Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата



Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата
Усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата

 


Владельцы патента RU 2519959:

ФИЛИП МОРРИС ПРОДАКТС СА (CH)

Группа изобретений относится к медицине, в частности к усовершенствованному повышению концентраций никотина в газообразном носителе. Способ предназначен для доставки никотина с целью терапевтического действия при различных заболеваниях, в частности для прекращения, замещения и/или уменьшения вреда от использования табачных продуктов. Кроме того, группа изобретений относится к различным устройствам и принципам конструкции устройства для практического применения данного способа. Группа изобретений позволяет получить аэрозоль для пульмональной доставки без необходимости в эксципиентах или других аддитивах, включая растворители. 3 н. и 43 з.п. ф-лы, 18 табл., 16 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к устройствам и способам доставки лекарственного препарата пользователю. Более конкретно, изобретение относится к устройствам и способам для доставки аэрозоля лекарственного препарата в легкие пользователя.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Системы пульмональной доставки лекарственных средств использовались на протяжении десятилетий для доставки лекарственных препаратов для лечения респираторных расстройств. Принципом в основе пульмональной доставки лекарственных средств является распыление в виде аэрозоля лекарственных соединений, подлежащих доставке в бронхиолы и альвеолы. Несмотря на имеющиеся проблемы, связанные с оптимизацией размера частиц и их разрушением, ряд компаний разработали технологии для проведения терапии при диабете, мигрени, остеопорозе и раке.

Доступные системы доставки включают ингаляторы отмеренных доз (MDI), ингаляторы сухого порошка (DPI) и небулайзеры. MDI были среди первых, которые были внедрены в Соединенных Штатах в середине 1950-х. Основанный на HFA (находящийся под давлением) MDI был внедрен в Соединенных Штатах в 1995. Хотя DPI были внедрены в 1970-х, их использование было ограничено вследствие подавляющего доминирования MDI. Небулайзеры обычно используют в больничных условиях. Технологический прогресс на рынке технологий пульмональной доставки лекарственных средств происходит в основанных не на CFC MDI, DPI и жидкостных ингаляторах (LBI).

Множество доклинических и клинических исследований продемонстрировали, что пульмональная доставка лекарственных препаратов представляет собой эффективный способ лечения как респираторных, так и системных заболеваний. Многие преимущества пульмональной доставки хорошо известны и включают быстрое начало действия, самовведение пациентом, пониженные побочные действия, легкость доставки посредством ингаляции и исключение игл.

Тем не менее способы введения большинства лекарственных препаратов существенно не отличаются от доставки через традиционные внутривенный/внутримышечный и пероральный пути, чтобы задействовать пульмональную доставку посредством ингаляции. Использование пульмональной доставки ограничивалось, главным образом, введением лекарственных препаратов для лечения астмы.

Сообщалось, что для того, чтобы доставлять порошок непосредственно в нижние дыхательные отделы, порошок обычно должен иметь размер частиц, равный менее чем 5 мкм. Кроме того, было обнаружено, что порошки в интервале 5-10 мкм не проникают так глубоко и вместо этого имеют тенденцию стимулировать области верхних дыхательных путей.

При изготовлении готовых форм лекарственных средств для ингаляторов сухого порошка (DPI) лекарственный препарат сперва необходимо измельчить для получения приемлемого размера частиц для пульмональной доставки. Данная стадия микронизации может вызывать проблемы в процессе изготовления. Например, тепло, выделяемое в процессе измельчения, может вызывать разрушение лекарственного препарата. Кроме того, с некоторых мельниц может стираться металл и загрязнять лекарственный препарат. Кроме того, вследствие небольшого размера частиц готовые формы сухого порошка имеют тенденцию к агломерированию, особенно в присутствии влаги.

Агломерирование приводит к низкой текучести частиц, что понижает эффективность готовой формы сухого порошка. В результате, в процессе измельчения, перемешивания, пересыпания порошка, заполнения и даже введения требуется тщательный надзор с целью обеспечения, чтобы аэрозоли сухого порошка доставлялись соответствующим образом.

Таким образом, существует потребность в новых способах получения аэрозолей для доставки лекарственных препаратов. Представленное раскрытие описывает, в частности, способ объединения никотина или других лекарственных препаратов с усиливающим доставку соединением в газовой струе с целью получения аэрозоля для пульмональной доставки, без необходимости в эксципиентах или других аддитивах, включая растворители.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сущность изобретения

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу доставки никотина больному посредством ингаляции, при этом способ включает стадии:

а) во-первых, помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина, содержащим никотин, и

b) во-вторых, предоставления газообразного носителя, содержащего никотин, больному.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к описанному выше способу, дополнительно включающему стадию помещения газообразного носителя в сообщении с источником улучшающего доставку соединения, содержащим улучшающее доставку соединение.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором стадия помещения газообразного носителя в сообщении с источником улучшающего доставку соединения предшествует стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором источник улучшающего доставку соединения содержит множество отделений, содержащих два или более соединений-предшественников.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором улучшающее доставку соединение содержит аммония хлорид, а два или более соединений-предшественников содержат аммоний и хлороводород.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способам, в которых концентрация никотина в газообразном носителе является повышенной относительно концентрации никотина, которая содержалась бы в газообразном носителе без улучшающего доставку соединения.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способам, в которых улучшающее доставку соединение содержит кислоту.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором кислотой является органическая кислота.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором органическая кислота имеет большее давление пара, чем основание никотина при заданной температуре.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к описанному выше способу, в котором заданная температура составляет 25, 30, 40, 45, 70 или 100 градусов C.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способам, в которых кислоту выбирают из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты и их комбинаций. Одной конкретной предполагаемой комбинацией является пропионовая кислота, муравьиная кислота и уксусная кислота, предпочтительно с соотношением уксусной кислоты и муравьиной кислоты 2:1.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способам, в которых улучшающее доставку соединение взаимодействует с никотином с образованием частиц.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором масс-медианный аэродинамический диаметр частиц меньше чем 6 микрон.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором масс-медианный аэродинамический диаметр частиц меньше чем 1 микрон.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором масс-медианный аэродинамический диаметр по меньшей мере некоторых из частиц находится между 0,5 и 5 микронами.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способам, дополнительно включающим стадию увеличения температуры улучшающего доставку соединения, источника улучшающего доставку соединения, никотина, источника никотина и/или газообразного носителя.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором температуру повышают по меньшей мере до 30 градусов по Цельсию.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способам, в которых газообразный носитель содержит по меньшей мере 20 микрограммов никотина в объеме газообразного носителя, предоставляемого больному.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором объем газообразного носителя, доставляемого субъекту, предоставлен в виде единого объема.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу прекращения использования табачных продуктов, включающему один или более из способов и дополнительно включающему доставку субъекту терапевтически эффективного количества никотина для по меньшей мере частичной замены никотина, получаемого из табачного продукта.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу лечения заболевания, для которого никотин является терапевтически полезным, включающему один или более из способов, в котором субъекту предоставляется терапевтически эффективное количество никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором заболевание выбирают из группы, состоящей из никотиновой зависимости, ожирения, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, депрессии, шизофрении, управления болью, СДВГ и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу замещения табачных продуктов, включающему доставку никотина субъекту с помощью способов для замещения никотина, получаемого из табачного продукта.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу уменьшения вреда от табачных продуктов, включающему доставку никотина субъекту с помощью способов для замены никотина, получаемого из табачного продукта.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, выполненному с возможностью осуществления способов.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству для доставки никотина субъекту, при этом устройство содержит корпус, причем корпус содержит:

a) впускное отверстие и выпускное отверстие в сообщении друг с другом и выполненные таким образом, чтобы газообразный носитель мог проходить в корпус через впускное отверстие, через корпус и из корпуса через выпускное отверстие, при этом устройство содержит последовательно от впускного отверстия до выпускного отверстия:

b) первую внутреннюю область в сообщении с впускным отверстием, при этом первая внутренняя область содержит источник улучшающего доставку соединения,

c) вторую внутреннюю область в сообщении с первой внутренней областью, при этом вторая внутренняя область содержит источник никотина, и

d) необязательно, третью внутреннюю область в сообщении со второй внутренней областью и выпускным отверстием.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором частичное разрежение в выпускном отверстии в состоянии втягивать газообразный носитель через впускное отверстие, первое отделение, второе отделение, третье отделение, когда имеется, а затем через выпускное отверстие.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором источник улучшающего доставку соединения содержит адсорбирующий элемент с адсорбируемым на нем усиливающим доставку соединением и/или в котором источник никотина содержит адсорбирующий элемент с адсорбируемым на нем никотином.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором адсорбирующий элемент или элементы содержат по меньшей мере одно из стекла, алюминия, полиэтилентерефталата (PET), полибутилентерефталата (PBT), политетрафторэтилена (PTFE или TEFLON®), вспученного политетрафторэтилена (ePTFE) (ePTFE описан например в патенте США № 4830643) и BAREX®.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, дополнительно содержащим первый резервуар в сообщении с первой внутренней областью, при этом первый резервуар содержит улучшающее доставку соединение.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, дополнительно содержащим второй резервуар в сообщении со второй внутренней областью, при этом второй резервуар содержит никотин.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, содержащим третью внутреннюю область, при этом третья внутренняя область содержит элемент третьей внутренней области.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором элемент третьей внутренней области содержит очищающее средство.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором очищающее средство содержит активированный уголь.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, в которых элемент третьей внутренней области содержит ароматизирующее средство.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, в которых элемент третьей внутренней области содержит лекарственный препарат.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором лекарственный препарат содержит никотин.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, в которых корпус имитирует изделие для курения табака.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором изделием для курения табака является сигарета.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройствам, в которых корпус имитирует фармацевтическое ингаляционное устройство.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, в котором имитируемое фармацевтическое ингаляционное устройство выбирают из группы, состоящей из ингалятора отмеренных доз, ингалятора отмеренных доз под давлением, ингалятора сухого порошка, небулайзера и жидкостного ингалятора.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу повышения концентрации никотина в газообразном носителе, включающему стадию помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина, содержащим никотин.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, дополнительно включающему стадию помещения газообразного носителя в сообщении с источником улучшающего доставку соединения, содержащим улучшающее доставку соединение.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором стадия помещения газообразного носителя в сообщении с источником улучшающего доставку соединения предшествует стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором источник улучшающего доставку соединения содержит множество отделений, содержащих два или более соединений-предшественников.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором улучшающее доставку соединение содержит аммония хлорид, а два или более соединений-предшественников содержат аммоний и хлороводород.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором концентрация никотина в газообразном носителе является повышенной относительно концентрации никотина, которая содержалась бы в газообразном носителе без улучшающего доставку соединения.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором улучшающее доставку соединение содержит кислоту.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором кислотой является органическая кислота.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором органическая кислота имеет большее давление пара, чем никотин при заданной температуре.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором заданная температура составляет 25, 30, 40, 45, 70 или 100 градусов по Цельсию.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором кислоту выбирают из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты и их комбинаций. Одной конкретной предполагаемой комбинацией является пропионовая кислота, муравьиная кислота и уксусная кислота, предпочтительно с соотношением уксусной кислоты и муравьиной кислоты 2:1.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором улучшающее доставку соединение взаимодействует с никотином с образованием частиц.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором некоторые или все частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр меньше чем 6 микрон.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором некоторые или все частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр меньше чем 1 микрон.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором масс-медианный аэродинамический диаметр по меньшей мере некоторых из частиц находится между 0,5 и 5 микронами.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, дополнительно включающему стадию увеличения температуры улучшающего доставку соединения, источника улучшающего доставку соединения, никотина, источника никотина и/или газообразного носителя.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором температуру повышают по меньшей мере до 30 градусов по Цельсию.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором температуру повышают посредством множества стадий нагревания.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину для прекращения использования табачных продуктов, при этом никотин доставляют посредством способа, дополнительно включающего стадию предоставления газообразного носителя больному после стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину, в котором газообразный носитель содержит по меньшей мере 20 микрограммов никотина в объеме газообразного носителя, предоставляемого субъекту.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину, в котором объем газообразного носителя, доставляемого больному, предоставлен в виде единого объема.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину для уменьшения вреда от табачных продуктов, при этом никотин доставляют посредством способа, дополнительно включающего стадию предоставления газообразного носителя субъекту после стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину, в котором газообразный носитель содержит по меньшей мере 20 микрограммов никотина в объеме газообразного носителя, предоставляемого субъекту.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину, в котором объем газообразного носителя, доставляемого субъекту, предоставлен в виде единого объема.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину для замещения табачных продуктов, при этом никотин доставляют посредством способа, дополнительно включающего стадию предоставления газообразного носителя субъекту после стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину, в котором газообразный носитель содержит по меньшей мере 20 микрограммов никотина в объеме газообразного носителя, предоставляемого больному.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину, в котором объем газообразного носителя, доставляемого субъекту, предоставлен в виде единого объема.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к никотину для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из никотиновой зависимости, ожирения, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, депрессии, шизофрении, управления болью, СДВГ и их комбинаций, при этом никотин доставляют посредством способа, дополнительно включающего стадию предоставления газообразного носителя субъекту после стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, выполненному с возможностью осуществления a) способа; и/или b) выполненному с возможностью доставки никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к применению никотина для изготовления лекарственного препарата для доставки посредством заявленного способа.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к применению никотина для изготовления лекарственного препарата для прекращения использования табачных продуктов для доставки посредством заявленного способа.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к применению никотина для изготовления лекарственного препарата для уменьшения вреда от табачных продуктов для доставки посредством способа.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к применению никотина для изготовления лекарственного препарата для замещения табачных продуктов для доставки посредством способа.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к применению никотина для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из никотиновой зависимости, ожирения, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, депрессии, шизофрении, управления болью, СДВГ и их комбинаций, при этом никотин доставляют посредством способа, дополнительно включающего стадию предоставления газообразного носителя субъекту после стадии помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу доставки лекарственного препарата пользователю, при этом способ включает:

прохождение газовой струи через первое вещество для создания первой паросодержащей газовой струи;

прохождение первой паросодержащей газовой струи через второе вещество для создания частиц в газовой струе; и

доставку газовой струи, заключающей в себе частицы, пользователю.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором стадия создания первой паросодержащей газовой струи включает захват пара первого вещества в газовой струе.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором стадия создания частиц включает создание контакта пара второго вещества с первой паросодержащей газовой струей.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором стадия создания частиц включает взаимодействие между первым и вторым веществами.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором указанное взаимодействие включает реакцию кислота-основание.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором первое и второе вещества являются летучими веществами.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором первое вещество является более летучим при температуре окружающей среды, чем второе вещество.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором одно из первого вещества и/или второго вещества содержит никотин.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором никотин представляет собой никотин в виде свободного основания.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором частицы включают в себя содержащие никотин частицы.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором газовая струя, доставляемая пользователю, заключает в себе более чем 20 микрограммов никотинсодержащих частиц.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором частицы содержат частицы соли никотина.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором первое вещество содержит кислоту.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором кислота представляет собой пировиноградную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором частицы содержат никотина пируват.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором кислотой является 3-метил-2-оксобутановая кислота.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором частицы содержат никотин 3-метил-2-оксобутаноат.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором по меньшей мере некоторые из частиц являются видимыми частицами.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором по меньшей мере некоторые из частиц доставляются в легкие пользователя.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором диаметр частиц меньше чем 6 микрон.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу, в котором по меньшей мере диаметр некоторых из частиц находится между 0,5 и 5 микронами.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу или применению, в котором лекарственный препарат, приведенный далее, такой как соединение, обозначенное номерами 1-70, используют вместо или в дополнение к никотину, описанному ранее.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к устройству, при этом устройство выполнено с возможностью доставки лекарственного препарата, такого как соединение, обозначенное номерами 1-70, вместо или в дополнение к никотину.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к применению лекарственного препарата, такого как соединение, обозначенное номерами 1-70, для доставки с помощью описанных способов или для лечения заболевания, для которого лекарственный препарат является терапевтически полезным.

Усовершенствованный источник никотина

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу или устройству, описанному выше для осуществления способа, в котором источник никотина содержит никотин и образующее электролит соединение, и то и другое в водном растворе.

В некоторых вариантах осуществления образующим электролит соединением способа является гидроксид или оксид щелочного металла, или оксид щелочноземельного металла, или соль (включая основания), или его выбирают из группы, состоящей из соединений, перечисленных в таблице 11, таких как основания натрия гидроксида (NaOH), кальция гидроксида (Ca(OH)2) и калия гидроксида (KOH) и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления никотин способа выбирают из основания никотина и соли никотина, такой как никотин-HCl, никотина битартрат, никотина дитартрат и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления никотин способа выбирают из основания никотина и никотина битартрата и их комбинаций, а образующее электролит соединение выбирают из группы, состоящей из натрия гидроксида (NaOH), кальция гидроксида (Ca(OH)2) и калия гидроксида (KOH) и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления никотин способа выбирают из основания никотина и никотина битартрата и их комбинаций, а образующее электролит соединение представляет собой KOH.

В некоторых вариантах осуществления способа pH водного раствора равен или больше чем 9,0, например равен или больше чем pH 10, 11, 12, 13 или 14.

В вариантах осуществления способа, в котором образующим электролит соединением является KOH, соотношение KOH и основания никотина (или эквивалентов основания) составляет 10:40, 10:60, 10:80 или 10:100, причем предпочтительным является 10:60. Данные точки также образуют границы различных иллюстративных интервалов в пределах представленного изобретения, таких как интервал от 10:40 до 10:100.

В некоторых вариантах осуществления способа способ дополнительно включает стадию перемешивания образующего электролит соединения с никотином в водном растворе.

В некоторых вариантах осуществления способа образующее электролит соединение является экзотермическим при растворении в водном растворе, и его предпочтительно добавляют в достаточном количестве для повышения температуры водного раствора никотина, например, приблизительно до 80 градусов C или выше.

