Способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина



Способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина
Способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина

 


Владельцы патента RU 2527454:

Закрытое акционерное общество "Фарм-Синтез" (RU)

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида этиламида L-пролина формулы I

Способ включает суспендирование L-пролина в пиридине, добавление при 0-100С и перемешивание дихлордиметилсилана в мольном соотношении к L-пролину 1,1-1,2:1, последующее перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре, введение в реакционную смесь при охлаждении до 0-70С этиламина и перемешивание смеси при комнатной температуре, упаривание реакционной смеси в вакууме, добавление к образовавшемуся маслообразному осадку водного раствора карбоната натрия до рН 7,8-8,0 и смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении их 1:1, последующее отделение водного слоя, упаривание остатка в вакууме, перевод образовавшегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль обработкой соляной кислотой. Способ позволяет получать целевой продукт в одну стадию. 2 примера.

 

Изобретение относится к получению химических соединений, касается получения производных аминокислот и конкретно относится к получению производных пролина, а именно к получению гидрохлорида этиламида L-пролина, являющегося исходным веществом для синтеза биологически активных пептидов, и может быть использовано в фармацевтической промышленности (фармацевтической химии).

Общеизвестно, что пролин (пирролидин-α-карбоновая кислота) -гетероциклическая аминокислота, существует в двух оптически изомерных формах - L и D, а также в виде рацемата; L-пролин одна из 20-и протеиногенных аминокислот. Известно, что этиламид L-пролина является важным промежуточным соединением (промежуточным полупродуктом) при синтезе некоторых биологически активных пептидов, являющихся фармацевтическими субстанциями, в частности при получении бусерелина (CN 101735308, 2010[1]; RU 2442791, 20.02.2012), лейпрорелина (WO 2007059921, 2007[2]; RU 2043362, 10.09.1995) - синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), а также других продуктов пептидного синтеза.

Известно, что традиционный синтез этиламида L-пролина основан на постановке защитной группы по атому азота L-пролина, последующего амидирования защищенного L-пролина и снятия защитной группы. Таким образом процесс получения целевого соединения включает 3 стадии. В качестве защитной группы обычно используют бензилоксикарбонильную (Z) (SU 1028663, 15.07.1983; RU 2442791, 20.02.2012; Collect. Czech. Chem. Commun. V. 52, №12, p. 3034, 1987 (3) или трет - бутилоксикарбонильную (Воc) (US 20080108632, 2008(4); RU 2084458, 20.07.1997).

При использовании Z-защиты [3] вначале получают Z-L-пролин реакцией L-пролина и бензилхлорформиата, который с использованием этилхлорформиата и этиламина затем переводят в этиламид Z-L-пролин и наконец деблокируют раствором бромоводорода в уксусной кислоте до целевого соединения. По другому варианту деблокирование может быть выполнено гидрированием этиламида Z-L-пролина на палладиевом катализаторе (Pd-C) [5].

В случае использования Boc-защиты из L-пролина и трет-бутилпирокарбоната получают Boc-L-пролин [6], конденсация которого с этиламином приводит к этиламиду Boc-L-пролина и далее деблокирование раствором хлороводорода в диоксане дает целевое соединение [4].

Таким образом, исходя из известных методов синтеза этиламида L-пролина, существенную роль при его получении имеют не только трудозатраты на 3-х стадийный синтез, но и стоимость реагентов постановки и снятия защитных групп.

Технической задачей данного изобретения является упрощение процесса получения производного пролина - этиламида L-пролина, за счет исключения реагентов на постановку и снятие защитных групп, а также разработка легко масштабируемого способа производства гидрохлорида этиламида L-пролина.

Поставленная техническая задача и достигаемый технический результат обеспечиваются способом получения гидрохлорида этиламида L-пролина, включающим суспендирование L-пролина в пиридине, добавление при 0-10°C и перемешивании дихлордиметилсилана (в мольном отношении к L-пролину 1,1-1,2:1), последующее перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре, введение в реакционную смесь при охлаждении до 0-7°C этиламина и перемешивание смеси при комнатной температуре, упаривание реакционной смеси в вакууме, добавление к образовавшемуся маслообразному осадку водного раствора карбоната натрия до pH 7,8-8,0 и смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении их 1:1, последующее отделение водного слоя, упаривание остатка в вакууме, перевод образовавшегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль добавлением к полученному остатку (при охлаждении до 5-10°C) соляной кислоты до pH 2,0-2,3, отделение неорганических солей при помощи изопропилового спирта, кристаллизацию его, фильтрование и сушку в вакууме с выделением (получением) кристаллического целевого продукта.

При осуществлении заявленного способа используют 4,5-5,5%-ный раствор карбоната натрия, добавляемый до достижения pH ~ 7,8-8,0; соляную кислоту используют с концентрацией около 17% (16,5-17,5%-ную), добавляемую до достижения pH 2,0-2,3.

