Фармацевтическая композиция из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохорастворимых лекарственных веществ



Фармацевтическая композиция из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохорастворимых лекарственных веществ
Фармацевтическая композиция из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохорастворимых лекарственных веществ
Фармацевтическая композиция из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохорастворимых лекарственных веществ
Фармацевтическая композиция из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохорастворимых лекарственных веществ

 


Владельцы патента RU 2530577:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию из полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения плохо растворимых лекарственных веществ. Композиция представляет собой смесь полимерных микрочастиц, имеющих размер от 1 до 100 мкм, состоящих из композита биоразлагаемого и биосовместимого полимера поли-3-оксибутирата или поли-3-оксибутират-со-3-оксивалерата; активного лекарственного вещества с растворимостью в воде менее 20 мкг/мл, в частности ивермектина; и дополнительного вещества, выбранного из фосфолипидов, и/или полиэтиленгликолей, и/или полоксамеров. При этом массовое отношение дополнительного вещества к полимеру в микрочастицах фармацевтической композиции задает профиль кинетики высвобождения активного лекарственного вещества. Смесь микрочастиц различных модификаций позволяет дополнительно варьировать кинетику высвобождения лекарственного вещества от линейного характера к степенному и скорость его высвобождения. 17 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, состоящим из полимерных микрочастиц контролируемого пролонгированного высвобождения практически нерастворимых в воде лекарственных веществ. Изобретение относится к области фармацевтики.

Уровень техники

Пролонгированная доставка лекарственных веществ в организм в требуемых дозах позволяет устранить многие недостатки традиционных лекарственных форм при пероральном, инъекционном или ингаляционном способах введения их в организм. Такими недостатками чаще всего являются повышенная токсичность и нестабильность физиологически активного вещества, неравномерная скорость его подачи, неэффективный расход действующего начала и др. Лекарственные вещества могут быть инкапсулированы в форме микрочастиц (например, частиц, имеющих средний размер в диапазоне от нанометра до миллиметра, в частности в диапазоне от 1 до 100 мкм) с помощью различных известных способов. Большие преимущества дают способы инкапсулирования фармацевтически активных веществ внутрь биосовместимого, биодеградируемого, образующего стенку или плотную матрицу материала (например, полимера), служащего в качестве депо для лекарственных веществ или других активных средств для обеспечения продолжительного или отсроченного их высвобождения. При этих способах подлежащий инкапсулированию материал (лекарственное вещество или другое активное вещество) в целом растворяется, диспергируется или эмульсифицируется с использованием известных способов одноэтапного или многоэтапного смешивания в растворителе, содержащем образующий стенку или матрицу материал. Затем растворитель удаляется из микрочастиц и после этого получается продукт в виде микрочастиц.

Известны фармацевтические композиции, состоящие из микрочастиц на основе биоразлагаемых полимеров (полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты и их сополимеров), способные к пролонгированному высвобождению лекарственных веществ (1-4). Композиции этих аналогов заявляемой фармацевтической композиции представляют собой полимерные микросферы с инкапсулированными лекарственными веществами. При введении в организм микросферы за счет диффузионных и биодеструктивных механизмов высвобождают лекарственные вещества в течение длительного времени, что обеспечивает продолжительное поддержание терапевтических концентраций лекарственных веществ в крови при системном введении или локально в ткани или органе при местном введении. Тем самым устраняется необходимость многократных инъекций препаратов, снижается их токсичность и побочное действие, повышается эффективность терапии. Согласно патенту РФ №2201214 (1), микрочастицы обеспечивают длительность высвобождения инкапсулированного в них лекарственного вещества в диапазоне от 7 до более чем 200 дней. Аналогично, согласно патенту РФ 2404749 (2), микрочастицы обеспечивают длительность высвобождения инкапсулированного в них лекарственного вещества в период от нескольких недель до 6 месяцев. Скорость высвобождения лекарственных веществ может зависеть от химического строения полимеров и состава полимерной композиции, из которой состоят микрочастицы, но не указано каким образом состав композиции влияет на кинетический профиль высвобождения в условиях in vitro, моделирующих условия в организме (3, 4). В частности, неясно по какому кинетическому профилю обеспечивается пролонгированное высвобождение из микрочастиц лекарственных веществ, высвобождаются ли они, например, линейно, с постоянной скоростью или, например, имеет место высвобождение согласно степенной функции. Это крайне важно, т.к. само понятие скорости в случае линейного и нелинейного высвобождения лекарственного вещества из микрочастиц может коренным образом различаться. Так, при одинаковой средней скорости высвобождения за период в 60 сут. концентрация лекарственного вещества в модельной водной среде через 1 сут. высвобождения в случае высвобождения по степенной функции может более чем в 10 раз превышать концентрацию лекарственного вещества, высвобождающегося по линейной функции.