В представленном выше описании достаточно широко изложены признаки и технические преимущества настоящего изобретения для того, чтобы подробное описание изобретения, которое следует далее, могло быть более хорошо понято. Далее будут описаны дополнительные признаки и преимущества изобретения, которые образуют предмет формулы изобретения. Квалифицированные специалисты в данной области должны принимать во внимание, что раскрытые концепция и конкретный вариант осуществления могут быть легко использованы в качестве основы для модификации или разработки других конструкций для осуществления тех же целей представленного изобретения. Квалифицированным специалистам в данной области также должно быть понятно, что подобные эквивалентные конструкции не выходят за пределы сущности и объема правовых притязаний изобретения, которые изложены в приложенной формуле изобретения. Новые признаки, которые, как можно полагать, являются отличительной особенностью изобретения, как в отношении его структуры, так и способа действия, вместе с дополнительными целями и преимуществами будут лучше понятны из следующего описания, если его рассматривать в сочетании с сопровождающими фигурами. Однако следует ясно понимать, что каждая фигура предоставлена только с целью иллюстрирования и описания и не предназначена для определения границ представленного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Для более полного понимания представленного изобретения далее сделана ссылка на следующее описание, сделанное в сочетании с сопровождающими чертежами, на которых:

ФИГ.1 представляет собой перспективное изображение внешнего вида иллюстративного устройства доставки, имитирующего сигарету;

ФИГ.2 представляет собой перспективное изображение внутренней части иллюстративного устройства доставки, имитирующего сигарету;

ФИГ.3 представляет собой перспективное изображение иллюстративного устройства доставки фигур 1 и 2 при использовании;

ФИГ.4 представляет собой вид в разрезе подкомпонентов иллюстративного устройства доставки, показывающий стадии компоновки и заключительную конфигурацию компонентов для использования устройства;

ФИГ.5 представляет собой перспективное изображение различных элементов источников для предоставления никотина или другого лекарственного препарата и улучшающего доставку соединения;

ФИГ.6 представляет собой вид в разрезе составных частей иллюстративного устройства доставки, показывающий повторно используемые и одноразовые части;

ФИГ.7 представляет собой вид в разрезе составных частей повторно используемого иллюстративного устройства доставки, показывающий устройство и повторно загружаемый блок для подачи никотина или другого лекарственного препарата и улучшающего доставку соединения;

ФИГ.8 представляет собой вид в разрезе повторно используемого иллюстративного устройства доставки, показывающий устройство и перспективное изображение повторно загружаемого блока для подачи никотина или другого лекарственного препарата и улучшающего доставку соединения; и

ФИГ.9 представляет собой вид в разрезе повторно используемого иллюстративного устройства доставки, показывающий устройство и повторно загружаемый блок; 9A показывает только повторно загружаемый блок, 9B показывает устройство доставки, установленное в повторно загружаемый блок, а 9C показывает устройство доставки после сжатия отмеряющих дозы насосов повторно загружаемого блока для пополнения никотина или другого лекарственного препарата и улучшающего доставку соединения;

ФИГ.10A представляет собой изображение в разрезе иллюстративного устройства доставки с нагревающим компонентом в нем, показанное в перспективном изображении в виде отдельного компонента; 10B представляет собой иллюстративное устройство доставки, имеющее внешний нагревающий блок, в который устанавливают устройство доставки для регулирования температуры устройства и/или его составных частей;

ФИГ.11 представляет собой вид в разрезе иллюстративного устройства, которое имитирует ингалятор отмеренных доз, используемый повсеместно для фармацевтической доставки ингалируемых лекарственных препаратов;

ФИГ.12 представляет собой вид в разрезе иллюстративного устройства, которое имитирует ингалятор отмеренных доз, используемый повсеместно для фармацевтической доставки ингалируемых лекарственных препаратов;

ФИГ.13 представляет собой вид в разрезе иллюстративного устройства, которое имитирует ингалятор отмеренных доз, используемый повсеместно для фармацевтической доставки ингалируемых лекарственных препаратов;

ФИГ.14 представляет собой вид в разрезе иллюстративного устройства, которое имитирует ингалятор отмеренных доз, используемый повсеместно для фармацевтической доставки ингалируемых лекарственных препаратов;

ФИГ.15 представляет собой вид в разрезе иллюстративного устройства, которое имитирует ингалятор отмеренных доз, используемый повсеместно для фармацевтической доставки ингалируемых лекарственных препаратов;

ФИГ.16 показывает зависимость распыления никотина от концентрации.

Подробное описание

"Частица", как используется в данном описании, может относиться к жидкой капле, твердой частице или комбинации и того и другого, например жидкой капле, образованной вокруг ядра твердой частицы.

"Терапевтически эффективное количество", как используется в данном описании, может относиться к концентрации или количеству никотина или другого лекарственного препарата, которое оказывает терапевтическое действие на субъекта, обычно человека. Субъект имеет улучшение в протекании заболевания или определенного медицинского состояния. Улучшением является любое улучшение или исправление симптомов, связанных с заболеванием. Улучшением является наблюдаемое или поддающееся измерению улучшение. Таким образом, каждый специалист в данной области осознает, что лечение может улучшить состояние заболевания, но может не быть полным излечением при заболевании. Терапевтическое действие в некоторых вариантах осуществления может включать уменьшение или устранение влечения к никотину у субъекта, страдающего никотиновой зависимостью, или у субъекта, испытывающего симптомы при воздержании от использования никотина.

"Образующее электролит соединение", как используется в данном описании, может относиться к нейтральному или ионному веществу, которое диссоциирует на ионы в растворе.

С целью помочь в понимании концепций представленного изобретения варианты осуществления будут описаны в данном документе со ссылкой на устройства и способы доставки никотина. Каждый рядовой специалист в данной области должен принимать во внимание, что ранее перечисленные лекарственные препараты могут быть использованы вместо или в дополнение к никотину согласно идеям данного описания.

Способы, описанные в данном документе, относятся к неожиданному открытию, касающемуся дозы никотина, получаемой из устройств доставки никотина. Авторы изобретения неожиданно установили способы увеличения дозы никотина, доставляемой субъекту, посредством ингаляции. Важность данного открытия состоит в усовершенствованной возможности замещения доставки никотина, которую испытывают субъекты во время курения сигарет и аналогичных табачных изделий. С усовершенствованными профилями доставки никотина субъекты, применяющие способы, описанные в данном документе, будут обеспечены превосходной никотинзамещающей терапией во время попыток прекращения, уменьшения вреда и/или замещения курения. С непрекращающейся всеобщей проблемой курения, связанной с осложнения для здоровья, способы, описанные в данном документе, отвечают критической потребности в медицинских усилиях для содействия курильщикам в отвыкании.

Не имея желания связывать себя теорией, есть основания полагать, что прохождение пара летучего первого вещества (т.е. улучшающего доставку соединения) через источник никотина приводит к образованию частиц в жидком или твердом состоянии, что, по существу, предоставляет возможность испарения и объединения с первым веществом большего количества никотина, генерируя дополнительные частицы. Объем образования частиц (массово доставляемых) при заданной температуре должен быть больше, чем объем, образуемый, когда пар никотина проходит поверх второго летучего вещества. Аналогичным образом объем образования частиц при заданной температуре должен быть больше, чем объем, образуемый, когда пары двух веществ соединяют в параллельных перемешивающих устройствах (как раскрыто в предшествующем уровне техники), вследствие ограничения объема образования частиц летучестью менее летучего вещества и разбавлением активного вещества за счет перемешивания с объемом газа, заключающего в себе другое вещество. Также предоставление возможности последовательного прохождения одного вещества через второе вещество может обеспечить возможность более эффективного объединения двух веществ, чем параллельное перемешивание, как раскрыто в предшествующем уровне техники. Еще одна возможность состоит в том, что взаимодействие между первым и вторым веществами представляет собой экзотермический процесс. Другими словами, в результате экзотермического взаимодействия энергия высвобождается с образованием тепла. Не имея желания связывать себя теорией, есть основания полагать, что высвобождаемое тепло может усиливать испарение никотина.

В некоторых вариантах осуществления способы включают стадию ввода газообразного носителя в сообщение с источником никотина. Газообразный носитель в данных вариантах осуществления включает улучшающее доставку соединение, способное увеличивать количество никотина в газообразном носителе относительно количества никотина, которое было бы в газообразном носителе при отсутствии улучшающего доставку соединения. В некоторых вариантах осуществления улучшающее доставку соединение способно реагировать с основанием никотина или другим лекарственным препаратом с образованием соли. В отдельных вариантах осуществления улучшающее доставку соединение способно реагировать с основанием никотина с образованием частиц соли. В предпочтительных вариантах осуществления масс-медианный аэродинамический диаметр частиц меньше чем 6 микрометров, более предпочтительно меньше чем 1 микрометр. (Для измерений масс-медианного аэродинамического диаметра см. Katz I.M., Schroeter J.D., Martonen T.B., Factors affecting deposition of aerosolized insulin, Diabetes technology & Therapeutics, vol. 3 (3), 2001, pp 387-397, включенное посредством ссылки для идеи данного описания).

Способы, раскрытые в данном описании, могут быть приспособлены для использования с множеством других лекарственных препаратов, имеющих аналогичные никотину биофизические и/или химические свойства. Следующие соединения являются алифатическими или ароматическими, насыщенными или ненасыщенными азотистыми основаниями (соединения, акцептирующие азотсодержащий ион водорода или кислоту Льюиса), в которых в гетероциклическом кольце или в ациклической цепи (замещение) присутствует атом азота. В дополнение, соединения выбирают на основании точки плавления (ниже 150°C) или точки кипения (ниже 300°C), что, как ожидается, способствует улетучиванию:

Лекарственные препараты,
не являющиеся никотином
27. Раклоприд 48. 5-(2R)-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594)
1. 7-гидроксимитрагинин 28. Ритодрин 49. (S)-3-метил-5-(1-метил-2-пирролидинил)изоксазол (ABT-418)
2. Амфетамин 29. Скополамин 50. (±)-2-(3-Пиридинил)-l-азабицикло[2.2.2]октан (RJR- 2429)
3. Ареколин 30. Спартеин (Люпиндинин) B. Антагонисты никотина:
4. Атропин 31. Тиклопидин 51. Метилликакотинин
5. Бупропион Составные части табачного дыма : 52. Мекамиламин
6. Катин (D-норпсевдоэфедрин) 32. 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолины C. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
7. Катинон (β-кетоамфетамин) 33. Анабазин 53. Галантамин
8. Хлорфенирамин 34. Анатабин 54. Пиридостигмин
9. Дибукаин 35. Котинин 55. Физостигмин
10. Дименорфан 36. Миосмин 56. Такрин
11. Диметилтриптамин 37. Никотрин Ингибиторы МАО
12. Дифенгидрамин 38. Норкотинин 57. 5-Метокси-N,N-диметилтриптамин
13. Эфедрин 39. Норникотин 58. 5-метокси-α-метилтриптамин
14. Горденин Противоастматические лекарственные средства 59. Альфа-метилтриптамин
15. Гиосциамин 40. Орципреналин 60. Ипроклозид
16. Изоареколин 41. Пропранолол 61. Ипрониазид
17. Леворфанол 42. Тербуталин 62. Изокарбоксазид
18. Лобелин Антиангинальные лекарственные средства 63. Линезолид
19. Мескалин 43. Никорандил 64. Меклобемид
20. Мезембрин 44. Окспренолол 65. N,N-Диметилтриптамин
21. Митрагинин 45. Верапамил 66. Фенелзин
22. Мускарин Антиаритмические лекарственные средства 67. Фенилэтиламин
23. Парагидроксиамфетамин 46. Лидокаин 68. Толоксатон
24. Прокаин Агенты никотиновых рецепторов 69. Транилципромин
25. Псевдоэфедрин A. Агонисты никотина 70. Триптамин
26. Пириламин 47. Эпибатидин

Газообразный носитель и его источник

Газообразным носителем может являться любой газ, способный заключать в себе основание никотина и улучшающее доставку соединение. Каждый специалист в данной области будет способен легко выбрать подходящий газообразный носитель, основываясь на предполагаемом применении, форме никотина и конкретном усиливающем доставку соединении (соединениях). В предпочтительных вариантах осуществления газообразный носитель является, по существу, инертным по отношению к форме никотина и/или усиливающему доставку соединению, переносимым по меньшей мере на протяжении периода времени, предполагаемого для доставки субъекту. В некоторых вариантах осуществления газообразным носителем является окружающий воздух. В других вариантах осуществления газообразным носителем является, по существу, чистый газ, такой как диоксид углерода или газообразный азот или смесь подобных газов. В подобных вариантах осуществления газообразный носитель подается из контейнера, выполненного с возможностью содержать и доставлять газообразный носитель таким образом, чтобы осуществлять способы, описанные в данном документе. Например, в вариантах осуществления с использованием ингаляторных устройств отмеренных доз, газообразный носитель может содержать гидрофтороуглероды, которые содержат гидрофторалканы (HFA) в качестве пропеллентов. В некоторых из данных вариантов осуществления HFA являются одним или более из HFA 134a и HFA 227.

Соединения, улучшающие доставку

Соединениями, улучшающими доставку, являются такие соединения, которые способны увеличивать общую концентрацию никотина в газообразном носителе, когда газообразный носитель помещают в сообщении с источником никотина. Никотин имеет давление пара, составляющее 0,04 мм рт.ст. при 25°C. Соединения, улучшающие доставку, имеющие давление пара больше чем никотин при заданной температуре, являются предпочтительными, если применяются окружающие температуры. Неограничивающие примеры содержат неорганические кислоты, такие как хлороводородная, бромоводородная или серная кислота, и органические кислоты, включая насыщенные и ненасыщенные алифатические кислоты, насыщенные и ненасыщенные алициклические кислоты, ароматические кислоты (включая гетероциклические ароматические), многоосновные карбоновые кислоты, гидрокси-, алкокси-, кето- и оксокислоты, тиокислоты, аминокислоты, и каждая из предыдущих необязательно замещена одним или более гетероатомами, включая, но без ограничения, галогены. В некоторых вариантах осуществления улучшающим доставку соединением является карбоновая кислота. В некоторых из данных вариантов осуществления карбоновая кислота находится в классе, названном "2-оксокислоты." В некоторых из данных вариантов осуществления карбоновая кислота находится в классе α-кетокислот, известных как "2-кетокислоты". В некоторых из данных вариантов осуществления кислоту выбирают из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления улучшающее доставку соединение образует твердые частицы, например частицы соли. В других вариантах осуществления улучшающее доставку соединение образует жидкокапельный аэрозоль.

В качестве альтернативы улучшающее доставку соединение образует содержащий частицы аэрозоль, частицы которого могут, например, адсорбировать или абсорбировать основание никотина. В отдельных вариантах осуществления содержащий частицы аэрозоль включает в себя частицы соли аммония хлорида. В вариантах осуществления, включающих образование частиц никотина или адсорбцию/абсорбцию никотина на частицах, размер образующихся частиц составляет предпочтительно менее чем 6 микрон, более предпочтительно менее чем 5 микрон или менее чем 1 микрон.

Источники никотина (или другого лекарственного препарата)

Варианты осуществления источника никотина используют соединение, включая любое химическое, способное предоставить летучую форму никотина, такую как основание никотина или соли никотина (например, никотин-HCl, -битартрат, -дитартрат). Несмотря на то что может быть использована более чем одна форма никотина, никотин в виде свободного основания является предпочтительным. Источник никотина может содержать другие соединения, такие как антиоксиданты (например, BHA, BHT и аскорбинат) для стабилизации никотина. В некоторых вариантах осуществления никотин адсорбирован на элементе для предоставления источника никотина. Адсорбированный никотин удерживается на поверхности относительно инертного материала. Неограничивающие примеры материалов адсорбирующего элемента содержат стекло, нержавеющую сталь, алюминий, PET, PBT, PTFE, ePTFE и BAREX®. Адсорбция представляет собой процесс, который происходит, когда газ, жидкий или твердый раствор накапливается на поверхности твердого или, что более редко, жидкого (адсорбента), образуя молекулярную или атомную пленку (адсорбированное вещество). Физическая адсорбция является типичным результатом ван-дер-ваальсовых сил и электростатических сил между молекулами и атомами адсорбированного вещества, которые составляют поверхность адсорбента. Таким образом, адсорбенты характеризуются свойствами поверхности, такими как область поверхности и полярность.

Большая конкретная область поверхности является предпочтительной для предоставления большой способности адсорбции, но создание области большой внутренней поверхности в ограниченном объеме неминуемо приводит к росту большого количества пор небольшого размера между поверхностями адсорбции. Размер микропор определяет доступность молекул адсорбированного вещества на внутренней адсорбирующей поверхности, так что распределение размера микропор является еще одним важным свойством, характеризующим адсорбирующую способность адсорбентов. Полярность поверхности соответствует сродству с полярными веществами, такими как вода или спирты. Полярные адсорбенты, таким образом названные "гидрофильными", и алюминосиликаты, такие как цеолиты, пористый оксид алюминия, силикагель или двуокись кремния-оксид алюминия, являются примерами адсорбентов данного вида. С другой стороны, неполярные адсорбенты являются обычно "гидрофобными". Углеродсодержащие адсорбенты, полимерные адсорбенты и силикалиты являются типичными неполярными адсорбентами. Данные адсорбенты имеют большее сродство с маслом или углеводородами, чем вода. В некоторых вариантах осуществления адсорбирующая поверхность также впитывает адсорбированный материал посредством капиллярного действия, когда адсорбент находится в жидкой форме. Капиллярное распространение происходит, когда связывающие межмолекулярные силы между жидкостью и адсорбирующей поверхностью являются более сильными, чем когезионные межмолекулярные силы внутри жидкости. Эффект вызывает образование вогнутого мениска, когда вещество соприкасается с вертикальной адсорбирующей поверхностью. Адсорбирующие поверхности могут быть выбраны или выполнены с возможностью капиллярного распространения гидрофильных или гидрофобных жидкостей.

В альтернативных вариантах осуществления элемент источника никотина может содержать абсорбирующий (пористый либо непористый) материал. Неограничивающие примеры материалов элемента источника никотина содержат полиэтилен (PE) и полипропилен (PP).

Источник никотина в некоторых вариантах осуществления может представлять собой или находиться в сообщении с резервуаром для никотина. В некоторых вариантах осуществления резервуар заключает в себе объем никотина в жидкой форме с резервуаром для жидкости в сообщении с адсорбирующим или абсорбирующим элементом источника никотина. В других вариантах осуществления резервуар для никотина является или образует часть элемента источника никотина. Неограничивающим примером подобной комбинации источника и резервуара может являться материал (например, PE или PP), насыщенный раствором никотина. В отдельных вариантах осуществления резервуар предоставляет достаточное количество раствора никотина, обеспечивая возможность предоставления устройством доставки терапевтически эффективных доз никотина на протяжении требуемых временных рамок. Неограничивающими примерами могли бы быть устройства, способные к доставке 0-100 микрограммов никотина на 35 кубических сантиметров объема «вдыхания» газообразного носителя в течение необходимого количества вдыханий в день (например, 200) на протяжении необходимого количества дней (например, 1-7 дней). В определенных вариантах осуществления количество доставляемого никотина составляет между 10 и 110, 20 и 100, 50 и 100 или 40 и 60 микрограммов никотина на 35 кубических сантиметров объема "вдыхания".

Другие лекарственные препараты могут быть использованы вместо никотина или в дополнение к нему с образованием источников лекарственного препарата (лекарственных препаратов), с использованием тех же принципов, которые были применены для основания никотина в качестве примера, представленного выше.

Усовершенствованный источник никотина

В вариантах осуществления предшественника к данному улучшенному варианту применения, в котором лекарственным препаратом являлся никотин, после определенного количества вдыханий доставка никотина снижалась до нежелательно низких уровней, тогда как в предыдущих устройствах оставались значительные количества никотина. Падению профиля доставки никотина противодействовали посредством включения большего количества никотина. Однако данное большее количество никотина привело даже к большему остатку никотина в источнике никотина, после того как доставка аэрозоля опускалась ниже эффективных уровней. Несмотря на то что устройства предыдущего уровня техники хорошо работали для доставки никотина с целью терапевтического действия, данные ограничения, a) количество требуемого никотина и b) остаточное содержание никотина после применения, создавали проблемы при разработке эффективного аэрозольного устройства для коммерческого производства. Например, значительный остаточный никотин в устройстве может запустить проблемы разрешения контрольно-надзорных органов в некоторых странах.