Итак, поставленная задача достигается заявленным способом, который заключается в том, что полученный из L-пролина и дихлордиметилсилана в пиридине циклический нестабильный кремнийсодержащий интермедиат без выделения из реакционной массы обрабатывают этиламином, с последующим переводом образующегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль обработкой соляной кислотой:

Таким образом, процесс получения целевого соединения сокращается до одной стадии, при этом не используются блокирующие и деблокирующие реагенты. Кроме того, показано, что данный способ является легко масштабируемым - выход гидрохлорида этиламида L-пролина существенно не меняется с увеличением загрузок исходных реагентов.

Чистота полученного гидрохлорида этиламида L-пролина подтверждена ВЭЖХ и ПМР спектроскопией. Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе фирмы Shimadzu. Колонка: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5мкм, 250·4,6 мм. Условия: градиент 20%В (0 мин), 60%В (10 мин), 70%В (15 мин), 70%В (30 мин). А - фосфатный буфер pH 3 (20,4 г KH2PO4 растворяли в 3 л дистиллированной воды и доводили pH до 3 добавлением концентрированной фосфорной кислоты), В - ацетонитрил. Спектры ПМР получены на приборе Bruker АМ-360 (рабочая частота 360.13 МГц). В качестве растворителя применяли DMSO-d6, D2O.

Описываемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Экспериментальная часть

Пример 1

Суспендируют 8.2 г (0.071 моль) L-пролина в 32 мл пиридина, охлаждают до -10°C при перемешивании приливают 10.6 г (0.081 моль) дихлордиметилсилана. Отогревают до комнатной температуры и перемешивают реакционную массу 1 ч. Охлаждают до 0°C и при этой температуре прикапывают 12.9 г (0.286 моль) этиламина. Оставляют отогреваться реакционную массу до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Упаривают реакционную массу в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к маслообразному остатку приливают 5% водный раствор карбоната натрия до pH 8 и 50 мл смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир (1:1). Отделяют водный слой и упаривают его в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к остатку добавляют 17% соляную кислоту до pH 2 при охлаждении до 5-10°C и снова упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 20 мл изопропилового спирта, отделяют фильтрованием неорганические соли и удаляют растворитель в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.). Полученное масло растирают до кристаллизации с диэтиловым эфиром (3 раза по 25 мл), фильтруют и сушат в вакууме до постоянного веса (45°C, 2 мм рт.ст.). Получают 10.3 г (81%) белого кристаллического гидрохлорида этиламида L-пролина. Содержание основного вещества 98.6% (ВЭЖХ). Т.пл. 96-98°C.[α]D25=-52.15 (5% р-р, вода). Спектр ЯМР 1H (d6-DMSO, δ, м.д.): 1.04 (t, 3Н, СН 3), 1.72-1.89 (m, 3Н, γ-СН 2+1H-β-СН 2) 2.23-2.35 (m, 1Н, 1H-β-СН 2), 3.08-3.24 (m, 4Н, NCH 2+δ-CH 2), 4.12 (t, 1Н, α-СН), 8.81 (s, 1Н, CONH).

Пример 2

В реакторе на 10 л с механической мешалкой суспендируют 1150 г (10 моль) L-пролина в 4.4 л пиридина, поддерживая температуру 0-10°C при перемешивании прибавляют 1484 г (11.4 моль) дихлордиметилсилана. Отогревают до 20-22°C и перемешивают реакционную массу 1 ч при этой температуре. Снова охлаждают до 0°C и при температуре 0-7°C) приливают 1800 г (40 моль) этиламина. Перемешивают реакционную массу 30 мин при 10°C и 1 ч при 20-22°C. Отфильтровывают осадок гидрохлорида этиламина, промывают его на фильтре 3 л этилацетата. Объединенные жидкие фазы упаривают в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к маслообразному остатку приливают 3 л 5% водного раствора карбоната натрия (до pH 8) и 4 л смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир (1:1). Отделяют водный слой, а органический дополнительно экстрагируют 0.7 л воды. Объединенные водные слои упаривают в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.), к остатку добавляют 2 л 17% соляной кислоты до pH 2 при охлаждении до 5-10°C и снова упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 3.5 л изопропилового спирта, отделяют фильтрованием неорганические соли и удаляют растворитель в вакууме (45°C, 2 мм рт.ст.). Полученное масло перемешивают до кристаллизации с диэтиловым эфиром (2 раза по 3 л), фильтруют и сушат в вакууме до постоянного веса (45°C, 2 мм рт.ст.). Получают 1394 г (78.3%) белого кристаллического гидрохлорида этиламида L-пролина. Содержание основного вещества 99.2% (ВЭЖХ). Т.пл. 98-100°C.[α]D27=-52.44 (5% р-р, вода). Спектр ЯМР 1H (d6-DMSO, δ, м.д.): 1.04 (t, 3Н, СН 3), 1.72-1.89 (m, 3Н, γ-СН 2+1H-β-СН 2), 2.23-2.35 (m, 1Н, 1H-β-СH 2), 3.08-3.24 (m, 4Н, NCH 2+β-CH 2), 4.12 (t, 1Н, α-CH), 8.81 (s, 1H, CONH).