Таким образом, существующие фармацевтические композиции не обеспечивают в достаточной степени контроль кинетики высвобождения из них лекарственных веществ, что не позволяет с достоверной точностью прогнозировать концентрацию лекарственного вещества в водной среде в тот или иной период времени при его высвобождении из полимерных микрочастиц. В частности, значительной проблемой является контроль и модификация кинетики высвобождения плохо растворимых лекарственных веществ. Это в свою очередь непосредственным образом связано с недостаточным контролем фармакокинетики лекарственных препаратов на основе полимерных микрочастиц in vivo в организме и их терапевтического действия (5).

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции из полимерных микрочастиц с инкапсулированными плохо растворимыми в воде лекарственными веществами, в которой за счет изменения композиционного состава полимеров, образующих микрочастицы, осуществляется контроль и модификация кинетики высвобождения лекарственных веществ, что может определять фармакологические свойства лекарственных препаратов на основе данной композиции.

Задача решается путем использования в качестве фармацевтической композиции смеси микрочастиц из полимерного композитов заданного состава с инкапсулированными плохо растворимыми в воде лекарственными веществами. Полимерные микрочастицы получают с помощью метода одноэтапного эмульгирования раствора полимеров определенного состава в органическом растворителе (например, хлороформе) в водном растворе с эмульгатором (например, поливиниловом спирте) (6, 7). Этот способ позволяет получать полимерные микрочастицы сферической формы с диаметром от 1 мкм до более чем 100 мкм. Однако получение микрочастиц размером свыше 100 мкм нежелательно, т.к. это создает значительные трудности при их инъекционном введении в организм с помощью шприца из-за непрохождения через иглы стандартного диаметра (например, иглы №20) (2). Более того, наиболее предпочтительный диаметр микрочастиц составляет от 10 до 50 мкм, а оптимальное распределение микрочастиц по размеру не превышает 10 мкм. Экспериментальные исследования показали, что в этом случае контроль кинетики высвобождения лекарственного вещества (ЛВ) осуществляется с максимальной точностью (7).

В качестве биоматериала основы полимерной матрицы микрочастиц нами выбраны биоразлагаемые и биосовместимые полимеры: поли-3-оксибутират (ПОБ) и сополимер поли-3-оксибутирата с 3-оксивалератом (ПОБВ) различной молекулярной массы (от 1×103 до 1×106), а в случае сополимера - с различным содержанием мономеров 3-оксивалерата (от 1 до 20%). В России разработан эффективный метод микробиологического получения биосовместимых и биоразлагаемых полимеров, относящихся к классу поли-3-оксиалканоатов: поли-3-оксибутирата и сополимера поли-3-оксибутирата с 3-оксивалератом (8-11). Разработанный способ биосинтеза поли-3-оксибутирата позволяет получать полимер с заданным узким распределением молекулярной массы. Для этого в ходе биосинтеза штамм-продуцент биополимера Azotobacter chroococcum выращивают на питательной среде, содержащей сахарозу в качестве источника углерода, минеральные соли и дополнительный источник углерода, ацетат натрия, в определенной концентрации (от 0 до 5 г/л), а также при различной рН среды (от рН 6.0 до 8.0) и при различном уровне аэрации, что приводит к биосинтезу полимера с заданной молекулярной массой (от 300 до 1500 кДа). Таким образом, поли-3-оксиалканоат биополимерной системы может представлять собой поли-3-оксибутират, полученный в ходе биосинтеза с заданной молекулярной массой в диапазоне от 50 до 1500 кДа (8, 9, 12). Разработанный способ биосинтеза сополимера поли-3-оксибутирата с 3-оксивалератом позволяет получать полимер с заданным мономерным составом. Для этого в ходе биосинтеза штамм-продуцент биополимера Azotobacter chroococcum выращивают на питательной среде, содержащей сахарозу в качестве источника углерода, минеральные соли и валерат натрия в определенной концентрации (от 0 до 20 мМ) в присутствии или отсутствие в среде пептона, что приводит к биосинтезу полимера с заданным мономерным составом (от 0 до 28 мол.% 3-оксивалерата в полимерной цепи). Таким образом, поли-3-оксиалканоат биополимерной системы может представлять собой сополимер поли-3-оксибутирата с 3-оксивалератом, полученный в ходе биосинтеза с заданным молярным содержанием 3-оксивалерата в диапазоне от 0.1 до 28% (10,13).

Использование этих биополимеров для разработки новых лекарственных форм представляется многообещающим ввиду их уникальных свойств: высокой биосовместимости с тканями и органами человека, способности к полному биоразложению с образованием нетоксичных продуктов, а также оптимальных физико-химических свойств для инкапсулирования ЛВ. Физико-химические свойства поли-3-оксибутирата и его сополимера с 3-оксивалератом позволяют инкапсулировать в полимерную матрицу плохо растворимые в воде лекарственные вещества различной химической структуры и высвобождать их в течение длительного времени (14).

