Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью



Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью
Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью

 


Владельцы патента RU 2428420:

САКАИ Тосиюки (JP)
ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP)

Изобретение относится к соединениям общей формулы (11), приведенной ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Химическая формула 1

в которой: G1, G2, G3 и G8 каждый независимо представляет -N=, -CR1=или -С(-G9-Х)=; один из G1, G2, G3 и G8 является -С(-G9-Х)=; Х представляет C1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, циано и -NR56R57), арил, гетероцикл (где гетероцикл означает 5-9-членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, включающую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и может представлять собой моноцикл или конденсированный цикл, и может быть необязательно замещенной атомом галогена, C1-6 алкилом; C1-6 алкокси, R33R34NCS-, R3R4NCO-); G9 представляет простую связь, атом кислорода, атом серы; цикл G6 представляет двухвалентную арильную группу или двухвалентную пиридильную группу (где дивалентная пиридильная группа может быть необязательно замещенной атомом галогена); А представляет группу общей формулы (2), приведенной ниже, или группу общей формулы (3), приведенной ниже.

Химическая формула 2

Химическая формула 3

G4 представляет атом кислорода или атом серы; G5 представляет атом кислорода или атом серы; G7 представляет атом кислорода, -CR42R43-, -CONR44-, -NR44CO-,

-NR45-, CR42R43NR45-, -S-, -NR44S(=O)2-; R1 представляет атом водорода, атом галогена, циано, C1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен атомом галогена), карбамоил или С2-7 алкинил (где C2-7 алкинил может быть необязательно замещен C1-4 ацилом); когда G2 или G3 представляет -CR1=, то G8 является -С(-G9-Х)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NCS-; когда G8 является

-CR1=, то G3 представляет -C(-G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, или R33R34NCS-; когда G1 или G8 представляет -CR1=, то G2 является -C(-G9-Х)=, и Х представляет R3R4NCO-, или R33R34NCS-; или когда G2 является -CR1=, то G1 представляет -С(-G9-Х)=, и Х представляет R3R4NCO-, или R33R34NCS-; R1 может образовать простую связь или -CH2- с R4 или R34; R2 представляет гидрокси или C1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, C1-6 алкокси, формила и -CO2R50); R3, R4, R9 и R10 каждый независимо представляет атом водорода, С3-8 циклоалкил или C1-6 алкил (где C1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, C1-6 алкокси, -NR13R14, и CONR28R29); R6 и R7 каждый независимо представляет атом водорода, C1-6 алкокси, С3-8 циклоалкил или C1-6 алкил (где C1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, C1-6 алкокси, -NR13R14, и CONR28R29); R33 и R34 каждый независимо представляет атом водорода, C1-6 алкил; комбинация R3 и R4 может образовать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота (где 5-6-членная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота означает насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 5-6 атомов в кольце и которая дополнительно к одному или более атомов азота может содержать один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и серы (где 5-6-членная гетероциклическая группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом); и которая может быть необязательно замещена атомом галогена или С1-6 алкилом; комбинация R6 и R7 может образовать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота (где 5-6-членная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота, означает насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 5-6 атомов в кольце, и которая дополнительно к одному или более атомов азота может содержать один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и серы (где 5-6-членная гетероциклическая группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом); и которая может быть необязательно замещена атомом галогена, C1-6 алкилом или оксо-группой; R45 представляет атом водорода; R13 и R14 каждый независимо представляет атом водорода, C1-6 алкил или -COR32; R56 и R57 каждый независимо представляет атом водорода или C1-6 алкил, и R5, R8, R28, R29, R32, R42, R43, R44 и R50 каждый независимо представляет атом водорода или C1-6 алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, а также к лекарственному средству для лечения клеточного пролиферативного нарушения. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеток. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному кумарина, обладающему противоопухолевой активностью, и к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента, в частности к лекарственному средству для лечения клеточного пролиферативного нарушения.

Уровень техники

Было установлено, что производные кумарина, т.е. соединения, которые имеют скелет кумарина в качестве ядра и в которых скелет дериватизован в различных положениях, обладают различными фармакологическими эффектами в зависимости от положения, в которой имеет место химическая модификация (непатентный документ 31). Например, варфарин, обладающий антитромбогенной активностью, является хорошо известным лекарственным препаратом, имеющим скелет кумарина (непатентный документ 1). Кроме того, в результате химической модификации в различных положениях ядра получены производные кумарина, проявляющие противоопухолевую активность, опосредованную воздействием на различные белки-мишени, или производные кумарина, ингибирующие белки, ассоциированные с противоопухолевой активностью.

Сообщалось о производном кумарина, которое проявляет противоопухолевую активность посредством ингибирования стероидной сульфатазы (непатентные документы 2-6). В настоящее время оно проходит клинические испытания. Данное соединение образует циклоалкильную группу в положениях 3 и 4 скелета кумарина и имеет сульфаматную группу в положении 7. С точки зрения его фармакологического действия предусматривается его применения для лечения рака молочной железы.

Кроме того, сообщалось о группе соединений, относящихся к производным кумарина, с характерным заместителем в положении 4, проявляющих противоопухолевую активность посредством связывания с рецептором эстрогенов. В частности, имеются сообщения о группе соединений с арилалкильной группой в положении 4 и заместителями в положениях 3 и 7 (патентный документ 1) и группе соединений, в которых фенильная группа непосредственно связана со скелетом в положении 4 и которые имеют феноксигруппу в положении 3 (патентный документ 2).

Также сообщалось о производном кумарина с ингибирующей Raf активностью и с противоопухолевой активностью на клетках, соединении, имеющем 6-пиразинилоксигруппу в положении 7 (патентный документ 5).

Кроме того, известно несколько производных кумарина, для которых остаются неизвестными белки-мишени и о которых сообщалось, что они проявляют противоопухолевую активность. Они включают группу соединений из природных источников (непатентные документы 7-12) и группу новых соединений, полученных химическим синтезом (непатентные документы 13-23, 32-34). Сообщалось о новых соединениях, полученных химическим синтезом, например: о соединении с алкоксигруппами в положениях 5, 6 и 7 скелета кумарина (непатентный документ 13); соединении с алкоксигруппой только в положении 7 скелета кумарина (непатентный документ 14); соединении с еноновой функциональной группой в положении 6 или 7 скелета кумарина (непатентный документ 15); соединении с метильной группой в положении 4 скелета кумарина и заместителями в положениях 7 и 8 (непатентный документ 16); соединении с заместителями во всех положениях 4, 5, 6, 7 и 8 скелета кумарина (непатентный документ 17); соединении, в котором амидная группа, эфирная группа или сульфонамидная группа непосредственно связаны со скелетом кумарина в положении 3 и которое имеет заместитель в положении 6 или 8 (непатентные документы 18 и 19); соединении, в котором амидная группа непосредственно связана со скелетом кумарина в положении 3 и которое имеет заместителя в положении 7 (патентный документ 3 и непатентный документ 20); соединении с заместителями в положениях 6 и 7 скелета кумарина (непатентный документ 21); соединении, имеющем гидроксильную группу в положении 7 скелета кумарина и нитрогруппу в соответствующих положениях 3, 6 и 8 (непатентные документы 22 и 23); и соединении с метокси- или гидроксигруппой в положении 7 скелета кумарина, фенильной группой в положении 3 и заместителем в положении 4.

Также сообщалось о: соединении, имеющем заместитель с атомом азота (дифениламиногруппа и т.д.) в положении 7, цианогруппу в положении 4 и гетероарильную группу в положении 3 (необязательно без заместителя в положении 4) (непатентный документ 32); и соединении с гетероарильной группой в положении 3 и метильной группой, атомом галогена, нитрогруппой и т.д. в положении 6, 7 или 8 (непатентный документ 33). Также сообщалось о примерах применения соединения со структурой кумарина в качестве лиганда Pd соединения с противоопухолевой активностью в клетках (непатентный документ 34).

Имеются сообщения о соединениях, проявляющих ингибирующую активность в отношении белков-мишеней и, вероятно, обладающих противоопухолевой активностью несмотря на отсутствие данных о наличии противоопухолевой активности, касающихся производных кумарина, проявляющих ингибирующую активность для TNFα (патентный документ 4 и непатентный документ 24-28); ингибирующую активность для ароматазы (непатентный документ 29), ингибирующую активность для МЕК (непатентный документ 30) или тому подобное. В соединениях, упомянутых в данных сообщениях, заместители располагаются в положениях 3, 4, 6 или 7 скелета кумарина.

Как указывалось выше, несмотря на то, что известно несколько производных кумарина с противоопухолевой активностью, мало соединений обладает достаточно высокой противоопухолевой активностью для того, чтобы их можно было использовать на практике в качестве противоопухолевого препарата. Следовательно, проводится интенсивный поиск более подходящих для практики соединений с достаточно высокой противоопухолевой активностью.

Патентный документ 1: International Publication WO 2000/039120.

Патентный документ 2: International Publication WO 2004/069820.

Патентный документ 3: International Publication WO 2003/024950.

Патентный документ 4: International Publication WO 2002/008217.

Патентный документ 5: International Publication WO 2006/067466.

Непатентный документ 1: Ansell J., Bergqvist D., Drugs 2004, 64, 1-5.

Непатентный документ 2: Purohit A., Woo L.W.L., Chander S.K., Newman S.P., Ireson C., Ho Y., Grasso A., Leese M.P., Potter B.V.L., Reed M.J., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432.

Непатентный документ 3: Lloyd M.D., Pederick R.L., Natesh R., Woo L.W.L., Purohit A., Reed M.J., Acharya K.R., Potter B.V.L., Biochem. J., 2005, 385, 715-720.

Непатентный документ 4: Purohit A., Woo L.W.L., Potter B.V.L., Reed M.J., Cancer Research 2000, 60, 3394-3396.

Непатентный документ 5: Woo L.W.L., Howarth N.M., Purohit A., Hejaz A.M., Reed M.J., Potter B.V.L., J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083.

Непатентный документ 6: Woo L.W.L., Purohit A., Reed M.J., Potter B.V.L., J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351.

Непатентный документ 7: Lopez-Perez J.L., Olmedo D.A., Olmo E.D., Vasquez Y., Solis P.N., Gupta M.P., Feliciano A.S., J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373.

Непатентный документ 8: Ito C., Itoigawa M., Mishina Y., Filho V.C., Enjo F., Tocuda H., Nishino H., Furukawa H., J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371.

Непатентный документ 9: Chen Y.C., Cheng M.J., Lee S.J., Dixit A.K., Ishikawa T., Tsai I.L., Chen I.S., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811.

Непатентный документ 10: Lee K.H., Chai H.B., Tamez P.A., Pezzuto J.M., Cordell G.A., Win K.K., Tin-Wa M., Phytochemistry 2003, 64, 535-541.

Непатентный документ 11: Chaturvedula V.S.P., Schilling J.K., Kingston D.G.I., J. Nat. Prod. 2002, 65, 965-972.

Непатентный документ 12: Madari H., Panda D., Wilson L., Jacobs R.S., Cancer Research 2003, 63, 1214-1220.

Непатентный документ 13: Riveiro M.E., Shayo C., Monczor F., Fernandez N., Baldi A., De Kimpe N., Rossi J., Debenedetti S., Davio C., Cancer Letters 2004, 210, 179-188.

Непатентный документ 14: Baba M., Jin Y., Mizuno A., Suzuki H., Okada Y., Takasuka N., Tokuda H., Nishino H., Okuyama T., Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 244-246.

Непатентный документ 15: Chen Y.L., Wang T.C., Tzeng C.C., Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197.

Непатентный документ 16: Mazzei M., Miele M., Nieddu E., Barbieri F., Bruzzo C., Alama A., Eur. J. Mad. Chem. 2001, 36, 915-923.

Непатентный документ 17: Kimura S., Ito C., Jyoko N., Segawa H., Kuroda J., Okada M., Adachi S., Nakahata T., Yuasa T., Filho V.C., Furukawa H., Maekawa I., Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165.

Непатентный документ 18: Reddy N.S., Mallireddigari M.R., Cosenza S.C., Gumireddy K., Bell S.C., Reddy E.P., Reddy M.V.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097.

Непатентный документ 19: Reddy N.S., Gumireddy K., Mallireddigari M.R., Cosenza S.C., Venkatapuram P., Bell S.C., Reddy E.P., Reddy M.V.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 13, 3141-3147.

Непатентный документ 20: Kempen I., Papapostolou D., Thierry N., Pochet L., Counerotte S., Masereel B., Foidart J.M., Ravaux M.R., Noeul A., Pirotte B., Br. J. Cancer 2003, 88, 1111-1118.

Непатентный документ 21: Kim H.H., Bang S.S., Ghoi J.S., Han H., Kim I.H., Cancer Letters 2005, 223, 191-201.

Непатентный документ 22: Finn G.J., Creaven B.S., Egan D.A., Cancer Letters 2004, 214, 43-54.

Непатентный документ 23: Finn G.J., Creaven B.S., Egan D.A., Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167.

Непатентный документ 24: Cheng J.F., Chen M., Wallace D., Tith S., Arrhenius T., Kashiwagi H., Ono Y., Ishikawa A., Sato H., Kozono T., Sato H., Nadzan A.M., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411-2415.

Непатентный документ 25: Fries W., Mazzon E., Sturiale S., Giofre M.R., Lo Presti M.A., Cuzzocrea S., Campo G.M., Caputi A.P., Longo G., Sturniolo G.C., Life Sci. 2004, 74, 2749-2756.

Непатентный документ 26: Corsini E., Lucchi L., Binaglia M., Viviani B., Bevilacqua C., Monastra G., Marinovich M., Galli C.L., Euro. J. Pharmacol. 2001, 418, 231-237.

Непатентный документ 27: Cuzzocrea S., Mazzon E., Bevilacqua C., Costanitino G., Britti D., Mazzullo G., De Sarro A., Caputi A.P., Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 1399-1407.

Непатентный документ 28: Tada Y., Shikishima Y., Takaishi Y., Shibata H., Higuti T., Honda G., Ito M., Takeda Y., Kodzhimatov O.K., Ashurmetov O., Ohmoto Y., Phytochemistry 2002, 59, 649-654.

Непатентный документ 29: Chen S., Cho M., Karlsberg K., Zhou D., Yuan Y.C., J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078.

Непатентный документ 30: Han S., Zhou V., Pan S., Liu Y., Hornsby M., McMullan D., Klock H.E., Haugen J., Lesley S.A., Gray N., Caldwell J., Gu X.J., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473.

Непатентный документ 31: Kulkarni M.V., Kulkarni G.V., Lin C.H., Sun C.M., Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818.

Непатентный документ 32: Lee S., Sivakumar K., Shin W.S., Xie F., Wang Q., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4596-4599.

Непатентный документ 33: Vijaya K.P., Rajeswar R.V., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125.

Непатентный документ 34: Budzisz E., Malecka M., Lorenz I.P., Mayer P., Kwiecien R.A., Paneth P., Krajewska U., Rozalski M., Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое обладает достаточно высокой противоопухолевой активностью и которое является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования в целях получения нового соединения, эффективного для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, и обнаружили, что производное кумарина, имеющее заместители в 3, 4 и 7 положениях в скелете кумарина, которое может иметь заместитель в 6 положении и которое содержит сульфамидную группу или α-амидометиленсульфамидную группу, представляет соединение, которое обладает высокой противоопухолевой активностью или которое обладает высокой противоопухолевой активностью и имеет высокую системную доступность. Настоящее изобретение осуществлено на основе этого установленного факта.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (11), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой соли:

Химическая формула 1

в которой:

G1, G2, G3 или G8 каждый независимо представляет -N=, -CR1= или -C(-G9-X)=;

один из G1, G2, G3 или G8 является -C(-G9-X)=;

Х представляет С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, циано и -NR56R57), арил, гетероцикл, R31CS-, R31CO-, R33R34NCS-, R33R34NC=NH-, R3R4NCO- или R33R34NCO2-;

G9 представляет простую связь, атом кислорода, атом серы, -(СR35R36)1- (где 1 равно целому числу от 1 до 3) или -NR37-;

цикл G6 представляет двухвалентную арильную группу или двухвалентную гетероциклическую группу;

А представляет группу общей формулы (2), приведенной ниже, или группу общей формулы (3), приведенной ниже:

Химическая формула 2

Химическая формула 3

G4 представляет атом кислорода, атом серы, -NR38- или -CR40R41-;

G5 представляет два атома водорода или атом кислорода, атом серы или =СН2;

G7 представляет атом кислорода, -CR42R43-, -CR42R43-O-, -O-CR42R43-, -CONR44-, -NR44CO-, -NR45-, -NR45CR42R43-, -CR42R43NR45-, -S(=O)n-, -NR44S(=O)n-, -S(=O)nNR44- (где n равно целому числу от 0 до 2), -N=CR42-, -CR42=N-, -CR42=CR43-, -C≡C-, -NR44-O-, -О-NR44-, -C(=O)-O- или -О-С(=О)-;

R1 представляет атом водорода, атом галогена, циано, С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, и -NR46R47), С2-7 алкенил, карбамоил или С2-7 алкинил (где С2-7 алкинил может быть необязательно замещен С1-4 ацилом);

когда G2 или G3 представляет -CR1=, то G8 является -C(-G9-Х)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH- или R33R34NCS-; когда G8 является -СR1=, то G3 представляет -C(-G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH- или R33R34NCS-; когда G1 или G8 представляет -СR1=, то G2 является -C(-G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH- или R33R34NCS-; или когда G2 является -CR1=, то G1 представляет -C(-G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH- или R33R34NCS-; R1 может образовать простую связь или -СН2- с R4 или R34;

R2 представляет гидрокси, С1-6 алкокси, -NR48R49 или С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, С1-6 алкокси, формила, CO2R50 и -СO2NR51R52);

R3, R4, R6, R7, R9, R10, R31, R46 и R47 каждый независимо представляет атом водорода, С1-6 алкокси, С3-8 циклоалкил или С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, С1-6 алкокси, -NR13R14, -CONR28R29 и арила);

R33 и R34 каждый независимо представляет атом водорода, С1-6 алкил или арил;

комбинация R3 и R4, комбинация R6 и R7, комбинация R9 и R10, комбинация R33 и R34 и комбинация R46 и R47 могут образовать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота (где гетероциклическая группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом);

одна группа R35 и одна группа R36 каждая независимо представляет атом водорода, атом галогена или С1-6 алкил;

R45 представляет атом водорода, С1-6 алкил или -S(=O)mNR54R55 (где m равно целому числу от 0 до 2);

R13, R14, R56 и R57 каждый независимо представляет атом водорода, С1-6 алкил,

-COR32 или -CO2R32; и

R5, R8, R28, R29, R32, R37, R38, R40, R41, R42, R43, R44, R48, R49, R50, R51, R52, R54 и R55 каждый независимо представляет атом водорода или С1-6 алкил.

G1, G2 и G3 каждый независимо предпочтительно представляет -CR1=, и G1 и G3 более предпочтительно являются -СН=.

G8 предпочтительно является -C(-G9-X)=. В качестве примеров -Х-G9- можно привести следующие группы:

Когда G2 или G3 представляет -CR1=, то G8 является -C(G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH или R33R34NCS-; когда G8 представляет -CR1=, то G3 является -C(G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH или R33R34NCS-; когда G1 или G8 представляет -CR1=, то G2 является -C(G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH или R33R34NCS-; или когда G2 представляет -CR1=, то G1 является -C(G9-X)=, и Х представляет R3R4NCO-, R33R34NC=NH- или R33R34NCS-; R1 может образовать простую связь или -СН2- вместе с R4 или R34.

В качестве примеров неполных структур, образованных при связывании R1 и R4, можно привести следующие неполные структуры:

Конкретнее можно привести следующие неполные структуры:

где комбинации G9, Z4, R3, G1 и G3 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

где комбинации G9, Z3, R3, G1 и G2 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

Когда G9 представляет -(CR35R36)1- (где 1 равно целому числу от 1 до 3), то Х предпочтительно представляет R33R34NCO2-.

Когда Х представляет С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, циано и -NR56R57), и G9 является простой связью, то R1 предпочтительно представляет атом водорода, атом галогена, циано, С2-7 алкенил, карбамоил или С2-7 алкинил (где С2-7 алкинил может быть необязательно замещен С1-4 ацилом).

Соединение общей формулы (11) предпочтительно представляет соединение общей формулы (1), приведенной ниже.

Химическая формула 1

в которой Х представляет гетероарил или R3R4NCO-;

Y1 и Y2 каждый независимо представляет -N= или -CR11=;

Y3 и Y4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет -CR12=;

А является группой общей формулы (2), приведенной ниже, или группой общей формулы (3), приведенной ниже:

Химическая формула 2

Химическая формула 3

R1 представляет атом водорода, атом галогена, циано, С1-6 алкил, С2-7 алкенил, карбамоил или С2-7 алкинил (где С2-7 алкинил может быть необязательно замещен С1-4 ацилом);

R2 представляет С1-6 алкил, необязательно замещенный атомом галогена;

R3, R4, R6, R7, R9 и R10 каждый независимо представляет атом водорода, С1-6 алкокси, С3-8 циклоалкил или С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, С1-6 алкокси,

-NR13R14);

комбинация R3 и R4, комбинация R6 и R7 и комбинация R9 и R10 могут образовать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота;

R5, R8, R13 и R14 каждый независимо представляет атом водорода или С1-6 алкил;

R11 представляет атом водорода, атом галогена, С1-6 алкил, С1-4 ацил, С1-4 ацилокси или -NR15R16;

R12 представляет атом водорода, атом галогена или С1-6 алкил;

R15 и R16 каждый независимо представляет атом водорода или С1-4 ацил.

Указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль обладает более усовершенствованными свойствами в качестве противоопухолевого препарата по сравнению с обычными производными кумарина, поскольку оно имеет существенно высокую противоопухолевую активность по сравнению с обычными производными или поскольку оно имеет достаточно более высокую противоопухолевую активность, которая аналогична таковой у обычных производных, и обладает более высокой системной доступностью по сравнению с обычными производными кумарина.

Указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее такими свойствами, можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (11), предпочтительно общей формулы (1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака. Следовательно, настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, содержащему соединение общей формулы (11), предпочтительно общей формулы (1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

По настоящему изобретению обеспечивается соединение, которое обладает достаточно высокой противоопухолевой активностью и которое является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения клеточных пролиферативных нарушений, в частности рака, и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Ниже будут приведены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению представлено общей формулой (11), приведенной выше, предпочтительно общей формулой (1), приведенной выше.

В общих формулах (11) и (1) гетериоарил означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы. В качестве конкретных примеров можно привести фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил и имидазопиридил, среди которых тиазолил, пиримидинил, пиридил и тому подобное являются предпочтительными, и тиазол-2-ил, пиримидин-2-ил, 2-пиридил и тому подобное являются особо предпочтительными.

Гетероарил может быть необязательно замещен атомом галогена, С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С2-7 алкенилом, С2-7 алкинилом или тому подобное по атому цикла, но предпочтительно он является незамещенным.

Арил означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Арил может быть необязательно замещен атомом галогена, С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С2-7 алкенилом, С2-7 алкинилом или тому подобное по атому углерода.

Двухвалентная арильная группа означает группу, полученную удалением любого одного из атомов водорода в атомах указанной выше арильной группы. Двухвалентная арильная группа может быть замещена G7 и А любым образом, и когда двухвалентная арильная группа представляет фенилен, то она может быть, например, 1,2-замещенной, 1,3-замещенной или 1,4-замещенной.

Атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или йода.

С1-6 алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил.

С2-7 алкенил означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-7 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил, гептадиенил и гептатриенил.

С2-7 алкинил означает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-7 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил, гептадиинил и гептатриинил.

С1-4 ацил означает ацильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести формил, ацетил, н-пропионил, изопропионил, бутирил и вторичный бутирил (изобутирил).

С1-6 алкокси означает алкоксильную группу, содержащую в качестве алкила алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси.

С3-8 циклоалкил означает 3-8-членную циклическую алкильную группу, которая в целом содержит 3-8 атомов углерода (где циклическая алкильная группа может быть необязательно замещена алкилом с прямой или разветвленной группой, содержащим 1-3 атомов углерода). В качестве конкретных примеров можно привести: незамещенные циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; и замещенные циклоалкильные группы, такие как метилциклопропил, этилциклопропил, диметилциклопропил, триметилциклопропил, диэтилциклопропил, этилметилциклопропил, диметилэтилциклопропил, диэтилметилциклопропил, метилциклобутил, этилциклобутил, диметилциклобутил, триметилциклобутил, тетраметилциклобутил, диэтилциклобутил, этилметилциклобутил, диметилэтилциклобутил, метилциклопентил, этилциклопентил, диметилциклопентил, триметилциклопентил, этилметилциклопентил, метилциклогексил, этилциклогексил, диметилциклогексил и метилгептил, среди которых незамещенные циклоалкильные группы являются предпочтительными, и циклопропил является особенно предпочтительным.

4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота, означает насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 4-6 атомов в кольце, и которая дополнительно к одному или более атомам азота может содержать один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и серы (где гетероциклическая группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом). В качестве конкретных примеров можно привести азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазолидинил, оксазолинил, оксалидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридинил, дигидропиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота, может быть необязательно замещена атомом галогена, С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С2-7 алкенилом, С2-7 алкинилом или тому подобное по атому цикла.

Гетероциклическая группа означает 4-12-членную, предпочтительно 5-7-членную, насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Гетероцикл может представлять собой моноцикл или конденсированный цикл, и его примеры включают указанные выше гетероарильные группы, а также указанные выше 4-6-членные гетероциклические группы, содержащие один или более атомов азота.

В качестве конкретных примеров гетероциклической группы можно привести: фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, имидазопиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, диоксоланил, оксатиоланил, диоксанил, изобензофуранил, хроменил, индолизинил, индолил, изоиндолил, индазолил, пурил, хинолидинил, изохинолинил, хинолинил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, изохроманил, хроманил, хинуклидинил, оксациклогептил, диоксациклогептил, тиациклогептил и диазациклогептил.

Гетероциклическая группа может быть необязательно замещена атомом галогена, С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С2-7 алкенилом, С2-7 алкинилом или тому подобное по атому цикла.

Двухвалентная гетероциклическая группа означает группу, полученную удалением любого одного из атомов водорода в атомах указанной выше гетероциклической группы. Двухвалентная гетероциклическая группа может быть замещена G7 и А любым образом, и когда двухвалентная гетероциклическая группа представляет пиридиндиил, то она может быть, например, 2,3-замещенной, 2,4-замещенной, 2,5-замещенной, 2,6-замещенной, 3,4-замещенной, 3,5-замещенной, 3,6-замещенной, 4,5-замещенной, 4,6-замещенной или 5,6-замещенной.

С1-4 ацилокси означает ацилокси, содержащую в качестве ацильной группы ацильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести формилокси, ацетилокси, н-пропионилокси, изопропионилокси, бутирилокси и вторичный бутирилокси (изобутирилокси).

В качестве конкретных примеров С1-6 алкила, замещенного атомом галогена, можно привести фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, пентафторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, гептафторпропил, фторбутил, дифторбутил, трифторбутил, фторпентил, дифторпентил, трифторпентил, тетрафторпентил, фторгептил, дифторгептил, трифторгептил, тетрафторгептил, пентафторгептил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, пентахлорэтил, хлорпропил, дихлорпропил, трихлорпропил, гептахлорпропил, хлорбутил, дихлорбутил, трихлорбутил, хлорпентил, дихлорпентил, трихлорпентил, тетрахлорпентил, хлоргептил, дихлоргептил, трихлоргептил, тетрахлоргептил, пентахлоргептил, бромметил, дибромметил, трибромметил, бромэтил, дибромэтил, трибромэтил, пентабромэтил, бромпропил, дибромпропил, трибромпропил, гептабромпропил, бромбутил, дибромбутил, трибромбутил, бромпентил, дибромпентил, трибромпентил, тетрабромпентил, бромгептил, дибромгептил, трибромгептил, тетрабромгептил, пентабромгептил, йодметил, дийодметил, трийодметил, йодэтил, дийодэтил, трийодэтил, пентайодэтил, йодпропил, дийодпропил, трийодпропил, гептайодпропил, йодбутил, дийодбутил, трийодбутил, йодпентил, дийодпентил, трийодпентил, тетрайодпентил, йодгептил, дийодгептил, трийодгептил, тетрайодгептил и пентайодгептил.

В отношении R1, атом водорода, атом галогена, циано, С1-6 алкил, карбамоил и С2-7 алкинил (где С2-7 алкинил может быть необязательно замещен С1-4 ацилом) являются предпочтительными; атом водорода, атом галогена, циано, метил, этенил и ацетилэтенил являются особенно предпочтительными; атом водорода, атом галогена и метил являются еще более предпочтительными; и атом водорода, атом фтора, атом хлора и метил также являются еще более предпочтительными.

В отношении R2, то С1-6 алкил, необязательно замещенный атомом фтора, является предпочтительным; метил, этил, н-пропил, фторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1-фтор-н-пропил, 2-фтор-н-пропил и 2,2-дифтор-н-пропил являются особенно предпочтительными; и -СН3, -CH2F и -CH2CH3 являются еще более предпочтительными.

R3, R4, R6, R7, R9 и R10 каждый предпочтительно представляет атом водорода или С1-6 алкил. В отношении С1-6 алкила, то метил, этил, н-пропил и изопропил являются предпочтительными, и метил, этил и изопропил являются особенно предпочтительными.

R3 и R4 каждый предпочтительно представляет С1-6 алкил. Более предпочтительным является, когда оба R3 и R4 являются одинаковыми С1-6 алкильными группами, в частности метильными группами.

R6 и R7 каждый предпочтительно представляет атом водорода, С1-6 алкокси, С3-8 циклоалкил или С1-6 алкил (где С1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, С1-6 алкокси, -NR13R14). В отношении С1-6 алкокси, представляющего R6 или R7, то метокси и этокси являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным. В отношении С3-8 циклоалкила, представляющего R6 или R7, то незамещенный циклоалкил является предпочтительным, и циклопропил является особенно предпочтительным. В отношении С1-6 алкила, представляющего R6 или R7, то метил, этил и н-пропил являются предпочтительными, в то время как этил является особенно предпочтительным, когда С1-6 алкил является замещенным, и метил является особенно предпочтительным, когда С1-6 незамещен. Атом галогена, выбранный в качестве заместителя С1-6 алкила, предпочтительно представляет атом фтора. С1-6 алкокси, выбранный в качестве заместителя С1-6 алкила, предпочтительно является метокси.

В отношении R6 и R7, то каждый более предпочтительно представляет атом водорода, незамещенный циклоалкил или незамещенный С1-6 алкил. В отношении комбинации R6 и R7, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и метил; атом водорода и циклопропил; метильные группы; атом водорода и цианоэтил; атом водорода и метоксиэтил; атом водорода и аминоэтил; атом водорода и трифторэтил; атом водорода и метокси; атом водорода и гидроксиэтил; и атом водорода и метиламиноэтил; и особенно предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и циклопропил; и атом водорода и метил.

R9 и R10 каждый предпочтительно представляет атом водорода, С1-6 алкил или С1-6 алкокси. В отношении С1-6 алкила, то метил, этил, н-пропил и изопропил являются предпочтительными, и метил, этил и изопропил являются особенно предпочтительными. В отношении С1-6 алкокси, то метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

В отношении комбинации R9 и R10, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и метил; метильные группы; атом водорода и этил; этильные группы; атом водорода и изопропил; метил и изопропил; этил и изопропил; изопропильные группы; атом водорода и метокси; метил и метокси; этил и метокси; и изопропил и метокси, и особенно предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и метил; метильные группы; атом водорода и этил; атом водорода и изопропил; и атом водорода и метокси.

R5 и R8 предпочтительно представляют атом водорода.

В отношении С1-4 ацила, представляющего R15 или R16, то формил, ацетил и пропионил являются предпочтительными, и ацетил является особенно предпочтительным. В отношении комбинации R15 и R16, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; и атом водорода и ацетил; и комбинация атома водорода и ацетила является особенно предпочтительной.

В отношении С1-6 алкила, представляющего R11, то метил, этил и н-пропил являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным. В отношении С1-4 ацила, представляющего R11, то формил, ацетил и н-пропил являются предпочтительными, и ацетил является особенно предпочтительным. В отношении С1-4 ацилокси, представляющего R11, то формилокси, ацетилокси и н-пропионилокси являются предпочтительными, и ацетилокси является особенно предпочтительным. В отношении R11, то предпочтительными являются атом водорода и атом галогена, и атом водорода и атом фтора являются особенно предпочтительными.

В отношении Y1, то -N=, -CH=, -CF= и -CCl= являются предпочтительными; -N=, -CH= и -CF= являются особенно предпочтительными; и -N= и -CH= являются еще более предпочтительными.

В отношении R11 в -СR11, представляющего Y2, то атом водорода, атом галогена, С1-4 ацил и -NR15R16 являются предпочтительными, и атом водорода, атом фтора и хлора, ацетил и -NHСОСН3 являются особенно предпочтительными. В отношении Y2, то -N=, -CH= и -CF= являются предпочтительными, и -CH= и -CF= являются особенно предпочтительными.

В отношении R12, то атом водорода, атом фтора и метил являются предпочтительными; атом водорода и атом фтора являются особенно предпочтительными; и атом водорода является еще более предпочтительным.

R13 и R14 каждый предпочтительно представляет атом водорода, метил или этил, и более предпочтительно атом водорода или метил. В отношении комбинации R13 и R14, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; и атом водорода и метил.

В отношении Х, то тиазол-2-ил, пиримидин-2-ил, 2-пиридил и R3R4NСO- (где R3  и R4 имеют те же значения, определенные выше) являются предпочтительными. Особенно предпочтительно, когда оба R3 и R4 представляют метил.

А предпочтительно является группой общей формулы (2).

Когда X представляет тиазол-2-ил, то предпочтительно, чтобы Y1 был -N= или -СН=; Y2 был -СН=, -CF= или -CCl=; R3 представлял атом водорода, атом хлора или метил; и R2 представлял метил, этил или фторметил. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: атомы водорода; или атом водорода и метил, и если А является группой общей формулы (3), то комбинация R9 и R10 предпочтительно представляет комбинацию: атом водорода и метил; или атом водорода или циклопропил.