В соответствии с предшествующим вариантом применения один способ повышения эффективности использования никотина и удлинения профиля полезной доставки на протяжении большего числа вдыханий на единицу содержания никотина состоит в применении тепла. Когда авторы изобретения применяли тепло по отношению к основанию никотина, доставка никотина значительно повышалась, а также увеличивалось количество вдыханий, имеющих целесообразные уровни доставки никотина. Следовательно, авторы изобретения заключили, что применение тепла по отношению к основанию никотина было полезным для улучшения аэрозольной доставки никотина, а также помогло уменьшить скорость падения концентрации никотина на вдыхание с течением времени. Однако целью авторов изобретения было избежать использования нагревающих элементов в устройстве для улучшения доставки никотина, поскольку данная технология могла бы повысить стоимость производства, что, в конечном счете, скажется на потребителе, и также может сделать путь разрешения контрольно-надзорных органов более трудным.

Таким образом, авторы изобретения искали альтернативы нагреванию, чтобы повысить эффективность доставки и предельно уменьшить количество остаточного никотина в устройстве после завершения использования. При экспериментировании с источниками никотина авторы изобретения неожиданно открыли, что добавление образующих электролиты соединений к солям никотина или основанию никотина в растворах вода/никотин приводит к значительным улучшениям как в доставке, так и в уменьшении остаточного никотина относительно водных растворов никотина без образующих электролиты соединений и по сравнению с основанием никотина без добавления образующих электролиты соединений. Иллюстративные образующие электролиты соединения могут быть найдены ниже в таблице 11 и включают сильные основания, такие как натрия гидроксид (NaOH) и калия гидроксид (KOH), причем особенно предпочтительным является KOH. Предпочтительными формами никотина для использования в усовершенствованном источнике являются основание никотина и/или никотина битартрат. Особенно предпочтительной комбинацией является основание никотина и KOH в воде. Данные готовые формы усовершенствованного никотина плюс электролитобразующего соединения являются полностью совместимыми с устройствами и композициями предшествующего варианта применения. Значительные и неожиданные улучшения, видимые с данными модифицированными источниками никотина, продемонстрированы в дополнительных улучшающих экспериментах #1-6 и разработках #1-3, ниже.

Источники улучшающих доставку соединений

В некоторых вариантах осуществления способов газообразный носитель предоставлен предварительно объединенным с улучшающим доставку соединением. Другие варианты осуществления способов, описанных в данном документе, включают стадию загрузки газообразного носителя с улучшающим доставку соединением перед или одновременно с прохождением газообразного носителя через источник никотина. В вариантах осуществления, охватывающих стадию загрузки газообразного носителя с улучшающим доставку соединением, улучшающее доставку соединение обычно предоставляется в форме источника улучшающего доставку соединения. Газообразный носитель в данных вариантах осуществления обычно приводят в непосредственное сообщение с источником улучшающего доставку соединения, так чтобы улучшающее доставку соединение могло поступать в газообразный носитель из источника улучшающего доставку соединения. В некоторых вариантах осуществления источник улучшающего доставку соединения содержит элемент источника улучшающего доставку соединения, заключающий в себе материалы, которые адсорбируют или абсорбируют улучшающее доставку соединение. Материалы элемента источника улучшающего доставку соединения обычно будут инертными в отношении к улучшающему доставку соединению. В некоторых вариантах осуществления улучшающим доставку соединением является кислота, как описано выше. Неограничивающие примеры материалов адсорбирующего элемента для подобных вариантов осуществления содержат стекло, нержавеющую сталь, алюминий, PET, PBT, PTFE, ePTFE и BAREX®. Неограничивающие примеры материалов абсорбирующего элемента для подобных вариантов осуществления содержат PE и PP.

Источник улучшающего доставку соединения может в некоторых вариантах осуществления представлять собой резервуар улучшающего доставку соединения или находиться в сообщении с ним. В некоторых вариантах осуществления резервуар заключает в себе объем улучшающего доставку соединения в жидкой форме с резервуаром жидкости в сообщении с элементом источника адсорбирующего или абсорбирующего улучшающего доставку соединения. В других вариантах осуществления элементом источника улучшающего доставку соединения является или образует его часть резервуар для никотина. Неограничивающим примером подобной комбинации источника и резервуара может быть материал (например, PE или PP), насыщенный раствором улучшающего доставку соединения. В отдельных вариантах осуществления резервуар предоставляет достаточное количество раствора улучшающего доставку соединения, чтобы давать возможность устройству доставки предоставлять терапевтически эффективные дозы никотина на протяжении необходимых временных рамок. Неограничивающими примерами могут быть устройства, способные доставлять достаточное количество улучшающего доставку соединения, чтобы обеспечить возможность доставки 0-100 микрограммов никотина на 35 кубических сантиметров объема «вдыхания» газообразного носителя в течение необходимого количества вдыханий в день (например, 200) на протяжении необходимого количества дней (например, 1-7 дней). В определенных вариантах осуществления количество доставляемого никотина составляет между 10 и 110, 20 и 100, 50 и 100 или 40 и 60 микрограммами никотина на 35 кубических сантиметров объема "вдыхания". Варианты осуществления с доставкой 0 микрограммов никотина обычно предназначены быть конечными точками постепенного уменьшения основания никотина, прекращение программы применения табачного продукта.

Температура

В некоторых вариантах осуществления способов способ включает стадию увеличения температуры одного или более газообразных носителей, источника никотина и/или усилителя источника (если имеется). Подобные стадии регулирования температуры обычно применяют для регулирования или для дополнительного увеличения доставки количества никотина. В некоторых вариантах осуществления повышение температуры используют, только если в противном случае ожидается, что уровни доставляемого никотина могут чаще всего падать ниже необходимого минимума. В некоторых вариантах осуществления это может быть более чем 20 микрограммов, предпочтительно более чем 30 микрограммов и более предпочтительно более чем 40 микрограммов никотина на 35 куб. см объема вдыхания. Например, наиболее распространенная намеченная концентрация доставки составляет 40-50 микрограмм никотина на 35 кубических сантиметров объема «вдыхания», при измерении посредством хорошо известной методики в области доставки никотина. См. FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotine и Carbon Monoxide Yield of U.S. Cigarettes: Report of NCI Ad Hoc Committee. Smoking and Tobacco Control Monograph #7. Dr. R. Shopland (Ed.). Darby, PA: Diane Publishing Co, 1996. В некоторых вариантах осуществления обычно сначала используют более низкую температуру с увеличением температуры с течением времени для поддержания необходимой концентрации доставки никотина из источника никотина. В других вариантах осуществления в процессе применения поддерживается постоянная температура. В некоторых вариантах осуществления температуру повышают до максимума, составляющего 100 градусов C, максимума, составляющего 70 градусов C, или температуру повышают до 40±5 градусов C. Например, пировиноградная кислота в качестве улучшающего доставку соединения может быть нагрета до 40 градусов C, чтобы способствовать длительной доставке никотина на протяжении множества вдыханий при необходимом диапазоне концентрации никотина (например, 20-50 микрограммов на вдыхание). Регулирование температуры может в некоторых вариантах осуществления быть выполнено посредством элемента регулирования температуры. Подобными элементами может быть любой известный механизм, способный достигать необходимой намеченной температуры для газообразного носителя, никотина и/или улучшающего доставку соединения (соединений). Конкретные примеры элементов регулирования температуры проиллюстрированы ниже в предоставленных иллюстративных устройствах. В качестве альтернативы, для усиления доставки никотина может быть задействовано экзотермическое химическое тепло. Например, основные соединения можно смешивать с никотином и/или водой во время образования аэрозоля с выделением экзотермического тепла и, тем самым, повышая эффективность использования никотина и содействуя доставке никотина на протяжении повышенного количества вдыханий относительно образования аэрозоля при комнатной температуре. Экзотермическая реакция может быть отделена от источника никотина, например смеси вода-KOH, с целью выделения тепла только для повышения температуры. Основание можно также смешивать с никотином из источника никотина, с водой или без воды, но предпочтительно с водой, как для выделения тепла, так и для дополнительного усиления доставки никотина, как обсуждалось для усовершенствованного источника никотина. В любом случае экзотермическое тепло может быть использовано для повышения температуры любого компонента устройства доставки, например одного или более газообразных носителей, источника никотина и/или источника усилителя (когда имеется); и других компонентов, таких как ароматические соединения, чтобы сделать никотин/газообразный носитель более привлекательным для ингаляции.

Устройства

Способы, описанные в данном документе, обычно осуществляют, используя специально приспособленные устройства доставки, выполненные с возможностью осуществления способов, описанных в данном документе, в процессе работы устройств. Каждый специалист в данной области будет в состоянии разработать и создать множество устройств доставки, используя вышеизложенное руководство. Авторы изобретения, однако, предоставляют в данном описании ряд конфигураций устройств доставки для дополнительного иллюстрирования способов данного описания и их практического применения с помощью конкретных примеров. Газообразный носитель, доставляемый в устройство пользователя, может содержать терапевтически эффективную дозу никотина для прекращения, уменьшения вреда и/или замещения курения. Предпочтительными вариантами осуществления устройства доставки являются системы пульмональной доставки. Системы пульмональной доставки обладают возможностью доставки согласованных доз с подходящим размером частиц и низкой изменчивостью размеров частиц в глубокие отделы легких. Преимущества пульмональной доставки лекарственных средств не ограничены дозированным приемом лекарств без использования игл и сопутствующими улучшениями в благожелательном отношении и соблюдении пациентами режима и схемы лечения. Из различных доступных неинвазивных технологий доставки лекарственных средств, включая назальные, трансдермальные, трансбуккальные и безыгольные инъекции, пульмональная доставка предлагает уникальную возможность для точного титрования дозы, быстрой абсорбции и высокой биологической доступности для доставки новых терапевтических средств и улучшения доставки существующих соединений.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПОДБОР ПОДХОДЯЩЕЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ КОНСТРУКЦИИ ДЛЯ ОБРАЗОВАНИЯ АЭРОЗОЛЯ НИКОТИНА

Протестировали несколько экспериментальных конструкций, как описано ниже, для оценки образования аэрозольных частиц за счет предоставления возможности мгновенной реакции паров кислоты с парами основания.

ЭКСПЕРИМЕНТ #1: Соляную кислоту и аммоний использовали для получения смеси паров в "Y"-образной пробирке, которую затем пропускали через свободное основание никотина

Задача:

Целью была оценка эффективности химически функциональной системы кислота/основание для получения аэрозоля с удовлетворительными характеристиками для получения аэрозоля свободного основания никотина.

Экспериментальная конструкция:

Экспериментальная конструкция содержала две идентичные стеклянные пробирки (пробирка A содержала 5 мл соляной кислоты (HCl), а пробирка B содержала 5 мл аммония (NH3)), соединенные через пробирку с формой "Y", выполненную с возможностью мгновенного смешивания паров из двух пробирок в трубке с формой "Y", а затем пропускания через свободное основание никотина, используя устройство с регулируемым объемом вдыхания, CPVA (40 куб. см воздуха на протяжение 2 секунд (3-секундный интервал) 100 раз (100 вдыханий)). Смешивание паров HCl и NH производило белое, плотное и видимое облако.

Результаты:

Таблица 1
Количество никотина, полученное после пропускания HCl и NH3 через никотин
Образец Никотин (мкг)/образец Никотин (мкг)/вдыхание
Только HCl и NH3 0 0
Никотин, HCl и NH3 3796,2 37,9
Только никотин 1291,9 12,9

Обсуждение:

Как показано в таблице 1, использование соляной кислоты, аммония и никотина приводило к значительной доставке никотина vs. только никотина. Однако вследствие реакционной способности и коррозионной природы кислоты и основания, выбранных для данного эксперимента, было установлено, что для использования человеком более пригодны альтернативные составляющие, такие как альтернативные варианты некоррозийной кислоты, включая летучие и слаболетучие органические кислоты (например, жирные кислоты).

ЭКСПЕРИМЕНТ #2: Подбор кандидатур подходящих кислот для использования при разработке компоновки для доставки аэрозоля кислоты через основание никотина

Задача:

Задачей данного эксперимента была оценка серии кандидатур кислот на их способность к смешиванию со свободным основанием никотина с образованием аэрозоля, подходящего для пульмональной доставки. Наилучшие кандидатуры, которые создавали аэрозоли, заключающие в себе наибольшую массу свободного основания никотина, описываемую как мкг/вдыхание, отбирали для дополнительной оценки. Летучие карбоновые кислоты отбирали, как предпочтительную органическую кислоту, вследствие их относительной высокой летучести и того, что они являются составными частями сигарет и других коммерческих продуктов для потребления человеком, таких как пищевые добавки, ароматизирующие средства и подсластители.

Экспериментальная конструкция:

Две идентичных прямоугольных стеклянных камеры с измерениями 4×2×1 см каждая содержали два впускных/выпускных отверстия, тянущихся наружу через верх камеры, перед поворотом на 90° от центра камеры. Данные отверстия располагались на противоположных сторонах и рядом с краем камер. Внутри данные отверстия состояли из полой стеклянной трубки, которая тянется рядом с дном камеры. Цель данных отверстий состоит в том, чтобы предоставить регулируемый проход для движения воздуха через объем свободного основания никотина (камера "B") или кандидатуру кислоты (камера "A"). Для этого экспериментальную камеру B наполняли 200 мкл свободного основания никотина, а камеру A наполняли 200 мкл пировиноградной кислоты. Объемы свободного основания никотина и пировиноградной кислоты добавляли с помощью пипетки Эппендорфа. Беспримесное свободное основание никотина и беспримесную пировиноградную кислоту хранили при 4°C и в газообразном азоте. Рабочие объемы свободного основания никотина и пировиноградной кислоты хранили в замороженном состоянии, но не в азоте. Перед перемещением в камеры рабочие объемы приводили к комнатной температуре. С целью удостовериться, что рабочие объемы достигли комнатной температуры, использовали температурный зонд. Заполняющий канал устанавливали вручную в каждую камеру, помещали на верхней центральной панели и использовали для наполнения камеры подходящими реагентами. После добавления подходящего объема в отдельную камеру канал герметично закрывали, используя пробку из PARAFILM®, на которую снаружи наносили ленту из TEFLON®. Затем камеры последовательно соединяли, используя трубку из TEFLON®, прикрепляемую с помощью PARAFILM®. Выпускное отверстие из камеры B затем соединяли с помощью трубки TYGON® с держателем фильтров, содержащим фильтр Cambridge (диаметр 44 мм), используемый для сбора продукта реакции. См. Pillsbury HC, Smoking machine parameters for collection of total particulate matter and gases from low ignition-potential cigarettes. По контракту с Комиссией по безопасности потребительских товаров США #CPSC-S-92-5472 I i March 14, 1993. Противоположную сторону корпуса фильтра соединяли со шприцом l00 куб. см с помощью трубки TYGON®. Шприц прикрепляли к автоматической системе, создавая устройство с регулируемым объемом вдыхания (CPVA). Для подробной методики см. Levin E.D., Rose J.E. and Behm F. Controlling puff volume without disrupting smoking topography. Behavior Research Methods Instruments & Computers, 21:383-386, 1989, идеи которого включены в данное описание посредством ссылки. Общее время для приготовления собранной установки от заполнения первой камеры до начала первого временного промежутка для отбора образцов составляло приблизительно 5 минут. CPVA запрограммировали на втягивание объема, равного 35 куб. см, воздуха на протяжении 2 секунд (30-секундные интервалы) за 20 раз (20 вдыханий). Заполненные камеры погружали на половину высоты в ванну с водой и предоставляли возможность наступления равновесия при 70°C в течение 10 минут перед отбором образцов.

Перед оценкой кандидатуры кислоты проводили контрольный эксперимент, в котором в камере содержали только свободное основание никотина, а никотиновые пары втягивали через фильтр Cambridge 20 раз (20 вдыханий 38 куб. см воздуха на протяжение 2 секунд и с интервалом вдыхания 30 секунд). Все образцы количественно определяли с помощью газовой хроматографии (GC), с использованием NPD (азотно-фосфорного детектора).

Результаты:

Следующая таблица показывает результаты отбора кислот, а также контрольный эксперимент. Результаты представлены в виде количества никотина, измеренного при каждом вдыхании.

Таблица 2
Доставка никотина кислоты через основание при ~70°С
Образец Никотин (мкг)/
вдыхание
Никотиновый контроль 46,12
4-Метил-2-левулиновая кислота через никотин 281,39
Изовалериановая кислота через никотин 25,00
Каприловая кислота (октановая кислота) через никотин 29,44
2-Оксооктановая кислота через никотин 90,48
Гликолиевая кислота через никотин 35,32
Капроновая кислота через никотин 14,97
Левулиновая кислота через никотин 39,93
2-Левулиновая кислота через никотин 297,75
Пропионовая кислота через никотин 09,68
Пироуксусная кислота через никотин 32,54
2-Меркаптопропионовая кислота через никотин 19,29
4-Пентеновая кислота через никотин 24,92
2-Нонеоновая кислота через никотин 39,84
Гераниевая кислота через никотин 40,54
3-Метил-2-левулиновая кислота через никотин 363,89
2-Метил-4-пентеновая кислота через никотин 26,03
3-Циклогексан-1-карбоновая кислота через никотин 48,24
Глиоксиловая кислота через никотин 35,17
Молочная кислота через никотин 39,88
Олеиновая кислота через никотин 48,45
Триметилпировиноградная кислота через никотин 26,69
Пировиноградная кислота через никотин 362,28
3-Метил-2-оксобутановая кислота через никотин 213,99

Обсуждение:

Экспериментальные результаты показывают, что приблизительно при 70°C 3-метил-2-левулиновая кислота через никотин доставляет наибольшее количество никотина (363,89 мкг/вдыхание), за которой следует пировиноградная кислота (362,28 мкг/вдыхание), 2-левулиновая кислота (297,75 мкг/вдыхание), 4-метил-2-левулиновая кислота (281,39 мкг/вдыхание), 3-метил-2-оксобутановая кислота (213,99 мкг/вдыхание) и 2-оксооктановая кислота (90,48 мкг/вдыхание). Данные кандидатуры оценивали в условиях окружающей среды, которые описаны в следующем эксперименте. 3-Метил-2-левулиновой кислота, пировиноградная кислота, 2-левулиновая кислота, 4-метил-2-левулиновая кислота, 3-метил-2-оксобутановая кислота и 2-оксооктановая кислота представляют семейство карбоновых кислот, называемых "2-кетокислоты" или "альфа-кетокислоты".

ЭКСПЕРИМЕНТ #3: Оценка ведущих кандидатур кислот при температуре окружающей среды

Задача:

Задача данного эксперимента состояла в оценке, какая из ведущих кандидатур кислоты, выбранных из эксперимента, описанного выше, будет доставлять наибольшее количество никотина в условиях окружающей среды.

Экспериментальная конструкция:

Текущий эксперимент выполняли, как описано в предшествующем эксперименте, за исключением того, что стеклянные камеры не погружали в ванну с нагретой водой, но образцы брали при температуре окружающей среды. Отдельные эксперименты выполняли, используя, выбранные кандидатуры кислоты: 3-метил-2-левулиновую кислоту, пировиноградную кислоту, 2-левулиновую кислоту, 4-метил-2-оксовалериановую кислоту, 3-метил-2-оксобутановую кислоту и 2-оксооктановую кислоту. Для каждого эксперимента в камеру A помещали другую кислоту, при этом, как и в предшествующем эксперименте, в камере B было свободное основание никотина. Как в предшествующем эксперименте, также проводили контрольный эксперимент со свободным основанием никотина.

Результаты:

Следующая таблица показывает результаты оценки ведущих кандидатур кислоты, отобранных в условиях окружающей среды. Результаты представлены, как количество никотина, измеренного при каждом вдыхании.