Высвобождение лекарственных веществ из микрочастиц из ПОБ и ПОБВ может превышать 180 сут., что является преимуществом поли-3-оксибутирата и его сополимера с 3-оксивалератом по сравнению с другими полимерами. Причем, как показали экспериментальные исследования, происходит высвобождение ЛВ по такому кинетическому профилю, который со 2-х суток высвобождения описывается линейным уравнением со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных не менее 95%. Полимерную матрицу конструируют так, чтобы она разрушалась в достаточной мере, чтобы выводиться из области введения в течение от 1 до 6 месяцев после высвобождения всего или практически всего активного агента. Высвобождение ЛВ происходит за счет как диффузии ЛВ из полимерной матрицы в водную среду, так и за счет гидролитической деградации самой полимерной матрицы (14).

Однако столь длительное высвобождение с линейной кинетикой выхода ЛВ происходит при использовании в качестве лекарственных веществ, инкапсулируемых в микрочастицы, лекарственных веществ с растворимостью в воде менее 20 мкг/мл. Среди лекарственных веществ с такой низкой растворимостью в воде имеется сравнительно много соединений с выраженной фармакологической активностью, например противоопухолевой или противопаразитарной. Предпочтительными лекарственными веществами, которые могут использоваться в фармацевтической композиции по изобретению в качестве фармакологически активных веществ, являются авермектины (авермектины A1a, A2a, B1a, B2a, А1в, А2в, В1в и В2в, их аналоги или их смеси, например ивермектин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел, их аналоги или их смеси), а также любые другие плохо растворимые в воде лекарственные вещества.

Согласно изобретению, лекарственное вещество диспергированно в полимерном матричном материале, выполненном в виде микрочастиц. Количество ЛВ, включенного в микрочастицы, обычно находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 75 мас.%, более предпочтительно включение ЛВ от 45 до 60 мас.%. Под мас.% подразумевается масса вещества в процентах от общей массы микрочастиц. Например, 10 мас.% вещества может означать 10 частей вещества и 90 частей полимера по массе. Экспериментально показано, что в этом случае контроль кинетики высвобождения ЛВ осуществляется с максимальной точностью.

Неожиданно было обнаружено, что включение некоторых дополнительных веществ позволяет модифицировать кинетику высвобождения практически нерастворимых в воде лекарственных веществ в желаемом направлении и создавать лекарственные формы с заданным профилем кинетики высвобождения. В качестве дополнительных веществ, модифицирующих кинетику высвобождения ЛВ по изобретению, используются:

а) фосфолипиды, например фосфатидилхолин (лецитин), имеющий в своем составе жирные кислоты C4-C20, или фосфатидилэтаноламин (кефалин), имеющий в своем составе жирные кислоты C4-C20. Предпочтительней использование коммерчески доступных под различными торговыми названиями лецитинов, например соевого фосфолипида или яичного фосфолипида;

б) полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 8000 (с температурой плавления полимера не менее 37°C, их химические аналоги или смеси или полоксамеры, известные также как полиоксиэтиленполиоксипропиленовые, например, имеющие молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 8000).

полимерные микрочастицы, составляющие фармацевтическую композицию по изобретению, могут иметь следующий состав:

Полимерные микрочастицы модификации 1,
состоящие из: мас.%
поли-3-оксибутират или его сополимер, поли-3-
оксибутират-со-3-оксивалерат 25,0-98,0
лекарственное вещество 1,0 -74,0
фосфолипид или 1,0-9,9
полиэтиленгликоль 1,0-49,5
Полимерные микрочастицы модификации 2,
состоящие из: мас.%
поли-3-оксибутират или его сополимер, поли-3-
оксибутират-со-3-оксивалерат 25,0-90,0
лекарственное вещество 1,0-72,5
фосфолипид 2,5-49,5

Добавление фосфолипидов, и/или полиэтиленоксидов, и/или полоксамеров в полимерную композицию микрочастиц на основе поли-3-оксибутирата или его сополимеров приводит к значительному изменению физико-химических свойств полимерного материала. В частности, использование этих дополнительных веществ приводит к снижению кристалличности полимерной матрицы, температуры ее плавления и стеклования, происходит изменение упаковки полимерных цепей. При добавлении полиэтиленгликоля происходит помимо прочего увеличение гидрофильности полимерной матрицы. Такое изменение физико-химических свойств полимерной матрицы приводит к изменению ее взаимодействия с плохо растворимыми ЛВ, что приводит в свою очередь к изменению кинетики высвобождения ЛВ из полимерных микрочастиц. Причем чем больше массовая доля дополнительного вещества в микрочастицах, тем сильнее проявляется его влияние на кинетику высвобождения ЛВ.

