Рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств


 


Владельцы патента RU 2528897:

МОРИ Марк (FR)
ПЕРОВИЧ Филипп (FR)

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к составу для перорального трансмукозального введения, который содержит гиполипидемическое активное средство, выбранное из статинов, фибратов или эзетимиба; водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии, причем pH состава находится в интервале от 5,0 до 8,0. Изобретение также относится к способу приготовления указанного состава и к его применению, предназначенному для лечения гиперлипидемии. Изобретение обеспечивает лучшую эффективность для низких доз активных веществ (статинов, фибратов или эзетимиба), их немедленную биодоступность для клеток печени и значительное уменьшение продукции вредных метаболитов, что означает устранение главных побочных эффектов этих лекарств. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к рецептуре для немедленного системного применения с помощью перорального трансмукозального введения, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, в частности, активного вещества, относящегося к семейству статинов. Изобретение также относится к способу приготовления такой рецептуры, и к ее фармацевтическому применению, в частности, для лечения гиперлипидемии и/или для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний.

Уровень техники

На мировом фармацевтическом рынке преобладают продукты, предназначенные для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний. Значительная часть этих продуктов содержит гиполипидемические лекарственные средства, предназначенные для лечения гиперлипидемии, включая гиперхолестеринемию.

Гиполипидемические лекарственные средства являются активными агентами, способными снижать уровень липидов в крови, и в частности, ингибировать продукцию холестерина. Главной функцией некоторых гиполипидемических лекарственных средств является снижение эндогенного синтеза холестерина в печени за счет ингибирования активности ГМГ-КоА редуктазы, фермента клеток печени, используемого в синтезе предшественника холестерина, а именно мевалоната.

Имеются различные активные гиполипидемические лекарственные вещества.

В частности, известны соединения из семейства статинов, а именно аторвастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, и розувастатин.

Как и все гиполипидемические лекарственные средства, соединения из группы статинов снижают синтез холестерина путем ингибирования активности ГМГ-КоА редуктазы, но они также обладают потенциальной способностью к снижению атероматозных бляшек в эндотелии артерий, таким образом, предотвращая или ослабляя ишемические синдромы. Кроме того, долговременное лечение с помощью статинов в значительной степени предотвращает частоту инфаркта миокарда и случаев рецидива после первого приступа ишемии.

Также известны фибраты, такие как фенофибрат, эмфиброзил, и эзетимиб, принадлежащие к другому классу. Эти вещества действуют главным образом за счет снижения абсорбции холестерина стенкой кишечника во время пищеварения, в области абсорбции, известной как «щеточная каемка слизистой оболочки». Напротив, они не оказывают влияния на центральный синтез холестерина в печени, и таким образом, остается возможность сопроводительного лечения с применением статинов, с которыми они обычно назначаются одновременно, в некоторых особых случаях.

Гиполипидемические лекарственные средства в целом, и статины в частности, обычно применяют перорально.

Проводились эксперименты с внутривенным введением, но хотя это быстро и эффективно, но не приемлемо для основного ежедневного лечения гиперхолестеринемии или для профилактики сердечных приступов. Применение посредством трансфузии требует участия обученного персонала и использования специального оборудования. Процедура является дорогостоящей и слишком тяжелой для пациентов, предпочитающих применять простое и легкодоступное амбулаторное лечение.

Хорошо известная форма перорального приема является формой энтерального применения с помощью пилюль или капсул.

Однако гиполипидемические лекарственные средства, в частности статины, обладают физико-химическим и фармакологическими характеристиками, затрудняющими их системную биодоступность и активность, иногда вызывая проблемы переносимости, главным образом, пищеварительные и мышечные проблемы, в зависимости от дозы, принятой перорально.

Это в значительной степени обусловлено липофильной или амфифильной природой этих соединений с низкой молекулярной массой, которые при введении в пищеварительный тракт и желудок подвергаются так называемому «эффекту первого прохождения через пищеварительный тракт», т.е. разрушению и снижению количества в результате воздействия среды в желудке и влияния физиологических процессов в кишечнике. Прохождение через желудок с очень низким значением рН с последующим прохождением через двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник дополнительно оказывает известное физико-химическое или ферментативное влияние, которое может приводить к денатурации и нарушению абсорбции молекул лекарственных средств, снижающих уровень липидов. При абсорбции интактная остаточная фракция введенной дозы гиполипидемического лекарственного средства достигает портальной вены через мезентеральную венозную сеть, проходит до печеночных долей и структур, известных как пространство Диссе, где подвергается так называемому «эффекту первого прохождения через печень», который вызывает их преобразование и/или более или менее интенсивное разрушение, с образованием многочисленных метаболитов, некоторые из которых являются неактивными или токсичными, и могут вносить вклад в развитие побочных эффектов.

Таким образом, действительная биодоступная доза активного соединения является низкой: только остаточная часть от перорально введенного количества достигает печени для подавления активности ГМГ-КоА редуктазы и снижения эндогенного синтеза холестерина. Биодоступность этих активных агентов также варьирует у различных лиц, как по времени абсорбции, так и по отношению абсорбированного активного вещества.