Таблица 3
Доставка никотина при использовании выбранных кислот через основание (температура окружающей среды)
Образец Никотин (мкг)/
вдыхание
Контрольное основание никотина 08,76
3-Метил-2-левулиновая кислота через никотин 12,93
Пировиноградная кислота через никотин 44,68
2-Левулиновая кислота через никотин 18,96
4-Метил-2-левулиновая кислота через никотин 13,63
2-Оксооктановая кислота через никотин 04,46
3-Метил-2-оксобутановая кислота через никотин 18,65

Обсуждение:

Данные при температуре окружающей среды показывают, что пировиноградная кислота является наилучшей кандидатурой для образования никотинового аэрозоля с доставкой, равной 44,68 мкг/вдыхание.

ЭКСПЕРИМЕНТ # 4: Оценка ведущих кандидатур кислот из предшествующих экспериментов при 70°C и при температуре окружающей среды (эксперименты 2 и 3, соответственно) с использованием конструкции предыдущего уровня техники для образования аэрозоля

Задача:

Задача данного эксперимента состояла в сравнении конфигурации предыдущего уровня техники с последовательным расположением кислоты и основания для определения, какая приводит к более высокой доставке никотина. Две ведущие кандидатуры кислоты, которые производили аналогичную доставку никотина при ~70°C, и одну кандидатуру кислоты, которая доставляла наибольшее количество никотина при температуре окружающей среды (из экспериментов #2-3), протестировали при 70°C и в условиях окружающей среды, соответственно.

Экспериментальная конструкция:

В данном эксперименте использовали две идентичных прямоугольных стеклянных камеры, аналогичных тем, которые использовались в эксперименте #2. Камера A содержала 200 мкл ведущей кислоты, а камера B содержала 200 мкл свободного основания никотина. Две камеры были соединены с помощью "Y"-образного стеклянного коннектора, который затем соединили с таким же корпусом из PTFE, заключающим в себе Cambridge фильтр, как описано ранее. Парам из пробирок обеспечивали возможность мгновенного смешивания в "Y"-образном стеклянном коннекторе при втягивании объема, составляющего 38 куб.см воздуха на протяжении 2 секунд (интервал 30 секунд) 20 раз (20 вдыханий), используя устройство с регулируемым объемом вдыхания (CPVA). Для экспериментов с повышенной температурой камеры с кислотой и никотином погружали на половину высоты в ванну с водой с температурой воды, равной приблизительно 70°C. Обеспечивали возможность уравновешивания камер на протяжении 10 минут перед отбором образцов. Для экспериментов при окружающей комнатной температуре обе камеры помещали на лабораторный стол. Собранные образцы анализировали на никотин, используя газовую хроматографию с азотно-фосфорным детектором.

Результаты:

Следующая таблица показывает результаты оценки ведущих кандидатур кислоты, отобранных при повышенной температуре (приблизительно при 70°C) и в условиях окружающей среды и с использованием систем предыдущего уровня техники; также для сравнения выведены результаты при использовании последовательной конструкции кислота-через-основание (из экспериментов #2-3). Результаты представлены, как масса никотина, измеренная при каждом вдыхании.

Таблица 4
Доставка никотина с использованием "Y"-образной конструкции (предыдущего уровня техники)
Образец Никотин (мкг)/вдыхание
Предыдущий уровень техники (Y-коннектор) Последовательная конструкция
При 70°C
3-Метил-2-левулиновая кислота и никотин 11,50 363,89
Пировиноградная кислота и никотин 23,00 362,28
При окружающей комнатной температуре
Пировиноградная кислота и никотин 3,26 44,68

Обсуждение:

На основании текущих данных доставка никотина в конструкции предшествующего уровня техники значительно ниже, чем в последовательной конструкции, и, следовательно, последовательная конструкция является наилучшим способом доставки никотинового аэрозоля.

ЭКСПЕРИМЕНТ #5: Эффективность последовательного расположения резервуара с кислотой и резервуара с основанием для предоставления окружающей обстановки кислота через основание при разработке аэрозольной струи с достаточными концентрациями никотина

Задача:

Задача данного эксперимента состояла в определении влияния расположения резервуаров кислоты и основания в последовательности, предоставляя возможность поднимания паров кислоты в камеру свободного основания никотина и через никотин для получения облака паров с достаточными количествами свободного основания никотина. Для использования в данном эксперименте выбрали пировиноградную кислоту.

Экспериментальная конструкция:

Экспериментальная конструкция была такой же, как в эксперименте #2. Данный эксперимент разделили на две части, A и B. Первая часть, A, включала оценку использования 200 мкл каждого из свободного основания никотина и пировиноградной кислоты в отдельных камерах, собранных из 3 образцов (20 вдыханий на образец). Вторая часть эксперимента (часть B) включала сравнение вышеприведенной системы, тестируемой в условиях окружающей среды и при 40°C для оценки действия среднего тепла на образование аэрозоля и доставку никотина.

Результаты (часть A):

Следующая таблица показывает результаты эксперимента с пировиноградной кислотой через свободное основание никотина в условиях окружающей среды (часть A). Результаты представлены с помощью общей массы никотина и количеством никотина, измеренными при каждом вдыхании.

Таблица 5
Доставка никотина кислоты через основание
Образец Общий никотин (мкг)/образец Никотин (мкг)/
вдыхание
Пировиноградная кислота через свободное основание никотина-1 782,16 39,11
Пировиноградная кислота через свободное основание никотина-2 623,02 31,15
Пировиноградная кислота через свободное основание никотина-3 533,73 26,69
Средний (коэффициент изменчивости (CV)) 32,31 (19,5%)

Обсуждение (часть A):

Данные результаты показывают, что имеется общее понижение выхода никотина от первого образца к последнему, приблизительно на 32%.

Результаты (часть B):

Следующая таблица показывает результаты эксперимента с пировиноградной кислотой через свободное основание никотина при 40°C. Результаты представлены с помощью общей массы никотина и количеством никотина, измеренными при каждом вдыхании.

Таблица 6
Доставка никотина кислоты через основание при 40°C
Образец Общий никотин (мкг)/образец Никотин (мкг)/вдыхание
Пировиноградная кислота через свободное основание никотина-1 2341,09 117,05
Пировиноградная кислота через свободное основание никотина-2 2141,20 107,06
Пировиноградная кислота через свободное основание никотина-3 2137,92 106,90
Средний (CV) 110,337 (5,3%)

Обсуждение (часть B):

Наблюдалось 3-4-кратное увеличение массы никотина/вдыхание в условиях нагревания по сравнению с условиями окружающей среды. Кроме того, коэффициент изменчивости значительно улучшался приблизительно до 5%, отображая хорошее регулирование динамики доставки. Более того, не было значительного понижения в доставке никотина между вдыханиями.

ЭКСПЕРИМЕНТ #6: Исследование образования и доставки никотинового аэрозоля с помощью использования последовательной установки с пировиноградной кислотой в миниатюрном/размером с сигарету устройстве (8 см длины и 8 мм ID)

Материалы и способ

Используемые матричные материалы:

Образцы фитиля освежителя воздуха, изготовленные из смеси волокон PE и PP (в продаже, как волокно X-40495 от Porex Technologies). использовали в качестве матрицы, на которую загружали пировиноградную кислоту и медицинскую мембрану GORE™ (размер пор равен 0,2 микрона), состоящую из медицинской мембраны из вспученного PTFE, при этом в качестве матрицы для загрузки свободного основания никотина использовали мембранную подложку из нетканого PET (в продаже, как SMPL-MMT314 от W.L. Gore & Associates, Inc.). Лист мембраны скручивали в трубчатую конфигурацию для предоставления внутренней стенки из полиэстра и наружной стенки TEFLON®, имеющей приблизительные размеры, равные 1,5 мм ID, и разрезали на части длиной 4 см.

Экспериментальная конструкция:

Кусок фитиля освежителя воздуха загружали 180 мкл пировиноградной кислоты (элемент источника пировиноградной кислоты), а на внутренние стенки (полиэстерная сторона) трех частей закрученной медицинской мембраны с длиной 4 см и вн. диам. 1,5 мм наносили покрытие из 90 мкл (3×30 мкл) свободного основания никотина. Освежитель воздуха с загруженной пировиноградной кислотой вставляли в дистальный конец чистой трубки TEFLON® с вн. диам. 8 мм и длиной 9 см, и три части медицинской мембраны со свободным основанием никотина плотно вставляли в прокладку из TEFLON®, которая имела три отверстия (элемент источника никотина). Элемент источника никотина вставляли в трубку из TEFLON® с длиной 9 см, внутренним диаметром (ID) 8 мм с элементом источника пировиноградной кислоты, оставляя зазор между элементом источника пировиноградной кислоты и элементом источника никотина, равный 2 см. Расположение элементов источников осуществляли таким образом, чтобы измеренный объем воздуха (38 куб.см на протяжении 2 с и интервал между вдыханиями 30 с за 20 раз), втягиваемый автоматическим шприцевым насосом, проходил сперва через элемент источника пировиноградной кислоты, а затем через элемент источника никотина с образованием аэрозоля. Проксимальный конец устройства соединяли с устройством с регулируемым объемом вдыхания (CPVA), заключающим в себе Cambridge фильтр (для сбора аэрозольного продукта). Для эксперимента с повышенной температурой (40°C), устройство с длиной 9 см (которое имело оба элемента как источника пировиноградной кислоты, так и никотина) полностью погружали в ванну с водой и уравновешивали в течение 10 минут перед отбором образцов. Эксперимент в условиях окружающей среды выполняли посредством расположения камеры на лабораторном столе.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина и описали в таблице 7 и таблице 8.

Таблица 7
Доставка никотина в эксперименте с миниатюрным устройством
при ~40°
Образец Никотин (мкг/вдыхание)
Пировиноградная кислота в фитиле 103,58
освежителя воздуха через никотин в трех скрученных частях медицинской мембраны
Таблица 8
Доставка никотина в эксперименте с миниатюрным устройством при температуре окружающей среды
Образец Никотин (мкг/вдыхание)
Пировиноградная кислота в фитиле освежителя воздуха через никотин в трех скрученных частях медицинской мембраны 29,20

Обсуждение:

Данные показывают, что когда и кислоту и основание загружали на матрицу, в данном случае фитиль освежителя воздуха для кислоты и медицинскую мембрану для свободного основания никотина, получали доставку никотина, сравнимую с предшествующим экспериментальным устройством, используемым в эксперименте 5. В дополнение, условие ~40°C показывало значительно более высокое значение доставки никотина (приблизительно трехкратное) по сравнению с условиями окружающей среды.

Эксперименты по усовершенствованию

ЭКСПЕРИМЕНТ # 1: ПОДБОР ПОДХОДЯЩИХ ХИМИЧЕСКИХ АГЕНТОВ ДЛЯ НИКОТИНА ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ АЭРОЗОЛЯ С ПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТОЙ

Задача:

Текущий эксперимент проводили для выявления подходящего химического агента для никотина с образованием эффективного аэрозоля с паром пировиноградной кислоты.

Материалы и способ:

Растворы никотина битартрата: Основание никотина получали в соответствии со следующими процедурами:

Приблизительно 16 мг никотина битартрата (эквивалентных 5 мг основанию никотина) смешали с 200 мг гранул натрия гидроксида в пробирке с ответвлением, добавили 1 мл дистиллированной воды и перемешали вихревым образом [NaOH основание никотина].

Приблизительно 16 мг никотина битартрата (эквивалентных 5 мг основанию никотина) смешали с 200 мг кальция гидроксида в пробирке с ответвлением и добавили 1 мл дистиллированной воды, и перемешали вихревым образом [Ca(OH)2 основание никотина].

Приблизительно 16 мг никотина битартрата (эквивалентных 5 мг основанию никотина) смешали с 200 мг калия гидроксида в пробирке с ответвлением и добавили 1 мл дистиллированной воды, и перемешали вихревым образом [KOH основание никотина].

Приблизительно 16 мг никотина битартрата (эквивалентных 5 мг основанию никотина) растворили в пробирке с ответвлением в 1 мл дистиллированной воды и нагрели до 75-80°C (температура, соответствующая экзотермическому состоянию) [контроль для экзотермического эксперимента].

Приблизительно 16 мг никотина битартрата (эквивалентных 5 мг основанию никотина) растворили в пробирке с ответвлением в 1 мл дистиллированной воды [контроль для эксперимента при температуре окружающей среды].

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента, и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха.

Методика испытания: Для данного эксперимента использовали две идентичных стеклянных пробирки с ответвлением (пробирка A и B). Пробирка A содержала приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты, а пробирка B содержала подщелаченный никотин. Никотин с основаниями или только никотин (контроль) в пробирке с независимым ответвлением незамедлительно соединили с источником пировиноградной кислоты (измеряя температуру в качестве показателя экзотермического процесса, происходившего в результате добавления воды к выбранному основанию). Для экспериментов в условиях температуры окружающей среды пробирка с никотином была охлаждена до комнатной температуры перед соединением с пробиркой с пировиноградной кислотой. Пар пировиноградной кислоты (из пробирки A) проходил через никотин, смешанный с химическим агентом (пробирка B), и выпускное отверстие из пробирки B было соединено с кембриджским фильтром для сбора продукта реакции при втягивании объема, составляющего 35 куб. см воздуха на протяжении 2 секунд (интервал 5 секунд) за 5 раз (5 вдыханий), 10 раз (10 вдыханий), 20 раз (20 вдыханий) или 50 раз (50 вдыханий), посредством применения автоматического шприцевого насоса. Пар, образующийся в пробирке A, вводили в пробирку B посредством воздуха, идущего через стеклянную пипетку, прикрепленную к пробирке A. Все образцы количественно определяли посредством газовой хроматографии (GC) с использованием NPD (азотно-фосфорного детектора).

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и среднее количество никотина, доставляемого в аэрозольной форме, предоставили в таблице 1A и 1B.

Таблица 1A
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через смесь никотина битартрата и растворов основания в условиях экзотермического тепла
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле при прохождении пировиноградной кислоты:
NaOH+
никотин (в среднем 20 вдыханий)
в условиях экзотерми-ческого тепла
Ca(OH)2+
никотин (в среднем 20 вдыханий)
в условиях экзотерми-ческого тепла
KOH+
никотин (в среднем 20 вдыханий)
в условиях экзотерми-ческого тепла
Контрольный никотин (в среднем 20 вдыханий)
в условиях экзотерми-ческого тепла
1 40,6 1,2 38,7 0,9
2 32,6 0,5 36,1 1,6
3 30,8 0,7 30,2 1,2
4 26,3 0,4 24,5 1,6
5 26,3 0,4 19,5 1,0
Среднее количество
никотина (100
вдыханий) мкг±СО
31,33±5,86 0,66±0,35 29,79±7,94 1,25±0,35
Таблица 1B
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через смесь никотина битартрата и растворов основания при температуре окружающей среды
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле при прохождении пировиноградной кислоты:
NaOH+
никотин (в среднем 20 вдыханий)
при
комнатной температуре
Ca(OH)2+
никотин (в среднем 20 вдыханий)
при комнатной температуре
KOH+
никотин (в среднем 20 вдыханий)
при
комнатной температуре
Контрольный никотин (в среднем 20 вдыханий)
при комнатной температуре
1 35,2 0,8 34,2 1,1
2 32,8 0,5 35,1 1,2
3 22,8 0,3 29,9 0,2
4 22,3 0,4 25,8 0,2
5 23,2 0,4 22,8 0,1
Среднее количество
никотина (100 вдыханий)
мкг±СО=27,26±6,21
Среднее количество
никотина (100 вдыханий)
мкг±СО=0,43±0,23
Среднее количество
никотина (100 вдыханий)
мкг±СО=29,57±5,29
Среднее количество
никотина (100 вдыханий)
мкг±СО=0,55±0,55

Обсуждение:

Аэрозольная доставка никотина, полученная в экспериментах, которые сопровождались перемешиванием трех различных оснований [NaOH, KOH и Ca(OH)2] с основанием никотина, продемонстрировала видимый результат. В дополнение, два экспериментальных условия (при условиях экзотермического тепла и условиях температуры окружающей среды) также произвели различные результаты в отношении к аэрозольной доставке никотина.

При условиях экзотермического тепла среднее значение доставки аэрозоля никотина составило 31,33 мкг/вдыхание, когда основание никотина смешивали с натрия гидроксидом (NaOH), 0,66 мкг/вдыхание, когда основание никотина смешивали с кальция гидроксидом [Ca(OH)2] и 29,79 мкг/вдыхание, когда основание никотина смешивали с калия гидроксидом (KOH). При контрольном эксперименте было доставлено приблизительно 1,25 мкг/вдыхание никотинового аэрозоля при идентичных экспериментальных условиях без какого-либо химического агента (основания). Важно заметить, что перемешивание [Ca(OH)2] с водой и основанием никотина не производило какого-либо тепла, тогда как два других основания (NaOH и KOH) производили тепло. Натрия гидроксид и калия гидроксид известны, как "гидроксиды щелочных металлов", тогда как кальция гидроксид - как "гидроксид щелочноземельного металла". Настоящие экспериментальные результаты показывают, что аэрозольная доставка никотина значительно усиливалась, когда основание никотина смешивали с гидроксидами щелочных металлов, по сравнению с гидроксидом щелочноземельного металла при идентичных условиях испытания.

Когда эксперименты проводили при окружающей (комнатной) температуре, среднее значение доставки аэрозоля никотина составило 27,26 мкг/вдыхание, когда основание никотина смешивали с натрия гидроксидом (NaOH), 0,43 мкг/вдыхание, когда основание никотина смешивали с кальция гидроксидом [Ca(OH)2], и 29,57 мкг/вдыхание, когда основание никотина смешивали с калия гидроксидом (KOH). При контрольном эксперименте было доставлено приблизительно 0,55 мкг/вдыхание никотинового аэрозоля при идентичных экспериментальных условиях без какого-либо основания. Интересно, что при комнатной температуре доставка аэрозоля никотин была несколько выше, когда основание никотина смешивали с KOH по сравнению с NaOH.

Доставка никотина в эксперименте с использованием калия гидроксида (гидроксида щелочного металла) несколько повышалась относительно NaOH. Вследствие этого были выполнены следующее эксперименты с использованием в качестве предпочтительного агента калия гидроксид.

ЭКСПЕРИМЕНТ #2: ПИРОВИНОГРАДНАЯ КИСЛОТА, ПРОХОДЯЩАЯ ЧЕРЕЗ СМЕСЬ НИКОТИНА БИТАРТРАТА И КАЛИЯ ГИДРОКСИДА В УСЛОВИЯХ ЭКЗОТЕРМИЧЕСКОГО ТЕПЛА

Задача:

В более ранних экспериментах было замечено, что тепло, высвобождаемое при экзотермической реакции, играет значительную роль в усилении первоначальной доставки никотина в аэрозольной форме. Настоящее исследование выполняли для испытания устойчивости улучшенной доставки аэрозоля никотина с помощью экзотермического тепла. Для данного эксперимента в качестве источника основания никотина использовали никотина битартрат.

Материалы и способ:

Подщелаченные растворы никотина битартрата: Были приготовлены две различные концентрации подщелаченного основания никотина с использованием следующих процедур:

Приблизительно 250 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 81 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением с 500 мг гранул калия гидроксида и добавили 1 мл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Приблизительно 125 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 40 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением с 250 мг гранул калия гидроксида и добавили 1 мл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха.