Исследование кинетики высвобождения ЛВ проводят в стандартных условиях in vitro, моделирующих условия в организме, а именно с использованием методик растворения и перемешивания in vitro согласно USP (фармакопее США), при помощи общеизвестных в данной области техники устройств, например аппарата типа II для маленьких объемов или аналогичного, при скорости перемешивания 100 об/мин в 100 мл 10 мМ фосфатно-солевого буферного раствора (pH=7.4) (15, 16, 17) при 37°C (18, 19). Для устранения первичной стадии высвобождения ЛВ, называемого «взрывным эффектом», предварительно проводят отмыв микрочастиц в тех же условиях, которые будут использоваться в дальнейшем для изучения кинетики высвобождения ЛВ в течение 1 сут. Экспериментально контролируют содержание компонентов микрочастиц перед проведением исследования кинетики высвобождения ЛВ путем изменения их исходного соотношения в процессе их получения с использованием известных вышеописанных методов.

Экспериментально при измерении концентрации ЛВ во времени методом спектрофотометрии было установлено, что массовое отношение дополнительного вещества к полимеру в микрочастицах фармацевтической композиции задает профиль кинетики высвобождения активного лекарственного вещества при измерении его концентрации во времени методом спектрофотометрии с использованием методики перемешивания in vitro при 100 об/мин в 100 мл 10 мМ фосфатно-солевого буфера (pH=7.4) при 37°C в течение 60 суток. Причем характер влияния дополнительных веществ на кинетику высвобождения ЛВ в указанных условиях из микрочастиц следующий:

1) при отношении фосфолипида к полимеру от 1:100 до не более чем 10:100 и при соотношении полиэтиленгликоля к полимеру от 1:100 до 50:50 обеспечивается высвобождение лекарственного вещества такого кинетического профиля, который за период в 60 суток высвобождения описывается линейным уравнением со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных не менее 97%, причем показатель массового соотношения полиэтиленгликоля к полимеру прямо пропорционален показателю коэффициента линейной функции высвобождения лекарственного вещества (фиг.1);

2) при отношении фосфолипида к полимеру от более чем 10:100 до 50:50 обеспечивается высвобождение лекарственного вещества такого кинетического профиля, который за период в 60 суток высвобождения описывается степенным уравнением со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных не менее 97%, причем показатель степени степенной функции высвобождения лекарственного вещества тем больше, чем больше показатель массового соотношения фосфолипида к полимеру.

Смесь микрочастиц вышеуказанных двух модификаций позволяет варьировать кинетику высвобождения лекарственного вещества от линейного характера к степенному и скорость его высвобождения.

Преимуществом фармацевтической композиции является возможность контроля и модификации кинетики высвобождения плохо растворимых лекарственных веществ с относительно высокой точностью путем изменения соотношения дополнительных веществ к полимеру в полимерных микрочастицах фармацевтической композиции. Это позволит контролировать фармакокинетику и терапевтическое действие лекарственных препаратов на основе полимерных микрочастиц in vivo в организме.

Осуществление изобретения

Сущность Изобретение поясняется примерами.

Пример 1

Фармацевтическая композиция из смеси полимерных микросфер следующего состава (мас.%):

полимерные микрочастицы модификации 1 диаметром
36±4 мкм, состоящие из: 99,0
поли-3-оксибутират с молекулярной массой 42±8 кДа 39,6±0,7
лекарственное вещество, ивермектин 55,1±1,2
дополнительное вещество, полиэтиленгликоль 2000 5,3±0,5
полимерные микрочастицы модификации 2,
состоящие из: 1,0
поли-3-оксибутират с молекулярной массой 42±8 кДа 37,4±0,7
лекарственное вещество, ивермектин 54,3±1,2
дополнительное вещество, 1,2-
дипальмитоилфосфатидилхолин 8,3±0,5

которая обеспечивает высвобождение ивермектина при измерении его концентрации методом спектрофотометрии с использованием методики перемешивания in vitro при 100 об/мин в 100 мл 10 мМ фосфатно-солевого буфера (pH=7.4) при 37°C в течение 60 суток с кинетическим профилем, который за период в 60 суток высвобождения описывается линейным уравнением вида:

y=0,471x+1,49,

со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных 99,1% (фиг.2).

