Новая кристаллическая форма соединения трициклического бензопирана и способ его производства

Данное изобретение относится к кристаллическим формам A, B, E и F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола формулы I:

представляющего собой превосходное лекарственное средство антиаритмического действия, и способам их получения, включающим в себя кристаллизацию (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола из сложного эфира уксусной кислоты, алифатического углеводорода, или этанола, применяемых в качестве растворителя. Эти формы обладают хорошей стабильностью и высокой растворимостью. 8 н.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола и способам его производства.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ол (далее в настоящем документе называемый Соединением (1)) Формулы (1):

проявляет антиаритмическое действие, и, как известно, его можно применять в качестве лекарственного средства.

В качестве лекарственных средств требуются соединения, обладающие постоянными свойствами, благодаря которым всегда можно ожидать, что они будут проявлять постоянную эффективность, и поэтому их, как правило, кристаллизуют. Кроме того, кристаллизация соединения дает возможность получать такое преимущество, как повышение его химической стабильности (см., например, Непатентный документ 1). Между тем известно, что твердый материал обладает способностью принимать две или более разных кристаллических структур. Эти две или более кристаллические структуры, как описано выше, называют кристаллическим полиморфизмом. Кроме того, известно, что в тех случаях, когда соединение кристаллизуют в органическом растворителе или в воде, органический растворитель или вода, используемые для кристаллизации, иногда включаются в соединение, так что соединение становится кристаллическим сольватом (кристаллосольватом) (сольватом) или кристаллогидратом (гидратом). В настоящем описании для кристаллического полиморфизма, кристаллических сольватов (кристаллосольватов) и кристаллогидратов принято наименование «кристаллические формы». Эти кристаллические формы обычно имеют разную растворимость, скорость растворения, стабильность, гигроскопичность, точки плавления, способность подвергаться обработке и т.п., поэтому при разработке лекарственного средства в виде кристаллической формы некоторого соединения необходимо всесторонне оценивать эти характеристики и отбирать такую кристаллическую форму, которая подходит для создания лекарственного средства (см., например, Непатентный документ 2).

Однако в отношении Соединения (1) до настоящего времени имеется только сообщение о том, что это соединение получено посредством очистки с применением колоночной хроматографии, а кристаллическая форма Соединения (1) неизвестна (см., например, Патентный документ 1). Необходимо было выяснить, способно ли данное соединение кристаллизоваться и иметь кристаллические формы. Затем, если кристаллические формы существуют, необходимо было найти воспроизводимые способы получения химически стабильных кристаллических форм и выявить новые кристаллические формы данного соединения.

ДОКУМЕНТЫ ПО РОДСТВЕННЫМ ОБЛАСТЯМ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[Патентный документ 1]

Публикация международной заявки № WO 2005/090357.

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[Непатентный документ 1]

«Iyakuhin no kesshoutakei to shouseki no kagaku (Science of crystal polymorphism and crystallization of drugs)» edited and written by Kazuhide Ashizawa, p. 392, published by Maruzen Planet Co., Ltd.

[Непатентный документ 2]

«Farumashia» vol. 45, No. 4, p. 327 (2009).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Для разработки (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола в качестве лекарственного средства необходимо подтвердить возможность кристаллизации данного соединения и существование его кристаллических форм; при наличии кристаллических форм требуется найти воспроизводимые способы получения химически стабильных кристаллических форм и выявить новые кристаллические формы данного соединения.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ

В результате тщательного исследования, предпринятого для решения этих задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ол можно кристаллизовать, и, кроме того, было установлено, что существует не менее шести типов кристаллических форм этого соединения.

Конкретно, настоящее изобретение заключается в следующем.

(I)

Кристаллическая форма А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (I):

,

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 5,6, 8,2, 12,0, 14,7, 16,6, 16,9, 17,9, 18,4, 22,5, 24,5, 27,6 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

(II)

Способ получения кристаллической формы А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) в сложном эфире в качестве растворителя.

(III)

Способ получения кристаллической формы А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) в алифатическом углеводороде в качестве растворителя.

(IV)

Способ получения кристаллической формы А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) в нитриле в качестве растворителя.

(V)

Способ получения кристаллической формы А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) в ароматическом углеводороде в качестве растворителя.

(VI)

Способ получения кристаллической формы А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) в кетоне в качестве растворителя.

(VII)

Кристаллическая форма В (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (1):

,

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,4, 8,7, 12,8, 17,5, 19,1, 20,7, 22,0, 24,8, 26,6 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

(VIII)

Кристаллическая форма Е (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (1):

,

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 9,1, 12,8, 13,1, 14,6, 15,2, 16,4, 22,1, 23,6, 24,8 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

(IX)

Кристаллическая форма F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (1):

,

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,8, 11,7, 13,7, 16,8, 18,0, 19,3, 20,4, 20,8, 24,6, 25,6 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

(X)

Кристаллическая форма G (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (1):

,

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,7, 11,6, 11,9, 13,6, 16,6, 17,7, 18,6, 19,1, 19,8, 20,1, 20,8 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

(XI)

Кристаллическая форма H (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (I):

,

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,0, 16,4, 17,0, 19,2, 19,8, 20,3, 21,0, 22,8 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

(XII)

Способ получения кристаллической формы В (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) из органического растворителя, содержащего воду.

