Способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина

Авторы патента:

Назаренко Анна Борисовна (RU)

Охманович Кирилл Анатольевич (RU)

Балаев Александр Николаевич (RU)

Федоров Владимир Егорович (RU)

C07D207/10 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2527454:

Закрытое акционерное общество "Фарм-Синтез" (RU)

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида этиламида L-пролина формулы I

Способ включает суспендирование L-пролина в пиридине, добавление при 0-10⁰С и перемешивание дихлордиметилсилана в мольном соотношении к L-пролину 1,1-1,2:1, последующее перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре, введение в реакционную смесь при охлаждении до 0-7⁰С этиламина и перемешивание смеси при комнатной температуре, упаривание реакционной смеси в вакууме, добавление к образовавшемуся маслообразному осадку водного раствора карбоната натрия до рН 7,8-8,0 и смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении их 1:1, последующее отделение водного слоя, упаривание остатка в вакууме, перевод образовавшегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль обработкой соляной кислотой. Способ позволяет получать целевой продукт в одну стадию. 2 примера.

Изобретение относится к получению химических соединений, касается получения производных аминокислот и конкретно относится к получению производных пролина, а именно к получению гидрохлорида этиламида L-пролина, являющегося исходным веществом для синтеза биологически активных пептидов, и может быть использовано в фармацевтической промышленности (фармацевтической химии).

Общеизвестно, что пролин (пирролидин-α-карбоновая кислота) -гетероциклическая аминокислота, существует в двух оптически изомерных формах - L и D, а также в виде рацемата; L-пролин одна из 20-и протеиногенных аминокислот. Известно, что этиламид L-пролина является важным промежуточным соединением (промежуточным полупродуктом) при синтезе некоторых биологически активных пептидов, являющихся фармацевтическими субстанциями, в частности при получении бусерелина (CN 101735308, 2010[1]; RU 2442791, 20.02.2012), лейпрорелина (WO 2007059921, 2007[2]; RU 2043362, 10.09.1995) - синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), а также других продуктов пептидного синтеза.

Известно, что традиционный синтез этиламида L-пролина основан на постановке защитной группы по атому азота L-пролина, последующего амидирования защищенного L-пролина и снятия защитной группы. Таким образом процесс получения целевого соединения включает 3 стадии. В качестве защитной группы обычно используют бензилоксикарбонильную (Z) (SU 1028663, 15.07.1983; RU 2442791, 20.02.2012; Collect. Czech. Chem. Commun. V. 52, №12, p. 3034, 1987 (3) или трет - бутилоксикарбонильную (Воc) (US 20080108632, 2008(4); RU 2084458, 20.07.1997).

При использовании Z-защиты [3] вначале получают Z-L-пролин реакцией L-пролина и бензилхлорформиата, который с использованием этилхлорформиата и этиламина затем переводят в этиламид Z-L-пролин и наконец деблокируют раствором бромоводорода в уксусной кислоте до целевого соединения. По другому варианту деблокирование может быть выполнено гидрированием этиламида Z-L-пролина на палладиевом катализаторе (Pd-C) [5].

В случае использования Boc-защиты из L-пролина и трет-бутилпирокарбоната получают Boc-L-пролин [6], конденсация которого с этиламином приводит к этиламиду Boc-L-пролина и далее деблокирование раствором хлороводорода в диоксане дает целевое соединение [4].

Таким образом, исходя из известных методов синтеза этиламида L-пролина, существенную роль при его получении имеют не только трудозатраты на 3-х стадийный синтез, но и стоимость реагентов постановки и снятия защитных групп.

Технической задачей данного изобретения является упрощение процесса получения производного пролина - этиламида L-пролина, за счет исключения реагентов на постановку и снятие защитных групп, а также разработка легко масштабируемого способа производства гидрохлорида этиламида L-пролина.