Пример 2

Фармацевтическая композиция из смеси полимерных микросфер следующего состава (мас.%):

полимерные микрочастицы модификации 1 диаметром
36±4 мкм, состоящие из: 1,0
поли-3-оксибутират с молекулярной массой 42±8 кДа 39,6±0,7
лекарственное вещество, ивермектин 55,1±1,2
дополнительное вещество, полиэтиленгликоль 300 5,3±0,5
полимерные микрочастицы модификации 2,
состоящие из: 99,0
поли-3-оксибутират с молекулярной массой 42±8 кДа 37,4±0,7
лекарственное вещество, ивермектин 54,3±1,2
дополнительное вещество, 1,2-
дипальмитоилфосфатидилхолин 8,3±0,5

которая обеспечивает высвобождение ивермектина при измерении его концентрации методом спектрофотометрии с использованием методики перемешивания in vitro при 100 об/мин в 100 мл 10 мМ фосфатно-солевого буфера (pH=7.4) при 37°C в течение 60 суток с кинетическим профилем, который за период в 60 суток высвобождения описывается степенным уравнением вида:

y=31,671х0,164,

со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных 98,1% (фиг.3).

Пример 3

Фармацевтическая композиция из смеси полимерных микросфер следующего состава (мас.%):

полимерные микрочастицы модификации 1 диаметром
36±4 мкм, состоящие из: 50,0
поли-3-оксибутират с молекулярной массой 42±8 кДа 39,6±0,7
лекарственное вещество, ивермектин 55,1±1,2
дополнительное вещество, полиэтиленгликоль 300 5,3±0,5
полимерные микрочастицы модификации 2,
состоящие из: 50,0
поли-3-оксибутират с молекулярной массой 42±8 кДа 37,4±0,7
лекарственное вещество, ивермектин 54,3±1,2
дополнительное вещество, 1,2-
дипальмитоилфосфатидилхолин 8,3±0,5

которая обеспечивает высвобождение ивермектина при измерении его концентрации методом спектрофотометрии с использованием методики перемешивания in vitro при 100 об/мин в 10 мл фосфатно-солевого буфера (pH=7.4) при 37°C в течение 60 суток с кинетическим профилем, который за период в 60 суток высвобождения описывается уравнением вида:

y=15,84х0,164+0,24x+0,75,

со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных 98,3% (фиг.4).

Краткое описание фигур

На фигуре 1 описана зависимость коэффициента линейной функции высвобождения лекарственного вещества от массового отношения полиэтиленгликоля к полимеру.

На фигуре 2 описаны экспериментальные данные кинетики высвобождения ивермектина из фармацевтической композиции согласно Примеру 1 и прямая линейной функции, по которой описывается данный кинетический профиль, с указанными на графике уравнением прямой и степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных R2.

На фигуре 3 описаны экспериментальные данные кинетики высвобождения ивермектина из фармацевтической композиции согласно Примеру 2 и кривая степенной функции, по которой описывается данный кинетический профиль, с указанными на графике уравнением кривой и степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных R2.

На фигуре 4 описаны экспериментальные данные кинетики высвобождения ивермектина из фармацевтической композиции согласно Примеру 3 и кривая функции, по которой описывается данный кинетический профиль, с указанными на графике уравнением кривой и степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных R2.

Источники информации

1. Патент РФ №2201214 от 27.03.2003 г. Рики Майкл Е. (US), Рамстэк Дж.М., Льюис Д.Х., Месенс Ж.Л. Микрочастицы и способ их получения.

2. Патент РФ №2404749 от 27.11.2010 г. Альхайм М., Аусборн М., Ламбер О., Рименшниттер М. Микрочастицы, содержащие аналоги соматостатина.

3. Европейский патент №ЕР0330180 от 30.08.1989. Hyon Suong-Hyu, Ikada Yoshito. Polylactic acid type microspheres containing physiologically active substance and process for preparing the same.

4. Патент РФ на изобретение №2227018 от 20.04.2004. Брю-Манье Николь, Ле Визаж Катрин, Фатталь Элиа, Куврер Патрик, Бретон Паскаль. Новые микросферы на основе полиметилиденмалоната, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

5. Arifin D.Y., Lee L.Y., Wang С-Н.: Mathematical modeling and simulation of drug release from microspheres: Implications to drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews, 2006, Vol.58, Iss 12-13, p.1274-1325.

6. Лившиц B.A., Бонарцев А.П., Иорданский А.Л., Иванов Е.А., Махина Т.А., Мышкина В.Л., Бонарцева Г.А. (2009) Микросферы из поли-3-оксибутирата для пролонгированного высвобождения лекарственных веществ. Высокомолекулярные соединения, 51(7), 1243-1251.

7. Босхомджиев А.П., Бонарцев А.П., Махина Т.К., Мышкина В.Л., Иванов Е.А., Багров Д.В., Филатова Е.В., Иорданский А.Л., Бонарцева Г.А. (2009) Сравнительное изучение кинетики биодеградации биополимерных систем на основе поли-3-оксибутирата. Биомедицинская химия, 55(6): 625-635.