(XIII)

Способ получения кристаллической формы Е (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает нагревание и растворение соединения Формулы (1) в сложном эфире уксусной кислоты в качестве растворителя или в кетоне в качестве растворителя и одно быстрое добавление алифатического углеводорода в качестве растворителя и мгновенное охлаждение.

(XIV)

Способ получения кристаллической формы F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) из этанола.

(XV)

Способ получения кристаллической формы G (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает кристаллизацию соединения Формулы (1) из 2-пропанола.

(XVI)

Способ получения кристаллической формы H (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что включает нагревание и растворение соединения Формулы (1) в простом эфире в качестве растворителя и быстрое добавление алифатического углеводорода в качестве растворителя и мгновенное охлаждение.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первым описан способ получения кристаллической формы А.

Примеры сложных эфиров, применяемых в качестве растворителей, включают в себя: сложные эфиры муравьиной кислоты, имеющие C1-3-алкоксильную группу, такие как метилформиат, этилформиат и н-пропилформиат; и сложные эфиры уксусной кислоты, имеющие C1-4-алкоксильную группу, такие как метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат и трет-бутилацетат; среди них предпочтительны этилацетат, н-пропилацетат и изопропилацетат.

Примеры алифатических углеводородов, применяемых в качестве растворителя, включают в себя C5-7 -алифатические углеводороды, такие как пентан, н-гексан, циклогексан, н-гептан и метилциклогексан; среди них предпочтителен н-гептан.

Примеры нитрилов, применяемых в качестве растворителя, включают в себя C2-4-нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил; среди них предпочтителен ацетонитрил.

Примеры ароматических углеводородов, применяемых в качестве растворителя, включают в себя C6-8-ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; среди них предпочтительны толуол и ксилол.

Примеры кетонов, применяемых в качестве растворителя, включают в себя C3-6-кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон; среди них предпочтительны ацетон и метилизобутилкетон.

Кроме того, можно применять только один из этих растворителей или смесь этих растворителей и можно добавлять другие растворители.

Количество применяемого растворителя составляет от 1- до 50-кратного количества по массе, предпочтительно от 2- до 20-кратного количества по массе, более предпочтительно от 5- до 10-кратного количества по массе, относительно единицы массы Соединения (1).

Если кристаллизацию проводят, охлаждая раствор Соединения (1), то температурой для этого охлаждения может быть определенная температура от 0°С до температуры, при которой растворитель кипит с обратным холодильником; однако предпочтительно кристаллизацию проводить, охлаждая раствор до 0-5°С.

Если кристаллизацию проводят, концентрируя раствор Соединения (1), то кристаллизацию можно проводить, оставляя любое количество растворителя или удаляя растворитель полностью.

Кроме того, кристаллизацию можно проводить, комбинируя обе операции охлаждения и концентрирования.

Для кристаллизации можно применять кристаллы-затравки. Кристаллы для затравки можно получать хорошо известными способами, например трением шпателем внутренней стенки колбы, содержащей кристаллизуемый раствор.

Следующим описан способ получения кристаллической формы В, которая представляет собой гидрат Соединения (1).

Применяемый органический растворитель никак не ограничивают, при условии что этот растворитель может смешиваться с водой; примеры применимых органических растворителей включают в себя спирт, применяемый в качестве растворителя, нитрил, применяемый в качестве растворителя, простой эфир, применяемый в качестве растворителя, кетон, применяемый в качестве растворителя, амид, применяемый в качестве растворителя, и сульфоксид, применяемый в качестве растворителя. Предпочтительные примеры таких растворителей включают в себя: метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, применяемые в качестве спиртовых растворителей; ацетонитрил и пропионитрил, применяемые в качестве нитрильных растворителей; тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан, применяемые в качестве эфирных растворителей; ацетон и метилэтилкетон, применяемые в качестве кетоновых растворителей; N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, применяемые в качестве амидных растворителей; и диметилсульфоксид, применяемый в качестве сульфоксидного растворителя. Кроме того, предпочтительные примеры органических растворителей включают в себя метанол, этанол, 2-пропанол, ацетонитрил и ацетон.

Если в составе водосодержащего органического растворителя используют некоторое количество воды, то содержание такой воды можно выбирать на любом уровне, способном временно обеспечивать растворение Соединения (1). Учитывая баланс между эффективностью кристаллизации и эффективностью очистки, соотношение органического растворителя и воды, предпочтительно, находятся в диапазоне от 1:4 до 10:1, более предпочтительно от 1:2 до 3:1.