Поставленная техническая задача и достигаемый технический результат обеспечиваются способом получения гидрохлорида этиламида L-пролина, включающим суспендирование L-пролина в пиридине, добавление при 0-10°C и перемешивании дихлордиметилсилана (в мольном отношении к L-пролину 1,1-1,2:1), последующее перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре, введение в реакционную смесь при охлаждении до 0-7°C этиламина и перемешивание смеси при комнатной температуре, упаривание реакционной смеси в вакууме, добавление к образовавшемуся маслообразному осадку водного раствора карбоната натрия до pH 7,8-8,0 и смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении их 1:1, последующее отделение водного слоя, упаривание остатка в вакууме, перевод образовавшегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль добавлением к полученному остатку (при охлаждении до 5-10°C) соляной кислоты до pH 2,0-2,3, отделение неорганических солей при помощи изопропилового спирта, кристаллизацию его, фильтрование и сушку в вакууме с выделением (получением) кристаллического целевого продукта.

При осуществлении заявленного способа используют 4,5-5,5%-ный раствор карбоната натрия, добавляемый до достижения pH ~ 7,8-8,0; соляную кислоту используют с концентрацией около 17% (16,5-17,5%-ную), добавляемую до достижения pH 2,0-2,3.

Итак, поставленная задача достигается заявленным способом, который заключается в том, что полученный из L-пролина и дихлордиметилсилана в пиридине циклический нестабильный кремнийсодержащий интермедиат без выделения из реакционной массы обрабатывают этиламином, с последующим переводом образующегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль обработкой соляной кислотой:

Таким образом, процесс получения целевого соединения сокращается до одной стадии, при этом не используются блокирующие и деблокирующие реагенты. Кроме того, показано, что данный способ является легко масштабируемым - выход гидрохлорида этиламида L-пролина существенно не меняется с увеличением загрузок исходных реагентов.

Чистота полученного гидрохлорида этиламида L-пролина подтверждена ВЭЖХ и ПМР спектроскопией. Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе фирмы Shimadzu. Колонка: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5мкм, 250·4,6 мм. Условия: градиент 20%В (0 мин), 60%В (10 мин), 70%В (15 мин), 70%В (30 мин). А - фосфатный буфер pH 3 (20,4 г KH₂PO₄ растворяли в 3 л дистиллированной воды и доводили pH до 3 добавлением концентрированной фосфорной кислоты), В - ацетонитрил. Спектры ПМР получены на приборе Bruker АМ-360 (рабочая частота 360.13 МГц). В качестве растворителя применяли DMSO-d₆, D₂O.

Описываемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Экспериментальная часть

Пример 1

Суспендируют 8.2 г (0.071 моль) L-пролина в 32 мл пиридина, охлаждают до -10°C при перемешивании приливают 10.6 г (0.081 моль) дихлордиметилсилана. Отогревают до комнатной температуры и перемешивают реакционную массу 1 ч. Охлаждают до 0°C и при этой температуре прикапывают 12.9 г (0.286 моль) этиламина. Оставляют отогреваться реакционную массу до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Упаривают реакционную массу в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к маслообразному остатку приливают 5% водный раствор карбоната натрия до pH 8 и 50 мл смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир (1:1). Отделяют водный слой и упаривают его в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к остатку добавляют 17% соляную кислоту до pH 2 при охлаждении до 5-10°C и снова упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 20 мл изопропилового спирта, отделяют фильтрованием неорганические соли и удаляют растворитель в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.). Полученное масло растирают до кристаллизации с диэтиловым эфиром (3 раза по 25 мл), фильтруют и сушат в вакууме до постоянного веса (45°C, 2 мм рт.ст.). Получают 10.3 г (81%) белого кристаллического гидрохлорида этиламида L-пролина. Содержание основного вещества 98.6% (ВЭЖХ). Т.пл. 96-98°C.[α]_D ²⁵=-52.15 (5% р-р, вода). Спектр ЯМР ¹H (d₆-DMSO, δ, м.д.): 1.04 (t, 3Н, СН ₃), 1.72-1.89 (m, 3Н, γ-СН ₂+1H-β-СН ₂) 2.23-2.35 (m, 1Н, 1H-β-СН ₂), 3.08-3.24 (m, 4Н, NCH ₂+δ-CH ₂), 4.12 (t, 1Н, α-СН), 8.81 (s, 1Н, CONH).