8. Патент на изобретение №2194759 от 18.10.2001 г. Бонарцева Г.А., Мышкина В.Л., Загреба Е.Д., Фурина Е.К. Штамм Azotobacter chroococcum - продуцент полиоксибутирата.

9. Патент на изобретение №2201453 от 18.10.2001 г. Бонарцева Г.А., Мышкина В.Л., Загреба Е.Д., Николаева Д.А. Способ получения полиоксибутирата заданной молекулярной массы.

10. Патент РФ на изобретение №2307159 от 06.05.2006. Бонарцева Г.А., Бонарцев А.П., Иорданский А.Л., Махина Т.К., Мышкина В.Л., Попов В.О. Штамм бактерий Azotobacter chroococcum 12А - продуцент поли-3-оксибутирата и сополимера 3-оксибутирата с 3-оксивалератом.

11. Патент РФ на изобретение №2333962 от 17.10.2006. Прудскова Т.Н., Кириллович В.И., Заковряшина Н.А., Ермилина Н.И., Андреева Т.И., Бонарцева Г.А., Бонарцев А.П., Иорданский А.Л., Махина Т.К., Мышкина В.Л., Попов В.О. Способ выделения полигидроксибутирата из сухой биомассы микроорганизма.

12. Мышкина В.Л., Николаева Д.А., Махина Т.К., Бонарцев А.П., Бонарцева Г.А. Влияние условий культивирования на молекулярную массу поли-3-гидроксибутирата, синтезируемого Azotobacter chroococcum 7Б. Прикладная биохимия и микробиология, 2008, т.44, №5, стр.533-538.

13. Мышкина В.Л., Иванов Е.А., Николаева Д.А., Махина Т.К., Бонарцев А.П., Филатова Е.В., Ружицкий А.О., Бонарцева Г.А. Биосинтез сополимера поли-3-гидроксибутирата-3-гидроксивалерата штаммом Azotobacter chroococcum 7Б. Прикладная биохимия и микробиология, 2010, т.46, №3, стр.1-8.

14. Бонарцев А.П., Бонарцева Г.А., Шайтан К.В., Кирпичников М.П. Поли-3-оксибутират и биополимерные системы на его основе. Биомедицинская химия, 2011 г., т.57, вып.4, стр.374-391.

15. МУ 3.3.2.1758-03 Методы определения качества иммунобиологических препаратов для профилактики гриппа.

16. Directive 1999/45/ЕС.

17. Regulation (ЕС) No 1272/2008.

18. United State Pharmacopeia 34 - National Formulary 29. MD: Rockville; 2011. The United States Pharmacopeial Conventiomo.

19. Food and Drug Administration, Dissolution Methods, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_searchresults_di ssolutions.cfm?printall=l.

1. Фармацевтическая композиция с модифицированной кинетикой высвобождения практически нерастворимых в воде лекарственных веществ, представляющая собой смесь полимерных микрочастиц, имеющих размер от 1 до 100 мкм, состоящих из композита биоразлагаемого и биосовместимого полимера поли-3-оксибутирата или его сополимера, поли-3-оксибутират-со-3-оксивалерата; активного лекарственного вещества с растворимостью в воде менее 20 мкг/мл и дополнительного вещества, выбранного из фосфолипидов, и/или полиэтиленгликолей, и/или полоксамеров, где массовое отношение дополнительного вещества к полимеру в микрочастицах фармацевтической композиции обеспечивает заданный профиль кинетики высвобождения активного лекарственного вещества при измерении его концентрации во времени методом спектрофотометрии с использованием методики перемешивания in vitro при 100 об/мин в 100 мл 10 мМ фосфатно-солевого буфера (pH=7.4) при 37°C в течение 60 суток.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой диаметр микрочастиц составляет от 10 до 50 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой распределение микрочастиц по размеру не превышает 10 мкм.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фосфолипид имеет в своем составе жирные кислоты C4-C20.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фосфолипид выбран из фосфатидилхолина (лецитина), фосфатидилэтаноламина (кефалина), их химических аналогов или их смеси.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полиэтиленгликоль имеет температуру плавления полимера не менее 37°.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полиэтиленгликоль выбран из полиэтиленгликолей, имеющих молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 8000, их химических аналогов или смесей.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой используется полоксамер, имеющий молекулярную массу от 2000 до 8000.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой лекарственное вещество выбрано из авермектинов, их аналогов или их смесей, или таксанов.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой авермектин или его аналог выбран из авермектина A1a, А2а, В1а, В2а, А1в, А2в, В1в или В2в или ивермектина.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой таксан выбран из паклитаксела, доцетаксела и их аналогов.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая полимерные микрочастицы, состоящие из (мас.%):