Например, средняя известная остаточная биодоступность составляет:

- для дозы 20 миллиграмм (мг) или 40 мг ловастатина или симвастатина около 5% от введенной дозы;

- для дозы 2 мг или 40 мг правастатина около 17% от введенной дозы; и

- для дозы 10 мг - 80 мг аторвастатина от 12% до 14% от введенной дозы.

Кроме того, время до проявления пика лекарственного соединения в плазме является относительно долгим, составляя в среднем от одного до двух часов.

Молекулы некоторых статинов распределяются в очень большом объеме в организме из-за из липофильного характера, что приводит к тому, что основная часть активного соединения распределяется в большом пространстве тканей и органов, превышающем 600 литров (л) для аторвастатина. Таким образом ясно, что при данном механизме интенсивного объемного распространения только остаточная фракция активного вещества проявляет фармакологическую активность на уровне клеток печени.

Таким образом, возникают основные проблемы.

Первой проблемой является применение достаточной дозы гиполипидемического лекарственного средства у пациента, с учетом веса пациента и разведения и диспергирования активного лекарственного вещества в организме, так чтобы была доступной достаточная и только значимо активная часть, воздействующая на ГМГ-КоА редуктазу.

Второй проблемой является время ожидания, обусловленное метаболизмом и диспергированием в организме перед началом действия молекул гиполипидемического лекарственного средства.

Другой проблемой является проявление побочных эффектов и непереносимости, главным образом пищеварительной и мышечной непереносимости, связанной с некоторыми продуктами метаболизма введенных веществ.

Таким образом, энтеральное применение гиполипидемических лекарственных средств, которое в настоящее время является единственным способом введения, не является удовлетворительным, и необходимо обеспечить форму применения с улучшенной фармакокинетической, фармакологической и лечебной эффективностью.

Раскрытие изобретения

Таким образом, имеется потребность в галеновой рецептуре, простой для применения, с относительно низкой стоимостью, легко доступной, и относительно неинвазивной; обеспечивающей применение гиполипидемических лекарственных средств с немедленной биодоступностью, без проблем абсорбции и разрушения в пищеварительном тракте; обеспечивающей возможность эффективного лечения или профилактики быстрым, эффективным, постоянным образом, при отношении доза/эффект, наиболее подходящем для гиперхолестеринемии и/или сердечнососудистых заболеваний.

Для решения этой задачи настоящее изобретение предлагает рецептуру гиполипидемического лекарственного средства с возможностью непосредственной доставки в организм без задержки необходимой эффективной дозы, без проблем, связанных с биодоступностью, с отношением доза/эффект, как можно более близким к идеальному для необходимой фармакологической активности. Это очень специфическая галенова рецептура, приготовление которой обеспечивает немедленное трансмукозальное введение, по меньшей мере, одного гиполипидемического лекарственного средства и/или активного вещества для защиты сердечнососудистой системы, в частности, активного вещества из семейства статинов, включающая:

- указанное гиполипидемическое лекарственное средство и/или активное вещество, обеспечивающее защиту сердечнососудистой системы;

- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола, с крепостью спирта, по меньшей мере, 30°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; и

- при необходимости, агент для коррекции рН и/или антиоксидант.

Изобретение также предлагает способ приготовления этой рецептуры и ее применение для лечения гиперхолестеринемии и/или профилактики и/или лечения сердечнососудистого заболевания.

Рецептура в соответствии с изобретением выгодно обеспечивает достижение наименьшей возможной дозы гиполипидемического лекарственного средства и/или профилактического эффекта в отношении сердечнососудистых заболеваний, что может быть достигнуто с применением гиполипидемического лекарственного средства и/или активного вещества, обеспечивающего защиту сердечнососудистой системы. Она обеспечивает немедленное и полное пероральное трансмукозальное прохождение лечебного препарата на основе гиполипидемического лекарственного средства, в частности статина, при предотвращении разбавления слюной и проглатывания, и таким образом, нежелательного прохождения через пищеварительный тракт. Статины доставляются почти немедленно и непосредственно в печень через артериальную сеть, действуя в качестве ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Они распространятся прямым путем и исходно во всю макроартериальную и микроартериальную, сосудистую сеть, которая их переносит, до распределения указанного активного вещества в каких-либо органах и тканях организма, выполняя роль возможных ингибиторов атероматоза в прямом контакте с париетальными поражениями сети.

Другие характеристики и преимущества станут явными из следующего описания изобретения, которое концентрируется в частности на статинах, без ограничения изобретения, которое может применяться к другому гйполипидемическому лекарственному средству и/или активным веществам, защищающим сердечнососудистую систему, таким как фибраты, например, фенофибрат, гемфиброзил или эзетимиб.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечена рецептура для перорального трансмукозального применения, по меньшей мере, одного гиполипидемического лекарственного средства и/или активного вещества для защиты сердечнососудистой системы, в частности, активного вещества из семейства статинов, включающая:

- указанное гиполипидемическое лекарственное средство и/или средство для защиты сердечнососудистой системы в форме основания или в форме соли;

- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола, с крепостью спирта, по меньшей мере, 30° спирта, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; и

- при необходимости, буферный агент и/или антиоксидант.

Активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии в водно-спиртовом растворе, для обеспечения быстрой абсорбции указанного активного вещества через слизистую оболочку полости рта.

Рецептура соединения предпочтительно состоит из активного вещества (веществ), водно-спиртового раствора, состоящего из воды и этанола, и при необходимости буферного агента и/или антиоксиданта.

Выражение «гиполипидемическое лекарственное средство и/или вещество для защиты сердечнососудистой системы» означает:

- гиполипидемические активные вещества, т.е. любые молекулы, способные ингибировать ГМГ-КоА редуктазу и снижать избыток холестерина и/или триглицеридов в крови;

- активные вещества, защищающие сердечнососудистую систему, т.е. любые вещества, способные снизить риск сердечнососудистых заболеваний, особенно способные снизить риск сердечного приступа, уменьшить толщину артериальной или коронарной бляшки, и т.д.;

- активные вещества, обладающие и гиполипидемическими эффектами и эффектами защиты сердечнососудистой системы, т.е. помимо их способности существенно снижать гиперхолестеринемию, они также способны снизить риск сердечнососудистых заболеваний, например, аторвастатин и правастатин.

Фармакотерапевтической категорией, к которой относятся вещества, является та, что обозначена в Регистрационном удостоверении (или Свидетельстве о регистрации).

Выражение «трансмукозальный способ введения» относится к любому пассивному проникновению липофильного или амфифильного вещества через слизистую оболочку языка, подъязычной области, десен, неба, щек, или любую другую слизистую оболочку полости рта.

Выражение «стабильное и полностью растворенное состояние» относится к растворенному состоянию активного вещества в молекулярном и слабо ионизированном виде в среде растворения, предотвращающему любую возможность нежелательной повторной кристаллизации. Это стабильное и полностью растворенное состояние можно контролировать с применением рецептуры в соответствии с изобретением, оценивая внешний вид полученного раствора (измерение степени прозрачности), затем на уровне фильтрации остаточных веществ (появление или отсутствие кристаллов), и наконец, при анализе стабильности при среднем и длительном хранении при различных температурах и относительной влажности.

Выражение «водно-спиртовой раствор с крепостью спирта Х градусов» относится к раствору, содержащему количество спирта в градусах, равное X, что соответствует отношению объема чистого спирта (100°), содержащегося в водно-спиртовом растворе, к общему объему этого раствора. Содержание спирта в водно-спиртовом растворе зависит от крепости спирта, используемого для получения раствора, и отношения вода/спирт в растворе. Например, для 100° спирта и отношения вода/спирт 50/50, крепость водно-спиртового раствора составляет 50° спирта.

Выражение «агент для коррекции рН» относится к любому кислотному или основному агенту, не нарушающему физико-химические характеристики активного вещества (веществ).

Агент для коррекции рН предпочтительно выбирают из карбоната и бикарбоната натрия, однозамещенного или двухзамещенного фосфата натрия, триэтаноламина, натрия гидроксида (NaOH) и калия гидроксида (КОН), а также соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной, и/или масляной кислоты.

Выражение «антиоксидант» относится к агенту, предотвращающему потерю одного или нескольких электронов веществом, что иногда сопровождается потерей протонов (Н+). Антиоксидант предпочтительно выбирают из витаминов Е, С.

Гиполипидемическое лекарственное средство и/или активное вещество для защиты сердечнососудистой системы присутствует в форме основания или соли.

Когда активное вещество присутствует только в форме основания, рецептура в соответствии с изобретением предпочтительно содержит кислотный агент для коррекции рН.

Когда активное вещество присутствует только в форме соли, например, сукцината, хлорида или сульфата, рецептура в соответствии с изобретением предпочтительно содержит основный агент для коррекции рН.

В особо предпочтительном воплощении активное вещество присутствует в форме основания. Молекулы гиполипидемического лекарственного средства в форме основания, имеющие более низкую молекулярную массу, чем в солевой форме, более легко растворяются и стабилизируются в рецептуре в соответствии с изобретением, и лучше подходят для более быстрого перорального трансмукозального проникновения.

Активное вещество может быть выбрано, в частности, из веществ семейства статинов, таких как аторвастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин или розувастатин. Активное вещество предпочтительно является основанием аторвастатина, основанием симвастатина, основанием ловастатина, мевастатина, или основанием пивастатина. Оно может также состоять из фибратов, например, фенофибрата, гемфиброзила или эзетимиба.

Рецептура в соответствии с изобретением предпочтительно имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 90 объемных процентов этанола, и от 10 об.% до 70 об.% воды. Более предпочтительно, рецептура в соответствии с изобретением имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 40 об.% до 85 об.% этанола, и от 15 об.% до 60 об.% воды.