Когда X представляет пиримидин-2-ил, то предпочтительно, чтобы Y1 был -N= или -СН=; Y2 был -N=, -СН= или -CF=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора или метил; R2 представлял метил, этил или фторметил; А представляет группу общей формулы (2); и комбинация R6 и R7 предпочтительно представляет комбинацию атомов водорода, комбинацию метильных групп, комбинацию атома водорода и метила или комбинацию атома водорода и циклопропила.

Когда X представляет (H3C)2NCO-, то предпочтительно, чтобы: Y1 был -N= или -СН=; Y2 был -СН=, -CF= или -CCl=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом йода, циано или метил; и R2 представлял метил или фторметил. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: атомы водорода, атом водорода и метил; или метильные группы, и если А представляет группу общей формулы (3), то комбинация R9  и R10 предпочтительно представляет комбинацию: атом водорода и метил; атом водорода и метоксиэтил; или атом водорода и цианоэтил.

Когда Y1 представляет -N=, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y2 представлял -СН=, -CF= или -CCl=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, циано или метил; R2 представлял метил или этил; А представляет группу общей формулы (2), и комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию атомов водорода, комбинацию метильных групп, комбинацию атома водорода и метила или комбинацию атома водорода и циклопропила.

Когда Y1 представляет -СН=, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y2 представлял -N=, -СН= или -CF=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом йода, метил или циано; и R2 представлял метил или фторметил. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: атомы водорода; метильные группы или атом водорода и метил, и если А представляет группу общей формулы (3), то комбинация R9  и R10 предпочтительно представляет комбинацию: атом водорода и метил; атом водорода и метоксиэтил; или атом водорода и цианоэтил.

Когда Y2 представляет -СН=, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом йода, метил или циано; и R2 представлял метил, этил или фторметил. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: атомы водорода; метильные группы; или атом водорода и метил, и если А представляет группу общей формулы (3), то комбинация R9  и R10 предпочтительно представляет комбинацию: атом водорода и метил; атом водорода и метоксиэтил; или атом водорода и цианоэтил.

Когда Y2 представляет -СF=, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, или метил; R2 представлял метил, этил или фторметил; А представляет группу общей формулы (2), и комбинация R6  и R7 представляет комбинацию атомов водорода; комбинацию атома водорода и метила или атома водорода или циклопропила.

Когда R1 представляет атом водорода, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -CH= или -CF=; и R2 представлял метил или фторметил. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: атомы водорода; или атом водорода и метил, и если А представляет группу общей формулы (3), то комбинация R9  и R10 предпочтительно представляет комбинацию атома водорода и метила.

Когда R1 представляет атом фтора, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -CH= или -CF=; R2 представлял метил; А представляет группу общей формулы (2), и комбинация R6  и R7 представляет комбинацию атомов водорода, комбинацию метильных групп, комбинацию атома водорода и метила, комбинацию атома водорода и циклопропила, комбинацию атома водорода и метоксиэтила или комбинацию атома водорода и цианоэтила.

Когда R1 представляет атом хлора, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -CH= или -CF=; и R2 представлял метил или трифторметил. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: метильные группы; или атом водорода и метил, и если А представляет группу общей формулы (3), то комбинация R9  и R10 предпочтительно представляет комбинацию: атом водорода и метил; атом водорода и метоксиэтил; или атом водорода и цианоэтил.

Когда R1 представляет метил, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -CH=, -CF= или -CCl=; R2 представлял метил, этил или трифторметил; А представляет группу общей формулы (2), и комбинация R6  и R7 представляет комбинацию атома водорода и метила.

Когда R2 представляет метил, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -CH=, -CF= или -CCl=; и R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом йода, метил или циано. Тогда, если А представляет группу общей формулы (2), то комбинация R6  и R7 предпочтительно представляет комбинацию: атомы водорода; метильные группы; атом водорода и метил; или атом водорода и циклопропил, и если А представляет группу общей формулы (3), то комбинация R9  и R10 предпочтительно представляет комбинацию: атом водорода и метил; атом водорода и метоксиэтил; или атом водорода и цианоэтил.

Когда R2 представляет этил, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом или пиримидин-2-илом; Y1 представлял -N=; Y2 представлял -CF=; R1 представлял метил; А представляет группу общей формулы (2); и комбинация R6  и R7 представляет комбинацию атома водорода и метила.

Когда R2 представляет фторметил, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (H3C)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -CH= или -CF=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, или метил; А представляет группу общей формулы (2); и комбинация R6  и R7 представляет комбинацию атома водорода и метила.

Когда комбинация R6 и R7 представляет комбинацию атомов водорода, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (Н3С)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -СН= или -CF=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом йода; и R2  представлял метил, фторметил или этил.

Когда комбинация R6 и R7 представляет комбинацию метильных групп, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (Н3С)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -СН=, -CF= или -CCl=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора или метил; и R2  представлял метил, фторметил или этил.

Когда комбинация R6 и R7 представляет комбинацию атома водорода и метила, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (Н3С)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -N=, -СН=, -CF= или -CCl=; R1 представлял атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом йода, метил или циано; и R2  представлял метил, этил или фторметил.

Когда комбинация R9 и R10 представляет комбинацию атома водорода и метила, то предпочтительно, чтобы: Х был тиазол-2-илом, пиримидин-2-илом или (Н3С)2NCO-; Y1 представлял -N= или -СН=; Y2 представлял -СН= или -CF=; R1 представлял атом водорода или атом хлора; и R2  представлял метил.

В качестве предпочтительных примеров соединения общей формулы (11), предпочтительно общей формулы (1), или его фармацевтически приемлемой соли, можно привести, например:

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-аминосульфониламино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-циано-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-аминосульфониламино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-фтор-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-фтор-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-йод-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-метил-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-циано-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламинобензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламинобензил)-6-фтор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-хлор-4-фторметил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-фторметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

6-хлор-4-метил-3-{3-(диметиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(диметиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-(3-(N-(2-цианоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-(2-гидроксиэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-(2-метоксиэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-(N'-метил-2-аминоэтил)метилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты гидрохлорид,

3-(3-(N-2,2,2-трифторэтилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-метоксисульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-карбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метилкарбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

2-{2-фтор-3-[4-метил-2-оксо-7-(пиримидин-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}-N-метилацетамид,

3-(3-диметилкарбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

2-{2-фтор-3-[4-метил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}-N-метилацетамид,

3-{2-метил-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(этиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(изопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-этил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-хлорпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-хлорпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(5-фторпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(2,4-диметоксипиримидин-6-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(бензотиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(5-бромтиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(5-фторпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(2,4-диметоксипиримидин-6-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(бензотиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(5-бромтиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиразин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран и

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиридин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран.

Предпочтительными с точки зрения проявления противоопухолевой активности являются соединения общей формулы (1), в которой: Х представляет тиазол-2-ил, пиримидин-2-ил или (Н3С)2NCO-; Y1 представляет -СН= или -N=; Y2 представляет -СН=, -CF= или -CCl=; Y3 и Y4 представляют -СН=; А представляет -NHSO2NR60R70 или -NHSO2CH2CONCH3R90 (где R60 и R90 каждый независимо представляет атом водорода или метил, и R70 является атомом водорода, метилом или этилом (где этил может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из метокси и циано); R1 представляет атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом йода, метил или циано; и R2 является -CH3, -CH2F или -CH2CH3.

В качестве примеров соединений, предпочтительных с точки зрения проявления противоопухолевой активности, можно привести, например:

3-(3-аминосульфониламино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

6-фтор-4-метил-3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-йод-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-метил-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-циано-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

4-метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

6-хлор-4-фторметил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-этил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-хлорпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

6-хлор-4-метил-3-{3-(диметиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-(2-цианоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-(N-(2-метоксиэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-(3-метилкарбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты и

3-(3-диметилкарбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты.

Предпочтительными с точки зрения системной доступности являются соединения общей формулы (1), в которой: Х представляет тиазол-2-ил или пиримидин-2-ил; Y1 представляет -СН= или -N=; Y2 представляет -СН= или -CF=; Y3 и Y4 представляют -СН=; А представляет -NHSO2NНR60 или -NHSO2CH2CONНCH3 (где R60 представляет атом водорода или метил); R1 представляет атом водорода, атом фтора или метил; и R2 является -CH3 или -CH2F.

В качестве примеров соединений, предпочтительных с точки зрения системной доступности, можно привести, например:

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

4-метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-фторметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран и

3-{2-фтор-3-[4-метил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}-N-метилацетамид.

Также имеются соединения иные, чем соединения общей формулы (11), которые подобно соединениям общей формулы (11) обладают достаточной высокой противоопухолевой активностью и являются пригодными для применения в качестве лекарственных средств для лечения клеточных пролиферативных нарушений, в частности рака.

В качестве примеров таких соединений можно привести соединения, имеющие структуру, аналогичную соединениям общей формулы (11), за исключением того, что вместо неполной структуры:

они имеют структуру, приведенную ниже:

Также можно упомянуть соединения, имеющие структуру, аналогичную соединениям общей формулы (11), за исключением того, что вместо неполной структуры:

они имеют структуру, приведенную ниже:

Также еще можно упомянуть соединения, имеющие структуру, аналогичную соединениям общей формулы (11), за исключением того, что вместо неполной структуры:

они имеют структуру, приведенную ниже:

где комбинации G9, Z7, Z8, G1 и G3 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

где комбинации G9, Z5, Z6, G1 и G2 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

где комбинации G9, Z11, Z12, G1 и G3 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

где комбинации G9, Z9, Z10, G1 и G2 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

А может быть выбран из групп общих формул (2) и (3), приведенных выше, а также из групп следующих формул:

где * представляет положение, по которому связан G6.

Когда А представляет группу общей формулы (2), то R7 может образовать цикл вместе с атомами кольца G6. В качестве конкретных примеров неполных структур, образующихся в данном случае, можно привести неполные структуры следующих формул:

где * представляет положение, по которому связан G7.

Конкретнее можно привести следующие неполные структуры:

где * представляет положение, по которому связан G7, и комбинации Y1, Y3, Y4 и Z2 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

где * представляет положение, по которому связан G7, и комбинации Y1, Y3, Y4 и Z1 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

В качестве конкретных примеров соединения общей формулы (11) можно привести соединения следующей формулы:

где комбинации G9, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, G2, G3, NR6R7, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

или

где комбинации G9, Z13, Z14, Z15, G1, G2, G3, NR6R7, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

Ниже будут приведены примеры способов получения соединения или соли по настоящему изобретению. В каждом из способов получения, приведенных ниже, порядок стадий при необходимости может быть изменен. Кроме того, в том случае, когда реагирующее соединение на некоторой стадии подвергается нежелательному химическому превращению в реакционных условиях стадии, то способ получения можно проводить, например, при защите и снятии защиты для функциональной группы. При выборе защитной группы и способа защиты и снятия защиты можно обратиться, например, к T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991.

Х, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 имеют значения, определенные выше, в то время как Hal представляет атом галогена; Rа представляет С1-6 алкил (С1-6 алкил может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, необязательно защищенной гидроксильной группы, необязательно защищенной оксогруппы и необязательно защищенной карбоксильной группы); Rb представляет уходящую группу, такую как атом галогена или 2-оксазолидинон-3-ил; Rс является защитной группой для карбоксильной группы, такой как С1-4 алкил; Rd и Rс являются одинаковыми или различными, и каждый независимо или вместе представляет защитную группу для аминогруппы; Rf представляет С1-4 алкил; Rg представляет гидроксильную группу или атом галогена; Rh является метильной группой или RcOCO-; Ri представляет атом водорода или С1-5 алкил; и В представляет нитрогруппу или -NRdRe.

Общий способ-1

Общий способ-1 является примером особо предпочтительного способа получения соединения общей формулы (1), в которой R2 представляет Rа, и Y1 и Y2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет -СR11=.

Химическая формула 4

Стадия 1-1:

Соединение 1с можно получить конденсацией депротонированной формы соединения 1b, которую получают взаимодействием соединения 1b с основанием, и соединения 1а.

В отношении основания, то можно упомянуть, например, гидрид натрия, гидрид калия, гексаметилдисилазид лития (также обозначаемый в данном документе как «LiHMDS») и тому подобное, среди которых предпочтительным является гидрид натрия и тому подобное.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как тетрагидрофуран (также обозначаемый в данном документе как «ТГФ») и диэтиловый эфир; и хлорорганические растворители, такие как метиленхлорид, среди которых ТГФ является предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, в то время как для взаимодействия соединения 1b и основания она в общем составляет от -20°С до 25°С, предпочтительно от 0°С до 10°С, и для конденсации депротонированной формы и соединения 1а она находится в пределах от 0°С до 60°С, предпочтительно от 15°С до 35°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как для взаимодействия соединения 1b и основания оно, в общем, составляет от 10 мин до 3 ч, предпочтительно от 20 мин до 1 ч, и для конденсации депротонированной формы и соединения 1а она, в общем, находится в пределах от 2 ч до 20 ч, предпочтительно от 5 ч до 15 ч.

В отношении способа взаимодействия депротонированной формы и соединения 1а, то предпочтительно добавлять по каплям раствор, содержащий депротонированную форму к раствору, содержащему соединение 1а.

Стадия 1-2:

Соединение 1е можно получить взаимодействием соединения 1с и соединения 1d в присутствии кислоты.

В отношении кислоты, то можно упомянуть: кислоты Льюиса, такие как хлорид циркония, хлорид самария (II) и хлорид алюминия; неорганические кислоты, такие как серная кислота; и кислые смолы, такие как цеолит, среди которых предпочтительной является серная кислота.

В отношении растворителя для реакции, то можно использовать инертные для реакции растворители, в то время как условия без растворителей являются предпочтительными. В том случае, когда используют серную кислоту, то количество эквивалентов в общем составляет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, по отношению к соединению 1d.

Температура реакции в общем составляет от -20°С до 50°С, предпочтительно от -10°С до 30°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как в общем оно составляет от 2 ч до 20 ч, предпочтительно от 5 ч до 16 ч.

Стадия 1-3:

Соединение 1g можно получить взаимодействием соединения 1е и соединения 1f в присутствии основания.

В отношении основания, то можно упомянуть, например: слабоосновные неорганические соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; и гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия, среди которых карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия являются предпочтительными.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и N,N-диметилформамид и тому подобное, среди которых тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид являются предпочтительными.

Температуру реакционной смеси можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, в то время как для случаев, когда Х представляет гетероарильную группу с недостатком электронов, такую как пиридил или пиримидил, то, как правило, она составляет от 60°С до 150°С, предпочтительно от 70°С до 100°С; для случаев, когда Х представляет гетероарильную группу, богатую электронами, такую как тиазолил, то, как правило, она составляет от 90°С до 200°С, предпочтительно от 100°С до 120°С; и для случаев, когда Х представляет группу формулы R3R4NCO-, то, как правило, она составляет от 0°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 30°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как, в общем, оно составляет от 30 мин до 5 ч, предпочтительно от 40 мин до 2 ч.

Кроме того, когда Х представляет гетероарильную группу, богатую электронами, такую как тиазолил, то предпочтительно проводить реакцию при облучении микроволнами в присутствии соли одновалентной меди, такой как йодид меди (I), CuPF6 или Cu(I)OTf (трифторметансульфонат меди (I)), предпочтительно это йодид меди (I) или тому подобное.

Стадия 1-4:

Соединение 1h можно получить восстановлением соединения 1g.

В отношении восстановителя, то можно упомянуть хлорид олова (II), цинк и тому подобное, среди которых хлорид олова (II) является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к спиртам, такие как метанол и этанол; растворители, относящиеся к эфирам уксусной кислоты, такие как этилацетат, н-пропилацетат и н-бутилацетат; и их смеси, среди которых этилацетат и смесь этанола и этилацетата являются предпочтительными.

Температура реакции, как правило, составляет от 50°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 90°С.

Время реакции, в общем, находится в пределах от 30 мин до 5 ч, предпочтительно от 1 ч до 3 ч.

Соединение 1h также можно получить, подвергнув взаимодействию соединение 1а согласно стадии 1-4, стадии 1-1, стадии 1-2 и стадии 1-3 в таком порядке или подвергнув взаимодействию соединение 1с согласно стадии 1-4, стадии 1-2 и стадии 1-3 в таком порядке.

Кроме того, соединение 1h также можно получить из соединения, иного чем соединение 1g, каталитическим гидрированием с использованием палладия на угле или тому подобное в качестве катализатора, как описано в «Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters», 2004, 14, 2411-2415.

Стадия 1-5:

Соединение 1j можно получить взаимодействием соединения 1h и соединения 1i.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть метиленхлорид, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное, среди которых, с точки зрения растворимости соединения 1h, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное являются предпочтительными.

Температура реакции, как правило, составляет от 15°С до 120°С, предпочтительно от 20°С до 85°С.

Время реакции, в общем, находится в пределах от 1 ч до 2 суток, предпочтительно от 2 ч до 24 ч.

Кроме того, предпочтительно проводить реакцию в присутствии основания. В качестве основания предпочтительными являются органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Стадия 1-6:

Соединение 1m можно получить взаимодействием соединения 1h с соединением 1l в присутствии основания и затем превращением Rc в атом водорода снятием защиты.

При взаимодействии с соединением 1l в качестве основания можно упомянуть органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, среди которых диизопропилэтиламин и тому подобное является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир, ТГФ и диоксан, среди которых ТГФ является предпочтительным.

Температура реакции обычно составляет от 10°С до 50°С, предпочтительно от 15°С до 40°С.

Время реакции, как правило, находится в пределах от 20 мин до 2 ч, предпочтительно от 30 мин до 1 ч.

В отношении способа снятия защиты, то предпочтительным является гидролиз в присутствии основания.

В отношении основания, то можно упомянуть гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, среди которых гидроксид натрия и тому подобное является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к спиртам, такие как метанол, этанол и н-пропанол; воду; и их смеси, среди которых предпочтительной является смесь воды и метанола.

Температура реакции и время реакции являются такими же, как таковые для соединения 1l.

Стадия 1-8:

Соединение 1о можно получить конденсацией соединения 1m и соединения 1n.

В отношении конденсирующего реагента, то можно упомянуть дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и тому подобное, среди которых 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и тому подобное является предпочтительным. Кроме того, предпочтительно проводить конденсацию в присутствии активного этерифицирующего реагента, такого как N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол или 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол (предпочтительно 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол или тому подобное).

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир, ТГФ и диметоксиэтан; галогенсодержащие растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; и N,N-диметилформамид, ацетонитрил и тому подобное, среди которых предпочтительным является N,N-диметилформамид.

Температура реакции обычно составляет от 10°С до 50°С, предпочтительно от 15°С до 40°С.

Время реакции, как правило, находится в пределах от 5 ч до 40 ч, предпочтительно от 10 мин до 25 ч.

Стадия 1-7 и стадия 1-9:

Соединение 1к и соединение 1р можно получить введением С1-6 алкильной группы в соединение 1j и соединение 1о, как это необходимо.

Введение С1-6 алкильной группы можно проводить, например, способами, описанными в «Bioorganic and Medicinal Chemistry», 2005, 13, 1393-1402, «Organic Preparations and Procedures International» 2004, 36, 347-351 и «Journal of Medicinal Chemistry» 2004, 47, 6447-6450.

Соединение 1к также можно получить, подвергнув взаимодействию соединение 1h согласно стадии 1-7 и стадии 1-5 в таком порядке. Соединение 1р также можно получить, подвергнув взаимодействию соединение 1h согласно стадии 1-9, стадии 1-6 и стадии 1-8 в таком порядке.

Соединение 1b является промышленно доступным и его можно получить, например, методами, описанными в обычных руководствах по органической химии (например, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition). Соединение 1d является промышленно доступным и его можно получить, например, методами, описанными в «Journal of Fluorine Chemistry» 2003, 120, 173-183 и «Journal of Organic Chemistry» 1986, 51, 3242-3244.

Общий способ-2

Общий способ-2 является примером способа получения соединения 1а по общему способу-1.

Химическая формула 5

Стадия 2-1:

Соединение 1а можно получить галогенированием, предпочтительно бромированием, соединения 2а.

В отношении галогенирующего реагента, то можно упомянуть N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид и тому подобное, среди которых N-бромсукцинимид является предпочтительным.

В качестве растворителя для реакции, то инертные неполярные растворители, такие как четыреххлористый углерод, являются предпочтительными.

Температура реакции, как правило, составляет от 20°С до 100°С, предпочтительно от 50°С до 90°С.

Время реакции обычно находится в пределах от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 1 ч до 7 ч.

Стадия 2-2:

Соединение 2с можно получить восстановлением соединения 2b.

В отношении восстановителя, то можно упомянуть алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия (также обозначаемый в данном документе как «DIBAH») и тому подобное, среди которых DIBAH является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир и ТГФ; растворители, относящиеся к бензолу, такие как бензол, толуол и ксилол, среди которых, в том случае, когда в качестве восстановителя используют DIBAH, то предпочтительным является толуол и тому подобное.

Температура реакции, как правило, составляет от -100°С до 10°С, предпочтительно от -85°С до 0°С.

Время реакции, в общем, находится в пределах от 10 мин до 3 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч.

Соединение 2с также можно получить превращением группы RcOCO- в соединении 2b в формильную группу и взаимодействием полученного соединения согласно стадии 2-2.

Стадия 2-3:

Соединение 1а можно получить превращением гидроксильной группы соединения 2с в атом галогена, предпочтительно атом брома.

В отношении галогенирующего реагента, то можно упомянуть трифторид диэтиламиносеры (также обозначаемый в данном документе как «DAST»), тионилхлорид, трибромид фосфора, комбинацию трифенилфосфина и йода, и комбинацию хлорангидрида паратолуолсульфоновой кислоты и йодида натрия, среди которых трибромид фосфора является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир, ТГФ и диоксан, среди которых диэтиловый эфир является предпочтительным.

Температура реакции, как правило, составляет от -10°С до 10°С, предпочтительно от -5°С до 5°С.

Время реакции, в общем, находится в пределах от 10 мин до 1 ч, предпочтительно от 20 мин до 40 мин.

Соединение 2а и соединение 2b являются промышленно доступными и их можно получить, например, методами, описанными в обычных руководствах по органической химии (например, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition). Соединение 2b также можно получить, например, проведением одной из следующих реакций (i)-(iii) в отношении соответствующего галогенированного арильного соединения (т.е. соединения, полученного замещением группы -COORc в соединении 2b на атом галогена): (i) превращение атома галогена в карбоксильную группу; (ii) взаимодействие галогенированного соединения с цианидом меди (I) в серной кислоте («Journal of Antibiotics» 1994, 47, 1456-1465; «Liebigs Annalen Chemie» 1979, 4, 554-563); и (iii) введение моноксида углерода в положение, по которому связан атом галогена, с использованием катализатора палладия («Journal of Organic Chemistry» 1999, 64, 6921-6923).

Общий способ-3

Общий способ-3 является примером особенно предпочтительного способа получения соединения 2a и 2b по общему способу-2, где Y2 представляет -СF=.

Химическая формула 6

Стадия 3-1:

Соединение 3b можно получить взаимодействием соединения 3а (в котором Hal предпочтительно является атомом хлора) с фторирующим реагентом, таким как фторид натрия, фторид калия и фторид цезия (предпочтительно фторид цезия). При необходимости можно добавить четвертичную соль аммония, такую как хлорид тетраметиламмония.

В отношении растворителя для реакции, то предпочтительными являются диметилсульфоксид, сульфоран и N,N-диметилформамид.

Температура реакции, как правило, составляет от 100°С до 200°С, предпочтительно от 120°С до 160°С.

В тех случаях, когда Rh представляет метильную группу, то время реакции, как правило, составляет от 5 ч до 20 ч, предпочтительно от 7 ч до 15 ч; и в случаях, когда Rh является RcОCО-, то время реакции обычно составляет от 20 мин до 2 ч, предпочтительно от 30 мин до 1 ч.

Соединение 3b, в частности соединение, в котором Y1, Y3 и Y4 каждый представляет -СН=, является новым соединением и оно пригодно в качестве синтетического промежуточного продукта для соединения общей формулы (1).

Соединение 3а является промышленно доступным и его можно получить, например, методами, описанными Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296 и в обычных руководствах по органической химии (например, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition).

Общий способ-4

Общий способ-4 является другим способом получения соединения 1h.

Химическая формула 7

Стадия 4-1:

Соединение 4а можно синтезировать восстановлением соединения 1е. Данную стадию можно провести аналогично стадии 1-4.

Стадия 4-2:

Соединение 1h можно получить взаимодействием соединения 4а и соединения 1f в присутствии основания. Данную стадию можно провести аналогично стадии 1-3.

Общий способ-5

Общий способ-5 является еще одним способом получения соединения 1h. С помощью данного способа можно получить соединение 1h, в котором Y1 и Y2 каждый независимо представляет -N= или -CR11=.

Химическая формула 8

Стадия 5-1:

Соединение 5b можно получить защитой аминогруппы соединения 5а, предпочтительно превращением Rd и Rе в трет-бутоксикарбонильную группу.

В отношении защитного реагента, то предпочтительным является Boc2O(ди-трет-бутилкарбонат) и тому подобное.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть расторители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир и ТГФ, среди которых ТГФ и тому подобное являются предпочтительными.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, в то время как обычно она составляет от 0°С до 90°С, предпочтительно от 20°С до 70°С.

Время реакции, в общем, находится в пределах от 2 ч до 2 суток, предпочтительно от 3 ч до 20 ч.

Кроме того, предпочтительно проводить реакцию в присутствии ускорителя реакции, такого как N,N-диметиламинопиридин.

Стадия 5-2:

Соединение 5с можно получить галогенированием, предпочтительно бромированием, соединения 5b.

В отношении галогенирующего реагента, то можно упомянуть молекулярный хлор, молекулярный бром, молекулярный йод, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и тому подобное, среди которых N-бромсукцинимид является предпочтительным. Кроме того, предпочтительно проводить галогенирование в присутствии инициатора образования радикалов, такого как азоизобутилонитрил или пероксид бензоила (предпочтительно пероксид бензоила или тому подобное).

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть галогенорганические растворители, такие как четыреххлористый углерод и хлороформ; неполярные углеводородные растворители, такие как циклогексан и гексан, среди которых четыреххлористый углерод является предпочтительным.

Температура реакции, как правило, находится в пределах от 50°С до 100°С, предпочтительно от 70°С до 90°С.

Время реакции обычно равняется от 1 ч до 8 ч, предпочтительно от 2 ч до 6 ч.

Стадия 5-3:

Соединение 5t можно получить взаимодействием соединения 5с с соединением 1b в присутствии основания.

В отношении основания, то можно упомянуть, например, гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и LiHMDS, среди которых гидрид натрия и тому подобное является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ и диэтиловый эфир; и хлорорганические растворители, такие как метиленхлорид, среди которых ТГФ является предпочтительным.

Температура реакции, как правило, находится в пределах от -20°С до 25°С, предпочтительно от 0°С до 10°С.

Время реакции обычно составляет от 2 ч до 24 ч, предпочтительно от 6 ч до 15 ч.

Кроме того, соединение 5t можно получить реакций конденсации, описанной в международной публикации заявки WO 2002/08217 с последующим каталитическим гидрированием.

Стадия 5-4:

Соединение 5d можно получить проведением снятия защиты с аминогруппы с одновременным проведением реакции конденсации соединения 5t и соединения 1d в присутствии кислоты.

В отношении кислоты, то можно упомянуть: кислоты Льюиса, такие как хлорид циркония, хлорид самария (II) и хлорид алюминия; неорганические кислоты, такие как серная кислота; и кислые смолы, такие как цеолит, среди которых предпочтительной является серная кислота.

В отношении растворителя для реакции, то можно использовать инертные для реакции растворители, в то время как условия без растворителей являются предпочтительными. В том случае, когда используют серную кислоту, то количество эквивалентов, как правило, составляет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, по отношению к соединению 1d.

Температура реакции, как правило, находится в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от -10°С до 30°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, при том что обычно оно составляет от 2 ч до 20 ч, предпочтительно от 5 ч до 16 ч.

Стадия 5-5:

Соединение 1h можно получить, подвергнув взаимодействию соединение 5d с соединением 1f, в присутствии основания. Данную стадию можно провести аналогично стадии 1-3.

Соединение 5а является промышленно доступным и его можно получить, например, методами, описанными в «European Journal of Medicinal Chemistry» 1999, 34, 1003-1008, «Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters» 2004, 16, 1411-1416, «Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters» 2002, 12, 2109-2112, «Chemical and Pharmaceutical Bulletin» 2004, 52, 818-829 и тому подобное. Кроме того, соединение 5а и соединение 5b также можно получить, например, введением атома азота в соответствующее галогенированное арильное соединение (т.е. соединение, полученное замещением аминогруппы или -NRdRe в соединении 5а или 5b на атом галогена) в положении, по которому связан атом галогена, с использованием катализатора палладия («Organic Letters» 2002, 4, 4689-4692).

Как правило, с использованием способов-1, -4, -5 и -8, из соединения, в котором Ra представляет С1-6 алкил (С1-6 алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно защищенной гидроксильной группы, необязательно защищенной оксогруппы и необязательно защищенной карбоксильной группы) возможно получить соединение общей формулы (1), в которой R2 представляет С1-6 алкил, замещенный атомом галогена, превращением необязательно защищенной гидроксильной группы, необязательно защищенной оксогруппы и необязательно защищенной карбоксильной группы в атом галогена. Превращение в атом фтора можно провести на соответствующей стадии способов-1, -4, -5 и -8 с использованием DAST или тому подобное в качестве фторирующего реагента, как описано в «Synthesis» 2002, 17, 2561-2578 или тому подобное. Превращение в атом хлора или атом брома можно провести с использованием соединения 1j, соединения 1о или тому подобное и с использованием тионилхлорида, PBr3 или тому подобное в качестве галогенирующего реагента, как описано Larock, «Comprehensive Organic Transformations» или тому подобное.

Общий способ-6

Общий способ-6 является примером предпочтительного способа получения соединения общей формулы (1), в которой R2 представляет С1-6 алкил, замещенный атомом фтора.

Химическая формула 9

Стадия 6-1:

Соединение 6b можно получить введением атома галогена, предпочтительно атома брома, в соединение 6а.

В отношении галогенирующего реагента, то можно упомянуть, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и тому подобное, среди которых N-бромсукцинимид является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, ТГФ и тому подобное, среди которых ТГФ или тому подобное является предпочтительным.

Температура реакции, как правило, находится в пределах от -50°С до 10°С, предпочтительно от -20°С до 5°С.

Время реакции обычно составляет от 20 мин до 2 ч, предпочтительно от 30 мин до 1 ч.

Стадия 6-2:

Соединение 6с можно получить дальнейшим замещением атома галогена в соединении 6b на атом фтора.

В отношении фторирующего реагента, то можно упомянуть фторриды металлов, такие как фторид калия и фторид натрия, среди которых фторид калия является предпочтительным. Предпочтительно проводить фторирование в присутствии краун-эфира (например, 18-краун-6-эфира), соответствующего металлу во фториде металла, который используется.

В отношении растворителя для реакции, то предпочтительным является ацетонитрил.

Температура реакции, как правило, составляет от 20°С до 100°С, предпочтительно от 20°С до 80°С.

Время реакции обычно составляет от 1 ч до 6 ч, предпочтительно от 1,5 ч до 5 ч.

Возможно получить соединение общей формулы (1), в котором R2 представляет С1-6 алкил, замещенный атомом фтора, снятием защиты с соединения 6с при необходимости и затем, подвергнув его взаимодействию согласно стадии 1-4, стадии 1-5 или стадии 1-6 и последующим стадиям общего способа-1.

Общий способ-7

Общий способ-7 является примером предпочтительного способа получения соединения общей формулы (1), в которой R2 представляет С1-6 алкил, замещенный атомом галогена.

Химическая формула 10

Стадия 7-1:

Соединение 7с можно получить, подвергнув взаимодействию депротонированную форму соединения 1g, которую получают реакцией соединения 1g и основания, с соединением 7b.

В отношении основания, то можно упомянуть гидрид натрия, гидрид калия, LiHMDS и тому подобное, среди которых LiHMDS является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ и диэтиловый эфир; и хлорорганические растворители, такие как метиленхлорид, среди которых ТГФ является предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что для реакции между 1 г соединения и основанием она, как правило, составляет от -100°С до 10°С, предпочтительно от -85°С до 5°С, и для взаимодействия депротонированной формы и соединения 7b она обычно находится в пределах от -5°С до 40°С, предпочтительно от 0°С до 30°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, при том что для реакции между 1 г соединения и основанием оно, как правило, составляет от 20 мин до 3 ч, предпочтительно от 30 мин до 1,5 ч, и для взаимодействия депротонированной формы и соединения 7b оно обычно находится в пределах от 20 мин до 20 ч, предпочтительно от 30 мин до 15 ч.

Стадия 7-3:

Соединение 7f можно получить, подвергнув взаимодействию депротонированную форму соединения 1g, которую получают реакцией соединения 1g и основания, с соединением 7е. Данную стадию можно провести аналогично стадии 7-1.

Стадия 7-2 и стадия 7-4:

Соединение 7d и соединение 7g можно получить восстановлением соответственно соединения 7с и 7f. Данную стадию можно провести аналогично стадии 1-4.

Возможно получить соединение общей формулы (1), в которой R2 представляет С1-6 алкил, замещенный атомом галогена, превращением соединения 7d или соединения 7g способом, аналогичным описанному в общем способе-1.

Соединение, в котором R2 представляет С1-6 алкил, замещенный атомом фтора, также можно получить превращением введенной гидрокси- или оксогруппы в соединении 7с или 7f в атом фтора и затем, подвергнув его взаимодействию согласно стадии 1-4 и последующим стадиям общего способа-1. Превращение гидрокси- или оксогруппы в атом фтора можно провести с использованием DAST или тому подобное в качестве фторирующего реагента, как описано в «Synthesis» 2002, 17, 2561-2578 или тому подобное.

Общий способ-8

Общий способ-8 является еще одним способом получения соединения 5t и примером особо предпочтительного способа получения соединения общей формулы (1), в которой Y1 представляет -N=.

где Rj представляет уходящую группу, такую как атом галогена, С1-4 алкокси или ди(С1-4)аминогруппа или атом водорода; и Rk является уходящей группой, такой как ацетилокси, трифторацетилокси, метансульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или атом галогена.

Стадия 8-1:

Соединение 8b можно получить, подвергнув взаимодействию депротонированную форму соединения 8а, которую получают реакцией соединения 8а и сильного основания, с соединением общей формулы: RjСНО (ниже также относится просто к «RjСНО»).