Кристаллизацию можно проводить либо способом, включающим в себя первоначальное приготовление водосодержащего органического растворителя и последующее нагревание и растворение Соединения (1) в подготовленном органическом растворителе для охлаждения полученного раствора, либо способом, включающим в себя растворение Соединения (1) в органическом растворителе и последующее добавление воды в полученный раствор. В обоих способах кристаллизацию можно проводить, применяя охлаждение, концентрирование или сочетание охлаждения и концентрирования.

Относительно количества применяемого органического растворителя, допустимо любое количество, достаточное для растворения Соединения (1). Однако предпочтительно количество, составляющее от 1- до 100-кратного количества по массе, более предпочтительно от 2- до 50-кратного количества по массе, еще более предпочтительно от 5- до 20-кратного количества по массе, относительно единицы массы Соединения (1).

Следующим описан способ получения кристаллической формы Е.

Примеры сложных эфиров уксусной кислоты, применяемых в качестве растворителя, включают в себя сложные эфиры уксусной кислоты, имеющие C1-4-алкоксильную группу, такие как метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат и трет-бутилацетат. Среди них предпочтительны этилацетат, н-пропилацетат и изопропилацетат; особо предпочтителен этилацетат.

Относительно количества сложного эфира уксусной кислоты, применяемого в качестве растворителя, допустимо любое количество, достаточное для растворения Соединения (1); однако предпочтительно количество, составляющее от 4- до 20-кратного количества по объему, особо предпочтительно от 5- до 10-кратного количества по объему относительно единицы массы Соединения (1).

Примеры кетонов, применяемых в качестве растворителя, включают в себя C3-6-кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон. Среди них предпочтительны ацетон и метилизобутилкетон и особо предпочтителен метилизобутилкетон.

Относительно количества кетона, применяемого в качестве растворителя, допустимо любое количество, достаточное для растворения Соединения (1). Однако предпочтительно количество, составляющее от 5- до 50-кратного количества по объему, наиболее предпочтительно от 10- до 30-кратного количества по объему, относительно единицы массы Соединения (1).

Примеры алифатических углеводородов, применяемых в качестве растворителей, включают в себя C5-7-алифатические углеводороды, такие как пентан, н-гексан, циклогексан, н-гептан и метилциклогексан. Среди них предпочтительны н-гексан и н-гептан и особо предпочтителен н-гептан.

Количество алифатического углеводорода, применяемого в качестве растворителя, составляет от 1- до 100-кратного количества по объему, более предпочтительно от 5- до 50 кратного количества по объему, наиболее предпочтительно от 10- до 30-кратного количества по объему, относительно единицы массы Соединения (1).

Кристаллизацию Соединения (1) можно проводить при определенной температуре в диапазоне от 0°С до температуры, при которой растворитель кипит с обратным холодильником. Однако предпочтителен способ, включающий в себя растворение Соединения (1) в сложном эфире уксусной кислоты, применяемом в качестве растворителя, или в кетоне, применяемом в качестве растворителя, при 60-70°С и быстрое добавление алифатического углеводорода, применяемого в качестве растворителя, к полученному раствору и мгновенное охлаждение кристаллизуемого раствора до комнатной температуры. В данном случае «быстро» означает «в пределах 30 секунд».

Далее описан способ получения кристаллической формы F, которая представляет собой сольват (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола с этанолом.

В качестве растворителя применяют этанол.

Количество применяемого этанола составляет от 1- до 50-кратного количества по массе, предпочтительно от 2- до 20-кратного количества по массе, более предпочтительно от 3- до 10-кратного количества по массе, относительно единицы массы Соединения (1).

Кристаллизацию Соединения (1) можно проводить при определенной температуре в диапазоне от 0°С до температуры, при которой растворитель кипит с обратным холодильником. Однако предпочтительно кристаллизацию проводить, применяя способ, включающий в себя нагревание и растворение Соединения (1) в этаноле, взятом в как можно меньшем количестве, и охлаждение полученного раствора; применяя способ, включающий в себя растворение Соединения (1) в этаноле и концентрирование полученного раствора; или применяя способ, в котором сочетают два вышеуказанных способа.

Следующим описан способ получения кристаллической формы G, которая представляет сольват (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола с 2-пропанолом.

В качестве растворителя применяют 2-пропанол.

Количество применяемого 2-пропанола составляет, предпочтительно, от 2- до 20-кратного количества по массе, более предпочтительно от 3- до 10-кратного количества по массе, относительно единицы массы Соединения (1).

Кристаллизацию Соединения (1) можно проводить при определенной температуре в диапазоне от 0°С до температуры, при которой растворитель кипит с обратным холодильником. Однако предпочтительно кристаллизацию проводить, применяя способ, включающий в себя нагревание и растворение Соединения (1) в 2-пропаноле, взятом в как можно меньшем количестве, и охлаждение полученного раствора; применяя способ, включающий в себя растворение Соединения (1) в 2-пропаноле и концентрирование полученного раствора; или применяя способ, в котором сочетают два вышеуказанных способа.