Водно-спиртовой раствор имеет различную крепость спирта, по меньшей мере, от 30°, предпочтительно 30°-70°, еще более предпочтительно 40°-70°, и наиболее предпочтительно 45°-65°.

Водно-спиртовой раствор предпочтительно является единственным растворителем, используемым в рецептуре изобретения.

Кроме того, спирт в водно-спиртовом растворе служит не только в качестве растворителя веществ, не растворимых в воде, но также стимулирует более быструю трансмукозальную абсорбцию, со скоростью, которая повышается в зависимости от крепости используемого спирта. Крепость спирта в рецептуре не должна превышать 70°, поскольку более высокая крепость несовместима с фармацевтическим продуктом для перорального применения, потому что это вызывает ожог слизистой оболочки. В качестве иллюстрации, коэффициент растворения статина в этаноле обеспечивает возможность достижения полного растворения указанного активного вещества, например, 2 мг статинов в 0,75 мл этанола крепостью 50°. Этот коэффициент можно изменить в зависимости от необходимой дозы спирта, крепости спирта и используемого отношения вода/этанол.

Значение рН рецептуры в соответствии с изобретением предпочтительно находится в диапазоне от 5,0 до 9,0, более предпочтительно, в диапазоне от 5,5 до 7,5. Эти значения рН являются благоприятными для оптимальной абсорбции раствора.

Рецептура в соответствии с изобретением обеспечивает пассивное проникновение активного вещества через слизистую оболочку рта в пределах нескольких секунд после приема. Эта очень быстрая абсорбция обеспечивает возможность предотвращения остановки раствора и активного вещества в полости рта, и их нежелательного смешивания со слюной, способствующей его деградации, что может препятствовать непрерывному и устойчивому растворению активного вещества (веществ). Эта короткая задержка также делает возможным предотвращение рефлекторного проглатывания раствора и содержащегося в нем активного вещества.

Трансмукозальное проникновение активного вещества, присутствующего в растворенном состоянии в соответствии с изобретением, через экспериментальную эпителиальную мембрану, состоящую из фосфолипидных структур, пассивно абсорбирующих благодаря избирательной аффинности к липофильным молекулам, присутствующим в стабильном и полностью растворенном состоянии, основано на осмотическом или вытягивающем давлении по направлению к другой стороне указанной мембраны, в чем участвует концентрация растворенного активного вещества и крепость спиртового раствора. Активность и сила осмотического давления возрастает с крепостью спирта, служащей в качестве стимулятора абсорбции. Таким образом, имеется мощный двукратный осмотический эффект, обеспечиваемый как высокой крепостью спирта в рецептуре, так и высокой и высоколокализованной концентрацией растворенного активного вещества в контакте со слизистой оболочкой.

Что касается гиполипидемических веществ, в частности статинов, подходящая крепость спирта находится в диапазоне от 40° до 70°, предпочтительно в диапазоне от 45° до 65°. Это обеспечивает возможность одновременного достижения наилучшего коэффициента растворения и стабилизации вещества и стимуляции трансмукозального проникновения с задержкой от 4 секунд (сек) до 6 сек.

Особо предпочтительное воплощение соответствует 1,0 мл водно-спиртового раствора с крепостью спирта примерно 50° или 65° для 1 мг или 4 мг статинов.

Слизистая оболочка полости рта обладает очень плотной, почти губчатой сетью микрососудов, так что молекулы спиртового растворителя и растворенного активного вещества, проходящие через липофильные поры эпителиальной мембраны, в итоге улавливаются подъязычными венами, отходят от слизистой оболочки полости рта и проходят к яремным венам, затем к верхней полой вене и правой стороне сердца. Молекулы гиполипидемических лекарственных средств направляются от левой стороны сердца в системный артериальный кровоток, распределяясь в нем напрямую и без задержки клетками печени. Таким образом, молекулы гиполипидемического лекарственного средства достигают гепатоцитов в обогащенном питательными веществами и кислородом кровотоке, не подвергаясь метаболизму. Кроме того, проникновение активных веществ гиполипидемических лекарственных средств в контакте с эндотелиальной тканью артерий вносит вклад в анти-атероматозную и анти-ишемическую активность некоторых из них.

Это явление усиливается благодаря наличию спирта, вызывающего вазодилятацию с локальным повышением потока в микрососудах сосудистой оболочки в непосредственном контакте с рецептурой. Благодаря этой локально усиленной микроциркуляции, не отмечается равновесия на какой-либо стороне эпителиальной мембраны: концентрация на внешней поверхности, в полости рта, всегда остается очень высокой, пока не исчезнут молекулы, которые нужно абсорбировать.

Применение галеновой рецептуры в соответствии с изобретением обеспечивает возможность пассивного введения гиполипидемических лекарственных средств, в частности статинов, которые абсорбируются немедленно при обеспечении контакта со слизистой оболочкой, для быстрого поступления в сосудистое русло, без замедления фармакологического эффекта, и без деструктивного влияния прохождения через пищеварительный тракт и печень. Таким образом, галенова рецептура в соответствии с изобретением обеспечивает немедленную и полную абсорбцию тканями молекул гиполипидемического лекарственного средства, содержащегося в рецептуре, с последующим распределением в системном кровотоке организма, что вызывает быстрый фармакологический ответ мгновенного типа.

