Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство


 


Владельцы патента RU 2522980:

ОАО "Научно-исследовательский институт тесктильных материалов" (ОАО "НИИТМ") (RU)

Изобретение относится к медицине. Описано биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений, согласно которому на 1 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 12% соиммобилизуют: ε-аминокапроновой кислоты 50 мг, лизоцима 5 мг

в 6,5 л дистиллированной воды в течение 3 часов при комнатной температуре. Материал отжимают, промывают и высушивают до остаточной влажности не более 10% на воздухе в темноте. После сушки материал измельчают на мельнице супертонкого помола до частиц с размерами от 20 до 50 мкм. Скорость остановки кровотечений 102 секунды. Время полной резорбции - 10 суток. Средство обладает высокой степенью гидролитической деструкции и хорошей гемостатической активностью. 3 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к фармации, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) препаратов на основе частично окисленной целлюлозы.

Упоминаемые выше препараты известны. Так, в заявке ЕПВ №1153620 описана препятствующая бактериальному инфицированию раны кровоостанавливающая повязка из окисленной целлюлозы SURGICEL (фирма «Джонсон и Джонсон»), содержащая от 1 до 10000 миллионных долей ионов железа (3+), а из заявки ЕПВ №0468114 известен растворимый гемостатический материал в форме полотна из целлюлозы, подвергнутой окислению монохлоруксусной кислотой и гипохлоритом натрия для введения карбоксильных групп COOH.

В заявке ЕПВ №0659440 описан способ получения гемостатика на основе окисленной целлюлозы, содержащего 0,5-4,0% кальция, а также тромбин, фибриноген и/или антифибринолитик. К недостаткам известного способа следует отнести использование целлюлозы, мягкая степень окисления которой, с превращением CH2OH-групп в карбоксильные (COOH), не позволяет получать материал, обеспечивающий возможность прочного связывания с ним ингредиентов: только ионы Ca2+ связаны с COOH-группами ионными силами, в то время как остальные компоненты оказываются в виде физической (механической) смеси. Кроме того, такие материалы лишь с трудом поддаются дальнейшему измельчению, например, в порошок (аналог).

Известен способ получения порошкообразного материала, обладающего кровоостанавливающим действием, который включает смешивание в водной среде носителя - частично окисленной целлюлозы до диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) с факторами свертывания крови, например, тромбином и фибриногеном, к названным веществам дополнительно прибавляют желатин, ε-аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу в форме полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6%, при следующих соотношениях между компонентами:

- диалдегидцеллюлоза 1 г;

- фибриноген 18/22 мг;

- желатин 27/33 мг;

- ε-аминокапроновая кислота 45/55 мг;

- лизоцим 9,5/10,5 мг;

- тромбин 350 ед.;

- вода 6,5 мл.

Компоненты выдерживают до полного ковалентного связывания лекарственных средств с диальдегидцеллюлозой с последующим высушиванием и размалыванием в порошок. С целью предупреждения взаимодействия тромбина и фибриногена процесс получения препарата ведут в две стадии. Отдельно готовят раствор фибриногена, ε-аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатины в половинном от общего количества воды и раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатины в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4 часов по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу. Время остановки кровотечений этим препаратом в эксперименте составило 110 сек, см., например, патент РФ №2235539, 2003(прототип).

Указанное техническое решение не лишено недостатков. Во-первых, препараты крови - тромбин и фибриноген - очень дороги и дефицитны. Кроме того, все больше пациентов в мире отказываются от применения препаратов, полученных из органов и тканей животных или донорской крови. Во-вторых, чтобы избежать взаимодействия в водном растворе тромбина и фибриногена их иммобилизацию ведут раздельно, потом сушат полотна и ведут совместный размол до порошка. Это усложняет и удорожает процесс. Третьим недостатком является низкая степень окисления ДАЦ, которая приводит к замедлению скорости гидролитической деструкции препарата.

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков и получение порошкообразного биодеградируемого гемостатического лекарственного средства, обладающего высокой степенью гидролитической деструкции (способностью к полной десорбции) и хорошей гемостатической активностью.

С этой целью существенно изменен состав лекарственных компонентов, исключены дорогостоящие дефицитные препараты крови и желатин, существенно упрощен технологический процесс получения лекарственного средства, значительно увеличена степень окисления ДАЦ, что в конечном итоге привело к ускорению гидролитической деструкции и, следовательно, к уменьшению времени полной резорбции при одновременном усилении гемостатической активности.