поли-3-оксибутират или его сополимер, поли-3-
оксибутират-со-3-оксивалерат 25,0-98,0
лекарственное вещество 1,0-74,0
фосфолипид или 1,0-9,0
полиэтиленгликоль 1,0-49,5

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, 9-11, содержащая полимерные микрочастицы, состоящие из (мас.%):

поли-3-оксибутират или его сополимер, поли-3-
оксибутират-со-3-оксивалерат 25,0-90,0
лекарственное вещество 1,0-72,5
фосфолипид 2,5-49,5

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, в которой полимерные частицы содержат фосфолипид и полимер при отношении фосфолипида к полимеру от 1:100 до менее чем 10:100 или содержат полиэтиленгликоль и полимер при соотношении полиэтиленгликоля к полимеру от 1:100 до 50:50, что обеспечивает высвобождение лекарственного вещества такого кинетического профиля, который за период в 60 суток высвобождения описывается линейным уравнением со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных не менее 97%.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой показатель массового соотношения полиэтиленгликоля к полимеру прямо пропорционален показателю коэффициента линейной функции высвобождения лекарственного вещества.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, 9-11, в которой полимерные частицы содержат фосфолипид и полимер при отношении фосфолипида к полимеру от более чем 10:100 до 50:50, что обеспечивает высвобождение лекарственного вещества такого кинетического профиля, который за период в 60 суток высвобождения описывается степенным уравнением со степенью корреляции аппроксимируемых экспериментальных данных не менее 97%, причем показатель степени степенной функции высвобождения лекарственного вещества тем больше, чем больше показатель массового соотношения фосфолипида к полимеру.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой смесь полимерных микрочастиц включает микрочастицы, охарактеризованные в п.12, и микрочастицы, охарактеризованные в п.13.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой смесь полимерных микрочастиц включает микрочастицы, охарактеризованные в п.14, и микрочастицы, охарактеризованные в п.16.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композиции матриксного носителя для применения в фармацевтической системе доставки для перорального введения, которая является суспензией состоящего из частиц материала в непрерывной масляной фазе.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к стабильной фармацевтической композиции наноструктурированного телмисартана для лечения гипертензии, содержащей наноструктурированный телмисартан, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 600 нм, и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы додецилсульфата натрия и поливинилпирролидона, где композиция получена в проточном реакторе непрерывного действия, предпочтительно в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники, а также к способу получения композиции и ее применению.

Изобретение относится к пептидным производным общей формулы (I), их стереоизомерам, их смесям и/или их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению их для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, расстройств и/патологий, при которых экспрессируются соматостатиновые рецепторы sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для доставки фармацевтического агента к очагу заболевания. Композиция содержит не растворимый в воде фармацевтический агент, представляющий собой паклитаксел, и фармацевтически приемлемый носитель, представляющий собой альбумин, предпочтительно, альбумин сыворотки человека.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции морфофункционального состояния спортсменов. Для этого в рацион питания включают многокомпонентные натуральные концентрированные пищевые продукты (НКПП) с повышенным содержанием биологически активных веществ (БАВ) из растительного (НКППРС) и (или) белково-растительного сырья (НКППБРС), с учетом целей нутриентивной поддержки организма спортсменов различных видов спорта, их индивидуальных физиологических потребностей; следствием чего является восстановление совокупности характеристик физиологических функций и качеств, определяющих уровень активности морфофункциональных систем организма, особенности жизнедеятельности и состояния профессиональной работоспособности, и обеспечивающих предупреждение донозологических и патологических состояний, достижение высоких спортивных результатов.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к усовершенствованному повышению концентраций никотина в газообразном носителе. Способ предназначен для доставки никотина с целью терапевтического действия при различных заболеваниях, в частности для прекращения, замещения и/или уменьшения вреда от использования табачных продуктов.

Предложено: применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660 (в частности, Solutol® HS15) в составе фармацевтической композиции в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку, где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и (a) представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину; и/или (b) не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к области изготовления лекарственных препаратов и перевязочных средств. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственных форм в виде порошка, раствора или повязки состоит из биосовместимого пленкообразующего полимера поливинилпирролидона (Мм 20000), йода и новокаина, взятых в указанных в формуле изобретения количествах.

Предложены: композиция для лечения рака, включающая (а) конъюгат, содержащий (i) полипетидный вектор, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97); и (ii) паклитаксел или аналог паклитаксела, конъюгированные с указанным полипетидом; (б) необязательный агент, регулирующий тоничность; (в) буферный агент; (г) наполнитель; (д) полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты; и (е) 0,01-8% DMSO (варианты), способы ее получения (варианты), способ лечения рака, контейнер, содержащий указанную композицию и набор, включающий контейнер с данной композицией.