В отношении сильного основания, то можно упомянуть: амиды металлов, такие как гексаметилдисилазид лития и диизопропиламид лития; алкилметаллы, такие как бутиллитий и этиллитий; и галогенид алкилмагния и тому подобное, среди которых гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития и тому подобное являются предпочтительными. В отношении RjСНО, то можно упомянуть: производные муравьиной кислоты, такие как формилхлорид и эфиры муравьиной кислоты; формамиды, такие как N,N-диметилформамид (также относится к «ДМФА») и N,N-диэтилформамид, среди которых ДМФА является предпочтительным. При использовании формальдегида в качестве RjСНО возможно получить соединение 8с непосредственно из соединения 8а без получения соединения 8b.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ и диэтиловый эфир; и хлорорганические растворители, такие как метиленхлорид и четыреххлористый углерод, среди которых ТГФ является предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что при взаимодействии соединения 8а и сильного основания она, как правило, составляет от -100°С до 25°С, предпочтительно в пределах от -95°С до -65°С, и при взаимодействии депротонированной формы и RjСНО она обычно равняется от -100°С до 35°С, предпочтительно в пределах от -30°С до 10°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, при том, что при взаимодействии соединения 8а и сильного основания оно обычно составляет от 10 мин до 10 ч, предпочтительно в пределах от 20 мин до 5 ч, и при взаимодействии депротонированной формы и RjСНО оно, как правило, равняется от 30 мин до 40 ч, предпочтительно в пределах от 30 мин до 4 ч.

Стадия 8-2:

Соединение 8с можно получить взаимодействием между соединением 8b и восстановителем.

В отношении восстановителя, то можно упомянуть комплексные соединения металла-водорода (например, боргидриды металлов, такие как боргидрид натрия, сульфатированный боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триметоксиборгидрид натрия, боргидрид лития, цианоборгидрид лития, триэтилборгидрид лития, три-вторичный-бутилборгидрид лития, три-трет-бутилборгидрид лития, боргидрид кальция, боргидрид калия, триизопропоксиборгидрид калия, трис-вторичный-бутилборгидрид калия, боргидрид цинка и триацетоксиборгидрид натрия; и алюмогидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триметоксиалюмогидрид лития, три-трет-бутоксиалюмогидрид лития, алюмогидрид лития/трихлоралюминий, алюмогидрид лития/трифторид бора, алюмогидрид хлормагния, алюмогидрид магния, алюмогидрид натрия, триэтоксиалюмогидрид натрия и бис(метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, среди которых боргидриды металлов, такие как боргидрид натрия, являются предпочтительными.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть: растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ и диэтиловый эфир; хлорорганические растворители, такие как метиленхлорид и четыреххлористый углерода; и растворители, относящиеся к спиртам, такие как метанол и этанол; среди которых ТГФ является предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она составляет от -100°С до 100°С, предпочтительно от -10°С до 50°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как обычно оно находится в пределах от 10 мин до 30 ч, предпочтительно от 1 ч до 8 ч.

Стадия 8-3:

Соединение 8d можно получить взаимодействием между соединением 8с и аминирующим реагентом.

В отношении аминирующего реагента, то можно упомянуть: аммиак; водный аммиак; соли аммония, такие как хлорид аммония и ацетат аммония; амиды металлов, такие как гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид калия, гексаметилдисилазид натрия, амиды лития, амиды натрия и амиды калия; и силазаны, такие как гексаметилдисилазан, среди которых аммиак и амиды металлов, такие как гексаметилдисилазид лития, являются предпочтительными.

В том случае, когда в качестве аминирущего реагента используют аммиак, то реакцию можно проводить в присутствии органического амина, такого как триэтиламин, основания, такого как гидроксид натрия, или тому подобное. Когда в качестве аминирущего реагента используют амид металла, такой как гексаметилдисилазид лития, то реакцию можно проводить в присутствии катализатора палладия и лиганда фосфина, которые можно использовать на стадии 8-5.

В качестве растворителя для реакции можно упомянуть: углеводородные растворители, такие как толуол и бензол; растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ, диэтиловый эфир и диоксан; хлорорганические растворители, такие как метиленхлорид; и непротонные растворители, такие как ДМФА; среди которых толуол, ДМФА и диоксан являются особенно предпочтительными.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она находится в пределах от 0°С до 200°С, предпочтительно от 30°С до 150°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, при том что обычно оно равняется от 1 ч до 30 ч, предпочтительно от 2 ч до 10 ч.

Соединение 8d также можно получить защитой гидроксильной группы в соединении 8С, затем подвергнув взаимодействию соединение согласно данной стадии, и затем снятием защиты с гидроксильной группы.

При выборе защитной группы и способа защиты и снятия защиты можно обратиться, например, к T. W. Greene, P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», Second Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. В качестве предпочтительных примеров защитной группы можно указать: тризамещенные силильные группы, такие как триметилсилил, тиэтилсилил, тиизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил; и замещенные бензильные группы, такие как бензил, трифенилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил и 2,6-диметоксибензил, среди которых трет-бутилдиметилсилил (также относится к группе «TBS») является предпочтительным.

В том случае, когда защитная группа представляет тризамещенный силил, то защиту гидроксильной группы можно проводить, подвергнув соединение 8с взаимодействию с тризамещенным силилгалогенидом в присутствии основания.

В отношении основания, то можно упомянуть амины, такие как триэтиламин, пиридин, имидазол, триазол, бензимидазол и бензотриазол, среди которых предпочтительным является имидазол.

В отношении галогенида, то можно указать хлорид, бромид и йодид, из них хлорид является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то можно упомянуть растворители, относящиеся к амидам, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилимидазолидинон (также относится к «DMI») и ДМФА, среди которых ДМФА является предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она находится в пределах от 0°С до 150°С, предпочтительно от 15°С до 65°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как обычно оно равняется от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 1 ч до 5 ч.

Когда защитной группой является тризамещенный силил, то снятие защиты с защищенной гидроксильной группы в соединении 8d можно провести, например, подвергнув соединение взаимодействию с кислотой и фторидом.

В отношении кислоты, то можно упомянуть: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и перхлорная кислота; и органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, щавелевая кислота и лимонная кислота; и дополнительно можно указать кислые ионообменные смолы.

В отношении фторида, то можно упомянуть фторид тетра-н-бутиламмония, фтористый водород/пиридин, фтористый водород/триэтиламин, фтористоводородная кислота, фторид лития, фторид натрия, фторид калия, фторид цезия и тому подобное, среди которых фторид тетра-н-бутиламмония и тому подобное является предпочтительным.

Растворитель для реакции можно соответственно определить и можно использовать, например: растворители, относящиеся к спиртам; растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ и диэтиловый эфир; растворители, относящиеся к сложным эфирам, такие как этилацетат и метилацетат; растворители, относящиеся к нитрилам, такие как ацетонитрил, бензонитрил и бензилцианид; и растворители, относящиеся к амидам, такие как N,N-диметилацетамид, DMI и ДМФА, среди которых растворители-простые эфиры, такие как ТГФ, являются предпочтительными.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она находится в пределах от 0°С до 150°С, предпочтительно от 15°С до 65°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как обычно оно равняется от 5 мин до 30 ч, предпочтительно от 10 мин до 3 ч.

Стадия 8-4:

Соединение 8е можно получить защитой аминогруппы в соединении 8d.

В отношении метода защиты аминогруппы, то можно указать на методы, при постановке которых применяются различные защитные группы, в основном используемые в органической химии, в то время как предпочтительными являются, например: метод образования карбамата с использованием трет-бутоксикарбонила или тому подобное, метод образования имина с использованием фенилметилиденила, дифенилметилиденила или тому подобное и метод образования амида ацетилированием, трифторацетилированием или тому подобное, и особенно предпочтительными являются: метод образования карбамата с использованием трет-бутоксикарбонила или тому подобное и метод образования имина с использованием дифенилметилиденила или тому подобное.

Метод образования карбамата можно проводить аналогично тому, как описано для стадии 5-1.

Метод образования имина можно проводить нагреванием соединения 8d с альдегидом, таким как бензальдегид, или кетоном, таким как бензофенон.

В отношении растворителя для реакции, то предпочтительными являются растворители, относящиеся к спиртам, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, и метанол является особенно предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она находится в пределах от 10°С до 120°С, предпочтительно от 40°С до 90°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как обычно оно равняется от 30 мин до 20 ч, предпочтительно от 1 ч до 5 ч.

Стадия 8-5:

Соединение 8е также можно получить, подвергнув соединение 8с взаимодействию с соединением формулы: HNRdRe (ниже также относится просто к «HNRdRe»).

В отношении HNRdRe, то можно указать, например: ацетамиды, такие как ацетамид и бис(триметилсилил)ацетамид; имины, такие как дифенилимин; и аралкиламины, такие как бензиламин, среди которых ацетамид, бис(триметилсилил)ацетамид и дифенилимин являются предпочтительными.

Предпочтительно проводить реакцию в присутствии катализатора палладия и фосфина лиганда для ее ускорения.

В качестве катализатора палладия можно указать ацетат палладия, трифторацетат палладия, хлорид палладия, палладий на угле, димер хлорида аллилпалладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, трис(дибензилиденацетон)паладий, аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий и тому подобное, среди которых предпочтительными являются бис(дибензилиденацетон)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и тому подобное.

В отношении фосфина лиганда, то можно упомянуть трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три(2-фурил)фосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, три-н-бутилфосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)-1,1'-бифенил-2-ил]фосфин (X-Phos) и тому подобное, среди которых 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)-1,1'-бифенил-2-ил]фосфин (X-Phos) являются предпочтительными.

В качестве растворителя для реакции, то можно упомянуть: углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, октан, толуол, бензол и ксилол; растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ, диэтиловый эфир и диоксан; и непротонные полярные растворители, такие как ДМФА и N,N-диметилацетамид, среди которых ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и бензол, являются предпочтительными.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она составляет от 20°С до 140°С, предпочтительно от 45°С до 80°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как обычно оно находится в пределах от 1 ч до 30 ч, предпочтительно от 5 ч до 20 ч.

Соединение 8е также можно получить защитой гидроксильной группы в соединении 8с, затем взаимодействием соединения согласно данной стадии и затем снятием защиты с гидроксильной группы. Это можно провести аналогично способу защиты гидроксильной группы в соединении 8с, затем взаимодействием соединения согласно стадии 8-3 и затем снятием защиты с гидроксильной группы с получением соединения 8d.

Стадия 8-6:

Соединение 8f можно получить превращением гидроксильной группы соединения 8е в уходящую группу, например этерификацией (ацетилированием, мезилированием, тозилированием или тому подобное) гидроксильной группы или замещением гидроксильной группы на атом галогена, предпочтительно этерификацией с образованием сульфоната (мезилированием, тозилированием или тому подобное) гидроксильной группы.

Этерификацию соединения 8е с образованием сульфоната можно провести взаимодействием соединения 8е с метансульфонилхлоридом, пара-толуолсульфонилхлоридом или тому подобное в присутствии основания.

В отношении основания, то можно упомянуть, например: гидриды металлов, например гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и алкоголяты металлов, такие как трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат лития, трет-пентилат калия, трет-пентилат натрия и трет-пентилат лития, среди которых алкоголяты металлов, такие как трет-бутилат лития является предпочтительным.

В отношении растворителя для реакции, то растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как ТГФ, диэтиловый эфир и диоксан, являются предпочтительными, и ТГФ является особенно предпочтительным.

Температуру реакции можно соответственно определить в зависимости от типа растворителя для реакции и тому подобное, при том что, как правило, она составляет от -90°С до 30°С, предпочтительно от -50°С до 10°С.

Время реакции можно соответственно определить в зависимости от температуры реакции и тому подобное, в то время как обычно оно находится в пределах от 5 мин до 10 ч, предпочтительно от 15 мин до 2 ч.

Этерификацию с образованием ацетата (ацетилирование, трифторацетилирование или тому подобное) соединения 8е можно легко проводить способом, обычно используемым в органической химии. Например, эту реакцию можно проводить взаимодействием соединения 8е с соответствующим галогенангидридом кислоты (ацетилхлоридом, трифторацетилхлоридом или тому подобное) или ангидридом кислоты (уксусным ангидридом, трифторуксусным ангидридом или тому подобное) в присутствии основания.

Галогенирование соединения 8е можно проводить аналогично тому, как описано для стадии 2-3. Кроме того, также его можно проводить реакцией обмена между сульфонатом, полученным указанной выше этерификацией с образованием сульфоната, и анионом галогена.

Стадия 8-7:

Соединение 5t можно получить взаимодействием соединения 8f с соединением 1b в присутствии основания. Данную стадию можно проводить аналогично стадии 5-3.

Соединение 8а является промышленно доступным и его можно получить, например, способами, описанными в обычных руководствах по органической химии (например, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition). В качестве Hal в соединении 8а атом хлора является предпочтительным. Некоторые примеры соединений 8b и 8с являются известными соединениями, которые широко доступны.

На основе общих способов-1-8 и примеров, приведенных ниже, или при обращении к ним, также можно синтезировать, например, следующие соединения:

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-метил-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-метил-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-метил-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-метил-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-(аминосульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-хлор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-метил-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-метил-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран,

3-{2-фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(N-метилимидазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран.

Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (11), предпочтительно общей формулы (1). Данные соли получают взаимодействием соединения с кислотой или основанием, подходящими для получения фамацевтических продуктов. Примеры солей включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты и фосфаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как формиаты, ацетаты, оксалаты, малеаты, фумараты, цитраты, малаты, сукцинаты, малонаты, глюконаты, манделаты, бензоаты, салицилаты, фторацетаты, трифторацетаты, тартраты, пропионаты и глутараты; соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли цезия и соли рубидия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли магния и соли кальция; и соли аммония, такие как соли аммония, соли алкиламмония, соли диалкиламмония, соли триалкиламмония и соли тетраалкиламмония. Среди них предпочтительными являются соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли цезия и соли рубидия, и особо предпочтительны соли натрия и соли калия.

Соединение или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно использовать для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, соответственно введением пациенту фармацевтически эффективного количества его самого или в виде фармацевтической композиции. В отношении пути введения, то можно использовать: системное введение, такое как пероральное введение, ректальное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, интрацистернальное введение, интравагинальное введение, внутрибришинное введение, внутривезикулярное введение или ингаляционное введение; или местное применение в форме мази, геля, крема или тому подобное.

В том случае, когда соединение или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению используют в виде фармацевтической композиции, то, как правило, ее получают в виде определенной формы (лекарственной формы). В отношении лекарственной формы, то можно упомянуть, например, таблетку, капсулу, гранулу, порошок, мелкую гранулу, пилюлю и водный или неводный раствор и суспензию. Кроме того, соединение или соль можно использовать в виде различных форм с контролируемым высвобождением и, касаясь форм с контролируемым высвобождением, можно указать, например, форму, имплантированную в организме, и форму, наносимую на слизистую ротовой или носовой полости. Раствор или суспензию можно хранить в контейнере, подходящем для получения разовой дозы.

Различные лекарственные формы, указанные выше, можно получить известным способом, смешением соединения или соли с фармацевтически приемлемой добавкой. В отношении добавки, то можно упомянуть наполнитель, смазывающее вещество (покровное вещество), связующее вещество, разрыхлитель, стабилизатор, вкусовое вещество, основу, диспергатор, разбавитель, поверхностно-активное вещество, эмульгатор и тому подобное.

В отношении наполнителя, то можно упомянуть, например, крахмалы (крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и тому подобное), лактозу, кристаллическую целлюлозу и вторичный кислый фосфат кальция.

В качестве скользящего вещества (покровного вещества) можно указать, например, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, щеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.

В отношении связывающего вещества, то можно упомянуть, например, поливинилпирролидон и макрогол, а также эти же вещества можно указать в качестве примеров наполнителя.

В отношении разрыхлителя, то можно упомянуть, например, химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натриевая соль кроскармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала и сшитый поливинилпирролидон, а также некоторые вещества, которые были указаны в качестве примеров наполнителя.

В отношении стабилизатора, то можно упомянуть, например: эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; бензалконий хлорид; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

В отношении вкусового вещества, то можно упомянуть, например, подсластители и отдушки, которые обычно применяются.

В отношении основы, то можно указать, например: жиры, такие как топленый свиной жир; растительные масла, такие как оливковое масло и кунжутное масло; высшие спирты, такие как стеариловый спирт и цетанол; масла животного происхождения; ланолиновую кислоту; вазелин; парафины; бентонит; глицерин и гликолевые масла.

В отношении разрыхлителя, то можно упомянуть, например, производные целлюлозы (аравийскую камедь, трагакантовую камедь, метицеллюлозу и тому подобное), полиэфиры стеариновой кислоты, сорбитан сескиолеат, моностеарат алюминия, альгинат натрия и эфиры сорбитана и жирных кислот.

В качестве растворителя или разбавителя в жидкой лекарственной форме можно указать, например, фенол, хлоркрезол, очищенную воду и дистиллированную воду.

В отношении поверхностно-активного вещества или эмульгатора, то можно упомянуть, например, полисорбат 80, полиоксил-40-стеарат и лауромакрогол.

Предпочтительное содержание соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению в композиции варьирует в зависимости от лекарственной формы и, как правило, находится в пределах от 0,01% до 100% по массе.

В том случае, когда соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, то дозу можно соответственно определить в зависимости от тяжести симптома, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, наличия или отсутствия лечения сопутствующими лекарственными препаратами, пути введения и тому подобное. Например, когда субъект является теплокровным животным, в частности человеком, то доза на 1 кг массы тела в сутки для приема внутрь предпочтительно составляет от 0,00001 до 5000 мг, более предпочтительно от 0,0001 до 10 мг. Доза для парентерального введения предпочтительно равняется от 0,00001 до 5000 мг, более предпочтительно от 0,0001 до 10 мг. Указанные выше дозы можно вводить с периодичностью от одного раза в день до одного раза в 3 недели или ежедневно в 2-4 разделенных дозах.

Как описано выше, соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака. В отношении рака, то можно упомянуть злокачественные заболевания крови и злокачественные заболевания лимфатической системы, такие как лейкемии (острая миелоцитарная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоцитарная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия и тому подобное), злокачественные лимфомы (болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома и тому подобное), множественная миелома и миелодиспластический синдром; и солидные злокачественные опухоли, такие как злокачественная опухоль мозга, глиома, злокачественные опухоли головы и шеи (злокачественная опухоль глотки, злокачественная опухоль гортани, злокачественная опухоль языка и тому подобное), злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественная опухоль легких (мелкоклеточная карцинома легких, немелкоклеточная карцинома легких или тому подобное), злокачественная опухоль щитовидной железы, злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль желчного пузыря, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль печени, злокачественная опухоль простаты, злокачественная опухоль яичников, злокачественная опухоль матки, злокачественная опухоль яичка, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль почек, тазовых органов и мочеточников, злокачественная меланома и рак кожи.

В качестве примеров соединения или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению можно указать соединения следующих формул и их фармацевтически приемлемые соли:

где комбинации G9, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, G2, G3, Z19, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице ниже.

или

где комбинации G9, Y1, Y2, Y3, Y4, Z16, Z17, Z18, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице ниже.

или

где комбинации G9, Z13, Z14, Z15, G1, G2, G3, Z16, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице ниже.

или

где комбинации G9, Y1, Y2, Y3, Y4, Z16, Z17, NR6R7, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице ниже.

где комбинации G9, Z23, Z24, Z25, Z21, Z22, Z26, G7 и R2 имеют значения, приведенные в таблице ниже.

Приведенные в качестве примера варианты осуществления настоящего изобретения ниже будут описаны более конкретно на основе примеров (примеров получения и примеров тестирования).

Примеры получения

В последующих примерах (синтетические примеры) анализ ЯМР проводили с использованием масс-спектрометра JNM-EX270 (270 МГц) производства JEOL, JNM-GSX400 (400 МГц) производства той же фирмы-производителя или ARX-300 (300 МГц) Bruker, данные ЯМР приведены в м.д. (части на миллион, σ) и стоп-сигнал дейтерия от образца растворителя использовали в качестве стандарта.

Кроме того, масс-спектральные данные получали с использованием спектрометра JMS-DX303 производства JEOL или JMS-SX/SX102A производства той же фирмы-производителя или с использованием Micromass (Navigator производства Finningan), снабженного жидкостным хроматографом высокого разрешения для элюирования с градиентом Agilent 1100 производства Agilent Technologies.

Когда использовали промышленно доступные реагенты, то их использовали непосредственно без предварительной очистки, такой как перегонка или перекристаллизация. Используемые растворители для реакций были безводными, если они были промышленно доступными.

В основном все химические реакции проводили в атмосфере азота.

В том смысле, в котором выражение «растворитель отгоняли» используется в данном документе, означает, что растворитель отгоняли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя.

В том случае, когда соединение было невозможно получить с достаточно высокой чистотой с использованием стандартных протоколов синтеза, то при необходимости можно было провести выделение и очистку хроматографией на силикагеле, хроматографию на окиси алюминия (алюмогеле) или тому подобное для получения соединения с более высокой чистотой.

Общий способ-1

Вначале будет подробно раскрыт общий способ 1, упомянутый ранее.

Соединение 1с-2:

Этиловый эфир 2-(2-фтор-3-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты

Химическая формула 11

Этилацетоацетат (37,4 мл, 294 ммоль) добавляли при 0°С к суспензии гидрида натрия (65%, 10,8 г) в ТГФ (600 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь добавляли по каплям при 0°С к раствору 1-бромметил-2-фтор-3-нитробензола (соединение 1а-1) (68,7 г, 294 ммоль) в ТГФ (400 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в 0,5 Н раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Сырой продукт получали концентрированием в вакууме и очищали колоночной хроматографией (смесь этилацетат:гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (52,2 г, 63%) в виде желтого масла.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (тело кетона) (м.д.): 8,01 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (тд, J=7,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,37 (тд, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,07 (квд, J=7,0, 1,0 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3Н).

ESIMC* m/z: 284 (М+Н).

Соединение 1с-1:

Этиловый эфир 2-(3-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты

Химическая формула 12

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1с-2, за исключением того, что 1-бромметил-3-нитробензол использовали вместо 1-бромметил-2-фтор-3-нитробензола.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,08 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,25 (3H, с), 3, 17 (2H, м), 4,05 (2H, квд, J=6,8 Гц, 2,7 Гц), 4,16 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,14 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 266 (М+Н).

Соединение 1с-3:

Этиловый эфир 2-(2-метил-3-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1с-2, за исключением того, что 1-хлорметил-2-метил-3-нитробензол использовали вместо 1-бромметил-2-фтор-3-нитробензола.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,23 (1H, м), 4,16 (2H, кв), 3,73 (1H, т, J=7,4 Гц), 3,28 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,24 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц).

Соединение 1с-46:

Этиловый эфир 2-(4-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1с-2, за исключением того, что 1-бромметил-4-нитробензол использовали вместо 1-бромметил-2-фтор-3-нитробензола.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,14 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 4,17 (2H, м), 3,79 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,25 (2H, м), 2,24 (3H, с), 1,22 (3H, м).

Соединение 1с-45:

Этиловый эфир 2-(2-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1с-2, за исключением того, что 1-бромметил-2-нитробензол использовали вместо 1-бромметил-2-фтор-3-нитробензола.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52-7,42 (3H, м), 4,22-4,09 (2H, м), 4,01 (1H, кв), 3,54-3,32 (2H, м), 2,28 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

Соединение 1с-36:

Этиловый эфир 2-(4-фтор-3-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1с-2, за исключением того, что 1-бромметил-3-нитро-4-фторбензол использовали вместо 1-бромметил-2-фтор-3-нитробензола.

1Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,07 (дд, 1H, J=7,1, 2,2 Гц), 7,67 (м, 1H), 7,52 (дд, 1H, J=10,7, 8,6 Гц), 4,11 (м, 1H), 4,07 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 3,20 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,13 (т, 3H, J=7,0 Гц).

ESIMC m/z: 284 (М+Н).

Соединение 1с-51а:

Этиловый эфир 3-(метоксикарбонилгидразоно)-2-(3-нитрофениламино)масляной кислоты

3-Нитроанилин (2,92 г, 21,27 ммоль) добавляли к раствору этил 3-карбометоксиазокротоната (4,2 г, 21,13 ммоль) (который известен в литературе) в ТГФ (40 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение дня и ночи. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли гексан и выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (5,08 г, 71%).

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,10 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,46-7,31 (м, 2H), 7,11 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,4 Гц), 4,94 (д, 1H, J=7,7 Гц), 4,18 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,67 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,21 (т, 3H, J=7,1 Гц).

ESIMC m/z: 339 (М+Н).

Соединение 1с-51:

Этиловый эфир 2-(3-нитрофениламино)-3-оксомасляной кислоты

Раствор трихлорида титана (10% раствор в 20-30% HCl) добавляли к раствору этилового эфира 3-(метоксикарбонилгидразоно)-2-(нитрофениламино)масляной кислоты (соединение 1с-51а) (5,0 г, 14,78 ммоль) в ацетоне (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду, проводили экстракцию этилацетатом и органический экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над сульфатом магния его концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г, 95%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (2:1 смесь форм кето и энол) (м.д.): 12,37 (с, 1/3H), 7,53 (т, 2/3H, J=2,2 Гц), 7,47-7,37 (м, 10/3H), 7,27 (т, 1/3H, J=2,2 Гц), 7,13 (м, 2/3H), 7,05 (д, 2/3H, J=8,6 Гц), 6,92 (д, 1/3H, J=9,1 Гц), 5,35 (д, 2/3H, J=8,6 Гц), 4,25-4,11 (м, 6/3H), 2,31 (с, 6/3H), 1,99 (с, 3/3H), 1,21 (т, 6/3H, J=7,1 Гц), 1,08 (т, 3/3H, J=7,1 Гц).

ESIMC m/z: 267 (М+Н).

Соединение 1с-59:

Этиловый эфир 2-(2-нитробензоиламино)-3-оксомасляной кислоты (известное соединение)

Rh2(ОАс)4 (30 мг, 0,063 ммоль) добавляли к раствору этилдиазоацетоацетата (1,0 г, 6,32 ммоль) и 2-нитробензамида (1,05 г, 6,32 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение дня и ночи. Затем к реакционной смеси добавляли воду, проводили экстракцию этилацетатом и органический экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над сульфатом магния его концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 77%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,58 (д, 1H, J=7,4 Гц), 8,09 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,84 (тд, 1H, J=7,5, 0,5 Гц), 7,73 (тд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=7,4, 1,5 Гц), 5,39 (д, 1H, J=7,6 Гц), 4,21 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,24 (т, 3H, J=7,3 Гц).

ESIMC m/z: 295 (М+Н).

Соединение 1с-73:

Этиловый эфир 2-(5-нитротиофен-2-илметил)-3-оксомасляной кислоты

Этилацетоацетат (0,64 мл, 5,06 ммоль) добавляли к смеси йодида натрия (379 мг, 2,53 ммоль) с помощью тетрагидрофурана. К смеси добавляли 1 М раствор LiOtBu в ТГФ (3,03 мл, 3,03 ммоль) при 4°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор соединения 1а-73 (600 мг, 2,53 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при 4°С и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 22 ч. Добавляли воду (20 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом. Затем его очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (623 мг, 91%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,79 (1Н, д, J=4,20 Гц), 6,85 (1Н, д, J=4,20 Гц,), 4,27 (2Н, кв), 3,84 (1Н, т, J=6,87 Гц), 3,41 (2Н, дд, J=6,87, 7,25 Гц), 2,34 (3Н, с), 1,32 (3Н, т, J=6,87 Гц).

Соединение 1е-0-4:

3-(2-Фтор-3-нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 13

Концентрированную серную кислоту (21,5 мл) добавляли при 0°С к смеси резорцина (14,8 г, 135 ммоль) и этилового эфира 2-(2-фтор-3-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты (38,2 г, 135 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и твердое вещество отфильтровывали. Его промывали водой и метанолом с получением указанного в заголовке соединения (28,3 г, 64%) в виде бледно-желтого порошка.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,98 (тд, J=8,9, 1,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (тд, J=6,2, 4,3 Гц, 1H), 7,32 (тд, J=8,9, 1,1 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 2,43 (с, 3H).

ESIMC m/z: 330 (М+Н).

Соединение 1е-0-1:

3-(3-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 14

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием резорцина и соединения 1с-1 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,44 (3Н, с), 4,08 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,66-7,72 (2Н, м), 8,05-8,08 (2Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 312 (М+Н).

Соединение 1е-0-2:

3-(3-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 15

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-фторрезорцина и соединения 1с-1 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,43 (3Н, с), 4,13 (2Н, с), 6,71 (2Н, д, J=7,6 Гц), 7,55-7,71 (3Н, м), 8,05-8,07 (2Н, м), 10,51 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 330 (М+Н).

Соединение 1е-0-3:

3-(3-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 16

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-хлоррезорцина и соединения 1с-1 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,48 (3Н, с), 4,09 (2Н, с), 6,90 (1Н, с), 7,55 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,70 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,05 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,06 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 346 (М+Н).

Соединение 1е-0-5:

3-(2-Фтор-3-нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 17

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-фторрезорцина и соединения 1с-2 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 4,03 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=7,7, 8,6 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=7,7, 6,3 Гц), 7,69 (1Н, д, J=12,0 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=6,9, 8,6 Гц), 11,07 (1Н, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 347 (М+Н).

Соединение 1е-0-6:

3-(2-Метил-3-нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием резорцина и соединения 1с-3 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,51 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,27 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,12 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,84 (1Н, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,74 (1Н, д, J=2,3 Гц), 3,95 (2Н, с), 2,42 (3Н, с), 2,33 (3Н, с).

Соединение 1е-0-7:

3-(3-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-6-йод-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 18

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-йодрезорцина и соединения 1с-1 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3Н, с), 4,07 (2Н, с), 6,82 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд, J=5,4, 5,4 Гц), 7,69 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,05-8,10 (3Н, м), 11,39 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 437 (М+Н).

Соединение 1е-0-8:

3-(3-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 19

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-метилрезорцина и соединения 1с-1 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,19 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 4,07 (2Н, с), 6,74 (1Н, с), 7,53-7,61 (2Н, м), 7,69 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,02-8,09 (2Н, м), 10,50 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 326 (М+Н).

Соединение 1е-0-36:

3-(4-Фтор-3-нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4, за исключением того, что соединение 1с-36 использовали вместо соединения 1с-2.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 7,98 (дд, 1Н, J=7,1, 2,2 Гц), 7,69-7,61 (м, 2H), 7,49 (дд, 1Н, J=10,7, 8,6 Гц), 6,82 (дд, 1Н, J=8,9, 2,4 Гц), 6,72 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 4,07 (с, 2H), 2,38 (с, 3H).

ESIMC m/z: 371 (М+Н).

Соединение 1е-0-46:

3-(4-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием резорцина и соединения 1с-46 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,48 (1Н, с), 8,13 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, J=2,3 Гц), 4,06 (2Н, с), 2,41 (3Н, с).

Соединение 1е-0-45:

3-(2-Нитробензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием резорцина и соединения 1с-45 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,55 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,46 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,20 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,83 (1Н, дд, J=2,3 8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, J=2,3 Гц), 4,17 (2Н, с), 2,37 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,76 (М+Н).

Соединение 1е-0-47:

4,7-Дигидрокси-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

4,7-Дигидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран (500 мг, 2,81 ммоль) и 3-нитробензальдегид (424 мг, 2,81 ммоль) добавляли к смеси триэтиламина (1,57 мл, 11,23 ммоль) и муравьиной кислоты (1,07 мл, 28,07 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 5 Н водный раствор соляной кислоты и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 34%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 10,52 (с, 1H), 8,09-8,04 (м, 2H), 7,83 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,71 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,57 (т, 1Н, J=7,7 Гц), 6,80 (дд, 1Н, J=9,0, 2,4 Гц), 6,69 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 3,95 (с, 2H).

ESIMC m/z: 314 (М+Н).

Соединение 1е-0-51:

7-Гидрокси-4-метил-3-(3-нитрофениламино)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4, за исключением того, что этиловый эфир 2-(3-нитрофениламино)-3-оксомасляной кислоты (соединение 1с-51) использовали вместо соединения 1с-2.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 10,50 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,65 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,51 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,42-7,34 (м, 2H), 7,01 (д, 1Н, J=7,3 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=8,7, 2,3 Гц), 6,77 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 2,29 (с, 3H).

ESIMC m/z: 313 (М+Н).

Соединение 1е-0-59:

2-Нитро-N-(7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4, за исключением того, что соединение 1с-59 использовали вместо соединения 1с-2.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 10,68 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,12 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 7,89 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 7,80-7,74 (м, 3H), 7,71 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 6,88 (дд, 1Н, J=8,4, 2,3 Гц), 6,77 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 2,40 (с, 3H).

ESIMC m/z: 341 (М+Н).

Соединение 1е-0-72:

7-Гидрокси-4-метил-3-(3-нитробензил)-пирано[2,3-b]пиридин-2-он

Zn(OTf)2 (669 мг, 1,84 ммоль) добавляли к суспензии пиридин-2,6-диола (204 мг, 1,84 ммоль) и этилового эфира 2-(3-нитробензил)-3-оксомасляной кислоты (488 мг, 1,84 ммоль) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали при 75°С в течение 30 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Затем его концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 57%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3Н, с), 4,07 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=7,7, 7,9 Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,05-8,14 (3Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 313 (М+Н).

Соединение 1е-0-73:

3-(5-Нитротиофен-2-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием соединения 1с-73 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,58 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, J=4,20), 7,68 (1Н, д, J=8,77 Гц), 7,11 (1Н, д, J=4,20 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=8,77 Гц), J=1,91 Гц), 6,72 (1Н, д, J=2,29 Гц), 4,17 (2Н, с), 2,47 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 315,83 (М-1).

Соединение 1g-1-5:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-нитробензил)-4-метил-6-фтор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 20

Гидрид натрия (60%, 46,2 мг, 1,16 ммоль) добавляли к раствору соединения 1е-0-5 (364,9 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (116 мкл, 1,26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл) и выпавшие в осадок частицы собирали фильтрованием. Затем выпавшие в осадок частицы промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (407,8 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,09 (3Н, с), 4,07 (2Н, с), 7,31-7,34 (1Н, м), 7,49 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,89 (1Н, д, J=11,4 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=6,9, 8,24 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 419 (М+Н).