Например, с помощью галеновой рецептуры в соответствии с изобретением, приготовленной из 2 мг основного статина, растворенного в 1,0 мл раствора этанола крепостью 50°, можно применять пассивно и почти немедленно большую дозу активного вещества, передающегося прямо через артерии к печени, к основной части клеток печени, где осуществляется подавление активности ГМГ-КоА редуктазы. Эта 2 мг доза, по меньшей мере, эквивалентна по биодоступности, и следовательно, по эффективности применения энтеральным способом, т.е. когда поступает лучшем случае 5%-20% от обычно вводимой дозы, в зависимости от вида статинов. С рецептурой в соответствии с изобретением, биодоступность дозы, доставляемой посредством трансмукозального применения, эквивалентна или очень близка к той, что достигается с помощью перорального введения после абсорбции в пищеварительном тракте и метаболизма высоких доз.

Водно-спиртовой раствор в соответствии с изобретением, с крепостью спирта, по меньшей мере, 30°, также обладает преимуществом растворения молекул гиполипидемических лекарственных средств, в частности, молекул статинов, поскольку они являются липофильными или амфифильными, что обеспечивает их спонтанную абсорбцию через слизистую оболочку полости рта, также являющейся липофильной и селективной, и защищает фармацевтическую рецептуру от микробной контаминации без добавления консервантов, препятствующих развитию микроорганизмов.

Таким образом, водно-спиртовой раствор в соответствии с изобретением обладает четырехкратным преимуществом:

- он служит растворителем для активного вещества гиполипидемического лекарственного средства, в частности одного из семейства статинов, представленного липофильными или амфифильными молекулами с низкой молекулярной массой, поддерживая их в состоянии стабильного и полного растворения;

- он активирует трансмукозальное проникновение растворенного активного вещества, присутствующего в молекулярном состоянии на уровне липофильной слизистой оболочки полости рта;

- крепость спирта повышает скорость трансмукозальной абсорбции за счет двух механизмов: посредством осмотического эффекта и за счет эффекта микрососудистой вазодилятации, которая ускоряет локальную микроциркуляцию; и

- он сам по себе является стабилизирующим агентом, позволяющим избежать применения обычных добавок.

Настоящее изобретение выгодно обеспечивает очень простое производство и очень хорошую стабильность галенова препарата: крайне простой водно-спиртовой раствор гарантирует растворение активного вещества и обеспечивает возможность дозирования с большинством наполнителей, обычно применяемых для обычных фармацевтических препаратов, включая консерванты.

Это обеспечивает возможность снижения затрат на производство, и в то же самое время снижает риск непереносимости и возможного взаимодействия между активным веществом и наполнителями.

Другим преимуществом является очень короткая задержка фармакодинамического действия галеновой рецептуры в соответствии с изобретением по сравнению с низкой абсорбцией существующих гиполипидемических лекарственных средств, где эта задержка составляет от одного до двух часов после перорального применения.

Почти немедленное поступление в сосуды, обеспечиваемое изобретением, полностью подходит для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, и профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний. Оно обеспечивает возможность для пациента применять продукт в зависимости от массы благодаря легкой биодоступности при пероральном приеме, эквивалентной эффективности при мгновенном внутривенном введении, без побочных эффектов, связанных с этим типом применения, неприемлемых и немыслимых для непрерывного лечения десятков миллионов пациентов.

Этот способ введения наиболее приемлем с точки зрения простоты и возможности нетравматичного применения, а также с точки зрения привлекательности и стоимости лечения, по сравнению с другими способами применения гиполипидемических лекарственных средств.

Улучшение с точки зрения отношения доза/эффект составляет, по меньшей мере, от 70% до 95%. С помощью рецептуры в соответствии с изобретением достигается уменьшение дозы по меньшей мере на 70%-95% для достижения терапевтического эффекта без замедления. Молекулы применяемого гиполипидемического лекарственного средства не встречают существенного препятствия для немедленной доставки через артерии к клеткам печени, которых они достигают за несколько секунд, так что основная используемая доза значительно снижается по сравнению с известной биодоступной дозой, необходимой для проявления фармакологической активности гиполипидемических лекарственных средств. Эта доза, конечно, зависит от необходимого эффекта. Она предпочтительно находится в диапазоне от 2 мг до 8 мг активного вещества на объем водно-спиртового раствора в диапазоне 0,2-2 мл. Предпочтительно, доза находится в диапазоне от 2 мг до 4 мг на 1,0 мл водно-спиртового раствора.

Далее, поскольку слизистая оболочка полости рта обладает крайне большой общей площадью абсорбции, обусловленной складчатым характером ткани, применение рецептуры в соответствии с изобретением не связано с риском преждевременно проглатывания или неверного пути введения. Она обеспечивает крайне быстрое трансмукозальное проникновение, которое ограничивает смешивание со спиртом и проглатывание принятого активного вещества, с тем преимуществом, что различные элементы или наполнители не дестабилизируют слизистую оболочку, как это происходит в случае современных рецептур.