Следующим описан способ получения кристаллической формы Н, которая представляет собой сольват (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола с циклогексаном.

В качестве растворителя применяют растворитель на основе простого эфира, предпочтительно диоксан.

Количество применяемого диоксана составляет от 1- до 5-кратного количества по массе, предпочтительно от 2- до 20-кратного количества по массе, более предпочтительно от 3- до 10-кратного количества по массе, относительно единицы массы Соединения (1).

В качестве растворителя применяют циклогексан.

Количество применяемого циклогексана составляет от 1- до 50-кратного количества по массе, предпочтительно от 2- до 20-кратного количества по массе, относительно единицы массы Соединения (1).

Кристаллизацию Соединения (1), предпочтительно, проводят, применяя способ, включающий в себя растворение Соединения (1) в растворителе на основе простого эфира, взятом в как можно меньшем количестве, при 60-70°С, быстрое добавление циклогексана к полученному раствору и мгновенное охлаждение кристаллизуемого раствора до комнатной температуры. В данном случае «быстро» означает «в пределах 30 секунд».

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет собой фигуру, показывающую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы B (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет собой фигуру, показывающую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы E (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 4] Фиг. 4 представляет собой фигуру, показывающую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет собой фигуру, показывающую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы G (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 6] Фиг. 6 представляет собой фигуру, показывающую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы H (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 7] Фиг. 7 представляет собой фигуру, показывающую изотермы адсорбции воды на кристаллах форм А, В и Е (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученных согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 8] Фиг. 8 представляет собой фигуру, показывающую высокотемпературную рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

[Фиг. 9] Фиг. 9 представляет собой фигуру, показывающую высокотемпературную рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы B (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученной согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Ниже в настоящем документе настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылками на Примеры, которые не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения. В Примерах измерения точки плавления проводили капиллярным способом, применяя прибор B-545 (изготовленный Shibata Scientific Technology Ltd.) (скорость повышения температуры: 1°C/мин); дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) проводили на приборе DSC 8230 (изготовленном Rigaku Corporation) (скорость повышения температуры: 5°C/мин); а измерения порошковой рентгеновской дифракции проводили на приборе MXLabo (изготовленном Mac Science Co., Ltd.; источник излучения: Cu·Kα, длина волны: 1,54056 (10-10 м)).

Неочищенный продукт (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола (Соединение (1)) можно получать способом (Способом синтеза А), описанным в публикации международной заявки № WO 2005/090357.

Кроме того, Соединение (1) можно также синтезировать нижеследующим способом (Способом синтеза В).

Ссылочный пример синтеза 1

Синтез (Способ синтеза В) (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

10,05 г (32,1 ммоль) (3R,4S)-(3,4-эпокси-2,2,9-триметил-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-7-ил)метилацетата (синтезированного согласно способу, описанному в публикации международной заявки № WO 2005/090357) растворяли в 99,79 г метанола и в раствор, полученный в результате этого, добавляли по каплям 40 мл (40 ммоль) 1 М водного раствора гидроксида натрия, после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси, полученной таким образом, добавляли 60,06 г хлороформа и 60,30 г H2O и разделяли слои, после чего реакционную смесь два раза экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали, получая 9,53 г светло-коричневого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли 49,85 г толуола и полученную суспензию перемешивали при 60°C в течение 10 минут и охлаждали до 5°C или ниже, отфильтровывая кристаллическое вещество. Кристаллы промывали 10,0 г толуола и сушили при 50°C при пониженном давлении, получая 7,98 г (выход: 91,7%) (3R,4S)-3,4-эпокси-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола в виде белого твердого вещества.

Внешний вид: белое твердое вещество

11H-ЯМР (CDCl3, TMS)

δ м.д.: 1,31 (3H, с, Me), 1,65 (3H, с, Me), 2,59 (3H, с, Me), 3,60 (1Н, д, J=4,3 Гц, C3), 4,15 (1Н, д, J=4,3 Гц, C4), 4,42 (1Н, т, J=4,0 Гц, CH2OH), 4,83 (2H, д, J=4,0 Гц, CH2OH), 7,07 (1Н, с, Ar), 7,31 (1Н, с, Ar), 8,08 (1Н, с, Ar).

Точка плавления: 143-144°C

К жидкой смеси 7,98 г (29,4 ммоль) полученного (3R,4S)-3,4-эпокси-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола и 16,07 г 1-пропанола добавляли 4,30 г (35,5 ммоль, 1,2 эквивалента) 2-фенилэтиламина и смесь, полученную таким образом, нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Отогнав растворитель, получали 14,52 г (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола в виде коричневого маслянистого вещества.