Методика испытания: подщелаченный раствор основания никотина в пробирке с независимым ответвлением соединяли с источником пировиноградной кислоты согласно способу, описанному в эксперименте #1.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и среднее количество никотина, доставляемого в каждых 50 вдыханиях до 150 вдыханий, предоставили в таблице 2.

Таблица 2
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через подщелаченные растворы никотина битартрата в условиях экзотермического тепла
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле, когда
Пировиноградная кислота проходила через 81 мг подщелаченного основания никотина (Эксперимент А) Пировиноградная кислота проходила через 40 мг подщелаченного основания никотина (Эксперимент В)
50 вдыханий-1 76,7 57,8
50 вдыханий-2 32,4 24,1
50 вдыханий-3 24,5 19,2

Обсуждение:

Результаты, показывающие количество никотина, доставляемого в первые 50 вдыханий (76,7 мкг/вдыхание в эксперименте A и 57,8 мкг/вдыхание в эксперименте B), предполагают, что тепло, произведенное при экзотермической реакции, в результате реакции между калия гидроксидом и водой, значительно усиливало образование аэрозоля никотина с пировиноградной кислотой в первых 50 вдыханиях; время, требуемое для полных 50 вдыханий, составляло приблизительно 30 минут, в течение которых тепло, произведенное при экзотермической реакции, сохраняло повышенную температуру. Данные экспериментальные результаты являются значительными и уникальными в том смысле, что не требовалось внешнее нагревание для получения улучшенной доставки никотина в первых 50 вдыханиях. Данный результат снова подтверждает использование тепла по предыдущей заявке авторов изобретения для улучшенной доставки никотина и демонстрирует, что данный альтернативный механизм нагревания можно применять для улучшения доставки ряда вдыханий, представляя практичный и коммерчески жизнеспособный вариант. При правильной изоляции экзотермическое тепло должно быть полезным для улучшения доставки на протяжении даже более чем 50 вдыханий, показанных в данном описании.

ЭКСПЕРИМЕНТ # 3: ПИРОВИНОГРАДНАЯ КИСЛОТА, ПРОХОДЯЩАЯ ЧЕРЕЗ СМЕСЬ НИКОТИНА БИТАРТРАТА И КАЛИЯ ГИДРОКСИДА

Задача: данный эксперимент был разработан для исследования доставки никотина в аэрозольной форме, когда пар пировиноградной кислоты проходил через подщелаченное основание никотина. В качестве источника основания никотина использовали никотина битартрат.

Материалы и способ:

Подщелаченный раствор никотина битартрата: Приблизительно 500 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 162 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением с 1 г гранул калия гидроксида и добавили 2 мл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента, и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха.

Методика испытания:

Подщелаченный раствор основания никотина в пробирках с независимым ответвлением был незамедлительно (так, чтобы можно было бы измерить тепло) соединен с источником пировиноградной кислоты посредством способа, описанного в эксперименте #1.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и средние значения количества никотина, доставляемого в каждых 50 вдыханиях объемом 35 куб. см, предоставлены в таблице 3. Результаты сравнили с данными, полученными при идентичной схеме эксперимента с относительно эквивалентным количеством (700 мкл) пировиноградной кислоты и значительно большим количеством (700 мг) неподщелаченного основания никотина.

Таблица 3
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходит через подщелаченный раствор никотина битартрата при комнатной температуре, по сравнению с доставкой никотина из неподщелаченного основания никотина
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле
Пировиноградная кислота проходит через 162 мг подщелаченного никотина битартрата (каждый пункт представляет собой среднее значение 50 вдыханий) Пировиноградная кислота проходит через 700 мг подщелаченного основания никотина (каждый пункт представляет собой среднее значение 40 вдыханий)
1 91,9 27,93
2 74,9 25,30
3 63,2 22,41
4 54,5 17,38
5 N/A 15,30
Среднее значение никотина (в 200 вдыханиях)±СО 71,12±16,15 21,66±5,29

Обсуждение:

Существенно, что доставка никотина в 200 вдыханиях (среднее значение 71,12 мкг/вдыхание) данного эксперимента была значительно увеличена (приблизительно в 3,5 раз) по сравнению с результатами предыдущих экспериментов (среднее значение никотина составляло 21,66 мкг/вдыхание). Более важно, что количество общего свободного основания никотина, используемого в данном эксперименте, было значительно ниже (162 мг), чем в предыдущем эксперименте (700 мг). Еще одной важной находкой было то, что никотина, доставляемого в первых 50 вдыханиях, было больше, чем в последующих вдыханиях. Авторы изобретения наблюдали, что, когда соль никотина взаимодействовала с калия гидроксидом и водой, отмечалось значительное количество энергии, высвобождаемой в форме тепла (экзотермического тепла). Повышенная температура (приблизительно 80°C) сохранялась в течение приблизительно от 15 до 20 минут. Вследствие этого, повышенная доставка никотина в первых 50 вдыханиях происходила, вероятно, благодаря экзотермическому теплу. Важно, однако, что усиленная доставка никотина во вдыханиях 100-200 не может быть легко объяснена кратковременным экзотермическим ответом. Скорее, вероятно, что добавление гидроксидов щелочных металлов с никотином в чистом виде (то есть некоторое действие добавления основания после экзотермического нагревания) является ответственным за продолжительное повышение выхода никотинового аэрозоля. Из данных настоящего эксперимента можно заключить, что использование агента из гидроксидов щелочных металлов помогло уменьшить количество основания никотина, необходимого для образования эффективного аэрозоля со значительно усиленной доставкой аэрозоля никотина, по сравнению с контрольным экспериментом (в котором гидроксид щелочного металла не присутствовал).

Данные наблюдения привели авторов изобретения к проведению следующего набора экспериментов с использованием небольших количеств солей никотина.

ЭКСПЕРИМЕНТ # 4: ПИРОВИНОГРАДНАЯ КИСЛОТА ПРОХОДИЛА ЧЕРЕЗ УМЕНЬШЕННОЕ КОЛИЧЕСТВО НИКОТИНА БИТАРТРАТА В СМЕСИ КАЛИЯ ГИДРОКСИДА ПРИ КОМНАТНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ

Задача:

Данный эксперимент выполняли, чтобы определить наименьшее количество никотина битартрата, которое может быть использовано для образования эффективного аэрозоля с паром пировиноградной кислоты. С данной целью для образования аэрозоля с паром пировиноградной кислоты использовали три различных количества никотина битартрата в качестве источника основания никотина. Образцы аэрозоля были собраны при отсутствии экзотермического тепла, ожидая, когда пробирки достигнут комнатной температуры.

Материалы и способ:

Растворы никотина битартрата: три различных концентрации подщелаченного основания никотина для данных экспериментов были приготовлены следующим образом:

Приблизительно 32 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 10 мг основания никотина) смешали в пробирке с боковым ответвлением со 100 мг гранул калия гидроксида и добавили 200 мкл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Приблизительно 20 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 6,5 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением со 100 мг гранул калия гидроксида и добавили 200 мкл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Приблизительно 9 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 2,9 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением со 100 мг гранул калия гидроксида и добавили 200 мкл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Указанные выше растворы в пробирках с независимым ответвлением оставляли при комнатной температуре в течение 20 минут, чтобы позволить пробиркам достигнуть комнатной температуры.

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха.

Методика испытания: в данном случае следовали способу, описанному в эксперименте #1.

Результаты: образцы анализировали на содержание никотина, и в таблице 4 предоставлено среднее значение количества никотина, доставляемого в каждых 10 вдыханиях для первых 100 вдыханий.

Таблица 4
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через смесь более низких концентраций никотина и раствора калия гидроксида при комнатной температуре
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле, когда
пировиноградная кислота
проходит через 10 мг никотина
в калия гидроксиде
пировиноградная кислота
проходит через 6,5 мг никотина
в калия гидроксиде
пировиноградная кислота
проходит через 2,9 мг никотина
в калия гидроксиде
10 вдыханий-1 50,5 46,6 46,2
10 вдыханий-2 53,5 35,3 33,6
10 вдыханий-3 49,5 36,7 27,5
10 вдыханий-4 35,9 24,2 26,0
10 вдыханий-5 33,8 23,4 21,7
10 вдыханий-6 31,2 24,4 21,9
10 вдыханий-7 28,3 23,8 19,5
10 вдыханий-8 25,7 23,3 17,9
10 вдыханий-9 24,1 22,3 17,9
10 вдыханий-10 22,9 20,7 18,8
Среднее значение никотина (в 100 вдыханиях)±СО 35,55±11,57 28,07±8,48 25,10±8,94

Обсуждение:

Результаты эксперимента демонстрируют, что среднее значение количества никотина, доставляемого в первых 100 вдыханиях аэрозоля, составляло 35,55 мкг/вдыхание с небольшим количеством (10 мг) никотина в растворе калия гидроксида, 28,07 мкг/вдыхание с меньшим количеством (6,5 мг) никотина в растворе калия гидроксида и 25,10 мкг/вдыхание с наименьшим количеством (2,9 мг) никотина в растворе калия гидроксида. Все три эксперимента показали значительную доставку аэрозоля никотина даже при значительно более низком уровне никотина по сравнению с проведенным ранее экспериментом, в котором использовали приблизительно 700 мг основания никотина (таблица 3). Между прочим, доставка аэрозоля никотина с наименьшим количеством (2,9 мг) подщелаченного никотина была лучше, чем в эксперименте, в котором использовали 700 мг основания никотина. Следует заметить, что добавление калия гидроксида к раствору никотина битартрата образует подобный эффективный аэрозоль никотина даже при использовании небольших количеств никотина.

Можно заключить, что соединение никотина битартрата с калия гидроксидом было полезным в преодолении ухудшения доставки аэрозоля никотина для первых 100 вдыханий даже при значительно более низких концентрациях основания никотина.

ЭКСПЕРИМЕНТ # 5: ОЦЕНКА УРАВНОВЕШИВАНИЯ МАСС НИКОТИНА, ДОСТАВЛЯЕМОГО В АЭРОЗОЛЕ, КОГДА ПИРОВИНОГРАДНУЮ КИСЛОТУ ПРОПУСКАЛИ ЧЕРЕЗ СМЕСЬ НИКОТИНА БИТАРТРАТА И КАЛИЯ ГИДРОКСИДА

Задача:

Основная задача данного эксперимента состояла в исследовании количества никотина, доставляемого в аэрозольной форме, и подсчете процента извлечения никотина. Дополнительная цель состояла в определении стабильности необходимого объема доставки никотина в двух различных концентрациях растворов никотина битартрата и калия гидроксида.

Материалы и способ:

Растворы никотина битартрата: были приготовлены две различных концентрации основания никотина в соответствии со следующими процедурами:

Приблизительно 32 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 10 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением со 100 мг гранул калия гидроксида и добавили 200 мкл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Приблизительно 9 мг соли никотина битартрата (эквивалентных 2,9 мг основания никотина) смешали в пробирке с ответвлением со 100 мг гранул калия гидроксида и добавили 200 мкл дистиллированной воды и тщательно перемешали.

Указанные выше растворы в пробирках с независимым ответвлением сохраняли при комнатной температуре в течение 20 минут для предотвращения какого-либо воздействия экзотермического тепла на образование аэрозоля никотина.

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха.

Методика испытания: подщелаченные растворы основания никотина в пробирке с независимым ответвлением были соединены с источником пировиноградной кислоты в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и среднее значение количества никотина, доставляемого в каждых 10 вдыханиях, предоставили в таблице 5.

Таблица 5
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через смесь растворов никотина битартрата и калия гидроксида
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле с применением
Пировиноградная кислота проходит через 10 мг подщелаченного основания никотина Пировиноградная кислота проходит через 2,9 мг подщелаченного основания никотина
1 45,5 44,9
2 45,0 37,5
3 44,4 27,7
4 42,4 20,9
5 41,5 23,0
6 36,9 24,2
7 37,4 22,1
8 40,3 25,6
9 36,8 20,0
10 33,3 17,6
11 33,1 13,9
12 29,3 11,0
13 32,2 0,0
14 32,0 0,0
15 30,9 0,0
16 27,5 N/A
17 31,2 N/A
18 23,8 N/A
19 25,5 N/A
20 27,1 N/A
21 22,7 N/A
22 22,6 N/A
23 20,6 N/A
24 20,6 N/A
25 23,0 N/A
26 24,4 N/A
27 20,7 N/A
28 20,9 N/A
Среднее значение никотина (в 280 вдыханиях) мг±СО=31,13±8,21 Среднее значение никотина (в 120 вдыханиях) мг±СО=24,03±9,43
Общее количество никотина, доставленного в 280 вдыханиях=7,9 мг Общее количество никотина, доставленного в 120 вдыханиях=2,88 мг
извлечение=79,0% извлечение =99,3%

Обсуждение:

Общее количество никотина, доставляемое в первых 280 вдыханиях в эксперименте, который включал 10 мг никотина в калия гидроксиде, составило приблизительно 7,9 мг со средним значением количества никотина, составляющим 31,13 мкг/вдыхание. Количество никотина, доставляемого (в 120 вдыханиях) в эксперименте, который включал приблизительно 2,9 мг подщелаченного основания никотина, составило 2,88 мг со средним значением количества никотина, составляющим 24,03 мкг/вдыхание. Образование и доставка аэрозоля по-прежнему имели место (как следует из двузначной доставки никотина, наблюдаемой во 280-м впрыскивании) в эксперименте, который включал приблизительно 10 мг подщелаченного основания никотина; при этом образование аэрозоля продолжалось только 120 вдыханий в эксперименте, в котором использовали приблизительно 2,9 мг подщелаченного основания никотина. Следует отметить, что извлечение составляло приблизительно 99,3% в эксперименте, в котором использовали 2,88 мг подщелаченного основания никотина, и извлечение составляло 79,0%, когда использовали 10 мг подщелаченного основания никотина. Вследствие этого результаты данного эксперимента ясно продемонстрировали, что наибольшая часть никотина (более чем 79%) эффективно использовалась при образовании аэрозоля с пировиноградной кислотой. Кроме того, результаты данного эксперимента показали, что стабильность доставки никотинового аэрозоля зависит от количества никотина в используемом гидроксиде калия.

ЭКСПЕРИМЕНТ # 6: ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ПОДХОДЯЩЕГО УСТРОЙСТВА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ И ДОСТАВКИ АЭРОЗОЛЯ НИКОТИНА ПИРУВАТА

Задача:

Цель данной серии экспериментов состояла в изменении лабораторной конструкции в направлении создания коммерчески применимого устройства.

КОНСТРУКЦИЯ # 1: Пировиноградная кислота в пробирке с ответвлением и основание никотина в стеклянных пробирках с вн.диам. 2 мм

Материалы и способы

Раствор основания никотина: Приблизительно 10 мкл (10 мг) основания никотина смешали с 30 мкл насыщенного раствора калия гидроксида. Раствор нанесли (4×10 мкл) на внутренние поверхности 4 фрагментов стеклянных пробирок 10 см длиной и с вн. диам. 2 мм, и пробирки с покрытием поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок основания никотина).

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты (PA) отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха (блок пировиноградной кислоты).

Методика испытания: блок основания никотина соединили с блоком пировиноградной кислоты и собрали образцы аэрозоля в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1.

КОНСТРУКЦИЯ #1: Пировиноградная кислота в пробирке с ответвлением и никотин в калия гидроксиде, нанесенный на внутреннюю поверхность стеклянных пробирок с вн.диам. 2 мм

Материалы и способы

Растворы основания никотина:

Приблизительно 10 мкл (10 мг) основания никотина смешали с 30 мл насыщенного раствора калия гидроксида (KOH). Раствор нанесли (4×10 мкл) на внутренние поверхности 4 фрагментов стеклянных пробирок 10 см длиной и с вн. диам. 2 мм, и пробирки с покрытием поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок основания никотина) - раствор 1.

Приблизительно 20 мкл (20 мг) основания никотина смешали с 20 мкл насыщенного раствора калия гидроксида. Раствор нанесли (4×10 мкл) на внутренние поверхности 4 фрагментов стеклянных пробирок 10 см длиной и с вн. диам. 2 мм, и пробирки с покрытием поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок основания никотина) - раствор 2.

Приблизительно 30 мкл (30 мг) основания никотина смешали с 10 мкл насыщенного раствора калия гидроксида. Раствор нанесли (4×10 мкл) на внутренние поверхности 4 фрагментов стеклянных пробирок 10 см длиной и с вн. диам. 2 мм, и пробирки с покрытием поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок основания никотина) - раствор 3.

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты (PA) отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха (блок пировиноградной кислоты).

Методика испытания: блок основания никотина соединили с блоком пировиноградной кислоты и собрали образцы аэрозоля в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1, после ожидания 20 минут для того, чтобы рассеялось тепло от экзотермической реакции.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и средние значения количеств никотина, доставляемые с каждыми 10 вдыханиями аэрозоля, предоставлены в таблице 6.

Таблица 6
Доставка никотина, когда пировиноградная кислота в пробирке с ответвлением проходила через подщелаченное основание никотина, нанесенное на стеклянные пробирки
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле с применением
Раствора 1* Раствора 2** Раствора 3***
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-1 67,8 62,0 73,4
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-2 64,5 58,6 70,0
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-3 56,0 57,4 68,2
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-4 52,4 54,3 64,8
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-5 47,6 47,6 64,2
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-6 43,9 48,1 67,3
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-7 44,4 40,1 64,8
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-8 44,1 35,0 64,4
Пировиноградная кислота проходит через никотин в КОН-9 42,4 36,1 60,2
Пировиноградная кислота проходит через никотин в
КОН-10
40,7 32,2 53,8
Среднее значение никотина (в 100 вдыханиях) мкг±СО 50,37±9,5 47,14±10,8 65,10±5,4
*10 мкл (10 мг) основания никотина смешали с 30 мкл насыщенного раствора калия гидроксида;
**20 мкл (20 мг) основания никотина смешали с 20 мкл насыщенного раствора калия гидроксида;
***30 мкл (30 мг) основания никотина смешали с 10 мкл насыщенного раствора калия гидроксида

КОНСТРУКЦИЯ # 2: Пировиноградная кислота и никотин в калия гидроксиде, нанесенные на внутреннюю поверхность стеклянной пробирки с вн. диам. 2 мм

Материалы и способы

Раствор основания никотина: Приблизительно 2,7 мг основания никотина смешали с 20 мкл насыщенного раствора калия гидроксида. Раствор нанесли на внутреннюю поверхность стеклянной пробирки 10 см длиной и с вн. диам. 2 мм, и покрытую пробирку поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок основания никотина).

Пировиноградная кислота: Приблизительно 20 мкл пировиноградной кислоты (PA) нанесли на внутреннюю поверхность стеклянной пробирки 10 см длиной и с вн. диам. 2 мм, и покрытую пробирку поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок пировиноградной кислоты).

Методика испытания: Блок основания никотина соединили с блоком пировиноградной кислоты и собрали образцы аэрозоля в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1, после ожидания 20 минут для того, чтобы рассеялось тепло от экзотермической реакции.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и средние значения количества никотина, доставляемого за каждые 5 вдыханий аэрозоля, предоставлены в таблице 7. Результаты сравнили с данными, полученными в идентичном эксперименте за исключением того, что основание никотина не смешивали с раствором калия гидроксида.