Далее, эффекты спирта являются незначительными. Например, 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью 50° обеспечивает уровень спирта в крови ниже 0,005 грамм (г) на литр крови, в соответствии с формулой Видмарка, т.е. составляет одну сотую от допустимой дозы во Франции, равной 0,5 г на литр крови. Далее, исходное выдыхание спирта с помощью легких должно обеспечить практически полное удаление этанола в форме паров, выводимых респираторным путем и выдыхаемых до того, как этанол сможет распределиться в организме. Таким образом, спирт почти полностью выводится респираторной тканью.

Второй аспект изобретения относится к способу приготовления рецептуры.

Особо подходящий способ производства галеновой рецептуры в соответствии с изобретением включает следующие этапы:

- смешивание спирта и очищенной воды и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, например, по меньшей мере, одного активного лекарственного вещества из семейства статинов;

- при необходимости введение антиоксиданта;

- перемешивание препарата до получения однородной суспензии;

- при необходимости постепенное введение агента для коррекции рН до достижения необходимого значения рН в диапазоне от 5,0 до 8,0;

- дополнительное перемешивание до полного растворения активного вещества;

- добавление воды при необходимости, до достижения нужного объема; и

- фильтрацию.

Используемый этанол может быть абсолютным этанолом. Предпочтительно, он является 95° этанолом.

В предпочтительном воплощении способ включает следующие этапы:

- смешивание этанола и очищенной воды и введение в эту смесь гиполипидемического лекарственного средства, предпочтительно одного из семейства статинов, в форме основания или соли;

- при необходимости введение антиоксиданта;

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до однородного состояния;

- при необходимости постепенное введение буферного агента до достижения необходимого значения рН от 5,0 до 8,0;

- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;

- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и

- фильтрацию.

В первом варианте способ в соответствии с изобретением включает следующие этапы:

- смешивание этанола и воды и введение в эту смесь гиполипидемического лекарственного средства, предпочтительно одного из семейства статинов, в форме основания;

- при необходимости введение антиоксиданта;

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до однородного состояния;

- постепенное введение буферного агента до достижения необходимого значения рН от 5,0 до 7,0, предпочтительно около 6,0;

- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;

- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и

- фильтрацию с применением 5 мкм фильтра и розлив препарата в однодозовые флаконы.

Во втором варианте способ в соответствии с изобретением включает следующие этапы:

- смешивание этанола и воды и введение в эту смесь гиполипидемического лекарственного средства, предпочтительно одного из семейства статинов, в форме соли;

- при необходимости введение антиоксиданта;

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до получения однородной суспензии;

- постепенное введение буферного агента до достижения необходимого значения рН от 6,0 до 8,0, предпочтительно около 7,0;

- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;

- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и

- фильтрация с применением 5 мкм фильтра и розлив препарата в однодозовые флаконы.

Настоящее изобретение можно применять для немедленного системного трансмукозального введения более низких и подходящих доз гиполипидемических лекарственных средств и веществ, защищающих сердечнососудистую систему, в частности статинов, например, аторвастатина, правастатина, ловастатина или симвастатина.

Рецептуру в соответствии с настоящим изобретением можно применять, в частности, для производства медикамента для лечения гиперлипидемии и/или для профилактики и/или лечения заболеваний сердца. Такой медикамент проявляет терапевтическую активность за очень короткое время, а его применяемые дозы гораздо ниже обычных доз.

Таким образом, изобретение направлено на применение рецептуры для производства медикамента, предназначенного для лечения гиперлипидемии посредством перорального трансмукозального введения, и на применение рецептуры для производства медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний посредством перорального трансмукозального введения.

Очень маленький объем рецептуры в соответствии с изобретением очень легко применять. Пациент может легко принять лекарство, обеспечивая его прямой контакт с точно определенной, но небольшой областью слизистой оболочки полости рта, около десен или под языком.

В соответствии с последним аспектом изобретения, рецептура требует специальной промышленной упаковки, чтобы обеспечить безопасное, простое и эргономичное применение и предотвратить разрушение активного вещества при контакте с воздухом, а также снижение крепости спирта.

Одно частное воплощение заключается в применении упаковки из темного стекла, или гибкой упаковки из металла и пластика или из пластика, предпочтительно небольшого размера, заполненной в инертной атмосфере, такой как азот, для защиты стабильности композиции и непроницаемости для кислорода и света. Эти формы упаковки гарантируют растворение и стабильность на протяжении времени для активных веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе в соответствии с изобретением.

Эти формы упаковки предпочтительно включают канюлю, обеспечивающую точное размещение раствора в соответствии с изобретением в контакте с подходящей областью слизистой оболочки.

Для удобства применения пациентом, для простоты транспортировки, предпочтительно могут применяться специализированные герметичные упаковки. Еще более предпочтительно, галенову форму в соответствии с изобретением пакуют в однодозовые упаковки по 0,5-2 мл, позволяющие обеспечить адекватную дозу активного вещества.