Соединение 1g-1-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 21

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,12 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 4,14 (с, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,51 (с, 3H).

ESIMC m/z: 383 (М+Н).

Соединение 1g-1-2:

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-фтор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 22

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-2 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,50 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 4,14 (2Н, с), 7,49 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,72 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,86 (1Н, д, J=11,1 Гц), 8,08 (1Н, м), 8,12 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 419 (М+Н).

Соединение 1g-1-3:

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-хлор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 23

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-3 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,12 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,14 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,51 (с, 3H).

ESIМС m/z: 417 (М+Н).

Соединение 1g-1-4:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-нитробензил)-4-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 24

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-4 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,93 (3Н, с), 3,07 (3Н, с), 4,08 (2Н, с), 7,20 (1Н, д д, J=8,7, 2,3 Гц), 7,26 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,31 (1 Н, т д, J=8,3, 2,3 Гц), 7,60 (1Н, ддд, J=8,3, 6,5, 1,8 Гц), 7,88 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1Н, ддд, J=8,3, 6,5, 1,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 401 (М+Н).

Соединение 1g-1-7:

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-йод-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 25

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-7 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,96 (3Н, с), 3,13 (3Н, с), 4,13 (2Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд, J=7,7, 8,1 Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,08 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 509 (М+Н).

Соединение 1g-1-8:

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 26

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-8 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,23 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,09 (3Н, с), 4,13 (2Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд, J=7,4, 8,1 Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,10 (1Н, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 397 (М+Н).

Соединение 1g-1-9:

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-циано-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 27

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что использовали соединение 1е-0-9 вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,99 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 4,12 (2Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд, J=7,7, 8,1 Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,08 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 408 (М+Н).

Соединение 1g-1-38:

6-Карбамоил-4-метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Уксусную кислоту (5 мл) и концентрированную серную кислоту (5 мл) добавляли к соединению 1g-1-9 (1,2 г, 2,95 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Затем его концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 90%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,90 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 4,15 (2Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,50 (1Н, ушир.с), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,70-7,73 (2Н, м), 7,80 (1Н, ушир.с), 8,01 (1Н, с).

Один из пиков метила перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 426 (М+Н).

Соединение 1g-1-39:

3-(3-Нитробензил)-4-метил-2-оксо-6-триметилсиланилэтинил-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Соединение 1g-1-7 (1,45 г, 2,85 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (100 мг, 0,143 ммоль), йодид меди (I) (55 мг, 0,29 ммоль), триметилсилилацетилен (1,4 г, 14,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (550 мкл, 3,2 ммоль) смешивали с 10 мл безводного тетрагидрофурана и смесь нагревали и перемешивали при 45-55°С в течение 10 ч. Затем ее очищали хроматографией на силикагеле (элюирование метиленхлоридом) с получением 1,06 г указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,21 (9Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 4,13 (2Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,57 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,70 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,12 (1Н, с).

Один из пиков метила перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 449 (М+Н).

Соединение 1g-1-59:

3-(2-Нитробензоиламино)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-59 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 10,44 (с, 1H), 8,13 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 7,92-7,88 (м, 2H), 7,80-7,76 (м, 2H), 7,33 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 7,25 (дд,1Н, J=8,7, 2,3 Гц), 3,08 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).

ESIMC m/z: 412 (М+Н).

Соединение 1g-1-72:

4-Метил-3-(2-нитробензил)-2-оксо-2Н-пирано[2,3-b]пиридин-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-72 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,95 (3Н, с), 3,07 (3Н, с), 4,14 (2Н, с), 7,28 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=7,7, 8,1 Гц), 7,73 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,05-8,14 (2Н, м), 8,43 (1Н, д, J=8,4 Гц).

Пик СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 384 (М+Н).

Соединение 1g-1b-1:

7-Изобутокси-4-метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-4 и изопропилбромид использовали вместо бромпиримидина.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,98 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,95-2,11 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,86 (2Н, д, J=6,5 Гц), 4,10 (2Н, с), 6,93-7,06 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=8,1, 7,8 Гц), 7,64-7,79 (2Н, м), 8,00-8,11 (2Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 368 (М+Н).

2-Фторэтиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты

1 г (15,6 ммоль) 2-фторэтанола растворяли в пиридине (15 мл) и 6,5 г (34,1 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты добавляли к раствору в течение 30 мин при перемешивании на льду. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 3 ч и после добавления к реакционной смеси 35 мл воды со льдом проводили экстракцию 30 мл этилацетата. Полученный органический слой промывали три раза 30 мл 1 Н раствором соляной кислоты и затем дополнительно промывали раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,19 г, 94%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3Н, с), 4,14-4,25 (1Н, м), 4,25-4,36 (1Н, м), 4,43-4,36 (1Н, м), 4,61-4,71 (1Н, м), 7,36 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,81 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Соединение 1g-1с-1:

7-(2-Фторэтокси)-4-метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-4 и 2-фторэтиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты использовали вместо бромпиримидина.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3Н, с), 4,10 (2Н, с), 4,29-4,36 (1Н, м), 4,39-4,46 (1Н, м), 4,64-4,71 (1Н, м), 4,82-4,89 (1Н, м), 6,96-7,07 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=8,1, 7,6 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,78 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,01-8,11 (2Н, м).

Соединение 1g-1с-3:

6-Хлор-7-(2-фторэтокси)-4-метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 1е-0-3 использовали вместо соединения 1е-0-4 и 2-фторэтиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты использовали вместо бромпиримидина.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3Н, с), 4,11 (2Н, с), 4,36-4,43 (1Н, м), 4,46-4,54 (1Н, м), 4,68-4,73 (1Н, м), 4,86-4,91 (1Н, м), 7,30 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд, J=8,1, 7,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,04-8,11 (2Н, м).

Соединение 1g-1d-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-5 и пирролидин-1-карбонилхлорид использовали вместо хлорангидрида N,N-карбаминовой кислоты.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,93-2,02, (4Н, м), 2,49 (3Н, с), 3,50 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,59 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,15 (2Н, с), 7,14-7,19 (2Н, м), 7,45 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,61-7,65 (2Н, м), 8,06-8,10 (2Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 409 (М+Н).

Соединение 1g-2-4:

4-Метил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 28

Соединение 1е-0-4 (15 г, 45,6 ммоль) и 2-бромпиримидин (72,4 г, 455 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (300 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (12,6 г, 91,2 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (10,57 г, 57%) в виде бледно-желтого порошка.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,52 (3Н, с), 4,10 (2Н, с), 7,28 (1Н, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,30-7,36 (2Н, м), 7,38 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,59-7,64 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,97-8,03 (1Н, м), 8,69 (2Н, д, J=4,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 408 (М+Н).

Соединение 1g-2-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 29

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,52 (3Н, с), 4,17 (2Н, с), 7,12 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,20-7,40 (1Н, м), 7,46 (1Н, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,07-8,10 (2Н, м), 8,59 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 390 (М+Н).

Соединение 1g-2-3:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 30

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 1е-0-3 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,51 (3Н, с), 4,16 (2Н, с), 7,13 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,45 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,62 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,75 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,07 (1Н, ушир.с), 8,60 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 424 (М+Н).

Соединение 1g-2-47:

4-Гидрокси-3-(3-нитробензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 1е-0-47 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,69 (д, 2Н, J=4,8 Гц), 8,12 (м, 1H), 8,09-8,03 (дд, 2H), 7,73 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 7,57 (т, 1Н, J=7,9 Гц), 7,35-7,32 (м, 2H), 7,25 (дд, 1Н, J=9,0, 2,2 Гц), 4,00 (с, 2H).

ESIMC m/z: 392 (М+Н).

Соединение 1g-3-3:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(тиазол-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 31

Соединение 1е-0-3 (2,0 г, 5,78 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и к раствору добавляли 2-бромтиазол (2,1 мл, 23,1 ммоль), карбонат цезия (3,8 г, 11, 6 ммоль) и йодид меди (I) (220 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч при облучении в микроволновой печи (100 W). Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь дихлометан:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (496 мг, 20%) в виде бледно-желтого порошка.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,50 (3Н, с), 4,15 (2Н, с), 6,94 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,23 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,60-7,63 (1Н, м), 7,75 (1Н, с), 8,07-8,10 (2Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 429 (М+Н).

Соединение 1g-3-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 32

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-3-3, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-3.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,50 (3Н, с), 4,15 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,26-7,34 (3Н, м), 7,43-7,50 (1Н, м), 7,61-7,66 (1Н, м), 7,68 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,05-8,10 (2Н, м).

ESIMC (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 395 (М+Н).

Соединение 1g-3-8:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 33

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-3-3, за исключением того, что соединение 1е-0-8 использовали вместо соединения 1е-0-3.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,28 (3Н, с), 4,14 (2Н, с), 7,29 (2Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд, J=7,4, 8,2 Гц), 7,72 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,11 (1Н, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 409 (М+Н).

Соединение 1g-11-3:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(тиофен-3-ил)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-хлор-1-бензопиран-7-иловый эфир трифторсульфоновой кислоты (соединение 1g-1е-3) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-3 использовали вместо соединения 1е-0-5 и ангидрид трифторсульфоновой кислоты использовали вместо диметилкарбамоилхлорида.

Соединение 1g-1е-3 (200 мг, 0,419 ммоль) добавляли к смеси тетрагидрофурана (6 мл), тиофен-3-бороновой кислоты (160 мг, 1,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (72 мг, 0,084 ммоль) и К3РО4 (412 мг, 2,51 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем ее очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,10 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=6,49 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=3,05, 1,53 Гц), 7,50-7,42 (3Н, м), 7,36 (1Н, дд, J=5,34, 1,53 Гц), 4,17 (2Н, с), 2,51 (3Н, с).

Соединение 1g-12-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(пиридин-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-6-хлор-1-бензопиран-7-иловый эфир трифторсульфоновой кислоты (соединение 1g-1е-1) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-5 и ангидрид трифторуксусной кислоты использовали вместо диметилкарбамоилхлорида.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1g-1e-1 использовали вместо соединения 1g-1e-3 и пиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,73 (2Н, д, J=6,49 Гц), 8,10 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=9,16 Гц), 7,78 (1Н, д, J=9,16 Гц), 7,71-7,44 (6Н, м), 4,19 (2Н, с), 2,56 (3Н, с).

Соединение 1g-13-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(дибензгидрилиденамино)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Смешивали соединение 1g-1e-1 (88 мг, 0,2 ммоль), BINAP (11 мг, 0,02 ммоль), палладий(II)ацетат (3 мг, 0,013 ммоль), карбонат цезия (164 мг, 0,5 ммоль) и бензофенонимин (154 мг, 0,24 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Затем ее очищали хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:гексан = от 8:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 52%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,08 (1Н, д, J=1,91 Гц), 8,06 (1Н, д, J=9,54 Гц), 7,76 (2Н, д, J=7,25 Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,63 Гц), 7,55-7,41 (5Н, м), 7,29 (3Н, м), 7,13 (2Н, д, J=4,96 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=8,39 Гц, J=2,29 Гц), 6,67 (1Н, д, J=1,91 Гц), 4,10 (2Н, с), 2,42 (3Н, с).

Соединение 1g-14-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-амино-2-оксо-2Н-1-бензопиран

2,5 мл 2 Н раствора соляной кислоты добавляли к смеси соединения 1g-13-1 (6,2 г) в ТГФ (50 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 1 Н водный раствор гидроксида натрия и проводили экстракцию метиленхлоридом. После отгонки растворителя получали продукт (3,9 г, 96%) затвердеванием с использованием смеси гексана и этилацетата (2:1).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,05 (lН, с), 8,04 (1Н, д, J=6,49 Гц), 7,68 (1Н, д, J=7,63 Гц), 7,56 (1H, т, J=7,63 Гц), 7,47 (1Н, д, J=8,78 Гц), 6,58 (1Н, д, J=8,39 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,06 (2Н, с), 4,02 (2Н, с), 2,36 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,35 (М+1).

Соединение 1g-15-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-йод-2-оксо-2Н-1-бензопиран

К смеси соединения 1g-14-1 (620 мг, 0,064 ммоль), 0,013 мл концентрированной серной кислоты и 0,13 мл воды добавляли водный раствор (0,013 мл) NaNO2 (4,6 мг, 0,068 ммоль) при 0°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли водный раствор (0,09 мл) йодида калия (32 мг, 0,192 ммоль) при 0°С в течение 30 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 92%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,08 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, J=6,49 Гц), 7,72 (1Н, д, J=,53 Гц), 7,65 (2Н, дд, J=8,39 Гц, J=1,91 Гц), 7,46 (1Н, т, J=7,63 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,39 Гц), 4,14 (2Н, с), 2,48 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 420,43 (М-1).

5-Трибутилстаннилтиазол

Раствор n-BuLi (4,14 мл, 10 ммоль) в гексане добавляли по каплям к раствору 5-бромтиазола в безводном тетрагидрофуране (0,46 мл, 5,0 ммоль) при -78°С в атмосфере азота в течение 30 мин и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор Bu3SnCl (1,41 мл, 5,0 ммоль) в ТГФ в течение 30 мин при

-78°С и после перемешивания в течение 2 ч смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Добавляли три капли 1Н HCl и органический слой экстрагировали дважды из водного слоя 10 мл диэтилового эфира. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 35 мл).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,09 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 1,61-0,87 (27Н, м).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 376,07 (М+1).

Соединение 1g-16-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(тиазол-5-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Смешивали соединение 1g-15-1 (150 мг, 0,36 ммоль), 5-трибутилстаннилтиазол (173 мг, 0,46 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (6,5 мг, 0,009 ммоль), три(2-фурил)фосфин (4,3 мг, 0,02 ммоль) и ацетонитрил (4,5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Затем смесь очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 2:1; смесь метиленхлорид:гексан:этилацетат = 1:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 70%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,84 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, J=8,39 Гц), 7,68 (2Н, т, J=6,87 Гц), 7,54 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, J=7,63 Гц), 4,17 (2Н, с), 2,53 Гц (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (М+1).

2-Трибутилстаннилтиазол

К смеси 2-бромтиазола (4,6 мл, 50 ммоль) и безводного диэтилового эфира (50 мл) добавляли по каплям раствор n-BuLi в гексане (22 мл, 55 ммоль) при -78°С в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор n-Bu3SnCl (14 мл, 50 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) при -70°С и после перемешивания в течение 4 ч смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. После добавления воды (50 мл) органический слой экстрагировали три раза диэтиловым эфиром (50 мл) и растворитель отгоняли. Затем его очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (17 г, 90%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,17 (1Н, д, J=3,05 Гц), 7,54 (1Н, д, J=3,05 Гц), 1,65-1,55 (6Н, м), 1,38-1,19 (12Н, м), 0,89 (9Н, т, J=7,25 Гц).

Соединение 1g-17-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(тиазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-16-1, за исключением того, что 2-трибутилстаннилтиазол использовали вместо соединения 5-трибутилстаннилтиазола.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8:12 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,94 (3Н, м), 7,72 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,67 (1Н, д, J=7,63 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,44 (1Н, д, J=3,43 Гц), 4,18 (2Н, с), 2,54 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (М+1).

Соединение 1g-18-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(пиридин-3-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

2-Оксо-2Н-3-(3-нитробензил)-4-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир трифторсульфоновой кислоты (соединение 1g-1е-1) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-5 и ангидрид трифторсульфоновой кислоты использовали вместо диметилкарбамоилхлорида.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1g-1е-1 использовали вместо соединения 1g-1е-3 и пиридин-3-бороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,91 (1Н, д, J=1,91 Гц), 8,67 (1Н, дд, J=4,58 Гц, J=1,53 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,08 (1Н, дд, J=8,77 Гц, J=1,91 Гц), 7,92 (1Н, дт, J=8,01 Гц, J=2,29 Гц), 7,78-7,42 (6Н, м), 4,19 (2Н, с), 2,56 (3Н, с).

Соединение 1g-19-3:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-6-хлор-7-(3-метоксифенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что 3-феноксибороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,09 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=6,49 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J=7,63 Гц), 7,49 (1Н, т, J=8,01 Гц), 7,39 (1Н, т, J=8,77 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,03 (1Н, дд, J=7,63 Гц, J=1,14 Гц), 6,99-6,97 (2Н, м), 4,18 (2Н, с), 3,86 (3Н, с), 2,52 (3Н, с).

1-Метил-2-трибутилстаннил-1Н-имидазол

n-BuLi (7,6 мл, 18,9 ммоль) добавляли по каплям при -10°С в атмосфере азота в течение 30 мин к раствору 1-метил-1Н-имидазола (1,6 мл, 18,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Затем добавляли раствор Bu3SnCl (5,1 мл, 18,8 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) в течение 1 ч при

-78°С и затем смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Указанное в заголовке соединение (5,48 г, 79%) получали отгонкой в вакууме (140-142°С, 0,5 мм рт. ст.).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,20 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 3,68 (3Н, с), 1,56 (6Н, м), 1,37-1,15 (12Н, м), 0,88 (9Н, т, J=7,2 Гц).

Соединение 1g-20-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-16-1, за исключением того, что 1-метил-2-трибутилстаннил-1Н-имидазол использовали вместо 5-трибутилстаннилтиазола.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,10 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,74 (2Н, с), 7,67 (1Н, д, J=7,25 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,47 (1Н, т, J=7,63 Гц), 7,18 (1Н, д, J=l,14 Гц), 7,04 (1Н, д, J=0,76 Гц), 4,19 (2Н, с), 3,85 (3Н, с), 2,55 (3Н, с).

Соединение 1g-21-3:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-6-хлор-7-(5-ацетилтиофен-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что 5-ацетилтиофен-2-бороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,15 8,05 (3Н, м), 8,02 (1Н, д, J=4,19 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,72 (2Н, дд,), 7,60 (1Н, т), 4,16 (2Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,54 (3Н, с).

Соединение 1g-22-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1g-1е-1 использовали вместо соединения 1g-1е-3 и 3-ацетилфенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,23 (1Н, т), 8,05 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, J=7,63 Гц), 7,82 (1Н, д, J=7,63 Гц), 7,75 (1Н, д=1,49 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,61 (3Н, м), 7,45 (1Н, т), 4,22 (2Н, с), 2,65 (3Н, с), 2,46 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (М+1).

Соединение 1g-23-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1g-1е-1 использовали вместо соединения 1g-1е-3 и 4-ацетилфенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,01 (4Н, м), 7,85 (1Н, д, J=8,77 Гц), 7,64 (4Н, м), 7,45 (1Н, т), 6,85 (1Н, д, J=8,39 Гц), 4,22 (2Н, с), 2,65 (3Н, с), 2,46 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (М+1).

Соединение 1g-28-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1g-1е-1 использовали вместо соединения 1g-1е-3 и 4-N,N-диметиламинофенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,11 (2Н, т.д, J=8,77 Гц), 7,53 (7Н, м), 6,78 (2Н, д, J=8,77 Гц), 4,22 (2Н, с), 3,10 (6Н, с), 2,52 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 415,25 (М+1).

1-Метил-5-трибутилстаннил-1Н-имидазол

К раствору 1-метилимидазола (1,6 мл, 18,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям смесь n-BuLi (18 мл, 45 ммоль) и TMEDA (6,7 мл, 44 6 ммоль) при -20°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. После охлаждения до -20°С к смеси добавляли по каплям раствор n-Bu3SnCl (12,5 мл, 46,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали в течение 17 ч. Реакцию останавливали добавлением воды (15 мл) и затем дважды проводили экстракцию этилацетатом (20 мл). Затем смесь очищали хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:метанол = 96:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 32%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,61 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 3,67 (3Н, с), 1,48-1,56 (6Н, м), 1,29-1,37 (6Н, м), 1,09 (6Н, т, J=8,4 Гц), 0,89 (9Н, т, J=7,2 Гц).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 372,99 (М+2).

Соединение 1g-32-1:

4-Метил-3-(3-нитробензил)-7-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-16-1, за исключением того, что 1-метил-5-трибутилстаннил-1Н-имидазол использовали вместо 5-трибутилстаннилтиазола.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,08 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,70 (2Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,47 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,38 (2Н, м), 7,26 (1Н, д, J=3,9 Гц), 4,18 (2Н, с), 3,76 (3Н, с), 2,53 (3Н, с).

Соединение 1h-1-5:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-аминобензил)-4-метил-6-фтор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 34

Хлорид олова (II) дигидрат (923 мг, 4,09 ммоль) добавляли к раствору соединения 1g-1-5 (342,5 мг, 0,819 ммоль) в смеси этанол/этилацетат (соотношение объемов 1:1, 50 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой промывали раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (311,3 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,41 (3Н, с), 2,95 (3Н, с), 3,09 (3Н, с), 4,08 (2Н, с), 6,21-6,26 (1Н, м), 6,58-6,75 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,83 (1Н, д, J=11,2 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 389 (М+Н).

Соединение 1h-1-1:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 35

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 3,13 (3Н, с), 3,60 (2Н, ушир.с), 3,97 (2Н, с), 6,51 (1Н, дд, J=2,0, 7,7 Гц), 6,58 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,02-7,12 (3Н, м), 7,59 (1Н, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 352 (М+Н).

Соединение 1h-1-2:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-6-фтор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 36

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-2 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,54-6,60 (2Н, м), 7,00 (1Н, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,29 (1Н, д, J=6,6 Гц), 7,64 (1Н, д, J=11,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 371 (М+Н).

Соединение 1h-1-3:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-6-хлор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 37

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40 (3Н, с), 3,04 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,96 (2Н, с), 6,45-6,65 (3Н, м), 7,05 (lН, дд, J=7,7 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,64 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 387 (М+Н).

Соединение 1h-1-4:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-аминобензил)-4-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 38

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-4 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСO-d6) δ (м.д.): 2,93 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,91 (2Н, с), 5,07 (2Н, ушир.с), 6,22 (1Н, ушир.т, J=7,3 Гц), 6,55-6,75 (2Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,24 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,83 (1Н, д, J=8,7 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 371 (М+1Н).

Соединение 1h-1-7:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-6-йод-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 39

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-7 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСO-d6) δ (м.д.): 2,43 (3Н, с), 2,96 (3Н, с), 3,13 (3Н, с), 3,83 (2Н, с), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,35-6,38 (3Н, м), 6,89 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,22 0,Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 479 (М+Н).

Соединение 1h-1-8:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-6-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 40

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-8 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,22 (3Н, с), 2,43 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,10 (3Н, с), 3,83 (2Н, с), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,35-6,38 (3Н, м), 6,90 (1Н, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,73 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 367 (М+Н).

Соединение 1h-1-9:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-6-циано-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 41

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-9 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3Н, с), 2,97 (3Н, с), 3,12 (3Н, с), 3,84 (2Н, с), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,36-6,38 (3Н, м), 6,90 (1Н, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,44 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 378 (М+Н).

Соединение 1h-1-10:

2-Оксо-2Н-3-(2-аминопиридин-4-илметил)-4-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 42

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 5d-0-10 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H-ЯМР (300 МГц) (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 2,93, (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,82 (2Н, с), 5,75 (2Н, ушир.с), 6,19 (1Н, с), 6,37 (1Н, дд, J=1,52, 5,34 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=2,28, 8,77 Гц), 7,25 (1Н, д, J=2,28 Гц), 7,76 (1Н, д, J=5,34 Гц), 7,84 (1Н, д, J=8,77 Гц).

Соединение 1h-1-11:

2-Оксо-2Н-3-(2-аминопиридин-4-илметил)-4-метил-6-фтор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 43

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 5d-0-11 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H-ЯМР (300 МГц) (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,41 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 3,82 (2Н, с), 5,75 (2Н, ушир.с), 6,19 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, J=4,95 Гц), 7,48 (1Н, д, J=7,24 Гц), 7,76 (1Н, д, J=5,72 Гц), 7,85 (1Н, д, J=9,53 Гц).

Соединение 1h-1-13:

3-(6-Аминопиридин-2-илметил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 44

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 5d-0-13 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 2,93 (3Н, с), 3,07 (2Н, д), 3,88 (2Н, с), 5,79 (2Н, ушир.с), 6,23 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,30 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,15-7,26 (3Н, м), 7,83 (1Н, д, J=10,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 354 (М+Н).

Соединение 1h-1-14:

3-(6-Аминопиридин-2-илметил)-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 45

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 5d-0-14 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3Н, с), 3,04 (3Н, с), 3,09 (3Н, с), 4,04 (2Н, с), 6,31 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,54 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,15-7,40 (3Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 372 (М+Н).

Соединение 1h-1-15:

3-(6-Аминопиридин-2-илметил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 46

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 5d-0-15 использовали вместо соединения 1е-0-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,17 (3Н, с), 4,04 (2Н, с), 6,31 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,55 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,35 (2Н, м), 7,66 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 388 (М+Н).

Соединение 1h-1-4F:

3-(3-Амино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 47

Этилацетат (2,0 мл) добавляли к 4-фторметил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловому эфиру диметилкарбаминовой кислоты (20,5 мг) (соединение 6с-1-4) и к полученной суспензии добавляли хлорид олова (II) дигидрат (60 мг) при одновременном перемешивании при комнатной температуре. Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч и после охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,5 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.):3,03 (3Н, с), 3,13 (3Н, с), 4,09 (2Н, с), 5,66 (2Н, д, J=46,8 Гц), 6,62 (1Н, ушир.т, 7,9 Гц), 6,65 (1Н, тд, J=7,9, 1,0 Гц), 6,83 (1Н, дд, J=7,9, 1,0 Гц), 7,12 (1Н, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,15 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=8,2, 2,3 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 389 (М+Н).

Соединение 1h-1-1F:

3-(3-Аминобензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 48

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-4F, за исключением того, что соединение 6c-1-1 использовали вместо соединения 6c-1-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,93 (3Н, с), 3,07 (3Н, с), 3,91 (2Н, с), 4,98 (2Н, ушир.с), 5,81 (2Н, д, J=46,3 Гц), 6,29-6,43 (3Н, м), 6,91 (1Н, т, J=8,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,30 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,7, 2,3 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 371 (М+Н).

Соединение 1h-1-2F:

3-(3-Аминобензил)-6-фтор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 49

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-4F, за исключением того, что соединение 6c-1-2 использовали вместо соединения 6c-1-4.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 3,04 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 4,03 (2Н, ушир.с), 5,59 (2Н, д, J=47,0 Гц), 6,50-6,60 (3Н, м), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,20-7,30 (1Н, м), 7,54 (2Н, 1Н, дд, J=10,5, 1,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 389 (М+Н).

Соединение 1h-1-3F:

6-Хлор-4-фторметил-3-(3-аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 50

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-4F, за исключением того, что соединение 6c-1-3 использовали вместо соединения 6c-1-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,04 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,90 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,36 (м, 3H), 5,84 (д, J=46,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 2 H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 405 (М+Н).

Соединение 1h-1-38:

3-(3-Аминобензил)-6-карбамоил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-38 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,85 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 6,35-6,38 (3Н, м), 6,90 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,98 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 396 (М+Н).

Соединение 1h-1-39:

3-(3-Аминобензил)-4-метил-2-оксо-6-триметилсиланилэтинил-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-39 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,23 (9Н, с), 2,44 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,11 (3Н, с), 3,82 (2Н, с), 4,96 (2Н, с), 6,12-6,15 (3Н, м), 6,66 (1Н, т, J=8,1 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,68 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 449 (М+Н).

Соединение 1h-1-40:

3-(3-Аминобензил)-6-этинил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

TBAF (1,0 М раствор в 0,245 мл ТГФ) добавляли к раствору соединения 1g-1-39 (100 мг, 0,223 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 92%).

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,09 (3Н, с), 3,83 (2Н, с), 4,45 (1Н, с), 4,97 (1Н, ушир.с), 6,35-6,38 (3Н, м), 6,96 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,97 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 377 (М+Н).

Соединение 1h-1-59:

3-(2-Аминобензоиламино)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-59 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,63 (с, 1H), 7,86 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,76 (д, 1Н, J=6,6 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,75 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 6,58 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 6,50 (с, 2H), 3,08 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

ESIMC m/z: 382 (М+Н).

Соединение 1h-1d-1:

3-(3-Аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1d-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,90-2,04 (4Н, м), 2,42 (3Н, с), 3,50 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,56-3,61 (4Н, м), 3,97 (2Н, с), 6,49-6,66 (3Н, м), 7,05 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,09-7,17 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, J=7,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 379 (М+Н).

Соединение 1h-2-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 51

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-2-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3Н, с), 3,60 (1Н, ушир.с), 3,99 (2Н, с), 6,52 (1Н, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 6,57 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,06 (1Н, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,11 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=2,3, 8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,59 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 360 (М+Н).

Соединение 1h-2-3:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 52

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-2-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 4,00 (2Н, с), 6,52 (1Н, д, J=7,7 Гц), 6,55 (1Н, ушир.с), 6,63 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,04 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,10 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 8,60 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 394 (М+Н).

Соединение 1h-2-4:

4-Метил-3-(2-фтор-3-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 53

Схема синтеза 1

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-2-4 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (ЗН, с), 3,93 (2Н, с), 5,08 (2Н, ушир.с), 6,25 (1Н, ддд, J=7,2, 1,7 Гц, JHF=7,2 Гц), 6,61 (1Н, ддд, J=8,2, 1,7 Гц, JHF=8,2 ГЦ), 6,73 (1Н, дд, J=8,2, 7,2 Гц), 7,26 (1Н, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,34 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,37 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,68 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 378 (М+Н).

Соединение 1h-2-4S2:

3-{2-Фтор-3-аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензотиопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-4S2 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 4,02 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,11 (1Н, дд, J=7,0 Гц, JHF=7,0 Гц), 6,60 (1Н, дд, J=8,5 Гц, JHF=8,5 Гц), 6,71 (1Н, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,28 (1Н, д д, J=8,9, 2,3 Гц), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,61-7,64 (1Н, м), 8,67-8,71 (2Н, м).

Пик СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 394 (М+Н).

Соединение 1h-2-5:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-аминобензил)-4-метил-6-фтор-7-(пиримидин-2-илокси)-1-бензопиран

Химическая формула 54

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 4а-0-5 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,39 (3Н, с), 4,03 (2Н, с), 6,29-6,43 (1Н, м), 6,69-6,78 (2Н, м), 7,28-7,39 (3Н, м), 7,68-7,72 (1Н, м), 7,98 (1Н, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 396 (М+Н).

Соединение 1h-2-6:

4-Метил-3-(2-метил-3-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 4а-0-6 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,61 (2Н, д, J=5,0 Гц), 7,70 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,26 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 7,12 (1Н, т, J=4,8 Гц), 6,88 (1Н, т, J=7,8 Гц), 6,59 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,32 (1Н, д, J=7,6 Гц), 4,02 (2Н, с), 3,73-3,63 (2Н, ушир.), 2,35 (3Н, с), 2,22 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 373,97 (М+Н).

Соединение 1h-2-10:

4-Метил-3-(2-аминопиридин-4-илметил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 55

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 5d-0-10 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3Н, с), 3,85 (2Н, с), 6,32 (1Н, ушир.с), 6,42 (1Н, д, J=5,7 Гц), 7,10-7,20 (3Н, м), 7,66 (1Н, д, J=4,9 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,52 (2Н, д, J=4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 361 (М+Н).

Соединение 1h-2-12:

4-Метил-3-(2-аминопиридин-4-илметил)-7-(пиримидин-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 56

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-2-4, за исключением того, что соединение 5d-0-12 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 3,96 (2Н, с), 6,35 (1Н, ушир.с), 6,53 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=4,9 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,74 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, J=6,5 Гц), 8,59 (2Н, д, J=4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 395 (М+Н).

Соединение 1h-2-4F:

3-(3-Амино-2-фторбензил)-4-фторметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 57

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 6c-2-4 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,68 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,94 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,33 (т, J=4,6 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 6,72 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,60 (тд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,24 (т, J=6,2 Гц, 1H), 5,83 (д, J=46,2 Гц, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,00 (с, 2H).

ESIMC m/z: 396 (М+Н).

Соединение 1h-2-16:

3-(3-Фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45-2,55 (3Н, м), 3,94 (2Н, с), 6,12 (2Н, ушир.с), 6,28 (1Н, дд, J=4,7 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=8,6 Гц, J=2,1 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=4,9 Гц), 7,38 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,58 (1Н, д, J=4,7 Гц), 7,91 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,68 (2Н, д, J=4,7 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 479 (М+Н).

Соединение 1h-2-17:

3-(2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил)-6-фтор-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-17 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3Н, с), 3,94 (2Н, с), 6,13 (2Н, с), 6,28 (1Н, т, J=5,1 Гц), 7,38 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,59 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,92 (1Н, д, J=11,5 Гц), 7,91 (1Н, д, J=11,5 Гц), 8,70 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 397 (М+Н).

Соединение 1h-2-19:

3-(3-Фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-4-метил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-19 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,15 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 3,93 (2Н, с), 6,10 (2Н, ушир.с), 6,27 (1Н, дд, J=5,1 Гц), 7,31 (1Н, т, J=4,7 Гц), 7,58 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,66 (2Н, д, J=8,66 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 393 (М+Н).

Соединение 1h-2-19Ме:

3-(2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4-этил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-19Ме использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,06 (3Н, ушир.т, J=7,4 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,89 (2Н, ушир.кв, J=7,4 Гц), 3,91 (2Н, с), 6,12 (2Н, с), 6,26 (1Н, т, J=5,1 Гц), 7,28-7,37 (3Н, м), 7,58 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,67 (2Н, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 407 (М+Н).

Соединение 1h-2-45:

4-Метил-3-(2-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 4а-0-45 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,59 (2Н, д, J=4,6 Гц), 7,69 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 7,11 (1Н, т, J=4,8 Гц), 7,03 (1Н, т, J=7,4 Гц), 6,97 (1Н, д, J=7,2 Гц), 6,69 (2Н, д, J=7,2 Гц), 3,92 (2Н, с), 2,49 (3Н, с).

Соединение 1h-2-46:

4-Метил-3-(4-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 4а-0-46 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,59 (2Н, д, J=5,0 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,15 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 7,10 (1Н, т, J=5,0 Гц), 7,05 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,61 (2Н, д, J=8,4 Гц), 5,30 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 2,45 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 359,99 (М+Н).

Соединение 1h-2-47:

3-(3-Аминобензил)-4-гидрокси-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-2-47 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 8,54 (д, 2Н, J=4,9 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,20-7,10 (м, 4H), 7,02 (м, 1H), 3,89 (с, 2H).

ESIMC m/z: 362 (М+Н).