Таблица 7
Доставка никотина, когда пировиноградная кислота, нанесенная на стеклянную пробирку, проходила через никотин в калия гидроксиде (KOH), нанесенном на стеклянную пробирку
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле
Никотин с КОН Никотин без КОН
Пировиноградная кислота через никотин-1 72,5 29,5
Пировиноградная кислота через никотин-2 53,3 30,6
Пировиноградная кислота через никотин-3 34,9 25,1
Среднее значение никотина (в 15 вдыханиях) мкг±СО 54,48±20,14 28,36±2,91

КОНСТРУКЦИЯ #3: Пировиноградная кислота, загруженная на вставку освежителя воздуха, и никотин, нанесенный на внутреннюю поверхность стеклянных пробирок с вн. диам. 2 мм

Материалы и способы

Основание никотина: Приблизительно 5 мг основания никотина смешали с 15 мкл насыщенного раствора калия гидроксида. Раствор нанесли на внутреннюю поверхность двух стеклянных пробирок 10 см в длину и с вн. диам. 2 мм (расположенных параллельно), и для разбавления воздуха добавили еще две пустых стеклянных пробирки (без покрытия) такого же размера. Все пробирки поместили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 8 мм (блок основания никотина).

Пировиноградная кислота: Приблизительно 140 мкл пировиноградной кислоты (PA) загрузили на образец фитиля освежителя воздуха, сделанный из смеси волокон PE и PP (продающихся как волокно X-40495 от Porex Technologies) и вставили в тефлоновую пробирку с вн. диам. 6 мм (блок пировиноградной кислоты).

Методика испытания: блок основания никотина соединили с блоком пировиноградной кислоты, и собрали образцы аэрозоля в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1, после ожидания 20 минут для того, чтобы рассеялось тепло от экзотермической реакции.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и среднее значение количество никотина, доставляемого за каждые 10 вдыханий аэрозоля, предоставили в таблице 8. Результаты сравнили с данными, полученными при идентичных экспериментальных процедурах за исключением того, что основание никотина было не подщелаченным (неподщелаченный никотин).

Таблица 8
Доставка никотина, когда пировиноградную кислоту загрузили в освежитель воздуха, проходящий через никотин в калия гидроксиде, нанесенном на стеклянные пробирки
№ образца Никотин (мкг/вдыхание), доставляемый в аэрозоле
Никотин с КОН Никотин без КОН
Пировиноградная кислота через никотин-1 27,5 7,1
Пировиноградная кислота через никотин-2 24,3 6,2
Пировиноградная кислота через никотин-3 2435 6,4
Пировиноградная кислота через никотин-4 2436 5,7
Пировиноградная кислота через никотин-5 17,8 2,2
Среднее значение никотина (в 50 вдыханиях) мкг±СО 23,7±3,58 5,5±1,92
Контрольный эксперимент
Пустой через никотин-1 3,2 3,5
Пустой через никотин-2 3,0 3,5
Пустой через никотин-3 3,0 2,1
Пустой через никотин-4 2,6 2,9
Пустой через никотин-5 2,5 2,3
Среднее значение никотина (в 15 вдыханиях) мкг±СО 2,7±0,29 2,4±0,65

Обсуждение: результаты эксперимента 6 иллюстрируют использование компонентов устройства, аналогичных компонентам, которые можно применять в практических конструкциях изделия для доставки аэрозоля никотина для ингаляции. Длительное повышение выхода никотина, не зависящее от какой-либо экзотермическй реакции, происходящей в результате использования гидроксида щелочного металла с никотином, как описано выше в конструкциях #1-3. Во всех случаях достаточная доставка никотина в отсутствие экзогенных нагревающих элементов демонстрирует полезность использования гидроксида щелочных металлов в комбинации с никотином для повышения выхода никотина.

ЭКСПЕРИМЕНТ #7: ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ВЫБОРА ПОДХОДЯЩЕГО СООТНОШЕНИЯ НИКОТИНА И КАЛИЯ ГИДРОКСИДА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ И ДОСТАВКИ АЭРОЗОЛЯ НИКОТИНА ПИРУВАТА

Задача:

Цель настоящего эксперимента состояла в выборе подходящего соотношения никотина и калия гидроксида для получения и доставки устойчивого количества аэрозоля никотина пирувата.

Материалы и способы

Раствор основания никотина: Приблизительно 10 мкл (10 мг) основания никотина смешали с 200 мкл воды, которая содержала 10, или 20, или 40, или 60, или 80, или 100, или 200 мг калия гидроксида в пробирке с ответвлением (блок основания никотина). Блоки основания никотина выдерживали при комнатной температуре в течение часа (для охлаждения после образования экзотермического тепла) перед экспериментами.

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты (PA) отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха (блок пировиноградной кислоты).

Методика испытания: блок основания никотина соединили с блоком пировиноградной кислоты, и образцы аэрозоля собрали в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и среднее значение количества никотина, доставляемого за каждые 20 вдыханий аэрозоля, предоставили в таблице 10.

Таблица 10
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через различные соотношения калия гидроксида и основания никотина
№ образца Среднее значение доставки никотина за 20 вдыханий (мкг/вдыхание), когда пар пировиноградной кислоты проходил через никотин (10 мкл), воду (200 мкл) и
10 мл КОН 20 мл КОН 40 мл КОН 60 мл КОН 80 мл КОН 100 мл КОН 200 мл КОН
1-е 20 вдыханий 7,2 33,0 41,1 38,3 39,2 43,3 28,1
2-е 20 вдыханий 3,1 20,9 38,8 46,6 38,5 31,0 13,5
3-ьи 20 вдыханий 1,9 17,3 36,0 48,7 35,6 25,0 8,4
4-е 20 вдыханий 2,0 19,2 38,1 46,7 30,6 22,9 5,4
5-е 20 вдыханий 2,0 14,4 37,8 36,8 30,4 22,4 4,4
Среднее значение никотина (в 100 вдыханиях) мкг/вдыхание±СО 3,24±
2,3
20,97±
7,2
38,86±1,9 43,42±5,5 34,85±4,2 28,92±
8,7
11,98±9,7

Обсуждение:

Результаты эксперимента 7 демонстрируют доставку аэрозоля никотина с различным соотношением калия гидроксида к основанию никотина в воде. Следует отметить, что продолжительное усиление доставки никотина достигнуто в соотношении никотина и калия гидроксида, составляющем 10:40, 10:60, 10:80 и 10:100, при этом соотношение 10:60 является наилучшим по отношению к другим трем. Следовательно, посредством улучшения соотношения концентрации калия гидроксида к основанию никотина доставка аэрозоля никотина при необходимости может быть отрегулирована до оптимального уровня. pH становится выше с каждым повышением количества калия гидроксида. Таким образом, более щелочной pH, по существу, не коррелировал с доставкой никотина.

Вместо этого, большая доставка никотина при промежуточных концентрациях KOH коррелировала с появлением эмульсии, состоящей из небольших капель никотина, суспендированных в водном растворе KOH. Низкие концентрации KOH (например, 10 мг KOH в 200 микролитрах воды) были недостаточны для индуцирования данной фазы сепарации. Очень высокие концентрации (например, 200 мг KOH в 200 микролитрах воды), индуцируя фазу сепарации, не стабилизировали эмульсию раствора никотин-в-KOH, состоящую из небольших капель никотина, окруженных раствором KOH. Вместо этого образовывался непрерывный слой никотина, возможно, вследствие увеличения поверхностного натяжения высококонцентрированных водных растворов KOH (PM Dunlap and SR Faris, Surface Tension of Aqueous Solutions of Potassium Hydroxide, Nature 196, 1312-1313, 1962). Без стабильной эмульсии повышение выхода никотина на протяжении многих вдыханий в условиях испытания не наблюдалось. То есть усиление доставки никотина может зависеть от секвестрирования пировиноградной кислоты в растворе KOH, окружающем небольшие никотинсодержащие капли.

ЭКСПЕРИМЕНТ #8: ПОДБОР ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ И ДОСТАВКИ ЭФФЕКТИВНОГО АЭРОЗОЛЯ НИКОТИНА ПИРУВАТА

Задача:

Цель данного эксперимента состояла в рассмотрении некоторых дополнительных химических веществ (предпочтительно гидроксидов/оксидов щелочных металлов и гидроксидов/оксидов щелочноземельных металлов) и солей в дополнение к калия гидроксиду для получения и доставки устойчивого количества аэрозоля никотина пирувата.

Материалы и способы

Раствор основания никотина: Приблизительно 10 мкл (10 мг) основания никотина смешали в пробирке с ответвлением с 300 мкл воды, которая содержала 100 мг выбранного основания и соль (блок никотина). Блоки никотина сохраняли при комнатной температуре в течение часа (для охлаждения при наличии какого-либо экзотермического тепла) перед экспериментами. Скринингу подвергли следующий список кандидатов на их возможность улучшать устойчивую доставку аэрозоля никотина.

Гидроксиды щелочных металлов и оксиды:

Калия гидроксид (KOH)

Калия третичный бутоксид [(CH3)3COK]

Калия супероксид (KO2)

Натрия гидроксид (NaOH)

Натрия бутоксид [CH3(CH2)3ONa]

Натрия третичный бутоксид [(CH3)3CONa]

Лития оксид (Li2O)

Оксиды щелочноземельных металлов:

Кальция оксид (CaO)

Бериллия оксид (BeO)

Бария оксид (BaO)

Бария пероксид (BaO2)

Соли:

Калия хлорид (KCl)

Натрия хлорид (NaCl)

Натрия карбонат (Na2CO3)

Натрия цитрат [HOC (COONa)(CH2COONa)2]

Аммония сульфат [(NH4)2SO4]

Пировиноградная кислота: Приблизительно 1 мл пировиноградной кислоты (PA) отмерили в стеклянную пробирку с ответвлением для каждого эксперимента и через пастеровскую пипетку ввели поток воздуха (блок пировиноградной кислоты).

Методика испытания: блок никотина соединили с блоком пировиноградной кислоты, и образцы аэрозоля собрали в соответствии со способом, описанным в эксперименте #1.

Результаты:

Образцы анализировали на содержание никотина, и среднее значение количества никотина, доставляемого за каждые 60 вдыханий аэрозоля, предоставили в таблице 11.

Таблица 11
Доставка никотина, когда пар пировиноградной кислоты проходил через некоторые гидроксиды/оксиды щелочных металлов, оксиды щелочноземельных металлов и смеси солей никотина при комнатной температуре
№ образца Среднее значение никотина (мкг)/вдыхание рН после эксперимента
ГИДРОКСИДЫ И ОКСИДЫ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ
РА проходит через никотин+калия гидроксид 41,04 14,2
РА проходит через никотин+натрия гидроксид 28,87 11,0
РА проходит через никотин+лития оксид 36,01 11,5
ОКСИДЫ ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ
РА проходит через никотин+бария оксид 14,18 13,3
СОЛИ
РА проходит через никотин+калия
хлорид
16,50 08,9
РА проходит через никотин+натрия хлорид 19,20 08,4
РА проходит через никотин+натрия карбонат 13,98 10,8
РА проходит через никотин+натрия цитрат 11,56 08,5
РА проходит через никотин+аммония сульфат 21,22 05,2
контроль
РА проходит через никотин+вода (300 мкл) 00,41 08,0
РА проходит через никотин (10 мкл) 25,62 08,0

Обсуждение: результаты эксперимента 8 ясно показывают, что гидроксиды/оксиды щелочных металлов (калия, натрия и лития) являются наиболее эффективной группой с целью получения и доставки устойчивого и повышенного количества никотина в аэрозоле по сравнению с оксидами щелочноземельных металлов (бериллия, кальция и бария). Среди исследуемых гидроксидов/оксидов щелочных металлов, гидроксиды/оксиды калия и лития, как подтверждается, являются наилучшими кандидатами для обеспечения повышенной доставки никотина в аэрозоле.

Кроме того, было обнаружено, что аэрозоль никотина, предоставленный в экспериментах, в которых солевые растворы были смешаны с основанием никотина, дал интересный результат. Хотя контрольный эксперимент (без воды, соли или гидроксидов/оксидов щелочных металлов и оксидов щелочноземельных металлов) доставил приблизительно 25,62 мкг/вдыхание никотина в аэрозоле, перемешивание выбранных солевых растворов с основанием никотина могло бы доказать преимущество в усиленной доставке никотина в аэрозоле по сравнению с результатом контрольного эксперимента по двум причинам:

1) никотин, как известно, образует азеотроп с водой, который может распадаться на отдельные никотиновую и водную фазы внутри определенных диапазонов концентрации и температуры никотина. C.S. Hudson, Zeit. Phys. Chem., 47, 113 (1904). Посредством вызывания сепарации никотина из азеотропного водного раствора, как видно выше в эксперименте #7, доставка никотина будет усиливаться по сравнению с никотином, разведенным в таком же объеме воды; и

2) посредством предоставления возможности использования большего объема раствора, чем с чистым основанием никотина, раствор может быть распределен на большую область поверхности, способствуя более эффективному испарению никотина.

Не желая быть связанными любой конкретной теорией механизма, повышенное испарение никотина из водных растворов никотина, например, с KCl и KOH, рассмотренных выше, может отображать влияние электролитов, "высаливающих" основание никотина из раствора. В промышленной химии это должно соответствовать концепции дистилляции под действием соли, такой как использование ацетата калия для разделения азеотропных смесей воды и этанола. Schmit, D., Vogelpohl, A. (1983). Distillation of ethanol-water solutions in the presence of potassium acetate. Separation Science and Technology, 18 (6), 547-554. В общем, данный эффект высаливания должен быть наиболее эффективным, когда электролиты обладают сильно отличающейся растворимостью в основании никотина и воде, с высокой растворимостью в воде и низкой растворимостью в основании никотина. Технология, разработанная в области получения биоэтанола для дистилляции этанола под действием соли из водных азеотропных смесей, обеспечивает аналитическую основу для оценки других солей в дополнение к солям, исследованным в данном описании. R. T. P. Pinto, M. R. Wolf-Maciel, L. Lintomen, Saline extractive distillation process for ethanol purification, Computers & Chemical Engineering, Volume 24, Issues 2-7, 15 July 2000, Pages 1689-1694; Mario Llano-Restrepo, Jaime Aguilar-Arias, Modeling and simulation of saline extractive distillation columns for production of absolute ethanol, Computers & Chemical Engineering, Volume 27, Issue 4, 15 April 2003, Pages 527-549.

Авторы изобретения исследовали зависимость распыления никотина в виде аэрозоля от концентрации посредством подсчета моляльностей растворов вещества в таблице 11. График фиг.16 демонстрирует, что имеется высокая корреляция (коэффициент корреляции r=0,76 и значение p=0,016). Для сравнения, нерастворимые соединения, такие как бериллия оксид или кальция оксид, не улучшали доставку никотина через контрольный водный раствор (данные не показаны). Другие исследованные образущие электролиты соединения содержали калия третичный бутоксид, калия супероксид, натрия бутоксид, натрия третичный бутоксид и бария пероксид.

В дополнение к эффекту высаливания, широко признано, что слабое нагревание вызывает сдвиг к состоянию двух фаз никотина и воды. C.S. Hudson, Zeit. Phys. Chem., 47, 113 (1904). Достаточное повышение ионной силы может изменить температуру фазового сдвига с потребностью в более низкой степени нагревания или даже совсем без нагревания для вызова данного сдвига.

Нагревание высоленной смеси будет дополнительно соответствовать концепции дистилляции под действием соли, обсуждавшейся выше. Оно согласуется с общим трендом повышенной начальной доставки никотина для сильных оснований (KOH, NaOH) по сравнению с солями (KCl, HCl). Таким образом, образующие электролит соединения, которые являются экзотермическими при растворении в воде, являются предпочтительными в определенных вариантах осуществления.

В вариантах осуществления, в которых улучшающим доставку соединением является кислота, такая как пировиноградная кислота, кислота может с течением времени растворяться в источник никотина и окислять его. Данное окисление связано с пониженной доставкой никотина с течением времени, возможно, вследствие нейтрализации основания никотина (pKa протонированного никотина составляет 8,5). Таким образом, в данных вариантах осуществления предпочтительные образующие электролит соединения являются экзотермическими при растворении в воде и, кроме того, являются сильными основаниями (т.е. они дают pH никотин/вода >11, 12, 13 или 14). Особенно предпочтительным видом в данном смысле является KOH.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ УСТРОЙСТВА, ВЫПОЛНЕННЫЕ С ВОЗМОЖНОСТЬЮ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СО СПОСОБАМИ ДАННОГО ОПИСАНИЯ

Устройства доставки некоторых вариантов осуществления содержат корпус, который имитирует изделие для курения табака. Корпус может имитировать размер, форму и/или конфигурацию любого изделия, используемого в качестве изделий для курения табака. Неограничивающие примеры изделий для курения согласно представленному изобретению включают сигареты, сигары, сигариллы и трубки.

Устройства доставки некоторых вариантов осуществления содержат корпус, который имитирует фармацевтическое ингаляционное устройство. Корпус может имитировать размер, форму и/или конфигурацию любого фармацевтического устройства, используемого для ингаляции. Неограничивающие примеры фармацевтических ингаляционных устройств согласно представленному изобретению включают ингаляторы отмеренных доз, ингаляторы отмеренных доз под давлением, ингаляторы сухого порошка, небулайзеры и жидкостные ингаляторы.

Иллюстративное устройство 1

Обращая внимание на фигуру 1, показано устройство для образования и доставки никотинового аэрозоля пользователю согласно варианту осуществления представленного изобретения. Конкретно, показан никотиновый ингалятор 10, имеющий размер, форму и внешний вид сигареты. Никотиновый ингалятор 10 состоит из корпуса 12, который имеет удлиненную цилиндрическую форму и является полым. Для обеспечения возможности прохождения газа через ингалятор 10 корпус 12 содержит впускное отверстие 14 для газа и выпускное отверстие 16 для газа на противоположных концах.

Часть корпуса 12 между впускным отверстием 14 для газа и выпускным отверстием 16 для газа разделена на три отделения, способные удерживать первое, второе и/или третье вещество. Первое, второе и/или третье вещество может содержать образующий пар лекарственный препарат, такой как никотин.

Как проиллюстрировано на фигуре 2, никотиновый ингалятор 10 содержит первое отделение 18, второе отделение 20 и третье отделение 22. Никотин, предпочтительно в форме свободного основания, может быть помещен в любое из трех отделений. Например, никотин может быть помещен во второе отделение 20. Подходящее улучшающее доставку соединение, такое как кислота, помещают в первое отделение 18. Может быть использована любая подходящая кислота. Например, внутрь первого отделения 18 может быть помещена пировиноградная кислота. Пировиноградная кислота является летучим веществом, которое имеет значительное давление пара при комнатной температуре. В связи с этим, любое свободное пространство в первом отделении 18 будет до некоторой степени заполняться паром пировиноградной кислоты, то есть газообразной пировиноградной кислотой. Хотя давление пара никотина меньше, чем давление пара пировиноградной кислоты, никотин также является летучим веществом. Таким же образом, любое свободное пространство во втором отделении 20 будет до некоторой степени заполняться паром никотина.

Следует принимать во внимание, что пировиноградная кислота содержится внутри первого отделения 18 на элементе источника улучшающего доставку соединения (не показано), а никотин содержится внутри второго отделения 20 на элементе источника никотина (не показано). Дополнительно, внутри третьего отделения 22 на источнике третьего элемента (не показано) может содержаться третье вещество. Кроме того, один или более источников элементов могут представлять собой единое целое с отделениями или частью отделений 18, 20 и 22, соответственно.