Пример 1

Производство кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

К 14,52 г неочищенного продукта (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, полученного в ссылочном примере синтеза 1, добавляли 12,02 г этилацетата и смесь, полученную таким образом, для растворения нагревали до 50°C, после чего в полученный раствор по каплям добавляли 59,94 г н-гептана при 49-58°C для кристаллизации. Смесь, полученную таким образом, непрерывно охлаждали до 3°C и затем отфильтровывали кристаллы, после чего кристаллы промывали смесью 1,5 г этилацетата и 7,5 г н-гептана, а затем 8,0 г н-гептана, получая 10,02 г кристаллической формы A Соединения (1) в виде белого кристаллического вещества. Точка плавления полученного кристаллического вещества находилась при 124-125°C. Полученное кристаллическое вещество подвергали анализу DSC, результат которого подтвердил наличие эндотермического пика при 130°C. На порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллического вещества наблюдали характеристические пики при углах дифракции (2θ) 5,6, 8,2, 12,0, 14,7, 16,6, 16,9, 17,9, 18,4, 22,5, 24,5, 27,6. Результат показан на Фиг. 1.

Пример 2

Производство кристаллической формы B (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

62,23 г кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола растворяли в 247,73 г этанола, нагревая смесь до 62°C. К раствору, полученному в результате этого, по каплям добавляли 275,19 г воды при температуре от 55 до 67°С в течение 20 минут и полученную смесь охлаждали до 5°C в течение 3 часов, после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и отфильтровывали кристаллическое вещество. Кристаллы сушили при 50°C при пониженном давлении до тех пор, пока масса кристаллов не переставала уменьшаться при дальнейшем высушивании, в результате чего было произведено 59,22 г белого твердого вещества. Полученное кристаллическое вещество подвергали анализу DSC, результат которого подтвердил наличие эндотермического пика при 91°C. На порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллического вещества наблюдали характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,4, 8,7, 12,8, 17,5, 19,1, 20,7, 22,0, 24,8, 26,6. Результат показан на Фиг. 2. Кроме того, в кристаллическом веществе измеряли содержание воды с применением влагомера Карла Фишера (объемный анализ), в результате чего было обнаружено, что содержание воды составляло 3,2% по массе.

Пример 3

Производство кристаллической формы E (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

14,99 г кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола растворяли в 75 мл этилацетата, нагревая смесь до 63°C. После этого нагревание прекращали и при комнатной температуре к полученному раствору одной порцией добавляли 300 мл н-гептана, после чего полученную смесь охлаждали до 26°C. В таком состоянии полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и отфильтровывали кристаллы. Эти кристаллы сушили при 40°С при пониженном давлении, получая 12,67 г зернистого твердого вещества желтого цвета. Полученное кристаллическое вещество подвергали анализу DSC, результат которого подтвердил наличие эндотермического пика при 119°C. На порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллического вещества наблюдали характеристические пики при углах дифракции (2θ) 9,1, 12,8, 13,1, 14,6, 15,2, 16,4, 22,1, 23,6, 24,8. Результат показан на Фиг. 3.

Пример 4

Производство кристаллической формы F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

10,01 г кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола растворяли в 60,20 г этанола, нагревая смесь до 76°C. Раствор, полученный в результате этого, охлаждали до 5°C в течение 1 часа и 45 минут и перемешивали при 5°C в течение 1 часа, отфильтровывая кристаллы. Эти кристаллы сушили при 50°C при пониженном давлении до тех пор, пока масса кристаллов не переставала уменьшаться при дальнейшем высушивании, в результате чего было произведено 10,96 г белого твердого вещества. Полученное кристаллическое вещество подвергали анализу DSC, результат которого подтвердил наличие эндотермического пика при 99°C. Кроме того, на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллического вещества наблюдали характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,8, 11,7, 13,7, 16,8, 18,0, 19,3, 20,4, 20,8, 24,6, 25,6. Результат показан на Фиг. 4.

В дополнение к этому раствор кристаллов в CDCl3 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта исследовали методом 1H-ЯМР-спектроскопии. Отношение интегральной величины двух протонов этанола, детектированной при δ 3,7 м.д., к соответствующей величине одного протона в положении 4 Соединения (1) составляло 2,4 к 1, что свидетельствовало о существовании кристаллического вещества в виде сольвата с 1,2 экв. этанола.

Пример 5

Производство кристаллической формы G (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

1,00 г кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола суспендировали в 5 мл 2-пропанола и перемешивали при 21°C в течение 19,7 часов. Кристаллы отфильтровывали и сушили при 40°C в течение 6 часов при пониженном давлении до тех пор, пока масса кристаллов не переставала уменьшаться при дальнейшем высушивании, в результате чего было произведено 0,97 г белого кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество подвергали анализу DSC, результат которого подтвердил наличие эндотермического пика при 75,9°C. На порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллического вещества наблюдали характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,7, 11,6, 11,9, 13,6, 16,6, 17,7, 18,6, 19,1, 19,8, 20,1, 20,8. Результат показан на Фиг. 5.