Пример 2

В реакторе на 10 л с механической мешалкой суспендируют 1150 г (10 моль) L-пролина в 4.4 л пиридина, поддерживая температуру 0-10°C при перемешивании прибавляют 1484 г (11.4 моль) дихлордиметилсилана. Отогревают до 20-22°C и перемешивают реакционную массу 1 ч при этой температуре. Снова охлаждают до 0°C и при температуре 0-7°C) приливают 1800 г (40 моль) этиламина. Перемешивают реакционную массу 30 мин при 10°C и 1 ч при 20-22°C. Отфильтровывают осадок гидрохлорида этиламина, промывают его на фильтре 3 л этилацетата. Объединенные жидкие фазы упаривают в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к маслообразному остатку приливают 3 л 5% водного раствора карбоната натрия (до pH 8) и 4 л смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир (1:1). Отделяют водный слой, а органический дополнительно экстрагируют 0.7 л воды. Объединенные водные слои упаривают в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к остатку добавляют 2 л 17% соляной кислоты до pH 2 при охлаждении до 5-10°C и снова упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 3.5 л изопропилового спирта, отделяют фильтрованием неорганические соли и удаляют растворитель в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.). Полученное масло перемешивают до кристаллизации с диэтиловым эфиром (2 раза по 3 л), фильтруют и сушат в вакууме до постоянного веса (45°C, 2 мм рт.ст.). Получают 1394 г (78.3%) белого кристаллического гидрохлорида этиламида L-пролина. Содержание основного вещества 99.2% (ВЭЖХ). Т.пл. 98-100°C.[α]_D ²⁷=-52.44 (5% р-р, вода). Спектр ЯМР ¹H (d₆-DMSO, δ, м.д.): 1.04 (t, 3Н, СН ₃), 1.72-1.89 (m, 3Н, γ-СН ₂+1H-β-СН ₂), 2.23-2.35 (m, 1Н, 1H-β-СH ₂), 3.08-3.24 (m, 4Н, NCH ₂+β-CH ₂), 4.12 (t, 1Н, α-CH), 8.81 (s, 1H, CONH).

Как видно из вышеприведенных примеров, описанный способ отличается простотой, отсутствием блокирующих и деблокирующих реагентов и пригоден для получения целевого продукта с высоким выходом в полупромышленном масштабе.

Литература

1. Патент КНР CN 101735308, Method for liquid-phase synthesis of buserelin, 2010.

2. Международная заявка WO 2007059921, Solution-phase synthesis of leuprolide and its intermediates, 2007.

3. Collect.Czech.Chem.Commun. V.52, N12, p. 3034 (1987).

4. Патент США US 20080108632, Preparation of peptides as НСV protease inhibitors, 2008.

5. Polish J. Chem. V.69, N5, p.674 (1995).

6. Organic Lett. V.13, N2, p.216 (2011).

Способ получения гидрохлорида этиламида L-пролина, включающий суспендирование L-пролина в пиридине, добавление при 0-10°C и перемешивании дихлордиметилсилана (в мольном отношении к L-пролину 1,1-1,2:1), последующее перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре, введение в реакционную смесь при охлаждении до 0-7°C этиламина и перемешивание смеси при комнатной температуре, упаривание реакционной смеси в вакууме, добавление к образовавшемуся маслообразному осадку водного раствора карбоната натрия до pH 7,8-8,0 и смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении их 1:1, последующее отделение водного слоя, упаривание остатка в вакууме, перевод образовавшегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль добавлением к полученному остатку (при охлаждении до 5-10°C) соляной кислоты до pH 2,0-2,3, отделение неорганических солей при помощи изопропилового спирта, кристаллизацию его, фильтрование и сушку в вакууме с выделением (получением) кристаллического целевого продукта.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии // 2504538

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается нового биологически активного 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, проявляющего активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превосходя препараты сравнения бупивакаин и ропивакаин при равной или меньшей токсичности.

Производные пирролидина // 2494094

Изобретение относится к производным пирролидина формулы: где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означает Н, C1-10алкил; R7 означает C1-10алкил, 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный С1-10алкилом; R8 означает Н, С1-10алкил; или R7 и R8 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из N, S, О, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, C1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' означает Н, С1-10алкил; m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3; X означает NRa, Ra означает Н.