Элемент источника улучшающего доставку соединения может быть любого размера и формы, что предоставляет возможность струе газа контактировать с паром кислоты и проходить через первое отделение 18. Элемент источника никотина может быть любого размера и формы, что предоставляет возможность струе газа контактировать с паром никотина и проходить через второе отделение 20. Третий элемент источника может быть любого размера и формы, что предоставляет возможность струе газа контактировать с третьим веществом и проходить через третье отделение 22.

Элемент источника улучшающего доставку соединения может быть составлен из любого подходящего материала, способного удерживать кислоту на его поверхности, позволяя в то же время парам кислоты выходить в окружающую область. Элемент источника никотина может быть составлен из любого подходящего материала, способного удерживать никотин на его поверхности, позволяя в то же время парам никотина выходить в окружающую область. Третий элемент источника может быть составлен из любого подходящего материала, способного удерживать третье вещество. В конкретных вариантах осуществления подходящий материал удерживает третье вещество на его поверхности, позволяя в то же время парам третьего вещества выходить в окружающую область.

Предпочтительно, подходящий материал для элемента источника является инертным к любому веществу, которое должно быть помещено на его поверхности. Кроме того, подходящий материал является предпочтительно адсорбирующим в отношении к любому веществу, которое должны поместить на его поверхность, так, что указанное вещество адсорбируется на поверхности материала. Хотя может быть использован материал, обладающий абсорбционными и адсорбционными характеристиками, предпочтительным является материал, способный удерживать улучшающее доставку соединение (соединения), никотин и/или третье вещество через адсобрцию. Неограничивающие примеры включают стекло, алюминий, PET, PBT, PTFE, ePTFE и BAREX®, предпочтительно в форме волокнистой сетки.

Адсорбирующий материал может функционировать через капиллярное действие с постоянным наличием веществ на поверхности адсорбирующего материала.

Третье отделение 22 может содержать очищающее средство. Например, в третьем отделении 22 может содержаться активированный уголь, с использованием любого способа, который снабжает результирующее третье отделение 22 способностью очистки газа. Подходящие способы хорошо известны в данной области. Например, уголь может быть помещен внутри третьего отделениея 22 в виде угольной пробки или фильтра.

При использовании пользователь вдыхает на выпускном отверстии 16 для газа никотинового ингалятора 10, как показано на фигуре 3. Частичное разрежение, создаваемое за счет вдыхания, втягивает газовую струю в корпус 12 через впускное отверстие 14 для газа. Газовая струя поступает в первое отделение 18 и захватывает пар кислоты за счет прохождения через элемент источника пировиноградной кислоты, содержащийся в первом отделении 18. Газовая струя, которая выходит из первого отделения 18 и впоследствии поступает во второе отделение 20, является содержащей кислоту газовой струей. Содержащая кислоту газовая струя создает струю содержащих никотин частиц за счет прохождения через никотин, содержащийся в элементе источника никотина во втором отделении 20. Струя содержащих никотин частиц проходит через третье отделение 22 и выходит через выпускное отверстие 16 для газа в рот пользователя. Вся непрореагировавшая кислота удаляется из струи содержащих никотин частиц с помощью фильтра из активированного угля в третьем отделении 22. Следует принимать во внимание, что на первом элементе в первом отделении 18 может содержаться пировиноградная кислота, и/или на втором элементе во втором отделении 20 может содержаться никотин. Кроме того, третье вещество, такое как очищающее или ароматизирующее средство, может содержаться на третьем элементе в третьем отделении 22. Кроме того, первый, второй и третий элементы могут представлять собой единое целое с отделениями или частью отделений 18, 20 и 22, соответственно.

Иллюстративное устройство 2

Данное иллюстративное устройство проиллюстрировано и описано посредством ссылки на фигуры 4-6. На фигуре 4 элементы устройства показаны в виде схемы последовательности процесса сборки. Источник 30 улучшающего доставку соединения и источник 40 никотина необязательно изготавливают и хранят в виде независимых компонентов, имеющих обычно хрупкие изолирующие заглушки 35 и 45, термосваренные на концах. Данные два элемента 30 и 40 вставляют в первый корпус 50. Первый корпус 50, заключающий в себе источник 30 улучшающего доставку соединения и источник 40 никотина, затем вставляют во второй корпус 100. Корпуса 50 и 100 и элементы 30 и 40 обычно представляют собой экструдированную пластмассовую трубку. Также во второй корпус 100 вставляют нагревающий элемент 95. Нагревающий элемент 95 обычно представляет собой тонкую гибкую нагревающую фольгу, которую выполняют с возможностью заворачивания вокруг корпуса 50 и достаточного контакта с корпусом 50, предоставляя возможность нагревания источника 30 улучшающего доставку соединения и/или источника 40 никотина до нужной температуры (например, 40 градусов C). Нагревающий элемент 95 также выполняют с возможностью контакта с аккумулятором 130 для подачи энергии на нагревающий элемент 95 из фольги.

Элемент 80 фильтра выполнен с возможностью плавной вставки и пригонки ко второму корпусу 100. Элемент 80 фильтра содержит в качестве фильтра полость 75, выполненную с возможностью заключать в себе фильтр 70. Фильтр 70 представляет собой обычно угольный фильтр и может содержать дополнительные летучие соединения, такие как ароматизирующие средства, широко используемые в сигаретах. Элемент 80 фильтра может иметь изолирующий слой 150 из фольги для уплотнения собранной ранее использованной конфигурации 160.

Элемент 80 фильтра имеет отверстие 90, которое выровнено с отверстием 110 второго корпуса 100. После сборки образуется впускное отверстие 140 для воздуха. Элемент 80 фильтра и второй корпус 100 выполнены с возможностью обеспечивать плавное вращение для выбора размера впускного отверстия 140 для воздуха. Впускное отверстие 140 для воздуха образуется, когда элемент 80 фильтра полностью вставляют во второй корпус 100, как показано под номером 170. Полное вставление элемента 80 фильтра также толкает проникающие элементы 60 через хрупкие перегородки 35 и 45 с разгерметизацией данных элементов для беспрепятственного пути для воздушного потока из впускного отверстия 140 для воздуха в отверстие 180 для доставки частиц.

Фигура 5 показывает различные альтернативные конструкции источника 30 улучшающего доставку соединения и источника 40 никотина. Улучшающее доставку соединение в данной конфигурации обычно является летучей кислотой, которая может удерживаться за счет адсорбции на полученной спеканием пробке 310, PE фитиле 320, пучке 330 волокон, трубке 340 или 350 с множеством полостей, тканом или нетканом PET, PBT или PETG тканевом материале 360, PET статичном миксере 370 или в нетканом материале 380, завернутом с образованием спирального пути.

Фигура 6 показывает некоторые варианты осуществления данного устройства, в которых устройство содержит повторно используемую часть 210 и одноразовую часть 200. Со ссылкой на фигуру 1, одноразовая часть 200 содержит источник 30 улучшающего доставку соединения и источник 40 никотина, первый корпус 50 и элемент 80 фильтра. Повторно используемая часть 210 содержит второй корпус 100, нагревающий элемент 95 и аккумулятор 130.

Иллюстративное устройство 3

На фигуре 7 проиллюстрировано полностью повторно используемое иллюстративное устройство. Проиллюстрированы две альтернативных конфигурации, в которых части 410 и 420 или 430 и 440 обратимо прикреплены. Например, части могут представлять собой экструдированную пластмассу, выполненную и имеющую такие размеры, чтобы обеспечивать возможность повторной фиксируемой установки и снятия. Съемные части 420 или 440 содержат отверстия 430 и 440 для сообщения с источником улучшающего доставку соединения 445 и источником никотина 435. Части 420 или 440 плавно вставляют в перезагружаемый элемент 450 через отверстие 460. Элементы 470 представляет собой уплотнительные кольца для герметизации резервуара при перезагрузке источника 445 улучшающего доставку соединения и источника 435 никотина. Загрузочные отверстия 480 и 490 выполнены с возможностью сообщения с источником 445 улучшающего доставку соединения и источником 435 никотина после установки части 420 в перезагружаемом элементе 450. В некоторых вариантах осуществления сила тяжести вызывает течение из резервуара 500 для улучшающего доставку соединения и резервуара 510 для никотина в источник 445 улучшающего доставку соединения и источник 435 никотина, соответственно. В некоторых вариантах осуществления течение из резервуаров в источники частично происходит вследствие капиллярного всасывания жидкости из резервуара элементами источников. Например, источник 445 улучшающего доставку соединения и источник 435 никотина могут содержать элемент источника, заключающей в себе PET, для создания быстрого капиллярного распространения и таким образом перезагрузки источников 445 и 435.

Иллюстративное устройство 4

На фигурах 8 и 9 проиллюстрировано еще одно иллюстративное устройство. Данное иллюстративное устройство является перезагружаемым и выполнено с возможностью имитировать обычную сигаретную пачку. Со ссылкой на фигуру 8, устройство доставки 600 выполнено с возможностью вставки в повторно загружаемый блок 610 через отверстие 620 для хранения и отверстие 630 для перезагрузки. При полной установке в повторно загружаемый блок 610 на перезагружаемом элементе 640 устройство 600 перезагружается улучшающим доставку соединением и/или никотином.

Фигура 9 подробно показывает в деталях перезагружаемый элемент 640. На фигуре 9A элемент 650 впрыска, имеющий впускные отверстия 660 и 670, находится в проточном сообщении с резервуарами 720 и 730 через отмеряющие дозы приводные насосы 680 и 690 и трубки 700 и 710. На фигуре 9B показано устройство 600 доставки, установленное в повторно загружаемом блоке 640. Элемент 650 впрыска проходит через отверстие для перезагрузки в основании устройства доставки и в указанное устройство так, чтобы отверстия 660 и 670 находились в сообщении с элементом 740 источника никотина и элементом 750 источника улучшающего доставку соединения. На фигуре 9C устройство доставки 600 дополнительно вставлено в повторно загружаемый блок 640 для приведения в действие насосов 680 и 690 для доставки отмеренных доз 770 никотина и 760 улучшающего доставку соединения через отверстия 660 и 670, соответственно, и в элемент 740 источника никотина и элемент 750 источника улучшающего доставку соединения, соответственно.

Иллюстративное устройство 5

На фигуре 10 проиллюстрировано данное иллюстративное устройство. Конфигурация данного устройства имеет внешний к устройству 800 доставки нагревающий блок 850. При вставке устройства 800 доставки в нагревающий блок 850 электрические контакты 840 находятся в контакте с проводами 825, что предоставляет возможность нагревания фольги нагревающего элемента 860 от аккумулятора 830 для регулирования температуры источника 870 улучшающего доставку соединения и источника 880 никотина, например, до 40±5 градусов C. В альтернативной конфигурации нагревающая фольга 860 помещена внутри устройства 800 доставки, как показано на фигуре 4.

Иллюстративное устройство 6

Вышеизложенные иллюстративные устройства обычно выполнены с возможностью имитации сигареты и сигаретной пачки. Устройства доставки, подходящие для использования со способами данного описания, легко выполнить различными методами. Пример проиллюстрирован на фигуре 11. Данное иллюстративное устройство имитирует ингалятор отмеренных доз, широко используемый для фармацевтической доставки ингалируемых лекарственных препаратов. Устройство 900 доставки содержит первый корпус 910 и второй корпус 920. Второй корпус 920 может плавно перемещаться наружу (фигура 11A) и внутрь (фигура 11B) для перезарядки или замены аккумулятора 990. Перемещение в рабочее положение приводит электрические контакты 1050 и 1060 во взаимодействие, предоставляя тем самым возможность нагревания фольги нагревающего элемента 950 от аккумулятора 990, чтобы, в свою очередь, регулировать температуру источника 960 улучшающего доставку соединения и источника 970 никотина. Исполнительный механизм 930 для всасывания воздуха выполнен с возможностью плавного перемещения между положениями на фигурах 11A-11B. Энергию для нагревания элемента 950 из фольги необязательно можно подавать или отключать, используя исполнительный механизм 930 для всасывания воздуха или отдельное переключающее средство (не показано). Тогда отверстие 940 для притока воздуха может открываться до выбранного размера, регулируя, тем самым, объем воздуха на ингаляцию и, следовательно, количество никотина. Данный признак является аналогичным регулируемому отверстию 140 для притока воздуха фигуры 1. При использовании воздух втягивается через отверстие 940 для притока воздуха, далее в камеру 1000, через проход 1010, через источник 960 улучшающего доставку соединения, где улучшающее доставку соединение захватывается потоком воздуха. Например, пар пировиноградной кислоты может выделяться из PET элемента источника, имеющего адсорбированную на нем жидкую пировиноградную кислоту. Данный пар перемещается потоком воздуха через проход 1020 в источник 970 никотина. Здесь улучшающее доставку соединение повышает концентрацию никотина в потоке воздуха относительно количества пара никотина, которое содержалось бы в таком же объеме воздушного потока в отсутствие улучшающего доставку соединения. В случае пировиноградной кислоты могут образовываться частицы соли никотина пируват с увеличением доставки никотина субъекту. Доставка может быть дополнительно усилена за счет повышения температуры, например, пировиноградной кислоты и никотина, посредством нагревающего элемента 950 для повышения давления пара этих соединений. Воздушный поток, заключающий в себе никотин, далее движется через проход 1030, через угольный фильтр 980 и из ингаляционного отверстия 1040.

Фигуры 11C и D иллюстрируют вариант осуществления иллюстративного ингаляционного устройства 900, в котором часть устройства имеет источник улучшающего доставку соединения 960 и источник никотина 970 в одноразовом корпусе 1050, который выполнен с возможностью плавно перемещаться в повторно используемый корпус 1060 и из него с образованием устройства, функционально идентичного устройству 900. Элемент 1070 корпуса аккумулятора можно отсоединять от одноразового элемента 1050 и, таким образом, повторно использовать с частью 1060 и сменным элементом 1050.

Иллюстративное устройство 7

Фигуры 12A-C иллюстрируют еще одну конфигурацию ингаляционного устройства. В данной конфигурации источником улучшающего доставку соединения и источником никотина являются области нижней и верхней поверхностей разделенной внутренней трубки 1100. При использовании конфигурации 12A поверх резервуара 1120 для никотина и резервуара 1130 для улучшающего доставку соединения находится непроницаемое покрытие 1110. Непроницаемое покрытие 1110 снижает потерю от парообразования из резервуаров и физически отделяет резервуары от разделенной внутренней трубки 1100. При использовании скользящий нижний корпус 1180 толкают в основной корпус 1190 до тех пор, пока первая пружинная защелка 1140 не будет зафиксирована в положении, показанном на фигуре 12B. При этом резервуары 1120 и 1130 располагаются параллельно, рядом с разделенной внутренней трубкой 1100. На фигуре 9C показан нижний корпус 1180, вставленный дальше в основной корпус 1190 до тех пор, пока вторая пружинная защелка 1150 не будет зафиксирована в положении, показанном на фигуре 12C. В данном третьем положении нажимные элементы 1160 сдавливают разделенную внутреннюю трубку 1100, вводя стенку 1170 в контакт с резервуарами 1120 и 1130. Данное действие толкает никотин и улучшающее доставку соединение (например, пировиноградную кислоту) на внутреннюю поверхность стенки 1170 для перезагрузки данной поверхности в качестве источника никотина и источника улучшающего доставку соединения.

Иллюстративное устройство 8

Фигура 13 показывает вариант устройства фигуры 12. В данной версии нижний корпус 1250 вдавлен против действия конической пружины 1230, толкая резервуар 1210 для никотина и резервуар 1220 для улучшающего доставку соединения через крышку 1200 резервуара и в контакт с внутренней поверхностью конической внутренней трубки 1240, покрывая, тем самым, поверхность никотином и улучшающим доставку соединением (фигура 13B).

Иллюстративное устройство 9

Фигура 14 показывает еще один вариант устройства фигуры 12. В данной версии внешний корпус 1300 соприкасается с подвижными компонентами, из которых показаны переключатель 1310 и различные внутренние элементы. Переключатель 1310 соединен с элементом 1330 установки источника посредством соединительной штанги 1320. Когда переключатель 1310 двигают вверх, жесткий установочный элемент 1330 перемещается вдоль стойки 1360. В положении перезагрузки элементы 1340 и 1350 резервуара входят в контакт с деформируемым элементом 1370, который также входит в контакт с жестким установочным элементом 1330. Размер жесткого установочного элемента 1330 подобран таким образом, чтобы толкать деформируемые элементы 1370 в контакт с элементами 1340 и 1350 резервуара в заключительной части скользящего движения (фиг.14B). Данное действие покрывает верхнюю часть деформируемого элемента 1370, например, раствором основания никотина из резервуара 1350, а нижнюю часть деформируемого элемента 1370 пировиноградной кислотой из 1340 для создания источника никотина и источника улучшающего доставку соединения, соответственно. Верхняя поверхность резервуара 1350 может быть покрыта непроницаемым материалом для ограничения величины испарения лекарственного препарата и улучшающего доставку соединения из резервуаров, при нахождении в рабочем положении (фигура 14A). Круглая створка из гибкого, непроницаемого материала может тянуться от элементов 1320 или 1330, закрывая объем под резервуаром 1350 и дополнительно ограничивая испарение. В положении перезагрузки (фигура 14B) створка будет направляться деформируемым элементом 1370 вниз и в сторону от резервуаров.

Иллюстративное устройство 10

Фигура 15 показывает конфигурацию еще одного устройства доставки. Фигура 15A показывает устройство 1400 в режиме использования. Воздух движется из впускного отверстия 1410 мимо источника 1500 улучшающего доставку соединения, источника 1490 никотина и через выпускное отверстие 1415. Никотин и улучшающее доставку соединение наносят на боковые стенки их соответствующих источников. Для перезагрузки источников предоставлены резервуар 1430 для улучшающего доставку соединения и резервуар 1420 для никотина. Переключатель 1460 может быть приведен в действие большим пальцем пользователя для перезагрузки источников. При включении переключателя 1460 основание 1510 направляется вдоль направляющей штанги 1470 в сторону источника 1500 улучшающего доставку соединения и источника 1490 никотина. На фигуре 15B, в контакте с источником 1500 улучшающего доставку соединения, показан источник 1490 никотина и верхний стопорный элемент 1480, непроницаемые крышки 1440 и 1450 сжимают резервуары для направления улучшающего доставку соединения и никотина на поверхности источников 1490 и 1500. Резервуары в данном устройстве могут быть изготовлены из любого деформируемого адсорбирующего или абсорбирующего материала, способного удерживать никотин или улучшающие доставку растворы. Резервуары обычно будут направляться назад по направляющей стойке 1470 автоматически после перезагрузки источников, делая, таким образом, устройство удобно управляемым устройством "одного нажатия". Перемещение резервуаров может быть достигнуто с помощью любого удобного средства. Например, внутри желобка на направляющей стойке 1470 может быть предоставлена движущаяся проволока 1520. Движущаяся проволока 1520 может крепиться к основанию 1510 и направляться вверх и вниз по направляющей стойке 1470 посредством вращаемого двигателем элемента (не показан). В некоторых версиях конфигурации данного устройства верхняя наружная часть устройства 1400 может вращаться, ограничивая размер впускного отверстия 1410 по аналогии с элементом 140, показанным на фигуре 4.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Способы и устройства данного описания применимы для терапевтической доставки никотина для прекращения, уменьшения вреда и/или замещения курения. В дополнение, устройства и способы данного описания применимы в качестве альтернативной, общей системы доставки никотина вместо основанных на табаке изделий. Способы и устройства данного описания дополнительно применимы для доставки других лекарственных препаратов, как описано в данном документе.