Соединение 1h-2-51:

3-(3-Аминофениламино)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 4а-0-51 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,69 (д, 2Н, J=4,8 Гц), 7,81 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,38 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 7,33 (т, 1Н, J=4,8 Гц), 7,29-7,24 (м, 2H), 6,80 (т, 1Н, J=7,7 Гц), 6,00 (м, 2H), 5,86 (с, 1H), 4,86 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).

ESIMC m/z: 361 (М+Н).

Соединение 1h-2-52:

3-(3-Аминофенокси)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-52 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (м.д.): 8,61 (1Н, д, J=5,0 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,28 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=2,3 Гц, J=8,4 Гц), 7,12 (1Н, м), 7,06 (1Н, м), 6,38 (1Н, м), 6,33 (2Н, м), 3,69 (2Н, с), 2,40 (3Н, с).

МС (ESI+) m/z: 361,99 (М+Н).

Соединение 1h-2-53:

3-(3-Аминофенилтиокси)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-53 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (м.д.): 8,61 (2Н, д, J=4,6 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,26 (1Н, м), 7,21 (1Н, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 7,13 (1Н, м), 7,04 (1Н, м), 6,64 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 6,50 (1Н, м), 3,66 (2Н, ушир. с), 2,76 (3Н, с).

МС (ESI+) m/z: 377,98 (М+Н).

Соединение 1h-2-74:

3-(2-Аминотиазол-4-илметил)-7-(пиримидин-2-илокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием соединения 5d-0-74 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2).

1H ЯМР (Bruker, (ARX-300), ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,68 (2Н, д, J=4,5 Гц), 7,88 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,35-7,31 (2Н, м), 7,24 (1Н, дд, J=9,O Гц, J=2,4 Гц), 6,83 (2Н, с), 6,10 (1Н, с), 3,79 (2Н, с), 2,47 (3Н, с).

Соединение 1h-3-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 58

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-3-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3Н, с), 4,00 (2Н, с), 6,50-6,67 (3Н, м), 6,92 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,05 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,21-7,33 (3Н, м), 7,64 (1Н, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 365 (М+Н).

Соединение 1h-3-3:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(тиазол-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 59

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-3-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3Н, с), 3,83 (2Н, с), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,35-6,37 (3Н, м), 6,86-6,92 (1Н, м), 7,28 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,32 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,73 (1Н, с), 8,09 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 399 (М+Н).

Соединение 1h-3-4:

4-Метил-3-(2-фтор-3-аминобензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 60

Схема синтеза 1

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-3-4 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3Н, с), 3,92 (2H? с), 6,24 (1Н, ддд, J=1,5, 7,0 Гц, JHF=7,0 Гц), 6,61 (1Н, ддд, J=1,5, 8,3 Гц, JHF=8,3 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=7,0, 8,3 Гц), 7,34-7,38 (4Н, м), 7,49 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,92 (1Н, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 383 (М+Н).

Соединение 1h-3-8:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 61

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-3-8 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,27 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,84 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 6,33-6,40 (3Н, м), 6,90 (1Н, дд, J=8,2, 8,2 Гц), 7,27-7,31 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,84 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 379 (М+Н).

Соединение 1h-3-19:

3-(2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4,6-диметил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-19 использовали вместо соединения 4а-0-4.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 7,87 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,35-7,25 (2Н, м), 6,27 (1Н, дд, J=4,8 Гц), 6,10 (2Н, ушир.с), 3,93 (2Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,28 (3Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 398 (М+Н).

Соединение 1h-2а-4:

3-{2-Фтор-3-аминобензил}-4-метил-7-(5-фторпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что 2-хлор-5-фторпиримидин использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,44 (2Н, с), 7,69 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,14 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 6,81 (1Н, м), 6,63 (1Н, м), 6,55 (1Н, м), 4,06 (2Н, с), 3,70 (2Н, с), 2,44 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 395,85 (М+Н).

Соединение 1h-2b-4:

3-{2-Фтор-3-аминобензил}-4-метил-7-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что 2,4-дихлорпиримидин использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,51 (1Н, д, J=5,7 Гц), 7,69 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,18 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 6,92 (1Н, д, J=5,7 Гц), 6,82 (1Н, м), 6,64 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,07 (2Н, с), 3,71 (2Н, с), 2,46 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 411,75 (М), 413,80 (М+2).

Соединение 1h-5-4:

3-{2-Фтор-3-аминобензил}-4-метил-7-(2,4-диметоксипиримидин-6-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что 6-хлор-2,4-диметоксипиримидин использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,64 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 6,81 (1Н, м), 6,64 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 5,86 (1Н, с), 4,05 (2Н, с), 3,97 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 3,70 (2Н, ушир.с), 2,44 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 438,06 (М+Н).

Соединение 1h-3а-4:

3-(2-Фтор-3-аминобензил)-4-метил-7-(бензотиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-3-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что 2-хлорбензотиазол использовали вместо 2-бромтиазола.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,72 (3Н, м), 7,47 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,42 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 6,82 (1Н, м), 6,64 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,07 (2Н, с), 3,70 (2Н, с), 2,45 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,00 (М+Н).

Соединение 1h-1а-4:

4-Метил-3-(2-фтор-3-аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-3-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что диметилтиокарбамоилхлорид использовали вместо 2-бромтиазола.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,64 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,04 (1Н, дд, J=2,3 Гц, J=8,0 Гц), 6,81 (1Н, м), 6,63 (1Н, м), 6,55 (1Н, м), 4,05 (2Н, с), 3,70 (2Н, с), 3,47 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 2,43 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 387,04 (М+Н).

Соединение 1h-3b-4:

3-(2-Фтор-3-аминобензил)-4-метил-7-(5-бромтиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-3-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что 2,5-дибромтиазол использовали вместо 2-бромтиазола.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,66 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=2,7 Гц, J=9,7 Гц), 7,19 (1Н, с), 6,81 (1Н, м), 6,63 (1Н, м), 6,55 (1Н, м), 4,05 (2Н, с), 3,70 (2Н, с), 2,43 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 460,67 (М),462,75 (М+2).

Соединение 1h-2а-16:

4-Метил-3-(3-фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(5-фторпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и 2-хлор-5-фторпиримидин использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,44 (2Н, с), 7,71 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,69 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=1,9 Гц, J=8,4 Гц), 6,50 (1Н, м), 4,55 (2Н, ушир.с), 4,05 (2Н, с), 2,43 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 396,98 (М+Н).

Соединение 1h-2b-16:

4-Метил-3-(3-фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и 2,4-дихлорпиримидин использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,52 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,71 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,21 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,15 (1Н, дд, J=1,9 Гц, J=8,4 Гц), 6,93 (1Н, д, J=5,7 Гц), 6,53 (1Н, м), 4,57 (2Н, ушир.с), 4,06 (2Н, с), 2,46 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 412,98 (М), 414,95 (М+2).

Соединение 1h-5-16:

4-Метил-3-(3-фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(2,4-диметоксипиримидин-6-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и 2,4-диметокси-6-хлорпиримидин использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,72 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,12 (1Н, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 6,52 (1Н, м), 5,87 (1Н, с), 4,57 (2Н, ушир.с), 4,04 (2Н, с), 3,98 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 2,44 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,02 (М+Н).

Соединение 1h-3а-16:

4-Метил-3-(3-фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(бензотиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и 2-хлорбензотиазол использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,73 (4Н, м), 7,50 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,43 (1Н, м), 7,36 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 7,33 (1Н, м), 6,51 (1Н, м), 4,58 (2Н, ушир. с), 4,05 (2Н, с), 2,46 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,96 (М+Н).

Соединение 1h-3b-16:

4-Метил-3-(3-фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(5-бромтиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и 2,5-дибромтиазол использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,71 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=2,7 Гц, J=8,8 Гц), 7,20 (1Н, с), 6,50 (1Н, м), 4,56 (2Н, с), 4,04 (2Н, с), 2,44 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 461,90 (М), 463,90 (М+2).

Соединение 1h-1а-16:

2-Оксо-2Н-3-(2-амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4-метил-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и диметилтиокарбамоилхлорид использовали вместо 2-бромпиримидина.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,71 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,65 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,08 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, J=4,6 Гц), 6,50 (1Н, м), 4,55 (2Н, ушир.с), 4,04 (2Н, с), 3,47 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 2,43 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 388,00 (М+Н).

Соединение 1h-1b-1:

3-(3-Аминобензил)-7-изобутокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1b-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,98 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,95-2,12 (1Н, м), 2,39 (3 Н, с), 3,79 (2Н, с), 3,86 (2Н, д, J=6,5 Гц), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,32-6,41 (3Н, м), 6,82-7,00 (3Н, м), 7,72 (1Н, д, J=9,5 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 338 (М+Н).

Соединение 1h-1с-1:

3-(3-Аминобензил)-7-(2-фторэтокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1с-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40 (3Н, с), 3,80 (2Н, с), 4,27-4,32 (1Н, м), 4,37-4,45 (1Н, м), 4,66-4,71 (1Н, м), 4,84-4,89 (1Н, м), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,32-6,39 (3Н, м), 6,90 (1Н, дд, J=8,6, 7,3 Гц), 6,96-7,07 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, J=8,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 328 (М+Н).

Соединение 1h-1с-3:

3-(3-Аминобензил)-6-хлор-7-(2-фторэтокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1с-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,41 (3Н, с), 3,80 (2Н, с), 4,36-4,43 (1Н, м), 4,46-4,54 (1Н, м), 4,68-4,75 (1Н, м), 4,86-4,93 (1Н, м), 4,96 (2Н, ушир.с), 6,32-6,39 (3Н, м), 6,90 (1Н, дд, J=8,6, 7,0 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,90 (1Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 362 (М+Н).

Соединение 1h-11-3:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(тиофен-3-ил)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-11-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,68 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд, J=3,05 Гц, J=1,14 Гц), 7,34-7,39 (2Н, м), 7,35 (1Н, дд, J=3,82 Гц, J=1,14 Гц), 7,06 (1Н, т, J=8,01 Гц), 6,64 (1Н, д, J=8,01 Гц), 6,60 (1Н, с), 6,53 (1Н, дд, J=7,63 Гц, J=1,53 Гц), 3,99 (2Н, с), 2,44 (3Н, с), 2,27 (2Н, ушир.).

Соединение 1h-12-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(пиридин-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

2 мл смеси МеОН и Н2О (9:1), металлического цинка (81 мг, 1,2 ммоль) и хлорида аммония (20 мг, 1,6 ммоль) добавляли к соединению 1g-12-1 (23 мг, 0,062 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем ее очищали хроматографией на силикагеле (смесь метиленхлорид:метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 73%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,72 (2Н, д, J=6,10 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,59-7,53 (4Н, м), 7,06 (1Н, т, J=7,63 Гц), 6,66 (1Н, д, J=7,63 Гц), 6,62 (1Н, с), 6,53 (1Н, дд, J=7,63 Гц, J=2,29 Гц), 4,01 (2Н, с), 2,49 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,40 (М+1).

Соединение 1h-16-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(тиазол-5-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-16-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,82 (lН, с), 8,18 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, J=8,39 Гц), 7,09 (lН, т, J=7,63 Гц), 6,66 (1Н, д, J=7,63 Гц), 6,62 (1Н, с), 6,53 (1Н, д, J=7,63 Гц), 3,99 (2Н, с), 2,46 (3Н, с).

Соединение 1h-17-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(тиазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-17-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,02 (1Н, д, J=3,05 Гц), 7,94 (2Н, с), 7,91 (1Н, д, J=3,43 Гц), 7,90 (1Н, с), 6,91 (1Н, т, J=8,01 Гц), 6,40-6,36 (3Н, м), 4,95 (2Н, с), 3,86 (2Н, с), 2,47 (3Н, с).

Соединение 1h-18-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(пиридин-3-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-12-1, за исключением того, что соединение 1g-18-1 использовали вместо соединения 1g-12-1.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,89 (1Н, д, J=1,91 Гц), 8,66 (1Н, дд, J=4,96 Гц, J=1,53 Гц), 7,92 (1Н, дт, J=8,01 Гц, J=1,91 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,54-7,51 (2Н, м), 7,42 (1Н, дд, J=7,63 Гц, J=0,30 Гц), 7,06 (1Н, т, J=8,01 Гц), 6,66 (1Н, д, J=8,01 Гц), 6,62 (1Н, с), 6,52 (1Н, дд, J=8,01 Гц, J=1,91 Гц), 4,01 (2Н, с), 2,49 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,27 (М+1).

Соединение 1h-19-3:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-6-хлор-7-(3-метоксифенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-19-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,69 (1Н, с), 7,38 (1Н, т, J=7,63 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,09-6,96 (4Н, м), 6,64 (1Н, д, J=7,25 Гц), 6,60 (1Н, с), 6,52 (1Н, дд, J=8,01 Гц, J=2,29 Гц), 3,99 (2Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,62 (2Н, ушир. с), 2,46 (3Н, с).

Соединение 1h-21-3:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-6-хлор-7-(5-ацетилтиофен-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-21-3 использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,79 (2Н, д, J=4,96 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,46 (1Н, т), 7,13 (2Н, м), 6,96 (1Н, д, J=7,63 Гц), 4,06 (2Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,41 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,09 (М+Н).

Соединение 1h-22-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-12-1, за исключением того, что соединение 1g-22-1 использовали вместо соединения 1g-12-1.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,23 (1Н, т), 8,05 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,39 Гц), 7,84 (1Н, д, J=1,53 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=8,01 Гц), 7,65 (2Н, т), 6,91 (1Н, т), 6,43 (3Н, м), 4,98 (2Н, с), 3,85 (2Н, с), 2,71 (3Н, с), 2,50 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 384,35 (М+1).

Соединение 1h-23-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-12-1, за исключением того, что соединение 1g-23-1 использовали вместо соединения 1g-12-1.

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 413,27 (М+Na).

Соединение 1h-1е-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-12-1, за исключением того, что соединение 1g-1е-1 использовали вместо соединения 1g-12-1.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,67 (1Н, д, J=8,77 Гц), 7,22 (2Н, м), 7,05 (1Н, т), 6,59 (3Н, т,д, J=8,39 Гц), 5,29 (1Н, с), 4,02 (2Н, с), 2,46 (3Н, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,10 (М+1).

Соединение 1g-28-1:

4-Метил-3-(3-аминобензил)-7-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-12-1, за исключением того, что соединение 1g-28-1 использовали вместо соединения 1g-12-1.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,65 (5Н, м), 6,63 (2Н, д, J=8,77 Гц), 6,65 (2Н, с, д, J=8,39 Гц), 6,53 (2Н, дд, J=8,6 Гц), 4,02 (2Н, с), 3,64 (2Н, ушир.с), 3,15 (6Н, с), 2,43 (3Н, с).

Соединение 1j-1-5-1:

3-{2-Фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 62

Муравьиную кислоту (754 мкл, 10,0 ммоль) добавляли к хлорсульфонилизоцианату (1,74 мл, 20,0 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли дихлорметан (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Данный раствор (3,71 мл) добавляли к раствору соединения 1h-1-5 (2,88 г, 7,42 ммоль) и пиридина (1,21 мл, 15 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 20%).

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 3,97 (2Н, с), 6,84 (1Н, м), 7,00 (lН, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,10 (2Н, ушир.с), 7,33 (1Н, м), 7,48 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,86 (1Н, д, J=11,4 Гц), 9,12 (1Н, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 468 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-5-1Na:

3-{2-Фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Химическая формула 63

Один эквивалент раствора гидроксида натрия в метаноле добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси соединения 1j-1-5-1 и метиленхлорида. Через 30 мин растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (ДМСO-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,39 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,09 (3Н, с), 3,88 (2Н, с), 5,43 (1Н, ушир.с), 6,21 (1Н, м), 6,67 (1Н, м), 7,19 (1Н, м), 7,43 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,83 (1Н, д, J=11,2 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 468 (М+2Н - Na).

Соединение 1j-1-5-1K:

3-{2-Фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что KOH использовали вместо NaOH.

1Н ЯМР (CD3OD) δ (м.д.): 7,67 (1,0Н, д, J=11,0 Гц), 7,40-7,25 (2Н, м), 6,88 (1,0Н, т, J=7,9 Гц), 6,64 (1,0Н, т, J=7,9 Гц), 4,04 (2,0Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 2,44 (3Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 468 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-1-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 64

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,12 (3Н, с), 3,98 (2Н, с), 6,87-7,09 (5Н, м), 7,18 (1Н, дд, J=8,1 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 432 (М+Н).

Соединение 1j-1-2-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 65

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-2 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1Н ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3Н, с), 3,01 (3Н, с), 3,15 (3Н, с); 4,02 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,06-7,22 (3Н, м), 7,27 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,64 (1Н, д, J=11,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 450 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 66

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-3 использовали вместо соединения 1h-1-5.

lН-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.) : 2,42 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,22 (3H, с), 3,95 (2H, с), 6,80-7,20 (4H, м), 7,25 (1H, с), 7,60 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 466 (М+Н).

Соединение 1j-1-4-1:

3(3-Аминосульфониламино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 67

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-4 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,97 (2H, с), 6,82 (1H, ушир.т, J=8,6 Гц), 6,99 (1H, ушир.т, J=8,6 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7, 25 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,33 (1H, ушир.т, J=8,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 450 (М+Н).

Соединение 1j-1-4-1Na:

3-{3-(Аминосульфонил)амино-2-фторбензил}-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-4-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,41 (3H, с), 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,88 (2H, с), 6,18-6,23 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=7,6, 7,9 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 450 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-7-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 68

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-7 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,94 (1Н, с), 7,02-7,05 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,38 (1H, с), 8,24 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 558 (М+Н).

Соединение 1j-1-7-1Na:

3-{3-(Сульфамоиламино)бензил}-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-7-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,83 (2H, с), 6,36 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,68 (1H, с), 6,77 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,88 (1H, дд, J=7,6, 7,9 Гц), 7,35 (1H, с), 8,20 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 558 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-7-1K:

3-{3-(Сульфамоиламино)бензил}-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-7-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,85 (2H, с), 6,48 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,74 (1H, с), 6,83 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,6, 7,8 Гц), 7,36 (1H, с), 8,21 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 558 (М+2Н - K).

Соединение 1j-1-8-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 69

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-8 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,22 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,93 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,95 (1H, с), 7,02-7,05 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,21 (1H, с), 7,75 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 446 (М+Н).

Соединение 1j-1-9-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-циано-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 70

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-9 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,97 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,97 (1H, с), 7,02-7,05 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,60 (1H, с), 8,46 (1Н, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 457 (М+Н).

Соединение 1j-1-4-1F:

3-(3-Аминосульфониламино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 71

Хлорсульфонилизоцианат (0,150 мл) и муравьиную кислоту (0,065 мл) смешивали при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К данной смеси добавляли дихлорметан (1,2 мл) и растворяли и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Отбирали 0,060 мл из раствора и добавляли при 0°С к раствору 3-(3-амино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-4F) (25,2 мг) в смеси дихлорметан (1,0 мл)/пиридин (0,0065 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (аминогель) (смесь дихлорметан:метанол = 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 мг).

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,06 (2H, с), 5,84 (2H, д, J=45,8 Гц), 6,84 (1H, ушир.т, J=7,7 Гц), 7,01 (1H, ушир.т, J=7,7 Гц), 7,12 (1H, ушир.с), 7,29-7,40 (2H, м), 7, 92 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 9,15 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 468 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-1F-другое:

3-{3-((трет-Бутоксикарбонил)аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 72

Триэтиламин (34 мкл, 0,25 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-{4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил}азанид (49 мг, 0,16 ммоль) добавляли последовательно к раствору 3-(3-аминобензил)-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-3F) (33 мг, 0,082 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Затем сырое твердое вещество получали концентрированием в вакууме и очищали препаративной ТСХ (смесь этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 63%) в виде белого порошка.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,07 (с, 1 H), 7,56 (с, 1H), 7,20-6,80 (м, 6H), 5,86 (д, J=46,2 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

ESIMC m/z: 528 (M-tBu+2Н).

Соединение 1j-1-3-1F:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 73

Трифторуксусную кислоту (0,1 мл) добавляли к раствору 3-{3-((трет-бутоксикарбонил)аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1j-1-3-1F-другое) (23 мг, 0,039 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Сырое твердое вещество получали концентрированием в вакууме и очищали препаративной ТСХ (смесь этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 100%) в виде бледно-желтого порошка.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,40 (ушир.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (с+д, 3H), 6,96 (с, 1H), 6,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,86 (д, J=46,2 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 484 (M+Н).

Соединение 1j-1-1-1F:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 74

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-1F использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,02 (2H, с), 5,83 (2H, д, J=46,0 Гц), 6,81 (1H, ушир.д, J=7,4 Гц), 6,96 (1H, ушир.с), 7,05 (3H, м), 7,15 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 9,39 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 450 (М+Н).

Соединение 1j-1-2-1F:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 75

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-2F использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 4,03 (2H, с), 5,82 (2H, д, J=46,0 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,96 (1H, с), 7,05 (2H, м), 7,17 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,89 (1H, д, J=9,7 Гц), 9,36 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 468 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-1ОМе:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-метоксиметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 7d-1-3ОМе использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,38 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,17 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,06-6,95 (м, 4H), 6,82 (д, 1H, J=7,3 Гц), 4,72 (с, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIМС m/z: 496 (М+Н).

Соединение 1j-1-36-1:

3-{(3-Аминосульфонил)амино-4-фторбензил}-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Соединение 1j-1-1-1 (300 мг, 0,70 ммоль) и N,N-дифтор-2,2'-бипиридиний бис(тетрафторборат) (256 мг, 0,70 ммоль) перемешивали в ацетонитриле при 50°С в течение 10 ч. Указанное в заголовке соединение получали хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей этилацетат-гексан.

1H-ЯМР (270 МГц, THF-d8) δ (м.д.): 2,96 (3H, с), 3,08 (3H, с), 4,00 (2H, с), 6 (2H, ушир.), 6,96 (2H, м), 7,10 (2H, м), 7,5 (д, J=8,2 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,30 (1H, ушир.).

Один из пиков метила перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 450 (М+Н).

Соединение 1j-1-37-1:

3-{(3-Аминосульфонил)амино-6-фторбензил}-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде отдельной фракции при постановке колоночной хроматографии реакционной смеси при получении соединения 1j-1-36-1.

1H-ЯМР (270 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 2,50 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,06 (2H, с), 6,99 (2H, м), 7,20 (3H, м), 7,83 (1H, дд, J=8,6 0,7 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 450 (М+Н).

Соединение 1j-1-38-1:

3-(3-(Аминосульфонил)аминобензил)-6-карбамоил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-38 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,90 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,95 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,95-7,08 (4H, м), 7,17 (1H, дд, J=7,4, 8,1 Гц), 7,29 (1H, с), 7,50 (1H, ушир.с), 7,81 (1H, ушир.с), 8,00 (1H, с), 9,37 (1H, ушир.с).

Пик СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 475 (М+Н).

Соединение 1j-1-39-1:

3-(3-(Аминосульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-6-триметилсиланилэтинил-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-39 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,23 (9H, с), 2,46 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,93-7,09 (4H, м), 7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,70 (1H, с), 9,13 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 528 (М+Н).

Соединение 1j-1-40-1:

3-(3-(Аминосульфонил)аминобензил)-6-этинил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1-40 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,93 (2H, с), 4,45 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,96 (1H, с), 6,96-7,12 (3H, м), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,38 (1H, с), 7,99 (1H, с), 9,36 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 456 (М+Н).

Соединение 1j-1-72-1:

3-(3-(Аминосульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-пирано[2,3-b]пиридин-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что 3-(3-аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-пирано[2,3-b]пиридин-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-72) использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,90-7,22 (1H, ушир.с), 6,97 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,6, 7,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,43 (1H, д, J=8,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 433 (М+Н).

Соединение 1j-1d-1-1:

3-(3-(Аминосульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-1d-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,84-1,94 (4H, м), 2,46 (3H, с), 3,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,93 (2H, с), 6,84 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,94-7,08 (4H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,7 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458 (М+Н).

Соединение 1j-2-4-1:

3-{2-Фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 76

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-2-4 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 3,99 (2H, с), 6,80-6,88 (1H, м), 6,97-7,05 (1H, м), 7,06 (2H, ушир.с), 7,28 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,30-7,38 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,69 (2H, д, J=4,9 Гц), 9,13 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 457 (М+Н).

Соединение 1j-2-4-1Na:

3-{2-Фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Химическая формула 77

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-4-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3Н, с), 3,89 (2Н, с), 6,12-6,21 (1Н, м), 6,60-6,70 (1H, м), 7,13-7,29 (2H, м), 7,33 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,69 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 457 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-2-4-1K:

3-(3-Сульфамоиламино-2-фторбензил)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-4-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 3,91 (2H, с), 6,27-6,32 (1H, м), 6,73 (1H, дд, J=7,7, 7,9 Гц), 7,18-7,27 (2H, м), 7,33 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 457 (М+2Н-К).

Соединение 1j-3-1-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 78

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-3-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,49 (3H, с), 4,04 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,04-7,09 (3H, м), 7,11-7,14 (1H, м), 7,22-7,31 (3H, м), 7,67 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 444 (М+Н).

Соединение 1j-3-3-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 79

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-3-3 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 3,95 (2H, с), 6,84 (1Н, д, J=6,9 Гц), 6,97 (1H, с), 7,02-7,05 (2H, м), 7,17 (1H, дд, J=6,9, 6,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,75 (1H, с), 8,12 (1H, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 478 (М+Н).

Соединение 1j-3-4-1:

3-{2-Фтор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 80

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-3-4 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 3,98 (2H, с), 6,82-6,87 (1H, м), 6,98-7,04 (1H, м), 7,10 (1H, ушир.с), 7,31-7,39 (4H, м), 7,49 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 462 (М+Н).

Соединение 1j-3-4-1Na:

3-(3-Сульфамоиламино-2-фторбензил)-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-4-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 3,89 (2H, с), 6,20-6,25 (1H, м), 6,68 (1H, дд, J=7,9, 8,1 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,2, 8,4 Гц), 7,33-7,37 (3H, м), 7,48 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 462 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-3-4-1K:

3-(3-Сульфамоиламино-2-фторбензил)-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-4-1 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 3,92 (2H, с), 6,39-6,45 (1H, м), 6,79 (1H, дд, J=7,1, 8,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7,9, 8,1 Гц), 7,34-7,38 (3H, м), 7,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 462 (М+2Н-К).

Соединение 1j-3-8-1:

3-{3-(Аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 81

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-3-8 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,26 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,93-7,10 (3H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,26-7,30 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,85 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458 (М+Н).

Соединение 1j-3-6-1:

3-{2-Хлор-3-(аминосульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 82

При синтезе соединения 1j-3-4-1 указанное в заголовке соединение выделяли в виде его побочного продукта.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,39 (3H, с), 4,03 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,12-7,20 (3H, м), 7,35-7,44 (4H, м), 7,52 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,66 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 478 (М+Н).

Соединение 1j-16-1-1:

4-Метил-3-(3-(аминосульфонил)аминобензил}-7-(тиазол-5-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-16-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,17 (1H, с), 8,53 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=8,39 Гц), 7,79 (1H, с), 7,68 (1H, дд, J=8,39 Гц, J=1,91 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,63 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,54 Гц), 6,99 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=7,63 Гц), 3,95 (2H, с), 2,47 (3H, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,02 (М+Na).

Соединение 1j-17-1-1:

4-Метил-3-(3-(аминосульфонил)аминобензил)-7-(тиазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-17-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,03 (1H, д, J=3,05 Гц), 7,96 (2H, с), 7,92 (2H, с), 7,17 (1H, т, J=6,87 Гц), 7,06-6,99 (3H, м), 6,86 (1H, дд, J=8,39 Гц, J=1,91 Гц), 3,95 (2H, с), 2,50 (3H, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 449,88 (М+Na).

Соединение 1j-20-1-1:

4-Метил-3-(3-(аминосульфонил)аминобензил)-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Соединение 1h-20-1 (4-метил-3-(3-аминобензил)-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-20-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-20-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,93 (1H, д, J=8,39 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,39 Гц), 7,70 (1H, с), 7,34 (1H, с), 7,17 (1H, т, J=7,63 Гц), 7,05 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=6,10 Гц), 6,99 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=7,63 Гц), 3,97 (2H, с), 3,85 (3H, с), 2,50 (3H, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,95 (М+1).

Соединение 1j-32-1-1:

4-Метил-3-(3-(аминосульфонил)аминобензил)-7-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Соединение 1h-32-1 (4-метил-3-(3-аминобензил)-7-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-32-1 использовали вместо соединения 1g-1-5.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1, за исключением того, что соединение 1h-32-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,34 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,78 (1H, с), 7,54 (2H, м), 7,27 (1H, с), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,02 (4H, м), 6,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,95 (2H, с), 3,78 (2H, с), 2,48 (3H, с).

МС (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 425,01 (М+1).

Соединение 1j-1-5-2:

6-Фтор-4-метил-3-{2-фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 83

N-(N-метилсульфамоил)-2-оксазолидинон (27,0 мг, 0,15 ммоль) добавляли к раствору соединения 1h-1-5 (26 мг, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг, 45%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3H, с), 2,53 (3H, д, J=5,1 Гц), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,98 (2H, с), 6,88 (1H, дд, J=6,3, 7,9 Гц), 7,01 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,22 (1H, кв, J=5,1 Гц), 7,27 (1H, дд, J=9,6, 8,2 Гц), 7,48 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,86 (1H, д, J=11,4 Гц), 9,38 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 482 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 84

Сульфурилхлорид (2,04 мл, 24,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (120 мл) и добавляли раствор метиламина в ТГФ (11,64 мл, 23,3 ммоль) и диметиламинопиридин (также обозначаемый в данном документе «DMAP») (2,84 г, 23,3 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с получением соответствующего сульфамоилхлорида. К реакционному раствору добавляли 3-(3-аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-3) (3,0 г, 7,76 ммоль), пиридин (3,2 мл) и дихлорметан (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционному раствору добавляли воду и раствор экстрагировали дихлорметаном. После промывания раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,68 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,05 (3H, с), 3,17 (3H, с), 4,02 (2H, с), 4,57 (1H, м), 6,54 (1H, ушир.), 6,90-7,00 (2H, м), 7,09 (1H, ушир.с), 7,19-7,30 (1H, м), 7,66 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 480 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2Na:

6-Хлор-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Химическая формула 85

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-3-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,28 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,80 (2H, с), 4,78 (1H, ушир.), 6,29 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,66 (1H, ушир.с), 6,73 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,82 (1H, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,46 (1H, с), 7,97 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 480 (М+2Н - Na).

Соединение 1j-1-3-2K:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-3-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H ЯМР (CD3OD) δ (м.д.): 7,91 (1Н, д, J=5,6 Гц), 7,32 (1H, с), 7,14-6,98 (3H, м), 6,77 (1H, д, J=7,4 Гц), 4,02 (2H, с), 3,18 (3H, с), 3,02 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,48 (3H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 480 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-1-2:

4-Метил-3-{3-метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 86

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-2, за исключением того, что соединение 1h-1-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,64 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,08 (3H, с), 3,17 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,55-4,65 (1H, м), 6,54-7,30 (6H, м), 7,59 (1H, д, J=5,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 446 (М+Н).

Соединение 1j-1-1S3-2:

4-Метил-3-{3-метиламиносульфонил)аминобензил}-2-тиоксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

50 мг (0,11 ммоль) соединения 1j-1-1-2 растворяли в 1,4-диоксане и к раствору добавляли 30 мг (0,07 ммоль) реагента Лаусона. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с получением 5 мг (10%) соединения 1j-1-1S3-2 в виде желтого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (6H, с), 2,95 (3H, с), 3,08 (3H, с), 4,40 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,96 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,7, 7,6 Гц), 7,22 (1H, ушир.с), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 2,0 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=9,0 Гц), 9,53 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 462 (М+Н).

Соединение 1j-1-2-2:

6-Фтор-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 87

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-2 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 2,50 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,03 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,13 (2H, м), 7,19 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=11,0 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 464 (М+Н).

Соединение 1j-1-4-2:

3-(3-Метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 88

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-4 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,98 (2H, с), 6,87 (1H, ушир.т, J=7,6 Гц), 7,01 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,15-7,32 (4H, м), 7,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,37 (1H, ушир.с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 464 (М+Н).

Соединение 1j-1-4-2Na:

3-(3-(N-метилсульфамоил)амино-2-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-4-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,35 (3H, с), 2:41 (3H, с), 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,88 (2H, с), 6,20-6,25 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=7,7, 7,9 Гц), 7,14-7,21 (2H, м), 7,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 464 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-7-2:

6-Йод-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 89

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-7 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3H, д, J=2,7 Гц), 2,45 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,98-7,03 (2H, м), 7,14-7,23 (2H, м), 7,38 (1H, с), 8,24 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 572 (М+Н).

Соединение 1j-1-7-2Na:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-7-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,34 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,86 (2H, с), 6,52 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,79 (1H, с), 6,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,7, 7,8 Гц), 7,36 (1H, с), 8,22 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 572 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-7-2K:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-6-йод-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-7-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,14 (3H, с), 3,88 (2H, с), 6,61 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,84 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,02 (1H, дд, J=7,6, 8,1 Гц), 7,37 (1H, с), 8,22 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 572 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-8-2:

6-Метил-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 90

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-8 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,23 (3H, с), 2,42 (3H, д, J=5,4 Гц), 2,46 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,00-7,04 (2H, м), 7,14-7,22 (3H, м), 7,75 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 460 (М+Н).

Соединение 1j-1-8-2Na:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-4,6-диметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-8-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,22 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,84 (2H, с), 6,44 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,75 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,91 (1H, дд, J=7,4, 8,1 Гц), 7,20 (1H, с), 7,72 (1H, с)

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 460 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-8-2K:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-4,6-диметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-8-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,22 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,84 (2H, с), 6,48 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,78 (1H, с), 6,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, дд, J=7,5, 8,3 Гц), 7,19 (1H, с), 7,72 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 460 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-9-2:

6-Циано-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 91

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-9 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, д, J=5,4 Гц), 2,97 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,01-7,04 (2H, м), 7,15-7,25 (2H, м), 7,60 (1H, с), 8,46 (1H, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+Н).

Соединение 1j-1-9-2Na:

6-Циано-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-9-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,42 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,82 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,74 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,65 (с, 1H), 6,30 (д, 1H, J=7,4 Гц), 3,81 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+2Н - Na).