В дополнение к этому раствор кристаллов в CDCl3 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта исследовали методом 1H-ЯМР-спектроскопии. Отношение интегральной величины одного протона 2-пропанола, детектированной при δ 4,0 м.д., к соответствующей величине одного протона в положении 4 Соединения (1) составляло 0,83 к 1, что свидетельствовало о существовании кристаллического вещества в виде сольвата с 0,83 экв. 2-пропанола.

Пример 6

Производство кристаллической формы H (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола

19,95 г кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола растворяли в 140 мл диоксана. Нерастворимый материал отфильтровывали и промывали 60 мл диоксана. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 50 г остаточного раствора. Остаточный раствор нагревали до 60°С, затем одной порцией добавляли 600 мл циклогексана и раствор подвергали мгновенному охлаждению от 60°C до 28°C. Раствор перемешивали при 25-28°C в течение 5,1 часа и отфильтровывали кристаллы. Кристаллы сушили при 50°C в течение 2 часов при пониженном давлении до тех пор, пока масса кристаллов не переставала уменьшаться при дальнейшем высушивании, в результате чего было произведено 21,96 г белого кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество подвергали анализу DSC, результат которого подтвердил наличие эндотермического пика при 80,1°C и 86,1°C.

Кроме того, на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллического вещества наблюдали характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,0, 16,4, 17,0, 19,2, 19,8, 20,3, 21,0, 22,8. Результат показан на Фиг. 6.

В дополнение к этому раствор кристаллов в CDCl3 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта исследовали методом 1H-ЯМР-спектроскопии. Отношение интегральной величины 12 протонов циклогексана, детектированной при δ 51,4 м.д., к соответствующей величине трех протонов метила в Соединении (1) составляло 2,69 к 1, что свидетельствовало о существовании кристаллического вещества в виде сольвата с 0,67 экв. циклогексана.

Примеры испытаний

Ниже в настоящем документе описаны примеры испытаний, проведенных с кристаллическими формами A, B, E и F, полученными способами, указанными выше в Примерах 1-4.

Пример испытаний 1

Испытывали термостойкость, влагостойкость и светостойкость кристаллических форм A, B и F Соединения (1).

Условия проведения каждого испытания были следующими.

Испытание на термостойкость: 60°C, влажность не регулировали, 2 недели, в воздухонепроницаемом контейнере.

Испытание на влагостойкость: 25°C, относительная влажность 90%, 2 недели, в открытом контейнере.

Испытание на светостойкость: 200 Вт/м2·час, 25°C, относительная влажность 60%, 57 часов, в открытом контейнере.

Кроме того, стабильность кристаллов оценивали по степени увеличения общего количества загрязнений посредством ВЭЖХ-анализа. Результат показан в Таблице 1.

Таблица 1
Кристаллическая форма A Кристаллическая форма B Кристаллическая форма F
Начальное значение 0,84% 0,55% 0,25%
Термостойкость 0,83% 1,70% 0,37%
Влагостойкость 0,83% 0,53% 0,35%
Светостойкость 0,85% 0,72% 0,74%

В условиях проведения испытаний увеличение содержания загрязнений в каждой кристаллической форме составляло не более 1,5%. Подтверждено, что среди испытанных кристаллических форм кристаллы формы А являются наиболее стабильными, поскольку в условиях испытаний эта форма не показала никакого увеличения содержания загрязнений.

Пример испытаний 2

Кристаллические формы А, В и Е Соединения (1) подвергнуты испытанию в условиях ускоренного старения. Условия испытания были следующими.

Испытание в условиях ускоренного старения: 40°C, относительная влажность 75%, 6 месяцев, в воздухонепроницаемом контейнере.

[Условия измерений]

Кроме того, стабильность кристаллов оценивали по степени увеличения общего количества загрязнений посредством ВЭЖХ-анализа. Результат показан в Таблице 2.

Таблица 2
Кристаллическая форма A Кристаллическая форма B Кристаллическая форма E
Начальное значение 0,70% 0,42% 0,64%
Значение, измеренное после испытания 0,80% 1,15% 0,64%

При проведении испытаний в условиях ускоренного старения увеличение содержания загрязнений в каждой кристаллической форме составляло не более 1,5%. Подтверждено, что наиболее стабильными являются кристаллические формы А и Е, поскольку в них не наблюдали никакого увеличения содержания загрязнений.

Пример испытаний 3

Кристаллические формы A, B и E Соединения (1) оценивали посредством анализа адсорбции воды.

[Условия измерений] количество образца: 0,2 г; предварительная обработка: 60°C, 20 часов; температура 25°C, применяли волюмометрический аппарат исследования адсорбции (торговое наименование: BELSORP 18, изготовлен BEL Japan, Inc.).

В кристаллах формы В наблюдали обратимую адсорбцию воды. В кристаллах форм А и Е не наблюдали никакой адсорбции воды. Наблюдали, что адсорбция воды на кристаллах формы А была меньшей, чем адсорбция воды на кристаллах формы Е. Результат показан на Фиг. 7.

Пример испытаний 4

Определяли растворимость и удельную поверхность кристаллов формы А, формы В, формы Е и формы F Соединения (1).