Несмотря на то что представленное изобретение и его преимущества были подробно описаны, должно быть понятно, что различные изменения, замены и переделки могут быть сделаны в данном описании без выхода за пределы сущности и объема правовых притязаний изобретения, которые определены в приложенной формуле изобретения. Более того, объем правовых притязаний представленной заявки не должен ограничиваться конкретными вариантами осуществления процесса, машины, изготовления, композиции предмета, средств, способов и стадий, описанных в документе. Как легко поймет из раскрытия представленного изобретения каждый рядовой специалист в данной области, процессы, машины, изготовление, композиции предмета, средств, способов и стадий, существующие в настоящее время или которые должны быть разработаны позже, которые выполняют, по существу, такую же функцию или достигают, по существу, такого же результата, как соответствующие варианты осуществления, описанные в данном документе, могут быть использованы согласно представленному изобретению. Соответственно, приложенная формула изобретения предназначена для того, чтобы заключать в объеме своих правовых притязаний подобные процессы, машины, изготовление, композиции предмета, средств, способов и стадий.

Все ссылки и другая информация, процитированная или иным образом обозначенная в данном описании, включена посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы каждая была включена отдельно. Предварительная патентная заявка США серийный номер 60/909302, поданная 30 марта 2007 года, предварительная патентная заявка США серийный номер 61/160904, поданная 17 марта 2009 года, и PCT/US08/58122, поданная 25 марта 2008 года, также включены посредством ссылки во всей своей полноте.

1. Устройство для доставки никотина субъекту, при этом устройство содержит корпус, причем корпус содержит:
a) впускное отверстие и выпускное отверстие в сообщении друг с другом и выполненные таким образом, чтобы газообразный носитель мог проходить в корпус через впускное отверстие, через корпус и из корпуса через выпускное отверстие, при этом устройство содержит последовательно от впускного отверстия до выпускного отверстия:
b) первую внутреннюю область в сообщении с впускным отверстием, при этом первая внутренняя область содержит источник улучшающего доставку соединения,
c) вторую внутреннюю область в сообщении с первой внутренней областью, при этом вторая внутренняя область содержит источник никотина,
при этом источник никотина содержит никотин и образующее электролит соединение, и то и другое в водном растворе.

2. Устройство по п.1, дополнительно содержащее третью внутреннюю область в сообщении со второй внутренней областью и выпускным отверстием.

3. Устройство по п.1, в котором образующим электролит соединением является гидроксид или оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла или соль.

4. Устройство по п.1, в котором образующее электролит соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, перечисленных в таблице 11, и их комбинаций.

5. Устройство по п.1, 2, 3 или 4, в котором никотин выбран из основания никотина, соли никотина, такой как никотин-HCl, никотина битартрат или никотина дитартрат и их комбинаций.

6. Устройство по п.1, 2, 3 или 4, в котором никотин выбран из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций, и образующее электролит соединение выбрано из группы, состоящей из натрия гидроксида (NaOH), кальция гидроксида (Ca(OH)2), калия гидроксида (KOH) и их комбинаций.

7. Устройство по п.1, 2, 3 или 4, в котором никотин выбран из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций, а образующее электролит соединение содержит КОН.

8. Устройство по п.1, 2, 3 или 4, в котором pH водного раствора равен или больше чем 9,0.

9. Устройство по п.7, в котором соотношение КОН и основания никотина (или эквивалентов основания) составляет от 10:40 до 10:100.

10. Устройство по п.1, в котором источник улучшающего доставку соединения содержит кислоту.

11. Устройство по п.10, в котором кислотой является органическая кислота или карбоновая кислота.

12. Устройство по п.11, в котором кислотой является 2-кетокислота.

13. Устройство по п.12, в котором кислота выбрана из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты и их комбинаций.

14. Способ доставки никотина субъекту посредством ингаляции, при этом способ включает стадии:
a) во-первых, помещения газообразного носителя, содержащего улучшающее доставку соединение, в сообщении с источником никотина,
при этом источник никотина содержит никотин и образующее электролит соединение, и то и другое в водном растворе, и
b) во-вторых, предоставления газообразного носителя, содержащего никотин, субъекту.

15. Способ по п.14, в котором образующим электролит соединением является гидроксид или оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла или соль.

16. Способ по п.14, в котором образующее электролит соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, перечисленных в таблице 11, и их комбинаций.

17. Способ по п.14, 15 или 16, в котором никотин выбирают из основания никотина, соли никотина, такой как никотин-HCl, никотина битартрат или никотина дитартрат и их комбинаций.

18. Способ по п.14, 15 или 16, в котором никотин выбирают из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций, и образующее электролит соединение выбирают из группы, состоящей из натрия гидроксида (NaOH), кальция гидроксида (Са(ОН)2), калия гидроксида (КОН) и их комбинаций.

19. Способ по п.14, 15 или 16, в котором никотин выбирают из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций, а образующее электролит соединение содержит КОН.

20. Способ по п.14, 15 или 16, в котором pH водного раствора равен или больше чем 9,0.

21. Способ по п.19, в котором соотношение КОН и основания никотина (или эквивалентов основания) составляет от 10:40 до 10:100.

22. Способ по п.14, в котором источник улучшающего доставку соединения содержит кислоту.

23. Способ по п.22, в котором кислотой является органическая кислота или карбоновая кислота.

24. Способ по п.23, в котором кислотой является 2-кетокислота.

25. Способ по п.24, в котором кислоту выбирают из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты и их комбинаций.

26. Устройство для доставки никотина субъекту, при этом устройство содержит корпус, причем корпус содержит:
a) впускное отверстие и выпускное отверстие в сообщении друг с другом и выполненные таким образом, чтобы газообразный носитель мог проходить в корпус через впускное отверстие, через корпус и из корпуса через выпускное отверстие, при этом устройство содержит последовательно от впускного отверстия до выпускного отверстия:
b) первую внутреннюю область в сообщении с впускным отверстием, при этом первая внутренняя область содержит источник улучшающего доставку соединения,
c) вторую внутреннюю область в сообщении с первой внутренней областью, при этом вторая внутренняя область содержит источник никотина,
при этом источник никотина содержит никотин и образующее электролит соединение, и то и другое в водном растворе,
при этом источник улучшающего доставку соединения содержит неорганическую кислоту или карбоновую кислоту.

27. Устройство по п.26, дополнительно содержащее третью внутреннюю область в сообщении со второй внутренней областью и выпускным отверстием.

28. Устройство по п.26, в котором образующим электролит соединением является гидроксид или оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла или соль.

29. Устройство по п.26, в котором образующее электролит соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, перечисленных в таблице 11, и их комбинаций.

30. Устройство по п.26, 27, 28 или 29, в котором никотин выбран из основания никотина, соли никотина, такой как никотин-HCl, никотина битартрат или никотина дитартрат и их комбинаций.

31. Устройство по п.26, 27, 28 или 29, в котором никотин выбран из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций и в котором образующее электролит соединение выбирают из группы, состоящей из натрия гидроксида (NaOH), кальция гидроксида (Са(ОН)2), калия гидроксида (КОН) и их комбинаций.

32. Устройство по п.26, 27, 28 или 29, в котором никотин выбран из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций, а образующее электролит соединение содержит КОН.

33. Устройство по п.26, 27, 28 или 29, в котором pH водного раствора равен или больше чем 9,0.

34. Устройство по п.32, в котором соотношение КОН и основания никотина (или эквивалентов основания) составляет от 10:40 до 10:100.

35. Устройство по п.26, в котором кислотой является 2-кетокислота.

36. Устройство по п.35, в котором кислота выбрана из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты и их комбинаций.

37. Устройство для доставки никотина субъекту, при этом устройство содержит корпус, причем корпус содержит:
a) впускное отверстие и выпускное отверстие в сообщении друг с другом и выполненные таким образом, чтобы газообразный носитель мог проходить в корпус через впускное отверстие, через корпус и из корпуса через выпускное отверстие, при этом устройство содержит последовательно от впускного отверстия до выпускного отверстия:
b) первую внутреннюю область в сообщении с впускным отверстием, при этом первая внутренняя область содержит источник улучшающего доставку соединения,
c) вторую внутреннюю область в сообщении с первой внутренней областью, при этом вторая внутренняя область содержит источник никотина,
при этом источник никотина содержит никотин и образующее электролит соединение, и то и другое в водном растворе, и
при этом источник улучшающего доставку соединения содержит 2-кетокарбоновую кислоту.

38. Устройство по п.37, дополнительно содержащее третью внутреннюю область в сообщении со второй внутренней областью и выпускным отверстием.

39. Устройство по п.37, в котором образующим электролит соединением является гидроксид или оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла или соль.

40. Устройство по п.37, в котором образующее электролит соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, перечисленных в таблице 11, и их комбинаций.

41. Устройство по п.37, 38, 39 или 40, в котором никотин выбран из основания никотина, соли никотина, такой как никотин-HCl, никотина битартрат или никотина дитартрат и их комбинаций.

42. Устройство по п.37, 38, 39 или 40, в котором никотин выбран из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций и в котором образующее электролит соединение выбирают из группы, состоящей из натрия гидроксида (NaOH), кальция гидроксида (Са(ОН)2), калия гидроксида (КОН) и их комбинаций.

43. Устройство по п.37, 38, 39 или 40, в котором никотин выбран из основания никотина, никотина битартрата и их комбинаций, а образующее электролит соединение содержит КОН.

44. Устройство по п.37, 38, 39 или 40, в котором pH водного раствора равен или больше чем 9,0.

45. Устройство по п.43, в котором соотношение КОН и основания никотина (или эквивалентов основания) составляет от 10:40 до 10:100.

46. Устройство по п.37, в котором кислота выбрана из группы, состоящей из 3-метил-2-левулиновой кислоты, пировиноградной кислоты, 2-левулиновой кислоты, 4-метил-2-левулиновой кислоты, 3-метил-2-оксобутановой кислоты, 2-оксооктановой кислоты и их комбинаций.



 

Похожие патенты:

Предложено: применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660 (в частности, Solutol® HS15) в составе фармацевтической композиции в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку, где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и (a) представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину; и/или (b) не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к области изготовления лекарственных препаратов и перевязочных средств. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственных форм в виде порошка, раствора или повязки состоит из биосовместимого пленкообразующего полимера поливинилпирролидона (Мм 20000), йода и новокаина, взятых в указанных в формуле изобретения количествах.

Предложены: композиция для лечения рака, включающая (а) конъюгат, содержащий (i) полипетидный вектор, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97); и (ii) паклитаксел или аналог паклитаксела, конъюгированные с указанным полипетидом; (б) необязательный агент, регулирующий тоничность; (в) буферный агент; (г) наполнитель; (д) полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты; и (е) 0,01-8% DMSO (варианты), способы ее получения (варианты), способ лечения рака, контейнер, содержащий указанную композицию и набор, включающий контейнер с данной композицией.

Настоящее изобретение относится к способу повышения водорастворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п.

Предложено применение препарата DAM+™ для инъекционного лечения гастроэзофагеального рефлюкса (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни). Показано восстановление замыкательной функции желудочно-пищеводного перехода при отсутствии миграции, что способствует расширению арсенала лекарственных средств, используемых для лечения этого заболевания.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности, а именно к области создания порошкообразных и капсульных форм препаратов, обладающих антигипоксантным и антиоксидантным действием.

Настоящее изобретение относится к микрочастицам фумарилдикетопиперазина (ФДКП), которые подходят для доставки в легкие, обладающие удельной площадью поверхности от 15 м2/г до 67 м2/г и диаметром от 0,5 мкм до 10 мкм.
Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу приготовления порошка. Способ содержит этапы обеспечения по крайней мере одного первого компонента, который имеет консистенцию вязкой жидкости и который имеет начальный момент плавления в температурном интервале от 15°C до 40°C, обеспечение по крайней мере одного второго компонента, имеющего температуру плавления, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу приготовления биологически активного комплекса, содержащего серотонин. Способ приготовления биологически активного комплекса, содержащего серотонин, включает измельчение растительного сырья - молодых побегов облепихи, собранных ранней весной, содержащих серотонина 0,9 - 1,1%, - на ножевой мельнице; смешивание измельченного растительного сырья и аскорбиновой кислоты в лопастном смесителе; проведение твердофазной механохимической обработки полученной смеси в роликовой мельнице в условиях интенсивного механического воздействия в присутствии твердых пищевых реагентов, выбранных из группы: лимонная кислота - хлорид натрия в пересчете на сухое вещество (1:0,5)-(1:1), или кислотные, щелочные и фосфатсодержащие реагенты, с получением мелкодисперсного порошка с размером частиц менее 125 мкм.
Изобретение относится к медицине и биотехнологии и касается антибактериального средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, преимущественно острых кишечных инфекций, в том числе неустановленной этиологии.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции морфофункционального состояния спортсменов. Для этого в рацион питания включают многокомпонентные натуральные концентрированные пищевые продукты (НКПП) с повышенным содержанием биологически активных веществ (БАВ) из растительного (НКППРС) и (или) белково-растительного сырья (НКППБРС), с учетом целей нутриентивной поддержки организма спортсменов различных видов спорта, их индивидуальных физиологических потребностей; следствием чего является восстановление совокупности характеристик физиологических функций и качеств, определяющих уровень активности морфофункциональных систем организма, особенности жизнедеятельности и состояния профессиональной работоспособности, и обеспечивающих предупреждение донозологических и патологических состояний, достижение высоких спортивных результатов. В качестве указанных продуктов могут быть использованы НКПП «Антитокс» и НКПП «СпортАтив-2». Изобретение обеспечивает более легкую переносимость нагрузок и восстановление после них, улучшение самочувствия у спортсменов. 4 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для доставки фармацевтического агента к очагу заболевания. Композиция содержит не растворимый в воде фармацевтический агент, представляющий собой паклитаксел, и фармацевтически приемлемый носитель, представляющий собой альбумин, предпочтительно, альбумин сыворотки человека. Отношение (мас./мас.) альбумина к паклитакселу составляет 9:1. Фармацевтическая композиция содержит наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, где наночастицы имеют размер менее чем 200 нм. Введение фармацевтической композиции по изобретению обеспечивает улучшенные характеристики транспорта паклитаксела к очагу заболевания и уменьшение нежелательных побочных эффектов. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 5 табл., 51 пр.

Изобретение относится к пептидным производным общей формулы (I), их стереоизомерам, их смесям и/или их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению их для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, расстройств и/патологий, при которых экспрессируются соматостатиновые рецепторы sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 33 пр.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к стабильной фармацевтической композиции наноструктурированного телмисартана для лечения гипертензии, содержащей наноструктурированный телмисартан, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 600 нм, и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы додецилсульфата натрия и поливинилпирролидона, где композиция получена в проточном реакторе непрерывного действия, предпочтительно в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники, а также к способу получения композиции и ее применению. Изобретение обеспечивает улучшение физико-химических характеристик и фармакокинетики действующего начала. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 пр., 3 табл., 14 ил.

Изобретение относится к композиции матриксного носителя для применения в фармацевтической системе доставки для перорального введения, которая является суспензией состоящего из частиц материала в непрерывной масляной фазе. Состоящий из частиц материал содержит первую твердую фазу, содержащую наночастицы диоксида кремния, имеющие гидрофобную поверхность, с размером частиц 5-1000 нм, и вторую твердую фазу, содержащую биополимер, имеющий гидрофильные и гидрофобные части, где указанный биополимер содержит полисахарид. Указанная непрерывная масляная фаза ассоциирована с первой и второй твердыми фазами, и масса биополимера в два раза больше, чем масса наночастиц диоксида кремния. Изобретение также относится к способу получения композиции матриксного носителя, который включает смешивание первой твердой фазы, содержащей наночастицы диоксида кремния, с маслом, активирование второй твердой фазы, содержащей полисахарид, причем активирование предусматривает размалывание, вакуумную обработку, химическую обработку или ультразвуковую обработку, добавление этой активированной второй твердой фазы в масло и смешивание масла, содержащего первую твердую фазу, и масла, содержащего активированную вторую твердую фазу. Изобретение обеспечивает улучшение эффективности и биодоступности лекарственного средства, заключенного в матриксный носитель. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 8 пр.

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохо растворимых лекарственных веществ. Композиция представляет собой смесь полимерных микрочастиц, имеющих размер от 1 до 100 мкм, состоящих из композита биоразлагаемого и биосовместимого полимера поли-3-оксибутирата или поли-3-оксибутират-со-3-оксивалерата; активного лекарственного вещества с растворимостью в воде менее 20 мкг/мл, в частности ивермектина; и дополнительного вещества, выбранного из фосфолипидов, и/или полиэтиленгликолей, и/или полоксамеров. При этом массовое отношение дополнительного вещества к полимеру в микрочастицах фармацевтической композиции задает профиль кинетики высвобождения активного лекарственного вещества. Смесь микрочастиц различных модификаций позволяет дополнительно варьировать кинетику высвобождения лекарственного вещества от линейного характера к степенному и скорость его высвобождения. 17 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 ил.

Настоящее изобретение относится к инъекционному лекарственному составу для местного применения при лечении геморроя, содержащему гидроксихлорохин. В частности, состав содержит гидроксихлорохин в физиологическом растворе для инъекций с местным анестетиком и антиоксидантом. Инъекционный состав по изобретению обеспечивает укрепление геморроидальной ткани для блокировки метаболизма в геморроидальной ткани, и как результат - омертвление геморроидальной ткани. 4 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 пр.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой носитель для жевательной резинки в виде частиц для контролируемого высвобождения активного ингредиента (ингредиентов), абсорбированного в указанном носителе и/или адсорбированного на нем, характеризующийся тем, что указанный носитель содержит 0,1-50 мкм частицы карбоната кальция, предварительно обработанного кислотой, выбранной из группы, состоящей из H2SO4, HSO4-, Н3РО4, щавелевой кислоты и их смесей, и газообразным СО2, при этом удельная площадь поверхности БЭТ частиц карбоната кальция повышена до уровня более 15 м2/г согласно стандартному методу измерения удельной площади поверхности БЭТ. 5 з.п. ф-лы, 10 пр.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой инъекционную форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола, включая жидкую инъекционную форму, содержащую растворитель, или твердую инъекционную форму, содержащую по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество, причем указанное по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество включает гидроксипропил-β-циклодекстрин. Изобретение обеспечивает получение стабильной инъекционной формы 5α-андростан-3β,5,6β-триола. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 табл.

Группа изобретений относится к композитному порошку из органического вещества для применения в медицине, суспензии для применения в медицине, в которой в воде диспергирован композитный порошок, и к способу получения композитного порошка. В композитном порошке поверхность частиц плохо растворимого в воде и кристаллического органического вещества частично или полностью покрыта карбоксивиниловым полимером и средний диаметр частиц, покрытых карбоксивиниловым полимером, полученный путем расчета удельной площади поверхности ВЕТ-способом, находится в интервале 50-400 нм. Способ получения композитного порошка заключается в смешивании плохо растворимого в воде и кристаллического порошка из органического вещества, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и карбоксивинилового полимера, тонком измельчении порошка органического вещества и удалении соли и полиола после тонкого порошкования. Изобретение обеспечивает получение лекарственного препарата с низкой степенью загрязнения средой тонкого порошкования и с усовершенствованной биодоступностью. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 38 пр.
Наверх