Циклические аминосоединения // 2478616

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 означает Н, ОН, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси, галогенС1-С6алкил, галогенС 1-С6алкокси, фенил; R2a и R2b , одинаковые или отличные и означают Н, галоген, C1 -С6алкил, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкил, галогенС1-С6 алкокси; R3 означает С1-С6алкил; А означает простую связь, виниленовую группу; В означает простую связь; Аr означает фенил, который необязательно замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из галогена, CN, С1 -С6алкила, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкила, галогенС1-С6 алкокси; Z означает -СООН, тетразолил; m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; n равно 0 или 1.

Соединения, связывающие домен bir белков iap // 2472780

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) включая его энантиомер или диастереомер, где значения R1, R2, R3, R 100, R200, R300, A, A1 , BG, Q и Q1 приведены в пункте 1 формулы.

4-метиланилид-n-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, проявляющий антигельминтную активность // 2448089

Изобретение относится к новому соединению 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату формулы: обладающего антигельминтной активностью. .

Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств // 2382766

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей // 2265011

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления // 2167152

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам ф-лы (I) или их солям, в которой R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C1-C6-алкил или С1-C6-алкокси: Y - это группы или в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; Х - это группы -О-, -S-, -CR7R8, -СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -СН2СН2СН2-, -СН=СН-, -NR9-(C= O)-, -О-СН2-, -(С= O)- или -(S=O)-, где R7, R8 и R9 независимо представляют собой атом водорода или С1-С6-алкил; z = 1, 2 или 3; m = 1 или 2, n = 1, когда m = 1, и n = 0, когда m = 2; R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе составлять связь; R6 является гидроксилом или C1-C8-алкоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин.

Производные пептидов, способ их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов // 2053228

Новые производные циклопентана // 2572555

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции их содержащей и их применению. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 255 пр.

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv // 2574410

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода. Соединения формулы (I) получают путем связывания соединения формулы (II), которое находится в свободной, солевой или защищенной форме, с соединением формулы (III), где L означает уходящие группы, выбранные из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов; PG означает водород или защитные группы, включающие ацетил, трифторацетил, арилсульфонил, нозил, тозил, -Boc или -CBz. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (II). Соединения формулы (I) предназначены для лечения заболеваний, регулируемых или нормализуемых путем ингибирования DPP-IV. Технический результат - ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP-IV) полезные для лечения состояний, регулируемых или нормализуемых посредством ингибирования DPP-IV, в частности диабета типа II. 11 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 83 пр. ,

Замещенные бензамидные производные // 2595902

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения. Также изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в формуле изобретения. Соединения предназначены для изготовления лекарственных средств, проявляющих аффинность к TAAR1. Технический результат-бензамидные производные, обладающие высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1. 5 н. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл., 323 пр.

Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения // 2634694

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой. В формуле I А представляет собой , Ха и Xb представляют собой СН, L1 и L2 представляют независимо водород, -F, -Cl, -Br или -I, Q представляет собой C(=O), Y выбирают из группы, состоящей из и , М представляет собой С, О или N, l и m независимо равны 0 или 1, каждый из Ra1 и Ra2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-4-алкил и т.д., n равен 0, 1 или 2, Rb представляет собой водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-6-алкил и т.д., Z выбирают из группы, состоящей из и т.д., где каждый из Ра и Рb представляет собой независимо ; водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-4-алкил и т.д., где выбирают из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола и т.д., каждый из х, y и z равен независимо 0 или 1, и каждый из Rg1, Rg2 и Rg3 выбирают независимо из водорода; гидрокси; -С1-3-алкила и т.д. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I, способу лечения заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой, и применению указанных соединений для получения лекарственных средств. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 16 табл., 173 пр. [Формула I]

Полусинтетические производные гелиомицина, ингибирующие опухолевый рост // 2644780

Изобретение относится к 4-аминометильным производным гелиомицина, соответствующим формуле: а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью ингибировать деление опухолевых клеток. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.