Растворимость

[Условия измерений] JP2, pH 6,8 (3,40 г однозамещенного фосфата калия и 3,55 г безводного двузамещенного фосфата натрия растворяли в воде, получая 1 литр раствора. Один объем раствора смешивали с одним объемом воды, получая раствор согласно JP2, рН 6,8), 60 минут.

Согласно пятнадцатому изданию Фармакопеи Японии испытание на растворимость (Протокол испытания на растворимость; количество образца: 10 мг, испытательный раствор: согласно JP2, pH 6,8, 500 мл, время отбора образцов: 5, 15, 30, 60 мин, скорость вращения лопастной мешалки: 100 об/мин, температура бани: 37°C).

Удельная поверхность

[Условия измерений] температура адсорбции: 77K, время установления адсорбционного равновесия: 300 секунд.

[Единица измерения] квадратные метры на грамм.

Измерения проводили методом БЭТ, используя адсорбцию азота в жидком азоте после предварительной обработки в условиях рефлюкса жидкого азота. Результат показан в Таблице 3.

Таблица 3
Кристаллическая форма A Кристаллическая форма B Кристаллическая форма E Кристаллическая форма F
Растворимость 36% 27% 23% 30%
Удельная поверхность 0,7 0,3 0,3 -
(«-» в Таблице 3 означает «измерения не проводили».)

Каждая кристаллическая форма проявляла способность растворяться в растворе, приготовленном согласно JP2. Конкретно, высокой растворимостью обладала кристаллическая форма А. Кроме того, кристаллическая форма А демонстрировала также и высокое значение удельной поверхности.

Оказалось неожиданным, что кристаллическая форма А обладала превосходной стабильностью и высокой растворимостью. Кроме того, можно указать, что кристаллическая форма А обладала превосходными характеристиками в качестве лекарственного средства.

Пример испытаний 5

С кристаллическими формами А и В Соединения (I) были проведены измерения методом высокотемпературной XRD.

Как показано на Фиг. 8 и Фиг. 9, ниже 100°С никаких изменений на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы А не наблюдали, так же как и на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы В при температуре ниже 60°С. В частности, кристаллическая форма А демонстрировала удовлетворительную стабильность в качестве лекарственного средства.

ПРИМЕНЯЕМОСТЬ В ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ

Согласно настоящему изобретению можно предоставить способ, посредством которого можно производить химически стабильное соединение, применимое в качестве лекарственного средства, обладающее таким же качеством и такой же кристаллической формой, как и (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ол, и его новые кристаллические формы.

1. Кристаллическая форма A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (I):

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 5,6, 8,2, 12,0, 14,7, 16,6, 16,9, 17,9, 18,4, 22,5, 24,5, 27,6 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

2. Способ получения кристаллической формы A (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что способ включает кристаллизацию соединения Формулы (1) в сложном эфире и в алифатическом углеводороде в качестве растворителя.

3. Кристаллическая форма В (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (1):

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,4, 8,7, 12,8, 17,5, 19,1, 20,7, 22,0, 24,8, 26,6 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

4. Кристаллическая форма Е (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола
Формулы (1):

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 9,1, 12,8, 13,1, 14,6, 15,2, 16,4, 22,1, 23,6, 24,8 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

5. Кристаллическая форма F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола Формулы (1):

имеющая характеристические пики при углах дифракции (2θ) 6,8, 11,7, 13,7, 16,8, 18,0, 19,3, 20,4, 20,8, 24,6, 25,6 на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов.

6. Способ получения кристаллической формы В (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что способ включает кристаллизацию соединения Формулы (1) из содержащего воду этанола.

7. Способ получения кристаллической формы Е (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что способ включает нагревание и растворение соединения Формулы (1) в сложном эфире уксусной кислоты в качестве растворителя или в кетоне в качестве растворителя, быстрое добавление алифатического углеводорода в качестве растворителя и мгновенное охлаждение.