Соединение 1j-1-9-2K:

6-Циано-4-метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-9-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,44 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 6,89 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,78 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,62 (с, 1H), 6,33 (д, 1H, J=7,4 Гц), 3,84 (с, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+2Н - K).

Соединение 1j-1-10-2:

4-Метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 92

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-10 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40-2,60 (6H, м), 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,96 (2H, с), 6,75-6,84 (2H, м), 6,85-7,10 (1H, ушир.с), 7,18 (1H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 7,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,04-8,10 (1H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 447 (М+Н).

Соединение 1j-1-11-2:

4-Метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 93

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-11 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40-2,60 (6H, м), 2,92 (3H; с), 3,04 (3Н, с), 4,02 (2H, с), 6,75-6,82 (2H, м), 6,82-7,05 (1H, ушир.с), 7,48 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,87 (1H, д, J=10,2 Гц), 8,07 (1H, м), 10,00-10,25 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 465 (М+Н).

Соединение 1j-1-11-2Na:

3-(2-(N-метилсульфамоил)аминопиридин-4-илметил)-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-11-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,95 (2H, с), 6,55 (1H, дд, J=5,1 Гц, J<1,0 Гц), 6,61 (1H, ушир.с), 7,30 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=11,1 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 465 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-11-2K:

3-(2-(N-метилсульфамоил)аминопиридин-4-илметил)-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-11-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,95 (2H, с), 6,55 (1H, дд, J=5,1 Гц, J<1,0 Гц), 6,61 (1H, ушир.с), 7,30 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=11,1 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 465 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-12-2:

4-Метил-3-{2-(метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 94

2-Оксо-2Н-3-(2-аминопиридин-4-илметил)-4-метил-6-хлор-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-12) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-1-5, за исключением того, что соединение 5d-0-12 использовали вместо соединения 1e-0-5.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-12 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,51 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,18 (3H, с), 4,13 (2H, с), 7,07 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 481 (М+Н).

Соединение 1j-1-13-2:

4-Метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 95

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-13 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,50 (3H, д, J=8,1 Гц), 3,01 (3H, с), 3,13 (3H, с), 4,15 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=8,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 447 (М+Н).

Соединение 1j-1-14-2:

4-Метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 96

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-14 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,25 (3H, д, J=1,9 Гц), 3,01 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,15 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (1H, д, J=6,5 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=11,0 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 465 (М+Н).

Соединение 1j-1-15-2:

4-Метил-3-{6-(метиламиносульфонил)аминопиридин-2-илметил}-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 97

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-15 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,50 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, с), 3,17 (3H, с), 4,14 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,32 (1H, с), 7,62 (1H, дд, J=7,6 Гц), 7,89 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 481 (М+Н).

Соединение 1j-1-4-2F:

3-(3-Метиламиносульфониламино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 98

Ацетонитрил (1,0 мл) добавляли к 3-(3-амино-2-фторбензил)-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловому эфиру диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-4F) (18,5 мг) и к полученной суспензии добавляли триэтиламин (0,022 мл) и метиламид 2-оксооксазолидинон-3-сульфоновой кислоты (19,0 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 11 ч, затем к реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,022 мл) и метиламид 2-оксооксазолидинон-3-сульфоновой кислоты (19,0 мг) и смесь дополнительно кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли смешанным растворителем из этилацетата и ТГФ (соотношение объемов 1:1). Органический слой промывали 0,5 М раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (аминогель) (смесь дихлометан:метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (9,8 мг).

1H NMR (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,74 (3Н, д, J=5,4 Гц), 3,04 (3Н, с), 3,13 (3Н, с), 4,11 (2 H, с), 5,67 (2H, д, J=46,7 Гц), 6,97-7,05 (2H, м), 7,10-7,30 (2H, м), 7,37-7,45 (1H, м), 7,78 (1H, дт, J=7,2, 1,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 482 (М+Н).

Соединение 1j-1-1-2F:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 99

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F, за исключением того, что соединение 1h-1-1F использовали вместо соединения 1h-1-4F.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, д, J=5,1 Гц), 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,02 (2H, ушир.с), 5,84 (2H, д, J=46,2 Гц), 6,84 (1H, ушир.д, J=7,7 Гц), 7,00 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,10-7,30 (3H, м), 7,31 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 9,56 (1H , ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 464 (М+Н).

Соединение 1j-1-2-2F:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-6-фтор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 100

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F, за исключением того, что соединение 1h-1-2F использовали вместо соединения 1h-1-4F.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (1H, д, J=5,1 Гц), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 4,03 (2H, ушир.с), 5,83 (2H, д, J=46,3 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,00 (1H, с), 7,02 (1H, ушир.д, J=,7 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,23 (1H, кв, J=5,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,89 (1H, дд, J=11,9, 2,3 Гц), 9,55 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 482 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2F:

6-Хлор-4-фторметил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 101

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F, за исключением того, что соединение 1h-1-3F использовали вместо соединения 1h-1-4F.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,57 (ушир.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,86 (д, J=46,2 Гц, 2H), 4,04 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,42 (д, J=4,8 Гц, 3H).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 498 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2FNa:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-3-2F использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,29 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,90 (2H, с), 5,84 (1H, д, J=46,2 Гц), 6,31 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 6,65 (1H, ушир.с), 6,76 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 6,84 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,53 (1H, с), 8,02 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 498 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-3-2FK:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-6-хлор-4-фторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-3-2F использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,29 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,90 (2H, с), 5,84 (1H, д, J=46,2 Гц), 6,31 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 6,65 (1H, ушир.с), 6,76 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 6,84 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,53 (1H, с), 8,02 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 498 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-3-2ОН:

6-Хлор-4-(2-гидроксиэтил)-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 102

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F, за исключением того, что соединение 7d-1-3OH использовали вместо соединения 1h-1-4F.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,07 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,89 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,00 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,42 (д, J=4,8 Гц, 3H).

ESIMC m/z: 510 (М+Н).

Соединение 1j-1-1-2ОН:

4-(2-Гидроксиэтил)-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 103

Введение гидроксиметильной группы в соединение 1g-1-1 проводили в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 7с-1-3ОН (с получением соединения 7с-1-1ОН) и восстановление нитрогруппы проводили в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5 (с получением соединения 7d-1-1ОН). Затем проводили сульфамидирование в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F, с получением указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,20-6,80 (м, 5H), 5,25 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,05 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,60 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,79 (с, 1H).

ESIMC m/z: 476 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2СО:

6-Хлор-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-4-(2-оксопропил)-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 104

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F, за исключением того, что соединение 7g-1-3CO использовали вместо соединения 1h-1-4F.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,56 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,22 (кв, J=5,1 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,42 (д, J=4,8 Гц, 3H) 2,22 (с, 3H).

ESIMC m/z: 522 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2МеОН:

6-Хлор-4-(2-гидроксипропил)-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 105

Проводили восстановление нитрогруппы в 6-хлор-4-(2-гидроксипропил)-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловом эфире диметилкарбаминовой кислоты (соединение 7с-1-3МеОН) в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5 (с получением соединения 7d-1-3МеОН) и затем проводили сульфамидирование в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F с получением указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,54 (с, 1 H), 8,07 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,24 (кв, J=5,1 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,02 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,98 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,00 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,42 (д, J=4,8 Гц, 3H) 1,21 (д, J=5,5 Гц, 3H).

ESIMC m/z: 524 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2СООМе:

Метиловый эфир {3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-7-диметилкарбамоилокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-4-ил}уксусной кислоты

Химическая формула 106

Проводили восстановление нитрогруппы в метиловом эфире {3-(3-нитробензил)-7-диметилкарбамоилокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-4-ил}уксусной кислоты (соединение 7f-1-1COOМе) в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5 (с получением соединения 7g-1-1СООМе) и затем проводили сульфамидирование в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-4-2F с получением указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 7,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,23-7,13 (м, 3H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,81 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,93 (с, 2H), 2,43 (д, J=4,8 Гц, 3H).

ESIMC m/z: 504 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2СОNH 2 :

4-Карбамоилметил-6-хлор-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 7g-1-3CONH2 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6+CD3OD (1:4)) δ (м.д.): 8,57 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,89 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,76-7,73 (м, 2H), 7,65 (д, 1H, J=5,4 Гц), 4,72 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,17 (с, 3H).

ESIMC m/z: 523 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-2СОNМе 2 :

6-хлор-4-диметилкарбамоилметил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 7g-1-3CONМе2 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,32 (с, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,80 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,45 (с, 1H), 6,02 (м, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 2,56 (с, 3H).

ESIMC m/z: 551 (М+Н).

Соединение 1j-1-37-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)амино-6-фторбензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-36-1, за исключением того, что соединение 1j-1-1-2 использовали вместо соединения 1j-1-1-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,37 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,93 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,87 (1H, м), 7,04-7,22 (4H, м), 7,27 (1H, ушир.), 7,88 (1H, д, J=10,8 Гц), 9,40 (1H, ушир.).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 464 (М+Н).

Соединение 1j-1-65-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)амино-6-фторбензил)-4,6-диметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-36-1, за исключением того, что соединение 1j-1-8-2 использовали вместо соединения 1j-1-1-1.

1H-ЯМР (CD3OD 270 МГц) δ (м.д.): 2,30 (3H, с), 2,49 (3H, с), 2,52 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,17 (3H, с), 4,03 (2H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,71 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 478 (М+Н).

Соединение 1j-1-39-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-6-триметилсиланилэтинил-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-39 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,24 (9H, с), 2,43 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,47 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,63 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,74-6,82 (3H, м), 6,89-7,03 (2H, м), 7,15 (1H, с), 7,70 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 542 (М+Н).

Соединение 1j-1-40-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминобензил)-6-этинил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-40 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,46 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,93 (2H, с), 4,45 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,93-7,10 (2H, м), 7,07-7,35 (2H, м), 7,38 (1H, с), 7,99 (1H, с), 9,54 (1Н, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 470 (М+Н).

Соединение 1j-1-72-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-пирано[2,3-b]пиридин-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

3-(3-Аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-пирано[2,3-b]пиридин-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1h-1-72) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 1g-1-72 использовали вместо соединения 1g-1-5.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-72 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,01 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,43 (1H, д, J=8,2 Гц), 9,53 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 447 (М+Н).

Соединение 1j-1с-1-2:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-7-(2-фторэтокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1с-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,41 (3H, с), 3,90 (2H, с), 4,28-4,33 (1H, м), 4,39-4,44 (1H, м), 4,67-4,71 (1H, м), 4,84-4,88 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,99-7,06 (4H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1, 7,8 Гц), 7,21 (1H, ушир.с), 7,77 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,51 (1H, ушир.с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 421 (М+Н).

Соединение 1j-1d-1-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1d-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,84-1,94 (4H, м), 2,42 (3H, д, J=3,3 Гц), 2,46 (3H, с), 3,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,93 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,98-7,05 (2H, м), 7,13-7,23 (3H, м), 7,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,9 Гц), 9,53 (1H, ушир.c).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+Н).

Соединение 1j-2-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 107

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-2-4 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 3,99 (2H, с), 6,83-6,92 (1H, м), 6,97-7,06 (1H, м), 7,17 (1H, ушир.с), 7,34-7,40 (4H, м), 7,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,69 (2H, дд, J=4,8, 1,2 Гц), 9,38 (1H, ушир.с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+Н).

Соединение 1j-2-4-2Na:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Химическая формула 108

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-4-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,33 (3H, д, J=3,3 Гц), 2,43 (3H, с), 3,89 (2H, с), 6,10-6,19 (1H, м), 6,58-6,66 (1H, м), 7,17 (1H, ддд, J=8,3, 1,5 Гц, JHF=8,3 ГЦ), 7,25 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,33 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,69 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-2-4-2K:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-4-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,69 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,33 (т, 1H, J=4,8 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=8,7, 2,3 Гц), 7,16 (тд, 1H, J=8,5, 1,4 Гц), 6,59 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,10 (т, 1H, J=6,3 Гц), 4,76 (кв, 1H, J=5,8 Гц), 3,88 (с, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,32 (д, 3H, J=5,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+2Н-K).

Соединение 1j-2-4S1-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илтио)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Соединение 1h-2-4S1 синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-2-4S1 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-4S1 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,48 (3H, с), 4,01 (2H, с), 6,83-6,92 (1H, м), 6,98-7,05 (1H, м), 7,16 (1H, ушир.с), 7,25-7,35 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70-7,74 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,64 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 487 (М+Н).

Соединение 1j-2-4S2-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензотиопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-4S2 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,54 (3H, с), 4,08 (2H, с), 6,70 (1H, дд, J=7,3 Гц, JHF=7,3 Гц), 6,99 (1H, дд, J=7,9 Гц, JHF=7,9 Гц), 7,14 (1H, ушир.с), 7,28 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,34 (1H, дт, J=4,9, 1,3 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8,7, 2,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,70 (2H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 9,44 (1H, ушир.с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 487 (М+Н).

Соединение 1j-2-5-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-6-фтор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 109

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-2-5 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40 (3H, с), 2,68 (3H, с), 4,09 (2H, с), 6,78-7,04 (3H, м), 7,17-7,39 (4H, м), 7,70-7,89 (1H, м), 8,61-8,63 (2H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 489 (М+Н).

Соединение 1j-2-6-2:

3-{2-Метил-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-6 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,61 (2H, д, J=4,6 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,3, 8,4 Гц), 7,13 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,07 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,17 (1H, с), 4,36 (1H, кв), 4,03 (2H, с), 2,79 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,41 (3H, с), 2,38 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 465,08 (M - H)

Соединение 1j-2-4-2F:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-фторметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 110

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-2-4F использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,36 (с, 1H), 8,68 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,96 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36-7,18 (м, 3H), 7,02 (т, J=7,0 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,0 Гц, 1H), 5,86 (д, J=46,2 Гц, 2H), 4,07 (с, 2H), 2,51 (д, J=5,1 Гц, 3H).

ESIMC m/z: 489 (M+H)

Соединение 1j-2-4-2FNa:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-фторметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Химическая формула 111

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-4-2F использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,68 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,92 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (т, J=4,7 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,9 Гц, 1H), 6,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,09 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,81 (д, J=46,2 Гц, 2H), 4,71 (кв, J=5,7 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 2,30 (д, J=5,7 Гц, 3H).

ESIMC m/z: 489 (M+2H-Na)

Соединение 1j-2-4-2FK:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-фторметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-4-2F использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,69 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,94 (дд, 1H, J=8,8, 2,2 Гц), 7,42 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,34 (т, 1H, J=4,7 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=8,8, 2,3 Гц), 7,18 (т, 1H, J=8,9 Гц), 6,62 (т, 1H, J=7,7 Гц), 6,13 (т, 1H, J=7,8 Гц), 5,92 (д, 2H, J=46,2 Гц), 4,80 (кв, 1H, J=5,7 Гц), 3,96 (с, 2H), 2,33 (д, 3H, J=5,7 Гц).

Соединение 1j-2-10-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 112

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-2-10 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,53 (3H, с), 2,82 (3H, с), 4,18 (2H, с), 7,10-7,35 (4H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,61 (2H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 454 (М+Н).

Соединение 1j-2-12-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 113

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-2-12 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,52 (3H, с), 2,64 (3H, с), 4,11 (2H, с), 7,11 (1H, д, J=6,5 Гц), 7,13 (1H, с), 7,27 (1H, дд, J=4,9 Гц), 7,37 (1H, с), 8,00 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=6,5 Гц), 8,62 (2H, д, J=4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 488 (М+Н).

Соединение 1j-2-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Метиламин (158 мкл, 317 мкмоль) и DMAP (38,7 мг, 317 мкмоль) добавляли при

-78°С к раствору сульфурилхлорида (28 мкл, 340 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с получением соответствующего сульфамоилхлорида. 3-(2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил)-7-(пиримидин-2-илокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-2-16)(60 мг, 159 мкмоль), пиридин (65 мкл, 795 мкмоль) и дихлорметан (2 мл) добавляли к реакционному раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления воды органический слой экстрагировали дихлорметаном. После промывания раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 43%).

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,54 (3H, с), 2,62 (3H, с), 4,22 (2H, с), 6,84 (1H, дд, J=5,4 Гц), 7,20-7,30 (3H, м), 7,80-7,95 (2H, м), 8,63 (2H, д, J=4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+Н).

Соединение 1j-2-16-2Na:

3-(2-(N-Метилсульфамоил)амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-16-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,30 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,89 (2H, с), 5,68 (1H, ушир.с), 6,09-6,23 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,34 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+2Н - Na).

Соединение 1j-2-16-2K:

3-(2-(N-Метилсульфамоил)амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-16-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3H, с), 2,47 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,26-6,40 (1H, м), 7,27 (1H, дд, J=2,3, 8,6 Гц), 7,34 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,64 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+2Н-K).

Соединение 1j-2-16-2а:

3-{2-(Этиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что этиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 1,11 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,54 (3H, с), 3,03 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,12 (2H, с), 6,84 (1H, дд, J=5,4 Гц), 7,20 7,30 (3H, м), 7,80-7,95 (2H, м), 8,63 (2H, д, J=4,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 486 (М+Н).

Соединение 1j-2-16-2b:

3-{2-(Изопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 0,85-1,30 (6H, м), 2,52 (3H, с), 3,45-4,20 (1H, м), 4,11 (2H, с), 6,82 (1H, дд, J=5,4 Гц), 7,20-7,30 (3H, м), 7,80-7,95 (2H, м), 8,63 (2H, д, J=4,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 500 (М+Н).

Соединение 1j-2-17-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-17 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40-2,70 (3H, м), 4,03 (2H, с), 6,75-6,83 (1Н, м), 6,97 (1H, ушир.с), 7,38 (1H, дд, J=4,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=6,5 Гц), 7,93 (1H, д, J=11,1 Гц), 7,90-7,95 (1H, м), 8,70 (2H, д, J=4,5), 10,36 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 490 (М+Н).

Соединение 1j-2-17-2с:

3-{2-(Циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-фтор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-17 использовали вместо соединения 1h-2-16 и циклопропиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,40-0,60 (4H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 2,40-2,70 (3H, м), 4,02 (2H, с), 6,75-6,85 (1H, м), 7,38 (1H, дд, J=4,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=6,5 Гц), 7,93 (1H, д, J=11,1 Гц), 7,90-7,95 (1H, м), 8,70 (2H, д, J=4,5).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 516 (М+Н).

Соединение 1j-2-18-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-(2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4-метил-6-хлор-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-2-18) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-18 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-18 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 2,76 (3H, с), 4,08 (2H, с), 6,85 (1H, дд, J=5,1 Гц), 7,13 (1H, дд, J=4,9 Гц), 7,31 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,61 (2H, д, J=4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 506 (М+Н).

Соединение 1j-2-19-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-19 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,24 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,62 (3H, с), 4,11 (2H, с), 6,81 (1H, дд, J=5,1 Гц), 7,19 (1H, с), 7,25 (1H, т, J=4,7 Гц), 7,79 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,61 (2H, д, J=4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 486 (М+Н).

Соединение 1j-2-19-2Na:

3-(2-(N-Метилсульфамоил)амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4,6-диметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-19-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,15 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,89 (2H, с), 5,66 (1H, ушир.с), 6,07-6,21 (1H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,82 (1H, с), 8,67 (2H, дд, J=0,9, 4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 486 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-2-19-2K:

3-(2-(N-Метилсульфамоил)амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4,6-диметил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-19-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,15 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,47 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,30-6,42 (1H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,83 (1H, с), 8,67 (2H, дд, J=0,8, 4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 486 (М+2Н-К).

Соединение 1j-2-19-2Ме:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-этил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-19Ме использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,13 (1H, т, J=7,4 Гц), 2,17 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,92 (1H, ушир.кв, J=7,4 Гц), 4,00 (2H), 6,82 (1H, ушир.т, J=4,9 Гц), 7,00 (1H, ушир.кв, J=4,8 Гц), 7,32 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,34 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,67 (2H, д, J=4,8 Гц), 10,36 (1H, с).

Один из пиков метила перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 500 (М+Н).

Соединение 1j-2-19-2МеNa:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-этил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-19-2Ме использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,12 (1H, т, J=7,4 Гц), 2,16 (3H, с), 2,28 (1H, д, J=5,8 Гц), 2,87 (1H, ушир.кв, J=7,4 Гц), 3,17 (3H, с), 3,85 (2H, с), 5,50 (1H, кв, J=5,8 Гц), 6,04 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,32 (1H, с), 7,32 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, с), 8,67 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 500 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-2-19-2МеK:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-этил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-2-19-2Ме использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,12 (1H, т, J=7,4 Гц), 2,16 (3H, с), 2,28 (1H, д, J=5,8 Гц), 2,87 (1H, ушир.кв, J=7,4 Гц), 3,17 (3H, с), 3,85 (2H, с), 5,50 (1H, кв, J=5,8 Гц), 6,04 (1Н, т, J=5,1 Гц), 7,32 (1H, с), 7,32 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, с), 8,67 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 500 (М+2Н-K).

Соединение 1j-2-19-2с:

3-{2-(Циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-19 использовали вместо соединения 1h-2-16 и циклопропиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,46-0,55 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,26-2,37 (1H, м), 4,03 (2H, с), 6,76-6,86 (1H, м), 7,30-7,33 (2H, м), 7,54 (1H, ушир.с), 7,85 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,67 (2H, д, J=4,8 Гц), 10,50 (1H, ушир.с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 512 (М+Н).

Соединение 1j-2-16-2с:

3-{2-(Циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,40-0,60 (4H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 2,40-2,70 (3H, м), 4,02 (2H, с), 6,75-6,85 (1H, м), 7,28 (1H, дд, J=1,9, 8,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=4,5 Гц), 7,39 (1H, д, J,=2,4 Гц), 7,52 (1H, ушир.с), 7,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,90-7,95 (1H, м), 8,69 (2H, д, J=4,5 Гц), 10,49 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 498 (М+Н).

Соединение 1j-2-41-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-хлорпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

2-(Ди-трет-бутилоксикарбонил)амино-3-хлор-4-метилпиридин (соединение 5b-0-41) синтезировали с использованием 3-хлор-4-метил-2-аминопиридина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5b-0-13.

2-(Ди-трет-бутилоксикарбонил)амино-3-хлор-4-бромметилпиридин (соединение 5с-0-41) синтезировали с использованием соединения 5b-0-41 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5b-0-13.

Этиловый эфир 2-{2-(ди-трет-бутилоксикарбонил)амино-3-хлорпиридин-4-илметил}-3-оксомасляной кислоты (соединение 5t-0-41) синтезировали с использованием соединения 5с-0-41 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5t-0-10.

3-(3-Хлор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 5d-0-41) синтезировали с использованием соединения 5t-0-41 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

3-(3-Хлор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(пиримидин-2-илокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-2-41) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-41 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-41 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 4,04 (2H, с), 6,75 (1H, м), 7,29 (1H, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 7,34 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,65 (1H, ушир.д, J=4,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,04 (1H, м), 8,69 (2H, д, J=4,8 Гц).

Один из пиков метила перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 488 (М+Н).

Соединение 1j-2-45-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-45 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,94 (1H, с), 8,69 (2H, д, J=5,0 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,33 (2H, м), 7,26 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 7,23-7,04 (3H, м), 6,91 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,09 (2H, с), 2,61 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,37 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 452,97 (M+H).

Соединение 1j-2-46-2:

3-{4-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-46 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,59 (2H, д, J=5,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,23 (3H, м), 7,18 (1H, дд, J=2,1 Гц, 8,7 Гц), 7,13-7,09 (3H, м), 6,43 (1H, с), 4,40 (1H, м), 4,03 (2H, с), 2,71 (3H, д, J=5,4 Гц), 2,48 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 451,03 (M - H).

Соединение 1j-2-52-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминофенокси)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-52 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,67 (1H, ушир. с), 8,69 (2H, д, J=5,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,34 (3H, м), 7,19 (1H, м), 6,88 (1H, м), 6,82 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,4 Гц), 2,45 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,37 (3H, с).

MС(ESI+) m/z: 455,09 (M+H).

Соединение 1j-2-53-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминотиофенокси)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2-53 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,65 (1H, ушир. с), 8,70 (2H, д, J=5,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,35 (2H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, м), 7,00 (1H, м), 6,96 (1H, м), 6,85 (1H, м), 2,75 (3H, с), 2,42 (3H, д, J=4,6 Гц).

MС (ESI+) m/z: 471,03 (M+H).

Соединение 1j-3-1-2:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 114

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-3-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3H, д, J=3,1 Гц), 3,94 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,99-7,05 (2H, м), 7,13-7,25 (2H, м), 7,32-7,40 (3H, м), 7,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,9 Гц).

Один из пиков метила перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458 (М+Н).

Соединение 1j-3-1-2Na:

3-(3-(N-Метилсульфамоил)аминобензил)-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-1-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 3,91 (2H, с), 6,71 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,85-7,04 (2H, м), 7,07 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,33-7,38 (3H, м), 7,48 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,7 Гц).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-3-1-2K:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-1-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 3,86 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,78-6,85 (2H, м), 6,94 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32-7,38 (3H, м), 7,47 (1H, дд, J=1,2, 2,3 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458 (М+2Н - K).

Соединение 1j-3-3-2:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 115

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-3-3 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,95 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,01-7,04 (2H, м), 7,18 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,25 (1Н, д, J=4,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,34 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,75 (1H, с), 8,13 (1H, с), 9,56 (1H, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 492 (М+Н).

Соединение 1j-3-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 116

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-3-4 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 3,98 (2H, с), 6,85-6,90 (1H, м), 6,98-7,04 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,29 (1H, ддд, J=1,5, 7,8 Гц, JHP=7,8 ГЦ), 7,34-7,39 (3H, м), 7,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,9 Гц), 9,39 (1H, ушир.с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 476 (М+Н).

Соединение 1j-3-4-2Na:

3-(3-(N-Метилсульфамоил)амино-2-фторбензил)-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-4-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,37 (3H, с), 2,43 (3H, с), 3,89 (2H, с), 5,36 (1H, ушир.с), 6,28-6,32 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J=7,8, 8,1 Гц), 7,19 (1H, дд, J=7,8, 8,6 Гц), 7,31-7,40 (3H, м), 7,47 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 476 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-3-4-2K:

3-(3-(N-Метилсульфамоил)амино-2-фторбензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-4-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40 (3H, с), 2,44 (3H, с), 3,91 (2H, с), 5,66 (1H, ушир.с), 6,37-6,42 (1H, м), 6,75 (1H, дд, J=7,9, 8,0 Гц), 7,24 (1H, дд, J=8,0, 8,4 Гц), 7,34-7,38 (3H, м), 7,48 (1H, дд, J=1,3, 2,3 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 476 (М+2Н - K).

Соединение 1j-3-8-2:

3-{3-(Метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 117

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-3-8 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,26 (3H, с), 2,41 (3H, д, J=4,1 Гц), 2,46 (3H, с), 3,93 (2H, с), 6,85 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,97-7,04 (2H, м), 7,13-7,24 (2H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,85 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+Н).

Соединение 1j-3-8-2Na:

3-(3-(N-Метилсульфамоил)аминобензил)-4,6-диметил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-8-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,27 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,87 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,80-6,99 (4H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,84 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-3-8-2K:

3-(3-(N-Метилсульфамоил)аминобензил)-4,6-диметил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-8-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,27 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,87 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,79-6,99 (4H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,84 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+2Н-K).

Соединение 1j-3-12-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-(2-Аминопиридин-4-илметил)-4-метил-6-хлор-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-3-12) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-12 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3-12 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 2,48 (3H, с), 3,95 (2H, с), 6,74-6,77 (2H, м), 7,25-7,35 (2H, м), 7,75 (1H, с), 8,03 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,13 (с, 1H).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 493 (М+Н).

Соединение 1j-3-19-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-{2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-3-19) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-18 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3-19 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,34 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,62 (3H, с), 4,10 (2H, с), 6,81 (1H, дд, J=5,1 Гц), 7,13 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,80 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=5,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 491 (М+Н).

Соединение 1j-3-19-2Na:

3-(2-(N-Метилсульфамоил)амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4,6-диметил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-3-19-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,86 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,45 (1H, с), 7,35-7,25 (2H, м), 6,09 (1H, ушир.), 3,87 (2H, с), 2,45 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,27 (3H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 491 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-3-19-2с:

3-{2-(Циклопропиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3-19 использовали вместо соединения 1h-2-16 и циклопропиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,47-0,55 (4H, м), 2,23-2,37 (1H, м), 2,28 (3H, с), 2,49 (3H, с), 4,02 (2H, с), 6,76-6,87 (1H, м), 7,29 (2H, с), 7,47 (1H, с), 7,55 (1H, ушир.с), 7,89 (1H, с), 7,89-7,94 (1H, м), 10,48 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 517 (М+Н).

Соединение 1j-3-20-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)аминопиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-(2-Аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 5d-0-20) синтезировали с использованием соединения 5t-0-10 и 4-метилрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

3-(2-Аминопиридин-4-илметил)-7-(тиазол-2-илметил)-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-3-20) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-20 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3-20 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,28 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,47 (3H, с), 3,96 (2H, с), 6,82-6,84 (2H} м), 6,96 (1H, ушир.), 7,27-7,31 (2H, м), 7,45 (1H, с), 7,87 (1H, с), 8,07 (1H, д, J=4,3 Гц), 10,25 (1H, ушир.).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 473 (М+Н).

Соединение 1j-3-20-4:

{4-[4,6-Диметил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]пиридин-2-ил}сульфаминовая кислота

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,28 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,90 (2H), 6,50-6,55 (1H, м), 7,13 (1H, с), 7,25-7,35 (2H, м), 7,43 (1H, с), 7,80-8,00 (3H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 460 (М+Н).

Соединение 1j-3-44-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-хлорпиридин-4-илметил}-4-метил-6-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-(3-Хлор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 5d-0-44) синтезировали с использованием соединения 5t-0-41 и 4-метилрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

3-(3-Хлор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-(тиазол-2-илокси)-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-0-44) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-44 использовали вместо соединения 4а-0-4.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3-44 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,29 (3H, с), 2,43 (3H, с), 3,17 (3H, дд, J=1,3, 5,3 Гц), 4,03 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=3,3 Гц), 9,95 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 507 (М+Н).

Соединение 1j-2а-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(5-фторпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2а-4 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,44 (2H, с), 7,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=9,2 Гц), 7,0 (2H, м), 6,58 (1H, ушир.с), 4,38 (1H, м), 4,08 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,47 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (M+H).

Соединение 1j-2b-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2b-4 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,51 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,15 (1H, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 7,01 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=5,7 Гц), 6,58 (1H, ушир.с), 4,39 (1H, м), 4,09 (2H, с), 2,77 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,48 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 504,63 (M+H).

Соединение 1j-5-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(2,4-диметоксипиримидин-6-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-5-4 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,12 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 7,02 (1H, м), 6,97 (1H, м), 6,61 (1H, ушир.с), 5,88 (1H, с), 4,43 (1H, м), 4,08 (2H, с), 3,97 (3H, с), 3,89 (3H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,07 (M+H).

Соединение 1j-3а-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(бензотиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3а-4 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,74 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,38 (4H, м), 7,02 (1H, м), 6,99 (1H, м), 6,62 (1H, ушир. с), 4,44 (1H, м), 4,09 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,48 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,01 (M+H).

Соединение 1j-3b-4-2:

3-{2-Фтор-3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(5-бромтиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3b-4 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,69 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, с), 7,01 (1H, м), 6,96 (1H, м), 6,61 (1H, ушир.с), 4,43 (1H, м), 4,07 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 553,79 (М), 555,78 (M+2).

Соединение 1j-1а-4-2:

4-Метил-3-{3-(метиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-1а-4 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,66 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,06 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,96 (1H, м), 6,58 (1H, м), 4,40 (1H, м), 4,07 (2H, с), 3,47 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,45 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 480,09 (M+H).

Соединение 1j-2а-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(5-фторпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2а-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,44 (2H, с), 7,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=9,2 Гц), 7,0 (2H, м), 6,58 (1H, ушир.с), 4,38 (1H, м), 4,08 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,47 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (M+H).

Соединение 1j-2b-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-2b-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,52 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,96 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,7 Гц, J=8,8 Гц), 7,09 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=5,7 Гц), 6,90 (1H, м), 5,47 (1H, м), 4,09 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,49 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 505,87 (М), 507,86 (M+2).

Соединение 1j-5-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(2,4-диметоксипиримидин-6-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-5-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,94 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 7,09 (1H, м), 6,88 (1H, м), 5,89 (1H, с), 5,47 (1H, м), 4,08 (2H, с), 3,98 (3H, с), 3,89 (3H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,47,(3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,91 (M + Н).

Соединение 1j-3а-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(бензотиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3а-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,94 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,73 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,43 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 7,33 (1H, м), 7,15 (1H, м), 6,88 (1H, м), 5,48 (1H, м), 4,09 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,48 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,73 (M + Н).

Соединение 1j-3b-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(5-бромтиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-3b-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,94 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,8 Гц)} 7,32 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,26 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,20 (1H, с), 7,09 (1H, м), 6,89 (1H, м), 5,47 (1H, м), 4,07 (2H, с), 2,76 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 554,62 (М), 556,54 (M+2).

Соединение 1j-4-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиразин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-{2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиразин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-4-16) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и бромпиразин использовали вместо 2-бромпиримидина.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-4-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,52 (3H, с), 4,01 (2H, с), 3,96 (2H, с), 6,72 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,78-7,85 (2H, м), 8,09 (1H, дд, J=1,3, 2,5 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,5 Гц) 8,42 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+Н).

Соединение 1j-6-16-2:

3-{2-(Метиламиносульфонил)амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиридин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

3-{2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил}-4-метил-7-(пиридин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 1h-6-16) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-2-4 (схема синтеза 2), за исключением того, что соединение 5d-0-16 использовали вместо соединения 4а-0-4 и 2-бромпиридин использовали вместо 2-бромпиримидина.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-6-16 использовали вместо соединения 1h-2-16.

1H ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,52 (3H, с), 2,60 (3H, с), 4,09 (2H), 6,75 (1H, ушир.т, J=5,3 Гц), 7,07-7,28 (4H, м), 7,73 (1H, м), 7,83-7,95 (2H, м), 8,21 (1H, дд, J=1,2, 4,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 471 (М+Н).

Соединение 1j-2-47-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминобензил)-4-гидрокси-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-2, за исключением того, что соединение 1h-2-47 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,51 (с, 1H), 8,68 (д, 2H, J=4,8 Гц), 8,00 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,33 (т, 1H, J=4,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,2, 2,6 Гц), 7,13 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,02-7,00 (м, 2H), 6,87 (д, 1H, J=7,4 Гц), 3,81 (с, 2H), 2,43 (д, 3H, J=4,9 Гц).