Как видно из вышеприведенных примеров, описанный способ отличается простотой, отсутствием блокирующих и деблокирующих реагентов и пригоден для получения целевого продукта с высоким выходом в полупромышленном масштабе.

Литература

1. Патент КНР CN 101735308, Method for liquid-phase synthesis of buserelin, 2010.

2. Международная заявка WO 2007059921, Solution-phase synthesis of leuprolide and its intermediates, 2007.

3. Collect.Czech.Chem.Commun. V.52, N12, p. 3034 (1987).

4. Патент США US 20080108632, Preparation of peptides as НСV protease inhibitors, 2008.

5. Polish J. Chem. V.69, N5, p.674 (1995).

6. Organic Lett. V.13, N2, p.216 (2011).

Способ получения гидрохлорида этиламида L-пролина, включающий суспендирование L-пролина в пиридине, добавление при 0-10°C и перемешивании дихлордиметилсилана (в мольном отношении к L-пролину 1,1-1,2:1), последующее перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре, введение в реакционную смесь при охлаждении до 0-7°C этиламина и перемешивание смеси при комнатной температуре, упаривание реакционной смеси в вакууме, добавление к образовавшемуся маслообразному осадку водного раствора карбоната натрия до pH 7,8-8,0 и смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении их 1:1, последующее отделение водного слоя, упаривание остатка в вакууме, перевод образовавшегося этиламида L-пролина в хлористоводородную соль добавлением к полученному остатку (при охлаждении до 5-10°C) соляной кислоты до pH 2,0-2,3, отделение неорганических солей при помощи изопропилового спирта, кристаллизацию его, фильтрование и сушку в вакууме с выделением (получением) кристаллического целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается нового биологически активного 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, проявляющего активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превосходя препараты сравнения бупивакаин и ропивакаин при равной или меньшей токсичности.

Изобретение относится к производным пирролидина формулы: где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означает Н, C1-10алкил; R7 означает C1-10алкил, 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный С1-10алкилом; R8 означает Н, С1-10алкил; или R7 и R8 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из N, S, О, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, C1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' означает Н, С1-10алкил; m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3; X означает NRa, Ra означает Н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 означает Н, ОН, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси, галогенС1-С6алкил, галогенС 1-С6алкокси, фенил; R2a и R2b , одинаковые или отличные и означают Н, галоген, C1 -С6алкил, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкил, галогенС1-С6 алкокси; R3 означает С1-С6алкил; А означает простую связь, виниленовую группу; В означает простую связь; Аr означает фенил, который необязательно замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из галогена, CN, С1 -С6алкила, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкила, галогенС1-С6 алкокси; Z означает -СООН, тетразолил; m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; n равно 0 или 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) включая его энантиомер или диастереомер, где значения R1, R2, R3, R 100, R200, R300, A, A1 , BG, Q и Q1 приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к новому соединению 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату формулы: обладающего антигельминтной активностью. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам ф-лы (I) или их солям, в которой R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C1-C6-алкил или С1-C6-алкокси: Y - это группы или в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; Х - это группы -О-, -S-, -CR7R8, -СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -СН2СН2СН2-, -СН=СН-, -NR9-(C= O)-, -О-СН2-, -(С= O)- или -(S=O)-, где R7, R8 и R9 независимо представляют собой атом водорода или С1-С6-алкил; z = 1, 2 или 3; m = 1 или 2, n = 1, когда m = 1, и n = 0, когда m = 2; R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе составлять связь; R6 является гидроксилом или C1-C8-алкоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции их содержащей и их применению. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 255 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода. Соединения формулы (I) получают путем связывания соединения формулы (II), которое находится в свободной, солевой или защищенной форме, с соединением формулы (III), где L означает уходящие группы, выбранные из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов; PG означает водород или защитные группы, включающие ацетил, трифторацетил, арилсульфонил, нозил, тозил, -Boc или -CBz. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (II). Соединения формулы (I) предназначены для лечения заболеваний, регулируемых или нормализуемых путем ингибирования DPP-IV. Технический результат - ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP-IV) полезные для лечения состояний, регулируемых или нормализуемых посредством ингибирования DPP-IV, в частности диабета типа II. 11 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 83 пр. ,
Наверх