8. Способ получения кристаллической формы F (3R,4S)-7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4-(фенэтиламино)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола, характеризующийся тем, что способ включает кристаллизацию соединения Формулы (1) из этанола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда и представляет собой продукты модификации сульфаниловой кислоты, а именно n-(1,5-дигидро-3-метил-8-R 1-8-R2-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I где R1, R2 выбраны из группы: атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил или R1 и R2 вместе образуют спироциклоалкильную группу.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), к его соли или гидрату: в которой R1 обозначает атом водорода; R2 обозначает атом водорода; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода; R5 обозначает атом водорода или атом фтора; R6 и R7, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленную циклическую структуру, причем циклическая структура представляет собой частичную структуру, которая вместе с кольцом пирролидина образует конденсированную циклическую (бициклическую) структуру, пяти- или шестичленная циклическая структура может содержать атом кислорода в качестве кольцевого атома, R5 может быть метиленовой группой, которая вместе с R6 образует трехчленную конденсированную циклическую структуру; и Q представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой (II): в которой R8 обозначает 1,2-цис-2-галогенциклопропильную группу, циклопропильную группу или 6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ильную группу; R9 обозначает атом водорода; R10 обозначает атом водорода; R11 обозначает атом водорода; XI обозначает атом фтора или атом водорода; А1 обозначает атом азота или частичную структуру, представленную формулой (III): в которой Х2 обозначает метальную группу, этильную группу, метокси-группу или атом хлора, или Х2 и R8, вместе с их соединительной частью родительского скелета, образуют циклическую структуру, такую, что Q обозначает частичную структуру, представленную следующей формулой в которой YO обозначает метильную группу или форметильную группу, и X1, R9, R10, R11 имеют значения, определенные выше.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (11), приведенной ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к способу получения 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5Н)-диона формулы который заключается во взаимодействии тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом в среде этилового спирта при мольном соотношении реагентов 1:1 при температуре 70-80°С в течение 30 минут.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1, R2, R3, R4, А и Е имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и способу лечения и применению, для лечения состояния, опосредуемого антагонистической активностью в отношении кислотной помпой, таких как, желудочно-кишечное заболевание, желудочно-пищеводное заболевание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), ларингофарингеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, NSAID-индуцированные язвы, гастрит, инфекция Helicobacter pylori, диспепсия, функциональная диспепсия, синдром Zollinger-Ellison, неэрозионная рефлюксная болезнь (NERD), висцеральная боль, рак, изжога, тошнота, эзофагит, дисфагия, гиперсаливация, нарушения дыхательных путей или астма.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора. В формуле I: R1 является фенилом, замещенным триазолилом, и необязательно C1-6алкилом, -(С=O)-O-C1-6алкилом, -СО2Н, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом; R2 является гетероарилом, выбранным из хиназолинила, 1,3-бензоксазолила, хиноксалинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, пиридо[2,3-d]пиримидинила, фуро[2,3-d]пиримидинила, пиримидинила, пиридинила, пиразоло[3,4-d]пиримидинила, замещенным R2a, R2b; R2a, R2b независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C1-6алкила, замещенного галогеном, -C1-6алкила, замещенного гидроксилом, -NH2, =O, при условии, что по меньшей мере один из R2a, R2b является галогеном или C1-6алкилом или где соседние R2a и R2b могут быть соединены вместе, с образованием циклоалкильного или циклоалкокси кольца, циклоалкил является незамещенным или замещен =O; R3 представляет собой -C1-6алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие свойствами антагониста орексинового рецептора. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, F и ОСН3; R3 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила и циклоалкила; и R4 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S и N, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами, и эфиром, или к их фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения соединений формулы I , фармацевтической композиции на их основе и применению для лечения заболеваний и нарушений обмена веществ, таких как, например, сахарный диабет 2-го типа. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл., 27 пр.

Настоящее изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразольным производным формулы (I), которая приведена ниже, и к их агрохимическим активным солям. В формуле (I) R1-R5, X1, U, Q, W, Y, n, a, b имеют указанные в формуле изобретения значения. Изобретение также относится к композиции на основе соединений формулы (I) для борьбы с фитопатогенными вредными и микотоксинпродуцирующими грибами, способу ее получения и способу борьбы с указанными грибами. Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в растениях и/или на растениях или в семенах и/или на семенах растений и для уменьшения количества микотоксинов в растениях и частях растений и к применению соединений формулы (I) для обработки трансгенных растений. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 140 пр., 22 пр. применения.

Изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразолам формулы (I), в которой R1-R5, X1, U, Q, W, a, b и n имеют значения, приведенные в формуле изобретения, и их агрохимически активным солям. Соединения формулы (I) могут быть использованы для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в сельском хозяйстве, садоводстве, лесничестве, в животноводстве, в области защиты материалов, в быту и области гигиены и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и частях растений. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и к способу и композиции для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в и/или на растениях или в и/или на семенах растений и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и частях растений и к способу получения композиции. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 18 пр. получения соединений и 13 пр. их применения.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы - необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат - получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью белков семейства Bcl-2. 8 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 166 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения являются антагонистами CCR1 рецептора и проявляют in vivo противовоспалительную активность. Они могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в тестах на идентификацию конкурентоспособных антагонистов CCR1. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 75 пр. (I)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на их основе и их применению. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для лечения или профилактики заболеваний, при которых полезно ингибирование белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 329 пр.

Данное изобретение относится к кристаллическим формам A, B, E и F -7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4--3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола формулы I: представляющего собой превосходное лекарственное средство антиаритмического действия, и способам их получения, включающим в себя кристаллизацию -7-гидроксиметил-2,2,9-триметил-4--3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-g]хинолин-3-ола из сложного эфира уксусной кислоты, алифатического углеводорода, или этанола, применяемых в качестве растворителя. Эти формы обладают хорошей стабильностью и высокой растворимостью. 8 н.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 6 пр.

Наверх