ESIMC m/z: 455 (M+H).

Соединение 1j-2-51-2:

3-(3-(Метиламиносульфонил)аминофениламино)-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-2, за исключением того, что соединение 1h-2-51 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 9,42 (с, 1H), 8,69 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,68 (с, 1H), 7,39 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,33 (т, 1H, J=4,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,14 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,44 (м, 2H), 2,42 (д, 3H, J=5,4 Гц), 2,26 (с, 3H).

ESIMC m/z: 454 (M+H).

Соединение 1j-1-59-2:

3-(2-(Метиламиносульфонил)аминобензоиламино)метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-1-59 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 10,67 (с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,69 (кв, 1H, J=4,9 Гц), 7,62-6,59 (м, 2H), 7,34 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,26-7,22 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,48 (д, 3H, J=4,9 Гц), 2,42 (с, 3H).

ESIMC m/z: 475 (M+H).

Соединение 1j-20-1-2:

4-Метил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-20-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,57 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=8,39 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,39 Гц), 7,71 (1H, с), 7,34 (1H, с), 7,21-7,16 (2H, м), 7,05 (3H, с), 6,88 (1H, д, J=7,25 Гц), 3,97 (2H, с), 3,85 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,43 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,00 (M + 1).

Соединение 1j-30-1-2:

4-Метил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир N-метил-N-2-гидроксиэтилкарбаминовой кислоты

Соединение 1j-0-1-2 (7-гидрокси-4-метил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 4а-0-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-31-1-2, за исключением того, что N-метил-N-2-гидроксиэтиламин использовали вместо N-метил-N-карбамоилметиламина.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, MeOD-d4) δ (м.д.): 7,83 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,25-7,09 (5H, м), 7,03 (1H, д, J=7,25 Гц), 4,06 (2H, с), 3,78 (2H, т), 3,60 (2H, т), 3,22-3,10 (3H, ушир. с), 2,50 (3H, с), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 498,35 (M + Na).

Соединение 1j-31-1-2:

4-Метил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир N-метил-N-карбамоилметилкарбаминовой кислоты

Соединение 1j-0-1-2 (7-гидрокси-4-метил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 4а-0-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

Затем к раствору соединения 1j-0-1-2 (33,4 мг, 0,09 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли триэтиламин (86 мкл, 0,62 ммоль) и p-NO2PhCOCl (27 мкл, 0,13 ммоль) при комнатной температуре и после перемешивания в течение 30 мин добавляли N-метил-N-карбамоилметиламин (33 мкл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли воду и органический слой экстрагировали дважды этилацетатом и очищали хроматографией на силикагеле (смесь метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 41%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, MeOD-d4) δ (м.д.): 7,85 (1H, дд, J=8,39 Гц), 7,27-7,10 (5H, м), 6,97 (1H, д, J=7,63 Гц), 4,09 (1H, с), 4,06 (3H, с), 3,30-3,21 (3H, ушир. с), 2,50 (3H, с), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 511,42 (M + 1).

Соединение 1j-1-3-3:

6-Хлор-4-метил-3-{3-(диметиламиносульфонил)аминобензил}-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 118

Соединение 1h-1-3 (50 мг, 0,129 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (42 мкл, 0,516 ммоль) и к смеси добавляли диметилсульфамоилхлорид (41 мкл, 0,387 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминогеле (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 2,76 (6H, с), 3,05 (3H, с), 3,22 (3H, с), 4,05 (2H, с), 6,80-7,60 (5H, м), 7,68 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 494 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-3Na:

3-(3-(N,N-диметилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-3-3 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H ЯМР (CD3OD) δ (м.д.): 7,90 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,03-6,90 (3Н,т), 6,65 (1Н, д, J=7,4 Гц), 4,01 (2Н, с), 3,18 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 2,61 (6Н, с), 2,46 (3Н, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 494 (М+2Н - Na).

Соединение 1j-1-3-3K:

3-(3-(N,N-диметилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-3-3 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H ЯМР (CD3OD) δ (м.д.): 7,90 (1H, с), 7,31 (1H, с), 7,03-6,90 (3H, м), 6,65 (1H, д, J=7,4 Гц), 4,01 (2H, с), 3,18 (3H, с), 3,02 (3H, с), 2,61 (6H, с), 2,46 (3H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 494 (М+2Н-K).

Соединение 1j-2-4-3:

3-{2-Фтор-3-(диметиламиносульфонил)аминобензил}-4-метил-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 119

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-2-4 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,48 (3H, с), 2,69 (6H, с), 4,00 (2H, с), 6,88-6,97 (1H, м), 6,97-7,06 (1H, м), 7,24-7,40 (4H, м), 7,91 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,69 (2H, д, J=4,8 Гц), 9,66 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 485 (М+Н).

Соединение 1j-1b-1-3:

3-{3-(Диметиламиносульфонил)аминобензил}-7-изобутокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-1b-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 0,98 (3H, с), 1,00 (3H, с), 1,98-2,10 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,61 (6H, с), 3,86 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,90 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,94-7,04 (4H, м), 7,18 (1H, дд, J=7,8, 7,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=9,6 Гц), 9,79 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 445 (М+Н).

Соединение 1j-1с-1-3:

3-{3-(Диметиламиносульфонил)аминобензил}-7-(2-фторэтокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-1с-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3H, с), 2,61 (6H, с), 3,91 (2H, с), 4,28-4,33 (1H, м), 4,40-4,44 (1H, м), 4,67-4,71 (1H, м), 4,84-4,89 (1H, м), 6,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,97-7,06 (4H, м), 7,18 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,79 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 435 (М+Н).

Соединение 1j-1с-3-3:

3-{3-(Диметиламиносульфонил)аминобензил}-6-хлор-7-(2-фторэтокси)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-1с-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,43 (3H, с), 2,62 (6H, с), 3,91 (2H, с), 4,38-4,43 (1H, м), 4,40-4,45 (1H, м), 4,70-4,75 (1H, м), 4,87-4,92 (1H, м), 6,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,00 (l,H, д, J=7,9 Гц), 7,03 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=7,94 7,9 Гц), 7,30 (1H, с), 7,93 (1H, с), 9,80 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 469 (М+Н).

Соединение 1j-1d-1-3:

3-(3-(Диметиламиносульфонил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-2-3, за исключением того, что соединение 1h-1d-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,92-2,04 (4H, м), 2,45 (3H, с), 2,80 (6H, с), 3,50 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,59 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,03 (2H, с), 6,37 (1H, ушир.с), 6,97-7,08 (3H, м), 7,12-7,16 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,61 (1H, д, J=9,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 486 (М+Н).

Соединение 1j-11-3-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(тиофен-3-ил)-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-11-3 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,70 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=3,05 Гц, J=1,53 Гц), 7,42 (1H, дд, J=4,96 Гц, J=0,60 Гц), 7,38 Гц (1H, с), 7,35 (1H, дд, J=4,96 Гц, J=1,53 Гц), 7,22 (1H, т, J=7,63 Гц), 7,10 (1H, с), 7,02 (2H, дд, J=8,01 Гц, J=l,91 Гц), 6,43 (1H, с), 4,05 (2H, с), 2,82 (6H, с), 2,47 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 487,25 (M - 1).

Соединение 1j-12-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(пиридин-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-12-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, MeOD-d4) δ (м.д.): 8,72 (2H, д, J=4,58 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,59 (1H, с), 7,56 (1H, дд, J=6,87 Гц, J=1,91 Гц), 7,53 (2H, д, J=5,72 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,01 Гц), 7,10 (1H, с), 7,05 (1H, д, 8,39 Гц), 7,02 (1H, д, J=7,25 Гц), 6,43 (1H, с), 4,08 (2H, с), 2,82 (6H, с), 2,52 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,42 (M + 1).

Соединение 1j-17-1-2:

4-Метил-3-(3-(метиламиносульфонил)аминобензил)-7-(тиазол-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-2, за исключением того, что соединение 1h-17-1 использовали вместо соединения 1h-1-5.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,53 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=3,05 Гц), 7,96 (2H, с), 7,92 (2H, д, J=3,43 Гц), 7,17 (2H, т, J=8,01 Гц), 7,02 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=7,63 Гц), 3,96 (2H, с), 2,50 (3H, с), 2,42 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 463,98 (M + Na).

Соединение 1j-18-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(пиридин-3-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-18-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,91 (1H, с), 8,67 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8,01 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,55 (1H, с), 7,53 (1Н, дд, J=6,10 Гц, J=1,53 Гц), 7,43 (1H, дд, J=7,25 Гц, J=0,90 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,01 Гц), 7,11 (1H, с), 7,05 (1Н, д, J=8,01 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,77 Гц, J=1,91 Гц), 6,40 (1H, с), 4,07 (2H, с), 2,82 (6H, с), 2,52 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,44 (M + 1).

Соединение 1h-19-3-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-6-хлор-7-( 3-метоксифенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-19-3 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,71 (1H, с), 7,39 (1H, тд, J=9,16 Гц, J=1,14 Гц), 7,32 (1H, с), 7,22 (1H, т, J=8,01 Гц), 7,10 (1H, т, J=1,53 Гц), 7,04-6,96 (5H, м), 6,40 (1H, с), 4,06 (2H, с), 3,86 (3H, с), 2,82 (6H, с), 2,49 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 511,03 (M-1).

Соединение 1h-21-3-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-6-хлор-7-(5-ацетилтиофен-2-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-21-3 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,77 (2H, м), 7,44 (2H, м), 7,26 (1H, т), 7,02-7,00 (3H, м), 6,76 (1H, с), 4,04 (2H, с), 2,81 (6H, с), 2,59 (3H, с), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 529,15 (M - Н).

Соединение 1j-22-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-22-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,22 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=7,63 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,01 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,62-7,54 (4H, м), 7,22 (1H, т), 7,14-7,00 (2H, м), 6,48 (1H, ушир. с), 3,95 (2H, с), 2,81 (6H, с), 2,61 (3H, с), 2,51 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 513,14 (M+Na).

Соединение 1j-23-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-23-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,08 (2H, д, J=8,77 Гц), 7,73 (4H, д, J=8,77 Гц), 7,56 (2H, м), 7,19 (3H, м), 6,48 (1H, ушир. с), 4,15 (2H, с), 2,81 (6H, с), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 489,07 (M - 1).

Соединение 1j-1е-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-1е-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,63 (2H, д, J=8,77 Гц), 7,22 (2H, м), 7,09 (3H, м), 6,23 (1H, ушир. с), 4,02 (2H, с), 2,72 (6H, с), 2,46 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 519,14 (M - 1).

Соединение 1j-24-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(3-цианофенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1j-1e-1-3 использовали вместо соединения 1g-1e-3 и 3-цианофенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,91 (1H, t), 7,82 (1H, д, J=7,63 Гц), 7,78-7,65 (2H, м), 7,60 (1H, т), 7,46 (2H, м), 7,20 (1H, т), 7,06 (1H, с) 7,03 (2H, т), 6,29 (1H, ушир. с), 4,15 (2H, с), 2,81 (6H, с), 2,51 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).

Соединение 1j-25-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(2-метоксифенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1j-1e-1-3 использовали вместо соединения 1g-1e-3 и 2-метоксифенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,66 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,58 (2H, дд, J=8,77 Гц), 7,51 (2H, м), 7,25 (1H, т), 7,18 (1H, с), 7,05 (4H, м), 6,45 (1H, ушир. с), 4,15 (2H, с), 3,81 (3H, с), 2,81 (6H, с), 2,49 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 479,37 (M+1).

Соединение 1j-26-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(4-цианофенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1j-1e-1-3 использовали вместо соединения 1g-1e-3 и 4-цианофенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,80-7,70 (5H, м), 7,72 (2H, м), 7,22 (1H, т), 7,10 (1H, с) 7,03 (2H, м), 6,29 (1H, ушир. с), 4,15 (2H, с), 2,81 (6H, с), 2,51 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M+1).

Соединение 1j-27-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1j-1e-1-3 использовали вместо соединения 1g-1e-3 и 4-метоксифенилбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,08 (1H, д, J=8,01 Гц), 7,55 (1H, д, J=1,91 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,39 Гц), 7,41-7,32 (2H, м), 7,22 (1H, т), 7,10-6,99 (5H, м), 6,29 (1H, ушир. с), 4,08 (2H, с), 3,84 (3H, с), 2,81 (6H, с), 2,51 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M+1).

Соединение 1j-28-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-3, за исключением того, что соединение 1h-28-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,61 (5H, м), 7,25 (1H, т), 7,15-7,08 (3H, с, т), 6,82 (2H, д, J=8,77 Гц), 6,39 (1H, ушир. с), 4,04 (2H, с), 3,02 (6H, с), 2,79 (6H, с), 2,43 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 492,32 (M+1).

Соединение 1j-29-1-3:

4-Метил-3-(3-(диметиламиносульфонил)аминобензил)-7-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1g-11-3, за исключением того, что соединение 1j-1e-1-1 использовали вместо соединения 1g-1e-3 и бензо[1,3]диоксол-4-бороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-бороновой кислоты.

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,63 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,46 (2H, м), 7,23 (1H, т), 7,13 (5H, м), 6,92 (1H, д, J=8,01 Гц), 6,48 (1H, с), 6,02 (2H, с), 4,04 (2H, с), 2,80 (6H, с), 2,47 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 491,34 (M-1).

Соединение 1j-1-21-2:

3-(3-(N-(2-Цианоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 120

Сульфурилхлорид (66,5 мкл, 872 мкмоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и к раствору добавляли 2-цианоэтиламин (57,2 мкл, 776 мкмоль) и DMAP (94,7 мг, 776 мкмоль) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре с получением соответствующего сульфамоилхлорида. К реакционному раствору добавляли 3-(3-аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (100 мг, 258,5 мкмоль), пиридин (0,5 мл) и дихлорметан (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. После промывания раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь метанол:метиленхлорид = 1:20) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 83%).

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 2,44-2,55 (2H, м), 3,04 (3H, с) 3,17 (3H, с), 3,15-3,30 (2H, м), 3,99 (2H, с), 6,92-7,15 (ЗН, м), 7,20 (1H, с), 7,15-7,25 (1H, м), 7,66 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 519 (М+Н).

Соединение 1j-1-21-2Na:

3-(3-(N-(2-Цианоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты натриевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-21-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1.

1H ЯМР (CD3OD) δ (м.д.): 7,89 (1H, с), 7,30 (1H, с), 7,04-6,98 (3H, м), 6,70 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,99 (2H, с), 3,17 (3H, с), 3,02 (3H, с), 2,57-2,52 (2H, м), 2,48 (3H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 519 (М+2Н-Na).

Соединение 1j-1-21-2K:

3-(3-(N-(2-Цианоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты калиевая соль

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-5-1Na, за исключением того, что соединение 1j-1-21-2 использовали вместо соединения 1j-1-5-1 и KOH использовали вместо NaOH.

1H ЯМР (CD3OD) δ (м.д.): 7,89 (1H, с), 7,30 (1H, с), 7,04-6,98 (3H, м), 6,70 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,99 (2H, с), 3,17 (3H, с), 3,02 (3H, с), 2,57-2,52 (2H, м), 2,48 (3H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 519 (М+2Н-K).

Соединение 1j-1-22-2:

3-(3-(N-(2-Гидроксиэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 121

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 2-аминоэтанол использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,12 (2H, м), 3,17 (3H, с), 3,52 (2H, ушир.), 4,02 (2H, с), 6,92-7,05 (2H, м), 7,09 (1H, ушир.с), 7,19-7,30 (1H, м), 7,66 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 510 (М+Н).

Соединение 1j-1-23-2:

3-(3-(N-(2-Метоксиэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 122

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 2-метоксиэтиламин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,15-3,25 (2H, с), 3,41 (3H, с), 3,45-3,55 (2H, м), 4,01 (2H, с), 6,95-7,20 (2H, м), 7,09 (1H, с), 7,19-7,30 (1H, м), 7,25 (1H, с), 7,66 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 524 (М+Н).

Соединение 1j-1-24-2:

3-(3-(N-(2-Аминоэтил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты гидрохлорид

Химическая формула 123

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 1,2-этилендиамин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,51 (3H, с), 2,95-3,05 (2H, м), 3,05 (3H, с), 3,14-3,25 (2H, м), 3,17 (3H, с), 4,05 (2H, с), 6,97 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, ушир.с), 7,22 (1H, дд, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, с), 7,93 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 509 (М-Cl).

Соединение 1j-1-25-2:

3-(3-(N-(2,3-Дигидроксипропил)сульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 124

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 2,3-дигидроксипропиламин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,38 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,16 (3H, с), 3,30-3,50 (2H, м), 3,52-3,70 (1H, м), 3,89 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,05 (1H, с), 7,07 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,13 (1H, с), 7,60 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 540 (М+Н).

Соединение 1j-1-26-2:

6-Хлор-4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илсульфониламино)бензил]-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 125

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 1-метилпиперазин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,22 (3H, с), 2,25-2,36 (4H, м), 2,43 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,18 (3H, с), 3,20-3,30 (2H, м), 4,01 (2H, с), 6,95-7,08 (2H, м), 7,15-7,30 (3H, м), 7,65 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 549 (М+Н).

Соединение 1j-1-28-2:

3-(3-(N-(N'-метил-2-аминоэтил)метилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты гидрохлорид

Химическая формула 126

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 2-метиламиноэтиламин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,41 (3H, ушир.с), 3,00 (6H, с), 3,05 (3H, 20 ушир.с), 3,17 (3H, ушир.с), 3,50-3,65 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 3,98 (2H, ушир.с), 6,70-7,60 (5H, м), 7,60 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 523 (М-Cl).

Соединение 1j-1-29-2:

6-Хлор-3-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илсульфониламино)-бензил]-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 127

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что изохинолин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,30 (3H, с), 2,74 (2H, м), 3,10 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,48 (2H, м), 3,95 (2H, с), 4,42 (2H, с), 6,92-7,27 (9H, м), 7,56 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 582 (М+Н).

Соединение 1j-1-30-2:

3-(3-(N-2,2,2-трифторэтилсульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 128

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что 2,2,2-трифторэтиламин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,18 (3H, с), 3,55-3,70 (2H, м), 4,02 (2H, с), 7,00-7,10 (3H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,62 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 548 (М+Н).

Соединение 1j-1-31-2:

3-(3-(N-метоксисульфамоил)аминобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 129

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что О-метилгидроксиламин использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,18 (3H, с), 3,76 (3H, с), 4,02 (2H, с), 6,78 (1H, ушир.с), 7,00-7,30 (3H, м), 7,65 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 496 (М+Н).

Соединение 1j-1-32-2:

3-[3-(2-Ацетиламиноэтансульфониламино)бензил]-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Соединение 1h-1-3 (5,8 г, 15 ммоль), 2-фталимидоэтансульфонилхлорид (6,1 г) и триэтиламин (10,4 мл) перемешивали в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт промывали соляной кислотой, бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над сульфатом магния смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением соединения (9,4 г).

Порцию (5,0 г) полученного соединения и гидразин моногидрат (0,94 мл) перемешивали в смеси этанол/ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт промывали раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над сульфатом магния смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографии с получением соединения (848 мг).

Порцию (50,8 мг) полученного соединения, ацетилхлорид (9,5 мкл) и триэтиламин (28,5 мкл) перемешивали в метиленхлориде при 0°С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт промывали раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над сульфатом магния смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,88 (3H, с), 2,25 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,10-3,30 (5H, м), 3,50-3,70 (2H, м), 4,00 (2H, с), 6,95-8,00 (6H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 536 (М+Н).

Соединение 1j-1-33-2:

6-Хлор-4-метил-2-оксо-3-[3-(2-оксооксазолидин-3-сульфониламино)бензил]-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-21-2, за исключением того, что оксазолидинон использовали вместо 2-цианоэтиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,25 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,60-3,80 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,10-4,30 (2H, м), 6,95-7,10 (3H, м), 7,25 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,50 (1H, с), 8,05 (1H, с), 10,80 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 536 (М+Н).

Соединение 1j-1d-1-2:

3-(3-(N-метилсульфамоил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-2, за исключением того, что соединение 1h-1d-1 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,84-1,94 (4H, м), 2,42 (3H, д, J=3,3 Гц), 2,46 (3H, с), 3,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,93 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,98-7,05 (2H, м), 7,13-7,23 (3H, м), 7,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,9 Гц), 9,53 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 472 (М+Н).

Соединение 1j-1-72-2:

3-(3-(N-Метилсульфамоил)аминобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-пирано[2,3-b]пиридин-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-2, за исключением того, что соединение 1h-1-72 использовали вместо соединения 1h-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,01 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,43 (1H, д, J=8,2 Гц), 9,53 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 447 (М+Н).

Соединение 1о-2-4-2:

2-{2-Фтор-3-[4-метил-2-оксо-7-(пиримидин-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}-N-метилацетамид

Химическая формула 130

Стадия 1 (получение раствора соединения 1l-1 в ТГФ)

2-Пропанол (130 мкл, 1,69 ммоль) добавляли к раствору хлорсульфонилацетилхлорида (1180 мкл, 1,69 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С в атмосфере азота и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с количественным получением раствора соединения 1l-1 в ТГФ.

Стадия 2 (синтез соединения 1m-2-4)

Раствор соединения 1l-1 в ТГФ, полученный на стадии 1 (1,04 мл, 0,585 ммоль), добавляли по каплям в атмосфере азота к раствору соединения 1h-2-4 (214,4 мг, 0,568 ммоль) и диизопропилэтиламина (228 мкл, 1,306 ммоль) в ТГФ (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин добавляли раствор гидроксида натрия (46,9 мг, 2,346 ммоль) в воде (8 мл) и метанол (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат (40 мл) и раствор дважды промывали 1 Н раствором соляной кислоты (20 мл) и один раз насыщенным раствором соли (30 мл). Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан:метанол = 10:1) с получением соединения 1m-2-4 (65,9 мг, 23%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, 5 с), 3,67 (2H, с), 4,00 (2H, с), 6,80-6,88 (1H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,22-7,36 (3H, м), 7,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,69 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 500 (М+Н).

Стадия 3 (синтез соединения 1о-2-4-2)

N,N-диметилформамид (1 мл) добавляли к соединению 1m-2-4 (32 мг, 0,064 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду гидрохлориду (14,5 мг, 0,076 ммоль) и 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазолу (12,4 мг, 0,076 ммоль). К смеси добавляли 2,0 М раствор метиламина в ТГФ (96 мкл, 0,192 ммоль) и диизопропилэтиламин (22,3 мкл, 0,128 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 19 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат (20 мл) и раствор дважды промывали 1 Н раствором соляной кислоты, три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и затем насыщенным раствором соли. Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь метиленхлорид:метанол = 10:1) и указанное в заголовке соединение (9 мг, 28%) получали в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,48 (3H, с), 2,61 (3H, д, J=4,5 Гц), 4,00 (2H, с), 6,95-7,11 (2H, м), 7,25-7,30 (4H, м), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,15-8,23 (1H, м), 8,69 (2H, д, J=4,8 Гц), 9,71 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 513 (М+Н).

Соединение 1о-1-3-1:

3-(3-Карбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 131

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что на стадии 2 соединение 1h-1-3 использовали вместо соединения 1h-2-4 и на стадии 3 аммиак использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,86 (2H, с), 3,96 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,03-7,08 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,34 (1H, ушир.), 7,50 (1Н, с), 7,60 (1H, ушир.), 8,02 (1H, с), 9,78 (1H, ушир.).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 508 (М+Н).

Соединение 1о-1-8-1:

3-(3-Карбамоилметансульфониламинобензил)-4,6-диметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-1-8 использовали вместо соединения 1h-2-4 и аммиак использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,18 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,86 (2H, с), 3,95 (2H, с), 6,43-6,69 (1H, м), 6,76-7,31 (4H, м), 7,74 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 488 (М+Н).

Соединение 1о-1-3-2:

3-(3-Метилкарбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 132

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что на стадии 2 соединение 1h-1-3 использовали вместо соединения 1h-2-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 2,56 (3H, д, J=5,4 Гц), 2,95 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,87 (2H, с), 3,96 (2H, с), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,03-7,09 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,50 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,78 (1H, ушир.).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 522 (М+Н).

Соединение 1о-1-8-2:

4,6-Диметил-3-(3-метилкарбамоилметансульфониламинобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-1-8 использовали вместо соединения 1h-2-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,17 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,88 (2H, с), 3,95 (2H, с), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,05-7,12 (2H, м), 7,17-7,27 (2H, м), 7,75 (1H, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 502 (М+Н).

Соединение 1о-1-40-2:

6-Этинил-4-метил-3-(3-метилкарбамоилметансульфониламинобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-1-40 использовали вместо соединения 1h-2-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,17 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,88 (2H, с), 3,96 (2H, с), 4,43 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,05-7,13 (2H, м), 7,20-7,26 (2H, м), 7,38 (1H, с), 7,99 (1H, с), 9,77 (1H, с).

Один из пиков СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 512 (М+Н).

Соединение 1о-1-1-3:

3-(3-Диметилкарбамоилметансульфониламинобензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-1-1 использовали вместо соединения 1h-2-4 и диметиламин использовали вместо метиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 2,75 (3H, с), 2,94 (6H, с), 3,06 (3H, с), 3,94 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=6,5 Гц), 7,00-7,25 (5H, м), 7,83 (1H, д, J=7,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 502 (М+Н).

Соединение 1о-1-3-3:

3-(3-Диметилкарбамоилметансульфониламинобензил)-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 133

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что на стадии 2 соединение 1h-1-3 использовали вместо соединения 1h-2-4 и на стадии 3 диметиламин использовали вместо метиламина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 2,76 (3H, с), 2,91 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,96 (2H, с), 4,19 (2H, с), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,03-7,09 (2H, м), 7,23 (1H, м), 7,50 (1H, с), 8,02 (1H, с), 9,85 (1H, ушир.).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 537 (М+Н).

Соединение 1о-3-1-1:

2-{3-[4-Метил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-3-1 использовали вместо соединения 1h-2-4 и аммиак использовали вместо метиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 3,88 (2H, с), 4,00 (2H, с), 6,90-7,65 (9H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 486 (М+Н).

Соединение 1о-3-1-2:

N-Метил-2-{3-[4-метил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-3-1 использовали вместо соединения 1h-2-4.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 2,76-2,78 (1H, м), 3,88 (2H, с), 4,00 (2H, с), 6,90-7,65 (9H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 500 (М+Н).

Соединение 1о-3-4-2:

2-{2-Фтор-3-[4-метил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}-N-метилацетамид

Химическая формула 134

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что на стадии 2 соединение 1h-3-4 использовали вместо соединения 1h-2-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 2,60 (ЗН, д, J=4,6 Гц), 3,97 (2H, с), 3,99 (2H, с), 6,92-7,07 (2H, м), 7,28-7,39 (4H, м), 7,50 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18 (1H, д, J=4,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 518 (М+Н).

Соединение 1о-3-1-3:

N,N-Диметил-2-{3-[4-метил-2-оксо-7-(тиазол-2-илокси)-2Н-1-бензопиран-3-илметил]фенилсульфамоил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1о-2-4-2, за исключением того, что соединение 1h-3-1 использовали вместо соединения 1h-2-4 и диметиламин использовали вместо метиламина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 2,98 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,88 (2H, с), 4,00 (2H, с), 6,90-7,65 (9H, м).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 514 (М+Н).

Соединение 1j-1-6-4:

3-(3-Метансульфониламинобензил)-4,6-диметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-1-6 использовали вместо соединения 1h-2-16 и хлорангидрид метансульфоновой кислоты использовали вместо N-метилсульфамоилхлорида.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,22 (3H, с), 2,49 (3H, с), 2,89 (6H, с), 3,04 (3H, с), 3,95 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,00-7,08 (2H, м), 7,18-7,28 (2H, м), 7,75 (1H, с), 9,63 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 445 (М+Н).

Соединение 1j-1-10-4:

3-(2-Метансульфониламинопиридин-4-илметил)-4-метил-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-2-16-2, за исключением того, что соединение 1h-1-10 использовали вместо соединения 1h-2-16 и хлорангидрид метансульфоновой кислоты использовали вместо N-метилсульфамоилхлорида.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ (м.д.): 10,73 (ушир.c, 1H), 8,06 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,87 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,26 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,7, 6,0 Гц), 6,85 (д, 1H, J=5,4 Гц), 6,78 (c, 1H), 3,96 (c, 2H), 3,20 (c, 3H), 3,07 (c, 3H), 2,93 (c, 3H), 2,46 (c, 3H).

ESIMC m/z: 432 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-4CONH 2 :

4-Карбамоилметил-6-хлор-3-(3-метансульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Et3N (13 мл, 0,093 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,6 мл, 0,050 ммоль) добавляли к раствору 3-(3-аминобензил)-4-карбамоилметил-6-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (20 мг, 0,047 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняли концентрированием при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6 + CD3OD (1:4) δ (м.д.): 8,57 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,82-7,74 (м, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).

ESIMC m/z: 508 (М+Н).

Соединение 1j-1-3-4CONМе 2 :

6-Хлор-4-диметилкарбамоилметил-3-(3-метансульфонил)аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1j-1-3-4CONH2, за исключением того, что соединение 7d-1-3CONMe2 использовали вместо соединения 7d-1-3CONН2.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 7,40 (с, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,07-7,00 (м, 3H), 3,97 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,92 (с, 3H).

ESIMC m/z: 536 (М+Н).

Общие способы -2 и -3

Далее приводятся примеры получения, связанные с общими способами -2 и -3, которые упоминались ранее.

Соединение 2а-1:

2-Фтор-1-метил-3-нитробензол

Химическая формула 135

Фторид цезия (97,5 г, 642 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору 2-хлор-1-метил-3-нитробензола (73,4 г, 428 ммоль) в ДМСО (185 мл) и смесь перемешивали при 140°С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь выливали в 0,5 Н раствор соляной кислоты и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Сырой продукт получали концентрированием в вакууме и затем высушивали отгонкой при пониженном давлении (точка кипения: 118°С-122°С/15 мм рт.ст.) с получением указанного в заголовке соединения (54,4 г, 82%) в виде желтого масла.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 7,96 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,34 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,35 (д, J=2,4 Гц, 3H).

Rt (время удерживания при постановке ВЭЖХ) = 2,03 мин.

Условия ВЭЖХ:

колонка: Combi ODS (ODS, 5 мкм, 4,6 мм внутренний диаметр × 50 мм, Wako Pure Chemical Industries), COSMOSIL (ODS, 5 мкм, 4,6 мм внутренний диаметр × 50 мм, Nacalai Tesque), Intersil C18 (ODS, 5 мкм, 4,6 мм внутренний диаметр × 50 мм, GL Sciences) или SunFire C18 (ODS, 5 мкм, 4,6 мм внутренний диаметр × 50 мм, Waters);

подвижная фаза: вода (А), содержащая 0,05% трифторуксусной кислоты, и ацетонитрил (В), содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты;

метод элюирования: элюирование со ступенчатым градиентом растворителей (состав растворителей меняли от 10% В до 95% В в течение 3,5 мин, затем меняли до 10% В в течение 1 мин и сохраняли при 10% В в течение 0,5 мин);

скорость потока: 4,0 мл/мин.

Соединение 1а-1:

2-Бромметил-2-фтор-3-нитробензол

Химическая формула 136

Пероксид бензоила (10,7 г, 44 ммоль) добавляли при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота к раствору 2-фтор-1-метил-3-нитробензола (соединение 2а-1) (68,2 г, 440 ммоль) и N-бромсукцинимида (95,0 г, 528 ммоль) в четыреххлористом углероде (1500 мл) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем примеси удаляли фильтрованием и сырой продукт получали концентрированием в вакууме. Затем его очищали колоночной хроматографией (гексан) и указанное в заголовке соединение (68,7 г, 65%) получали в виде масла с цветом от желтого до светло-коричневого.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,14 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=6,5, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (тд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 4,81 (д, J=1,4 Гц, 2H).

Rt при ВЭЖХ = 2,25 мин.

Условия ВЭЖХ были такими же, как описаны в примере получения соединения 2а-1.

Соединение 3а-1:

Метиловый эфир 2-хлор-3-нитробензойной кислоты

Химическая формула 137

Концентрированную серную кислоту (2,0 мл) добавляли к раствору 2-хлор-3-нитробензойной кислоты (10,0 г, 49,6 ммоль) в метаноле (80 мл) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После удаления метанола концентрированием в вакууме добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (10,6 г, 99%) получали концентрированием в вакууме в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,95 (дд, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,48 (т, 1H), 3,98 (с, 3H).

Rt при ВЭЖХ = 11,88 мин.

Условия ВЭЖХ:

колонка: YMC-ODS A(150×6,0 мм);

элюент: 0-20 мин, MeCN/H2O = 10/90 до 100/0 (градиент)

20-30 мин, MeCN/H2O = 100/0 (изократический режим);

скорость потока: 1 мл/мин.

Соединение 2b-1:

Метиловый эфир 2-фтор-3-нитробензойной кислоты

Химическая формула 138

Фторид цезия (11,2 г) добавляли к раствору метилового эфира 2-хлор-3-нитробензойной кислоты (10,6 г, 49,0 ммоль) в ДМСО (49 мл) и смесь перемешивали при 140°С в течение 40 мин. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Затем указанное в заголовке соединение (9,23 г, 95%) получали концентрированием в вакууме в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 8,24-8,11 (м, 2Н), 7,37 (т, 1H), 3,98 (с, 3H).

Rt при ВЭЖХ = 14,62 мин.

Условия ВЭЖХ были такими же, как описаны в примере получения соединения 3а-1.

Соединение 2с-1:

(2-Фтор-3-нитрофенил)метанол

Химическая формула 139

DIBAL (115,7 мл, 1,0 М раствор в толуоле) добавляли при -78°С к раствору метилового эфира 2-фтор-3-нитробензойной кислоты (соединение 2b-1) (9,22 г, 46,3 ммоль) в толуоле (92 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. Полученный реакционный раствор вновь охлаждали до -78°С и к смеси добавляли метанол, водный раствор сегнетовой соли и этилацетат. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Затем указанное в заголовке соединение (7,52 г, 95%) получали концентрированием в вакууме в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,95 (м, 1H), 7,84 (т, 1H), 7,31 (т, 1H), 4,87 (с, 2H).

Rt при ВЭЖХ = 7,52 мин.