Настоящее изобретение относится к способу повышения водорастворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения сухой возрастной дегенерации желтого пятна (сухой ВДЖП). Для этого готовят биосовместимую систему доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащую от 5 мкг до 20 мкг бевацизумаба, и носитель из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированной с бевацизумабом, которую вводят в стекловидную полость при помощи 25-30-мерного шприца.

Группа изобретений относится к области фармации и медицины и касается композиции, способа и набора, которые дают возможность осуществления контролируемого высвобождения октреотида, например октреотида ацетата, у субъекта.
Группа изобретений относится к композициям материалов, содержащим основную аминокислоту - аргинин, и их использованию для покрытия устройств, предназначенных для использования в ротовой полости, или для изготовления таких устройств.

Предложено: применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660 (в частности, Solutol® HS15) в составе фармацевтической композиции в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку, где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и (a) представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину; и/или (b) не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав перфторуглеродной кровезамещающей эмульсии для медико-биологических целей, включающий: перфторуглероды, эмульгирующие агенты и электролитный раствор, отличающийся тем, что содержит бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух перфторуглеродов концентрацией 5 - 1000 г/л, при среднем размере частиц ПФОС 25 - 250 нм; бинарную смесь в пропорции от 1,55 до 1,99 двух эмульгаторов - неионогенных блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена - проксанолов: проксанола-268/проксанола-168; проксанола-268 концентрацией 1 - 200 г/л с молекулярной массой 7 - 14 тыс.
Изобретение относится к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане. Согласно заявленному способу к водному раствору полудана прибавляют порошок цефалоспорина и поверхностно-активное вещество, смесь перемешивают до полного растворения компонентов и после образования прозрачного раствора приливают карбинол, а затем изопропиловый спирт.

Изобретение относится к имплантируемой форме депо лекарственного средства, пригодной для ослабления, профилактики или лечения послеоперационной боли у пациента, нуждающегося в подобном лечении, причем имплантируемая форма депо лекарственного средства содержит терапевтически эффективное количество клонидина или его фармацевтически приемлемой соли и полимер, причем депо лекарственного средства является имплантируемым в участок под кожей с целью ослабления, профилактики или лечения послеоперационных болей и при этом депо лекарственного средства способно к высвобождению: 1) примерно от 5% примерно до 45% клонидина или его фармацевтически приемлемой соли по отношению к общему количеству клонидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащемуся в депо, в течение первого периода, составляющего до 48 часов; 2) примерно от 55% примерно до 95% клонидина или его фармацевтически приемлемой соли по отношению к общему количеству клонидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащемуся в депо, в течение последующего периода, составляющего по меньшей мере 3 суток.
Изобретение относится к медицине. Описан усилитель чрескожного всасывания, который обладает превосходным действием усиления чрескожного всасывания для широкого диапазона лекарственных средств, демонстрируя в то же время превосходную совместимость с веществами клеевой основы.

Описывается инъецируемый формирующийся in situ депо-состав, включающий рассасывающийся полимер, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 450<Mw<650 Да и с концевыми группами, выбранными из метокси и этокси, который характеризуется температурой затвердевания между 8° и 20°С, фармацевтически активное вещество и, необязательно, вспомогательное вещество.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой полимерный носитель для повышения накопления биологически активных веществ в живых клетках, отличающийся тем, что он представляет собой соединение формулы А или Б: с числом мономерных единиц этиленоксида х=1÷10 и пропиленоксида у=1÷30.

Данное изобретение относится к способу получения комплекса формулы IА: в котором аминокислота выбрана из группы состоящей из пролина и фенилаланина, где n представляет собой 1 или 2; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и гало; V выбран из группы, состоящей из кислорода и одинарной связи; W выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкилена, C2-C6 алкенилена, C2-C6 алкинилена и C3-C10 циклоалкилена; X выбран из группы, состоящей из одинарной связи и кислорода; Y выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C1-C2 галоалкила, C1-C6 гидроксиалкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C10 циклоалкила, (C3-C10 циклоалкил)C1-C4 алкила и (C1-C4 алкилокси)C1-C3 алкила, где алкильные или циклоалькильные группы или их части в W и Y при необходимости частично или полностью фторированы, или его фармацевтически приемлемой соли, включающему (а) реакцию соединения формулы II с восстановительным агентом в присутствии активирующего агента с образованием соединения формулы III (б) контактирование указанного соединения формулы III с аминокислотой c образованием указанного комплекса формулы IA; где стадии (а) и (б) проводят без очистки указанного соединения формулы III и где стадии (а) и (б) проводят последовательно без промежуточных этапов введения и снятия защиты группы, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия транспортер SGLT.
Наверх