Эта упаковка является выгодной для простой транспортировки и обеспечивает простоту применения галеновой рецептуры в любое время дня.

Осуществление изобретения

Приводятся примеры рецептур статинов в соответствии с изобретением, с объемом от 0,75 до 1,00 мл, с применением примерно 50° спирта, особо пригодные для обеспечения эффективного подавления синтеза холестерина на уровне печени со временем задержки всего несколько минут:

Рецептура 1: 1 мг аторвастатина: 1,0 мл 50° спирта

- аторвастатин в форме основания (активное вещество): 1,0 мг

- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,5 мл

- очищенная вода (растворитель): до 1,0 мл

Эту первую рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,5 л 95% v/v этанола и 0,5 л очищенной воды.

Вводят в водно-спиртовой раствор 1 г аторвастатина в форме основания.

С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,2 мл однодозовые флаконы.

Рецептура 2: 5 мг аторвастатина: 1,2 мл 50° спирта

- аторвастатин в форме основания (активное вещество): 5,0 мг

- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,6 мл

- очищенная вода (растворитель): до 1,2 мл

- соляная кислота (корректор рН): до рН 6,0

Эту вторую рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,2 л.

В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,6 л 95% v/v этанола и 0,25 л очищенной воды.

Вводят в водно-спиртовой раствор 5 г аторвастатина в форме основания.

С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН 6,0 (плюс/минус).

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Доводят объем до 1,2 л очищенной водой и перемешивают препарат в течение 0-30 минут до однородного состояния.

Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,2 мл однодозовые флаконы.

Рецептура 3: 2 мг ловастатина: 1,0 мл 50° спирта

- ловастатин в форме основания: 2,0 мг

- 95° этанол: 0,5 мл

- очищенная вода: до 1,0 мл

Эту рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,5 л 95% v/v этанола и 0,5 л очищенной воды.

Вводят в водно-спиртовой раствор 2 г ловастатина в форме основания.

С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,0 мл однодозовые флаконы.

Рецептура 4: 4 мг ловастатина; 1,0 мл 65° спирта

- ловастатин в форме основания (активное вещество): 4,0 мг

- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,65 мл

- очищенная вода (растворитель): до 1,0 мл

- HCl (корректор рН): до рН 7,0.

Эту рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,650 л 95% v/v этанола и 0,350 л очищенной воды.

Вводят в водно-спиртовой раствор 4 г ловастатина в форме основания.

С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН около 7 (плюс/минус 1).

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,0 мл однодозовые флаконы.

Рецептура 5: 2 мг симвастатина: 1.0 мл 65° спирта

- симвастатин в форме основания (активное вещество): 2,0 мг

- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,65 мл

- очищенная вода (растворитель): до 1,0 мл

- HCl (корректор рН): до рН 7,0

- Витамин Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцинат) (антиоксидант): 0,2 мг

Эту рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,650 л 95% v/v этанола и 0,350 л очищенной воды.

Вводят в водно-спиртовой раствор 2 г симвастатина в форме основания и 0,2 мг витамина Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцината).

С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН около 7 (плюс/минус 1).

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,0 мл однодозовые флаконы.

Рецептура 6: 4 мг симвастатина: 1,2 мл 65° спирта

- симвастатин в форме основания (активное вещество): 4,0 мг

- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,80 мл

- очищенная вода (растворитель): до 1,2 мл

- HCl (корректор рН): до рН 7,0

- витамин Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцинат) (антиоксидант): 0,2 мг

Эту последнюю рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,2 л.

В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,800 л 95% v/v этанола и 0,200 л очищенной воды.

Вводят в водно-спиртовой раствор 4 г симвастатина в форме основания и 0,2 мг витамина Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцината).

С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН около 7 (плюс/минус 1).

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Доводят объем раствора до 1,2 л и перемешивают препарат в течение 10-30 минут до однородного состояния.

Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,2 мл однодозовые флаконы.

Конечно, изобретение явно не ограничивается примерами, описанными выше, но напротив, охватывает все варианты, в частности, касающиеся природы гиполипидемических лекарственных средств.

1. Состав для перорального трансмукозального введения, содержащий гиполиподемическое активное средство, выбранное из статинов, фибратов или эзетимиба;
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; причем рН состава находится в интервале от 5,0 до 8,0.

2. Состав по п.1, дополнительно содержащий агент для коррекции рН и/или антиоксидант.

3. Состав по п.2, в котором агент для коррекции рН выбран из карбоната и бикарбоната натрия, однозамещенного или двухзамещенного фосфата натрия, триэтаноламина, натрия гидроксида (NaOH) и калия гидроксида (KОН), а также соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной, и/или масляной кислоты.

4. Состав по п.2 или 3, в котором антиоксидант выбран из витаминов Е и С.

5. Состав по п.2 или 3, в котором активное вещество находится в форме основания, а агент для коррекции рН является кислотой.