Условия ВЭЖХ были такими же, как описаны в примере получения соединения 3а-1.

Соединение 2с-2:

4-Фтор-3-нитробензиловый спирт

Боргидрид натрия (1,36 г, 35,95 ммоль) добавляли к раствору 4-фтор-3-нитробензальдегида (2,0 г, 11,83 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, 95%) в виде бледно-красного масла.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 8,06 (дд, 1H, J=7,1, 2,2 Гц), 7,64 (м, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=10,7, 8,6 Гц), 4,76 (с, 2H).

Соединение 1а-1:

1-Бромметил-2-фтор-3-нитробензол

Химическая формула 140

Раствор трибромида фосфора (4,8 мл) в безводном диэтиловом эфире (100 мл) добавляли при 0°С к раствору (2-фтор-3-нитрофенил)метанола (соединение 2с-1) (7,52 г, 46,3 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (130 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Затем получали указанное в заголовке соединение (7,10 г, 70%) в виде коричневого масла.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,14 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=6,5, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (тд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 4,81 (д, J=1,4 Гц, 2H).

Rt при ВЭЖХ = 2,25 мин.

Условия ВЭЖХ были такими же, как описаны в примере получения соединения 2а-1.

Соединение 1а-2:

2-Бромметил-4-фтор-3-нитробензол

Трибромид фосфора (1,13 мл) добавляли к раствору 4-фтор-3-нитробензилового спирта (2,1 г, 11,23 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,50 мг, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 8,10 (дд, 1H, J=7,1, 2,2 Гц), 7,67 (м, 1H), 7,29 (дд, 1H, J=10,7, 8,6 Гц), 4,49 (с, 2H).

Соединение 2с-73:

(5-Нитротиофен-2-ил)метанол

NaBH4 (248 мг, 6,55 ммоль) медленно добавляли к раствору (5-нитротиофен-2-ил)альдегида (1,03 г, 6,55 ммоль) в метаноле (10 мл) при охлаждении на льду. Смесь нагревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем к смеси добавляли 1 Н раствор HCl (20 мл) и дважды проводили экстракцию этилацетатом (40 мл). Затем органический слой очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного а заголовке соединения (917 мг, 88%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,82 (1H, д, J=3,82 Гц), 6,93 (1H, д, J=4,20 Гц), 4,88 (2H, с), 2,21 (1H, с).

Соединение 1а-73:

(5-Нитротиофен-2-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты

Метиленхлорид (8,5 мл), триэтиламин (0,90 мл, 6,42 ммоль) и хлорангидрид метансульфоновой кислоты (0,43 мл, 5,61 ммоль) смешивали с соединением 2с-73 (851 мг, 5,35 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и к смеси добавляли воду (10 мл). Органический слой экстрагировали метиленхлоридом (10 мл) и растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 98,5%).

1H-ЯМР (Bruker (ARX-300), 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,84 (1H, д, J=4,20 Гц), 7,13 (1H, д, J=4,20 Гц), 5,36 (2H, с), 3,06 (3H, с).

Общий способ-4

Далее приводятся примеры получения, связанные с общим способом-4, который упоминался ранее.

Соединение 4а-0-4:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-аминобензил)-4-метил-7-гидрокси-1-бензопиран

Химическая формула 141

Хлорид олова (II) дигидрат (561 мг, 2,49 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору исходного соединения 1е-0-4 (150 мг, 0,46 ммоль) в этилацетате (4 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан:метанол = 30:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (91,8 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,35 (3H, с), 3,85 (2H, с), 5,06 (2H, ушир.с), 6,20 (1H, ддд, J=7,6, 1,5 Гц, JHF=7,6 Гц), 6,59 (1H, ддд, J=8,24 1,5 Гц, JHF=8,2 Гц), 6,67-6,75 (2H, м), 6,81 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,47 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 300 (М+Н).

Соединение 4а-0-5:

2-Оксо-2Н-3-(2-фтор-3-аминобензил)-4-метил-6-фтор-7-гидрокси-1-бензопиран

Химическая формула 142

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 4а-0-4, за исключением того, что соединение 1е-0-5 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,32 (3H, с), 3,84 (2H, с), 6,20 (1H, дд, J=7,1, 7,1 Гц), 6,58-6,87 (3H, м), 7,55 (1H, д, J=11,0 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 318 (М+Н).

Соединение 4а-0-1:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-7-гидрокси-1-бензопиран

Химическая формула 143

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 4а-0-4, за исключением того, что соединение 1е-0-1 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3H, с), 3,32 (2H, ушир.с), 3,75 (2H, с), 4,96 (1H, ушир.с), 6,32-6,43 (3H, м), 6,71 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=2,4 8,7 Гц), 6,89 (1H, ддд, J=2,1, 7,3, 7,3 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,7 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 282 (М+Н).

Соединение 4а-0-3:

2-Оксо-2Н-3-(3-аминобензил)-4-метил-6-хлор-7-гидрокси-1-бензопиран

Химическая формула 144

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 4а-0-4, за исключением того, что соединение 1е-0-3 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3Н, с), 3,32 (2Н, ушир.с), 3,79 (2Н, с), 4,93 (1Н, ушир.с), 6,29-6,43 (3Н, м), 6,82-6,93 (2Н, м), 7,79 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 316 (М+Н).

Соединение 4а-0-6:

3-(2-Метил-3-аминобензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 4а-0-4, за исключением того, что соединение 1е-0-6 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,49 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,72-6,68 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=7,6 Гц), 5,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,77 (2H, с), 3,79 (2H, с), 2,25 (3H, с), 2,07 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 295,95 (M+H).

Соединение 4а-0-45:

3-(2-Аминобензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

10% Pd/C (15 мг, 20 мас./мас.%) добавляли к раствору соединения 1е-0-45 (75 мг, 2,4 ммоль) в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере молекулярного водорода под давлением 1 атм. Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат очищали хроматографией на силикагеле (смесь метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 37%).

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,44 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,88 (1H, т, J=7,4 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,65 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,58 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,41 (1H, т, 7,6 Гц), 5,00 (2H, с), 3,65 (2H, с), 2,36 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,84 (M+H).

Соединение 4а-0-46:

3-(4-Аминобензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 4а-0-4, за исключением того, что соединение 1е-0-46 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,44 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,79 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 6,68 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,84 (2H, с), 3,72 (2H, с), 2,37 (3H, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,65 (M+H).

Соединение 4а-0-51:

3-(3-Аминофениламино)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 4а-0-4, за исключением того, что соединение 4а-0-51 использовали вместо соединения 1е-0-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 10,37 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,02 (с, 1H), 6,84 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 6,80-6,73 (м, 3H), 5,98-5,88 (м, 2H), 5,80 (м, 1H), 5,05 (ушир.с, 1H), 2,22 (с, 3H).

ESIMC m/z: 283 (M+H).

Соединение 4а-0-73:

3-(5-Нитротиофен-2-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Смесь соединения 1е-0-73 (30 мг, 0,095 ммоль) с уксусной кислотой (0,15 мл) объединяли со смесью хлорида олова (II) дигидрата (129 мг, 0,57 ммоль) и концентрированной соляной кислотой (0,25 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 10. Органический слой дважды экстрагировали смесью метиленхлорида и метанола (5:1) (20 мл). Затем его очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 18%).

1Н-ЯМР (Bruker, 300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,36 (1Н, с), 7,63 (1H, д, J=8,77 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=8,77, 2,30 Гц), 6,69 (1Н, д, J=2,30 Гц), 6,30 (1Н, д, J=3,43 Гц), 5,63 (1Н, д, J=3,43 Гц), 5,17 (2H, с), 3,82 (2Н, с), 2,40 (3Н, с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 288,03 (M + 1).

Соединение 1h-2-4:

4-Метил-3-(2-фтор-3-аминобензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 145

Схема синтеза 2

60% суспензию гидрида натрия (11,5 мг, 0,28 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору исходного соединения 4а-0-4 (90,6 мг, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли 2-бромпиримидин (48 мг, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан:метанол = 1:0 до 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (60,5 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,45 (3H, с), 3,93 (2H, с), 5,08 (2H, ушир.с), 6,25 (1H, ддд, J=7,2, 1,7 Гц, JHF=7,2 Гц), 6,61 (1H, ддд, J=8,2, 1,7 Гц, JHF=8,2 Гц), 6,73 (1 H, дд, J=8,2, 7,2 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,34 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,68 (2H, д, J=4,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 378 (М+Н).

Соединение 1h-3-4:

4-Метил-3-(2-фтор-3-аминобензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 146

Схема синтеза 2

Исходное соединение 4а-0-4 (5,0 г, 16,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (75 мл) и к смеси добавляли 2-бромтиазол (6,0 мл, 67,6 ммоль) и карбонат цезия (11,0 г, 33,8 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 19 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан:метанол = 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 38%) в виде бледно-желтого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 3,92 (2H, с), 6,24 (1H, ддд, J=1,5, 7,0 Гц, JHF=7,0 Гц), 6,61 (1H, ддд, J=1,5, 8,3 Гц, JHF=8,3 Гц), 6,72 (1H, дд, J=7,0, 8,3 Гц), 7,34-7,38 (4H, м), 7,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 383 (М+Н).

Общий способ-5

Далее приводятся примеры получения, связанные с общим способом-5, который упоминался ранее.

Соединение 5b-0-13:

2-(Ди-трет-бутилоксикарбонил)амино-6-метилпиридин

Химическая формула 147

2-Амино-6-метилпиридин (15 г, 138,7 ммоль) и Вос2О (41,4 мл, 180,3 ммоль) перемешивали при 60°С в течение ночи и к смеси добавляли 100 мл ТГФ при комнатной температуре. Реакционный раствор медленно добавляли по каплям к смешанному раствору Вос2О (95,6 мл, 416,1 ммоль) и DMAP (59,3 г, 485,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали раствором хлорида аммония, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (34,8 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,31-1,39 (18H, м), 2,42 (3H, с), 7,14 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,74 (1H, дд, J=7,6 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 309 (М+Н).

Соединение 5с-0-13:

2-(Ди-трет-бутилоксикарбонил)амино-6-(бромметил)пиридин

Химическая формула 148

В атмосфере азота 6-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-2-метилпиридин (соединение 5b-0-13) (6,0 г, 19,5 ммоль), N-бромсукцинимид (4,5 г, 25,3 ммоль) и пероксид бензоила (675 мг, 1,95 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционный раствор фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (4,34 г).

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,31-1,39 (18H, м), 4,51 (2H, с), 7,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 388 (М+Н).

Соединение 5t-0-10:

Этиловый эфир 2-(2-(ди-трет-бутилоксикарбонил)аминопиридин-4-илметил)-3-оксомасляной кислоты

Химическая формула 149

Этилацетоацетат (109,6 мкл, 0,86 ммоль) растворяли в ТГФ (2,0 мл) и к смеси добавляли 2-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-(бромметил)пиридин (который получали способом, описанным в «Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters» 2004, 14, 2227-2231) и NaH (39,0 мг, 0,97 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем к реакционному раствору добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. После промывания раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (206,2 мг, 83%).

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,31-1,39 (18H, м), 2,23 (3H, с), 3,17 (1H, дд, J=8,1, 5,4 Гц), 3,78 (1H, дд, J=8,1 Гц), 4,10-4,22 (2H, м), 7,02 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,05 (1H, ушир.с), 8,37 (1H, д, J=5,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 437 (М+Н).

Соединение 5t-0-13:

Этиловый эфир 2-(2-(ди-трет-бутилоксикарбонил)аминопиридин-6-илметил)-3-оксомасляной кислоты

Химическая формула 150

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5t-0-10, за исключением того, что соединение 5c-0-13 использовали вместо 2-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-(бромметил)пиридина.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 1,22 (3Н, т, J=6,7 Гц), 1,31-1,39 (18H, м), 3,20-3,44 (2H, м), 4,11-4,28 (3H, м), 7,06 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 437 (М+Н).

Соединение 5d-0-12:

3-(2-Аминопиридин-4-илметил)-6-хлор-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 151

Соединение 5t-0-10 (180,9 мг, 414 мкмоль) и 4-хлоррезорцин (71,9 мг, 497,3 мкмоль) перемешивали в концентрированной серной кислоте (66,3 мкл, 1,24 ммоль) при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и раствор промывали раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь метиленхлорид:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг).

1H-ЯМР (CD3OD, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3H, с), 3,87 (2H, с), 6,41 (1Н, ушир.с), 6,51 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,69 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=5,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 317 (М+Н).

Соединение 5d-0-10:

3-(2-Аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 152

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 5t-0-10 и резорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (300 МГц) (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,35 (3H, с), 3,76 (2H, с), 5,76 (2H, ушир.с), 6,20 (1H, с), 6,35 (1H, д, J=5,34 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,29 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,67, 8,77 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,77 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,34 Гц), 10,46 (1H, ушир.с).

MC (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 282,87 (M+Н).

Соединение 5d-0-11:

3-(2-Аминопиридин-4-илметил)-6-фтор-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 153

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 5t-0-10 и 4-фторрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (300 МГц) (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,35 (3H, с), 3,76 (2H, с), 5,74 (2H, ушир.с), 6,19 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=5,72 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,63 Гц), 6,64 (1H, д, J=11,83 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,34 Гц), 11,02 (1H, ушир.с).

Соединение 5d-0-13:

3-(2-Аминопиридин-6-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 154

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 5t-0-13 и резорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 3,82 (2Н, с), 5,75-5,85 (2H, м), 6,10-6,20 (2H, м), 6,70 (1H, ушир.с), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283 (М+Н).

Соединение 5d-0-14:

3-(2-Аминопиридин-6-илметил)-6-фтор-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 155

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-13 и 4-фторрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,38 (3H, с), 3,82 (2H, с), 5,78 (2H, ушир.с), 6,22 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,25 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,62 (1H, д, J=11,9 Гц), 11,0 (1H, ушир.с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 301 (М+Н).

Соединение 5d-0-15:

3-(2-Аминопиридин-6-илметил)-6-хлор-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 156

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-13 и 4-хлоррезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,38 (3H, с), 3,82 (2H, с), 5,80 (2H, ушир.с), 6,24 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,27 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,89 (1H, с), 7,23 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,78 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 317 (М+Н).

Соединение 5d-0-16:

3-(3-Фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-16а и резорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,37 (3H, с), 3,86 (2H, с), 6,16 (2H, ушир.с), 6,23 (1H, дд, J=5,1 Гц), 6,91 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,85 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 301 (М+Н).

Соединение 5d-0-17:

3-(3-Фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-6-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-16а и 4-фторрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,36 (3H, с), 3,86 (2H, с), 6,10 (2H, ушир.), 6,23 (1H, дд, J=5,1 Гц), 6,89 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=12 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 319 (М+Н).

Соединение 5d-0-18:

3-(3-Фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-6-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-16а и 4-хлоррезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,40 (ЗН, с), 3,86 (2Н, с), 6,36 (1Н, дд, J=5,1 Гц), 6,91 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,85 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 335 (М+Н).

Соединение 5d-0-19:

3-(3-Фтор-2-аминопиридин-4-илметил)-7-гидрокси-6-метил-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-16а и 4-метилрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,19 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,85 (2H, с), 6,09 (2H, ушир.с), 6,21 (1H, дд, J=5,1 Гц), 6,71 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=5,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 315 (М+Н).

Соединение 5d-0-19Ме:

3-(2-Амино-3-фторпиридин-4-илметил)-4-этил-7-гидрокси-6-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 5t-0-16Меb и 4-метилрезорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 1,06 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,20 (3H, с), 2,79 (2H, ушир.кв, J=7,4 Гц), 3,83 (2H, с), 6,10 (2H, с), 6,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,75 (1H, с), 7,55 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 10,50 (1H, с).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 329 (М+Н).

Соединение 5d-0-4S1:

3-(2-Фтор-3-аминобензил)-7-меркапто-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

152 мг (1,21 ммоль) 3-гидроксибензолтиола и 153 мг (0,60 ммоль) этилового эфира 2-(2-фтор-3-аминобензил)-3-оксомасляной кислоты добавляли к полифосфорной кислоте (6 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан:метанол) = 50:1 до 20:1) с получением 12 мг (1%) соединения 5d-0-4S1 в виде бледно-желтого порошка.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 316 (М+Н).

Соединение 5d-7-4S2:

3-(2-Фтор-3-аминобензил)-7-метилокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензотиопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 3-метилоксибензолтиола и этилового эфира 2-(2-фтор-3-аминобензил)-3-оксомасляной кислоты в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-4S1.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 3,70 (2H, ушир.с), 3,88 (3H, с), 4,12 (2H, с), 6,39 (1H, ддд, J=8,1 Гц, 1,3 Гц, JHF=8,1 Гц), 6,61 (1H, ддд, J=8,2 Гц, 1,4 Гц, JHF=8,2 Гц), 6,77 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 6,91 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,96 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,6 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,1 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 330 (М+Н).

Соединение 5d-0-4S2:

3-(2-Фтор-3-аминобензил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензотиопиран

13,5 мг (0,041 ммоль) соединения 5d-7-4S2 растворяли в дихлорметане (1 мл) и к раствору добавляли 410 мкл (0,41 ммоль) раствора трибромида бора с концентрацией 1 моль/л в дихлорметане. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с получением 7,6 мг (59%) соединения 5d-0-4S2 в виде белого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 3,95 (2H, с), 5,61 (2H, ушир.с), 6,07 (1H, ддд, J=7,2 Гц, 1,1 Гц, JHF=7,2 Гц), 6,58 (1H, ддд, J=8,2 Гц, 1,2 Гц, JHF=8,2 Гц), 6,69 (1H, дд, J=8,2 Гц, 7,2 Гц), 6,80-6,62 (2H, м), 7,91 (1H, д, J=9,7 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 316 (М+Н).

Соединение 5с-0-53:

N-(3-меркаптофенил)ацетамид

3-Аминотиофенол (1,0 г, 7,99 ммоль), уксусный ангидрид (0,83 мл) и триэтиламин (1,7 мл) растворяли в метиленхлориде и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем его очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 87%).

1Н-ЯМР (300М Гц, CDCl3) δ (м.д.): 7,18 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,80 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,75 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,0 Гц), 3,72 (2H, ушир. с), 2,40 (3H, с).

MС (ESI+) m/z: 167,91 (M+H).

Соединение 5t-0-53:

Этиловый эфир 2-(3-ацетоаминотиофенокси)3-оксомасляной кислоты

Соединение 5с-0-53 (600 мг, 3,59 ммоль) и этиловый эфир 2-хлор-3-оксомасляной кислоты (0,50 мл) растворяли в метиленхлориде (6 мл) и триэтиламин (0,52 мл) медленно по каплям добавляли к реакционной смеси при 0°С. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем ее очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 17%).

1Н-ЯМР (300М Гц, CDCl3) δ (м.д.): 11,8 (1H, с), 7,24 (1H, м), 7,01 (1H, м), 6,87 (2H, м), 4,1 (3H, м), 2,27 (6H, с), 1,18 (3H, м).

MС (ESI+) m/z: 294,99 (M).

Соединение 5d-0-53:

3-(3-Аминотиофенокси)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Соединение 5t-0-53 (163 мг, 0,552 ммоль) и резорцина (61 мг) смешивали с 70% серной кислотой (0,5 мл) при охлаждении на льду и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде со льдом и полученное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 90%).

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,7 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (1H, т, J=8,0 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,37 (3H, м), 5,59 (2H, ушир. с), 2,66 (3H, с).

MС (ESI+) m/z: 300,08 (M + Н).

Соединение 5t-0-52:

Этиловый эфир 2-(3-ацетоаминофенокси)-3-оксимасляной кислоты

Раствор 3-ацетиламинофенола (1 г, 6,61 ммоль) в тетрагидрофуране (3,3 мл) добавляли к смеси NaH (264 мг) и тетрагидрофурана (2,6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем к смеси добавляли тетраметилендиамин (1,0 мл) и этиловый эфир 2-хлор-3-оксомасляной кислоты (1,0 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч и очищали хроматографией на силикагеле (смесь метиленхлорид:метанол = 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 11%).

1Н-ЯМР (300М Гц, CDCl3) δ (м.д.): 7,34 (1H, с), 7,29 (1H, с), 7,21 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,4 Гц), 5,09 (1H, с), 4,29, (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,38 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц).

MС (ESI+) m/z: 280,05 (M+Н).

Соединение 5d-0-52Р:

3-(3-Ацетиламинофенокси)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием соединения 5t-0-52 и резорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-53.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 10,5 (1H, с), 9,91 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (3H, м), 6,89 (1H, дд, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 6,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,66 (1H, м), 2,29 (3H, с), 1,99 (3H, с).

MС (ESI+) m/z: 326,02 (M+Н).

Соединение 5d-0-52:

3-(3-Аминофенокси)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием соединения 5t-0-52 и резорцина в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-53.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,61 (1H, м), 6,91 (1H, м), 6,85 (1H, м), 6,74 (1H, м), 6,21 (1H, J=8,4 Гц), 6,08 (2H, м), 5,12 (2H, ушир. с), 2,26 (3H, с).

MС (ESI+) m/z: 283,97 (M+Н).

Соединение 5t-0-74:

Этиловый эфир 2-(2-ацетиламинотиазол-4-илметил)-3-оксимасляной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1с-2, за исключением того, что 2-ацетиламино-4-хлорметилтиазол использовали вместо 1-броммметил-2-фтор-3-нитробензола.

1Н-ЯМР (Bruker (ARX-300), CDCl3) δ (м.д.): 9,42 (1H, с), 9,60 (1H, с), 4,21-4,14 (2H, м), 3,94 (1H, т, J=7,4 Гц), 3,19 (2H, кв), 2,24 (3H, с), 2,23 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц).

Соединение 5d-0-74Р:

3-(2-Ацетиламинотиазол-4-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием соединения 5t-0-74 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12. Его выделяли хроматографией на силикагеле в виде отдельной фракции соединения 5d-0-74.

1Н-ЯМР (Bruker (ARX-300), ДМСО-d6) δ (м.д.): 11,97 (1H, с), 10,42 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,4), 6,80 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=2,4 Гц), 6,72 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=2,7 Гц), 3,90 (2H, с), 2,38 (3H, с), 2,08 (3H, с).

Соединение 5d-0-74:

3-(2-Аминотиазол-4-илметил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием соединения 5t-0-74 в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 5d-0-12. Его выделяли хроматографией на силикагеле в виде отдельной фракции соединения 5d-0-74Р.

1Н-ЯМР (Bruker (ARX-300), CDCl3) δ (м.д.): 10,40 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,81 (2H, с), 6,79 (1H, дд, J=9,3 Гц, J=2,7 Гц), 6,69 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,04 (1H, с), 3,71 (2H, с), 2,38 (3H, с).

Общий способ-6

Далее приводятся примеры получения, связанные с общим способом-6, который упоминался ранее.

Соединение 6b-1-4:

4-Бромметил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 157

ТГФ (0,9 мл) добавляли к 3-(2-фтор-3-нитробензил)-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловому эфиру диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1g-1-4) (47,6 мг) и полученную суспензию перемешивали при -78°С в течение 20 мин с получением темно-коричневого раствора. Данный раствор добавляли при 0°С к раствору N-бромсукцинимида (28 мг) в ТГФ (0,8 мл) (который готовили заранее в отдельной емкости) и смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Данный реакционный раствор выливали в 1 Н раствор соляной кислоты (0,119 мл), разбавленный водой со льдом (20 мл), и затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,3 мг).

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 3,04 (3H, с), 3,13 (3H, с), 4,15 (2H, с), 4,62 (2H, с), 7,11-7,35 (3H, м), 7,62-7,76 (1H, м), 7,65 (1H, ддд, J=9,0, 8,2, 1,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,92 (1H, ддд, J=9,0, 8,2, 1,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 479 (М), 481 (М+2Н).

Соединение 6b-1-1:

4-Бромметил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 158

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6b-1-4, за исключением того, что соединение 1g-1-1 использовали вместо соединения 1g-1-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,94 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,20 (2H, с), 5,07 (2H, с), 7,25 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,58 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,77 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,05-8,13 (1H, м), 8,22 (1H, т, J=1,9 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 502 (М + ацетонитрил), 504 (М + ацетонитрил + 2Н).

Соединение 6b-1-2:

4-Бромметил-6-фтор-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 159

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6b-1-4, за исключением того, что соединение 1g-1-2 использовали вместо соединения 1g-1-4.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 3,05 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,18 (2H, с), 4,50 (2H, с), 7,45-7,55 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,05-8,20 (2H, м).

Один из протонных пиков бензольного кольца перекрывался с пиком CDCl3.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 479 (М), 481 (М+2Н).

Соединение 6b-1-3:

6-Хлор-4-бромметил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 160

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6b-1-4, за исключением того, что соединение 1g-1-3 использовали вместо соединения 1g-1-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,22 (с, 1 H), 8,15 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 497 (М+Н).

Соединение 6b-2-4:

4-Бромметил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 161

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6b-1-4, за исключением того, что соединение 1g-2-4 использовали вместо соединения 1g-1-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,70 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,05-8,00 (м, 2H), 7,63 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,4 Гц, 1H) 7,40-7,30 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 4,16 (с, 2H).

ESIMC m/z: 486 (М+Н).

Соединение 6с-1-4:

4-Фторметил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 162

Ацетонитрил (1,0 мл) добавляли к 4-бромметил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловому эфиру диметилкарбаминовой кислоты (соединение 6b-1-4) (24,0 мг) и к полученной суспензии добавляли фторид калия (3,1 мг) и 18-краун-6-эфир (13,2 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем к реакционному раствору добавляли фторид калия (3,1 мг) и 18-краун-6-эфир (13,2 мг) и смесь дополнительно перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Данный реакционный раствор выливали в 1 Н раствор соляной кислоты (0,110 мл), разбавленной водой со льдом (20 мл), и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг).

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.):3,03 (3H, с), 3,13 (3H, с), 4,17 (2H, с), 5,75 (2H, д, J=46,8 Гц), 7,11-7,20 (2H, м), 7,22 (1H, тд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,70 (1H, тд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,78 (1 H, дт, J=7,4, 1,8 Гц), 7,92 (1H, ддд, J=8,2, 6,8, 1,4 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 419 (М+Н).

Соединение 6с-1-1:

4-Фторметил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 163

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6с-1-4, за исключением того, что соединение 6b-1-1 использовали вместо соединения 6b-1-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 2,93 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,07 (2H, ушир.с), 5,88 (2H, д, J=46,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,58 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 8,02-8,12 (1H, м), 8,15 (1H, т, J=1,8 Гц).

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 401 (М+Н).

Соединение 6с-1-2:

6-Фтор-4-фторметил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 164

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6с-1-4, за исключением того, что соединение 6b-1-2 использовали вместо соединения 6b-1-4.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 3,05 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,21 (2H, ушир.с), 5,65 (2H, д, J=46,8 Гц), 7,45-7,65 (3H, м), 8,05-8,18 (2H, м).

Один из протонных пиков бензольного кольца перекрывался с пиком CDCl3.

ESI (ЖХ/МС в режиме регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 419 (М+Н).

Соединение 6с-1-3:

6-Хлор-4-фторметил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 165

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6с-1-4, за исключением того, что соединение 6b-1-3 использовали вместо соединения 6b-1-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,12 (с, 1H), 8,09 (с+д, 2H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 5,95 (д, J=46,0 Гц, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 435 (М+Н).

Соединение 6с-2-4:

4-Фторметил-3-(2-фтор-3-нитробензил)-7-(пиримидин-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 166

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 6с-1-4, за исключением того, что соединение 6b-2-4 использовали вместо соединения 6b-1-4.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,68 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,02-7,96 (м, 2H), 7,62 (т, J=6 5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,4 Гц, 1H) 7,35-7,29 (м, 3H), 5,91 (д, J=46,2 Гц, 2H), 4,18 (с, 2H).

ESIMC m/z: 426 (М+Н).

Соединение 6а-3-4-1Р:

3-(2-Фтор-3-{[1-фенилмет-(Z)-илиден]амино}бензил-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 167

Метанол (4,0 мл) добавляли к 3-(3-амино-2-фторбензил)-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопирану (соединение 1h-3-4) (200 мг) и к полученной суспензии добавляли бензальдегид (0,053 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (аминогеле) (дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 4,04 (2H, с), 6,92-7,20 (3H, м), 7,31-7,40 (4H, м), 7,45-7,60 (4H, м), 7,91-8,00 (3H, м), 8,66 (1H, с).

Пик СН3 перекрывался с пиком ДМСО.

Соединение 6b-3-4-1Р:

4-Бромметил-3-(2-фтор-3-{[фенилмет-(Z)-илиден]амино}-бензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 168

ТГФ (4,5 мл) добавляли к 3-(2-фтор-3-{[1-фенилмет-(Z)-илиден]амино}бензил-4-метил-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопирану (соединение 6а-3-4-1Р) (226 мг) и смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и дополнительно перемешивали при 0°С в течение 1 ч с получением темно-коричневого раствора. Данный раствор добавляли в течение 10 мин к раствору N-бромсукцинимида (178 мг) в ТГФ (3,0 мл) (который готовили заранее в отдельной емкости) и смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционный раствор добавляли к воде (5 мл) для завершения реакции и раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали остаток (320 мг), содержащий указанное в заголовке соединение.

Пик бромметильной группы наблюдали около σ 4,9 (м.д.) при постановке 1Н-ЯМР (270 МГц, CD3OD).

Соединение 6с-3-4-1Р:

4-Фторметил-3-(2-фтор-3-аминобензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран

Химическая формула 169

ТГФ (5,0 мл) добавляли к остатку (315 мг), содержащему 4-бромметил-3-(2-фтор-3-{[1-фенилмет-(Z)-илиден]амино}бензил)-7-(тиазол-2-илокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран (соединение 6b-3-4-1Р), полученному в предыдущей реакции. К полученной суспензии добавляли фторид калия (84,0 мг) и 18-краун-6-эфир (381 мг) при перемешивании при комнатной температуре и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали. Полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат (3,0 мл) и 1 Н раствор соляной кислоты (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали. Полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 4:1 до 1:1) с получением смеси (20,6 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.

Пик фторметильной группы наблюдали около σ 5,5 (м.д.) при постановке 1Н-ЯМР (270 мГц, CDCl3).

Общий способ 7

Далее приводятся примеры получения, связанные с общим способом-7, который упоминался ранее.

Соединение 7с-1-3ОН:

6-Хлор-4-(2-гидроксиэтил)-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 170

LiHMDS (57,5 мл, 1,0 М раствор в ТГФ) добавляли в атмосфере азота при -78°С к суспензии 6-хлор-4-метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1g-1-3) (20,0 г, 48,0 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли параформальдегид (2,88 г, 96,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Получали сырое твердое вещество концентрированием в вакууме и его промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (18,5 г, 86%) в виде белого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,10 (м, 2 H), 8,06 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,91 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,16 (с, 2H), 3,63 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 3,14 (м, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 447 (М+Н).

Соединение 7d-1-3ОН:

6-Хлор-4-(2-гидроксиэтил)-3-(3-аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 171

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 7с-1-3ОН использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.):8,04 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,90 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,36 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 4,88 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,60 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,04 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 417 (М+Н).

Соединение 7с-1-1ОН:

4-(2-Гидроксиэтил)-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 7с-1-3ОН, за исключением того, что соединение 1g-1-1 использовали вместо соединения 1g-1-3.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,13 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,06 (дд, 1H, J=8,1, 1,4 Гц), 7,91 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,73 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,58 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=8,7, 2,5 Гц), 4,91 (т, 1H, J=5,6 Гц), 4,15 (с, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).

ESIMC m/z: 413 (М+Н).

Соединение 7d-1-1ОН:

4-(2-Гидроксиэтил)-3-(3-аминобензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 7c-1-1ОН использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ (м.д.): 7,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,25-7,00 (м, 3H), 6,70-6,42 (м, 3H), 4,00 (с, 2H), 3,71 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,20-3,10 (с+т, 5H), 3,03 (с, 3H).

ESIMC m/z: 383 (М+Н).

Соединение 7f-1-3CO:

6-Хлор-3-(3-нитробензил)-2-оксо-4-(2-оксопропил)-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 172

LiHMDS (11,5 мл, 1,0 М раствор в ТГФ) добавляли в атмосфере азота при -78°С к суспензии 6-хлор-4-метил-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (соединение 1g-1-3) (4,0 г, 9,60 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли ацетилхлорид (1,36 мл, 19,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Получали сырое твердое вещество концентрированием в вакууме и очищали колоночной хроматографией (смесь этилацетат:гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 29%) в виде белого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,12 (с, 1 Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

ESIMC m/z: 459 (М+Н).

Соединение 7g-1-3CO:

6-Хлор-3-(3-аминобензил)-2-оксо-4-(2-оксопропил)-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 173

Указанное в заголовке соединение синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 1h-1-5, за исключением того, что соединение 7f-1-3СО использовали вместо соединения 1g-1-5.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 7,89 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,88 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,37-6,32 (м, 3H), 5,76 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

ESIMC m/z: 429 (М+Н).

Соединение 7с-1-3МеОН:

6-Хлор-4-(2-гидроксипропил)-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Химическая формула 174

Боргидрид натрия (49 мг, 1,30 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-3-(3-нитробензил)-2-оксо-4-(2-оксопропил)-2Н-1-бензопиран-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты (соединение 7f-1-3СО) (300 мг, 0,65 ммоль) в безводном ТГФ (5,0 мл) и смесь перемешивали при 0° в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом магния и указанное в заголовке соединение (280 мг, 93%) получали в виде бледно-желтого порошка.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц) δ (м.д.): 8,12-8,05 (м, 3H), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 4,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,22 (д, J=14 8 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,00 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 1,23 (д, J=5,5 Гц, 3H).

ESIMC m/z: 461 (М+Н).

Соединение 7f-1-1СООН:

{3-(3-Нитробензил)-7-диметилкарбамоилокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил}уксусная кислота

Химическая формула 175

4-(2-Гидроксиэтил)-3-(3-нитробензил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 7с-1-1ОН) синтезировали в тех же условиях, которые описаны в примере получения соединения 7с-1-3ОН, за исключением того, что соединение 1g-1-1 использовали вместо соединения 1g-1-3.

К раствору соединения 7с-1-1ОН (1,18 г, 2,86 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавляли реагент Джонса (3,2 мл, 2,67 М раствор, 8,58 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси медленно добавляли 2-пропа