6. Состав по п.2 или 3, в котором активное вещество находится в форме соли, а агент для коррекции рН является основанием.

7. Способ приготовления состава по любому из пп.1-6, включающий следующие стадии:
- смешивание спирта и очищенной воды, и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, выбранного из статинов, фибратов или эзетимиба;
- перемешивание препарата до получения однородной суспензии до полного растворения активного вещества;
- добавление воды до достижения нужного объема; и
- фильтрацию.

8. Способ по п.7, включающий следующие стадии:
- смешивание этанола и очищенной воды, и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного вещества из семейства статинов, в форме основания или соли;
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до получения однородной суспензии;
- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и
- фильтрацию.

9. Способ по п.7 или 8, включающий после стадии введения активного вещества стадию введения антиоксиданта.

10. Способ по п.7 или 8, включающий в процессе стадии перемешивания последовательное введение агента корректора рН до требуемого рН 5,0-8,0.

11. Применение состава по любому из пп.1-6 для производства медикамента для перорального трансмукозального применения, предназначенного для лечения гиперлипидемии.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены: изолированное антитело или его вариант, специфически распознающие PCSK9, и фармацевтическая композиция для снижения уровня холестерина-LDL на их основе.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к соединениям, способным обеспечивать разобщение дыхания митохондрий в прямой зависимости от величины их мембранного потенциала и вызывать мягкое разобщение - обратимое снижение мембранного потенциала митохондрий, при котором не происходит существенного/физиологически значимого подавления дыхания, повреждения компонентов дыхательной цепи либо нарушения физико-химических свойств мембран митохондрий, и может быть использовано в медицине и биологии.
Изобретение относится к области медицины. Согласно разработанной методике оуществляют измерение окружности талии (ОТ), роста и веса для вычисления индекса массы тела (ИМТ), определение уровня глюкозы и липидов.

Изобретение относится к соединению со структурой формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой цианогруппу. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции против агрегации тромбоцитов на основе этого соединения.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения напряжения кислорода в крови пациента с хронической сердечной недостаточностью. Для этого пациенту однократно вводят антиоксидантное лекарственное средство этилметилгидроксипиридина малат в количестве 50-200 мг.

Изобретение относится к области медицины, а именно к матричным таблеткам винкамина, относящегося к периферическим вазодилататорам и используемого в качестве препарата, улучшающего мозговое кровообращение.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли, страха, стресса и других заболеваний или состояний.

Настоящая группа относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения хронической сердечной недостаточности. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированные-потенцированные формы антител к рецептору ангиотензина II и к эндотелиальной NO-синтазе.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, содержащая адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к косметологии, и может быть использована для лечения старения кожи. Для чего используют средство, содержащее основной фактор роста фибробластов (bFGF) как единственный активный ингредиент, которое вводится внутрикожно или подкожно в место рубца, или в окружающую его часть, например келоида, гипертрофического рубца и рубцовой контрактуры; кроме того, средство также предназначено для лечения одного или более видов старения кожи, выбранных из следующего перечня: морщины на коже, обвисшая кожа, грубая кожа, истончение кожи и снижение упругоэластичности кожи из-за разрыва дермальных тканей или снижения функций фибробластовых клеток.
Изобретение относится к антирефлюксному питанию. Предложено применение загустителя для получения питательной композиции для профилактики гастроэзофагеального рефлюкса и/или для профилактики и/или лечения желудочно-кишечной рефлюксной болезни.
Изобретение относится к медицине. Описано биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений, согласно которому на 1 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 12% соиммобилизуют: ε-аминокапроновой кислоты 50 мг, лизоцима 5 мг в 6,5 л дистиллированной воды в течение 3 часов при комнатной температуре.

Группа изобретений относится к области фармации и медицины и касается композиции, способа и набора, которые дают возможность осуществления контролируемого высвобождения октреотида, например октреотида ацетата, у субъекта.
Группа изобретений относится к фармацевтической субмикронной суспензии и способу получения субмикронной суспензии и предназначена для офтальмологического (местного или интравитреального) и назального применения.

Настоящее изобретение относится к композиции традиционного китайского лекарственного средства для лечения бронхиальной астмы и способу ее приготовления. Традиционная китайская лекарственная композиция готовится из чистых растительных сырьевых лекарственных средств, включающих траву эфедры (Herba Ephedrae), семена гингко (Semen Ginkgo), кору шелковицы (Cortex Mori), корень шлемника (Radix Scutellariae), семена абрикоса горького (Semen Armeniacae Amarum), корневище пинеллии (Rhizoma Pinelliae), плоды периллы (Fructus Perillae), цветки мать-и-мачехи (Flos Farfarae), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra), траву гуттуинии (Herba Houttuyniae), корень трихозана (Radix Trichosanthis), плоды форзиции (Fructus Forsythiae).
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к области изготовления лекарственных препаратов и перевязочных средств. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственных форм в виде порошка, раствора или повязки состоит из биосовместимого пленкообразующего полимера поливинилпирролидона (Мм 20000), йода и новокаина, взятых в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.
Наверх