Дополнительные исследования показали, что с увеличением степени окисления диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) и ее белковых производных возрастает скорость их гидролитической деструкции. При этом белки диффундируют в водную среду не в виде нативных веществ, а в виде конъюгатов с олигомерами ДАЦ, что делает их более устойчивыми к инактивирующим факторам (тепло, pH среды, ингибиторы) по сравнению с нативными биологически активными веществами (БАВ), т.е. проявляют пролонгированное специфическое действие. Кинетика гидролитической деструкции описывается полулогарифмической анаморфозой и в логарифмических координатах представляет собой прямую линию, тангенс угла наклона которой количественно выражает константу скорости гидролитической деструкции как константу скорости реакции первого порядка.

Зная эти константы, легко вычислить время полураспада (полурезорбции) препарата по формуле

K=0,69/T/2,

где K - константа скорости деструкции,

T/2 - время полураспада препарата.

Экспериментальные данные зависимости константы скорости гидролитической деструкции от степени окисления ДАЦ приведены в таблице 1.

Таблица 1
Степень окисления ДАЦ, % Константа скорости гидролитической диструкции, мин-1
4-6 18×10-5
6,5 21×10-5
12 33×10-5
18 39×10-5

С другой стороны, при увеличении степени окисления ДАЦ резко уменьшается ее механическая прочность. Влияние степени окисления целлюлозы (медицинской марли) до ДАЦ на прочностные характеристики материала представлены в таблице 2.

Таблица 2
Степень окисления,% Разрывная нагрузка (по основе), даН Сохранение разрывной нагрузки, %
- 33,4 100,0
3,0 22,0 65,2
5,0 21,6 64,6
8,0 20,5 61,4
12,0 18,3 56,6
15,0 16,2 49,0
26,0 45,0 45,0

Из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, следует, что увеличение степени окисления свыше 12% нерационально, т.к. при незначительном увеличении константы скорости гидролитической деструкции происходит значительное падение механической прочности ДАЦ более чем на 50%. Также нужно отметить, что при измельчении ДАЦ высоких степеней окисления образуется пылевая фракция порошка.

Сравнительная характеристика гемостатических свойств материалов и их связь со степенью окисления ДАЦ, составом и временем полной резорбции приведены в таблице 3.

Таблица 3
Степень окисления ДАЦ,% Факторы свертывания крови, мг на 1 г ДАЦ Константа скорости гидролитичес- кой диструкции Время остановки кровотечения, сек Время полной резорб-
ции, суток
По патенту РФ №2235539 4-6%, прототип Фибриноген 18-22 желатин 27-23 аминокапроновая кислота 45-55 лизоцим 9,5-10,5 тромбин 350 ед. 18×10-5 мин-1 110 20
По предлагаемому решению 12% Аминокапроновая кислота вводится в количестве 50 мг/г, лизоцим - 5 мг/г 33×10-5 мин-1 102 10

Таким образом, предложенное новое биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство в форме порошка с размерами частиц от 20 до 50 мкм имеет следующие характеристики:

ДАЦ со степенями окисления - 12% - 1,0 г;

ε-аминокапроновая кислота - 50,0±0,25 мг/г;

лизоцим - 5,0±0,25 мг/г.

Лекарственная композиция в таком составе обеспечивает высокую скорость остановки кровотечений, длительное сохранение стерильности материала и минимальное время полной резорбции.

Время остановки кровотечений - 102 сек.

Время полной резорбции - 10 суток.

Следовательно, предлагаемое техническое решение соответствует всем требованиям, предъявляемым к изобретению: новизна, полезность и уровень техники.

Новизна состоит, во-первых, в том, что для иммобилизации гемостатических средств в качестве носителя используют ДАЦ со степенью окисления 12%. Во-вторых, в качестве специфического гемостатического средства используют ε-аминокапроновую кислоту (без фибриногена, тромбина и желатина). В-третьих, предлагаемая композиция представляет собой мелкодисперсный порошок с размерами частиц от 20 до 50 мкм. В-четвертых, время полной резорбции составляет 10 суток.

Очевидна полезность: скорость остановки кровотечения равна 102 сек, что меньше, но сопоставимо со временем остановки кровотечений прототипа - 110 сек, но учитывая, что такой результат достигается простым и минимальным по количеству лекарственных компонентов составом, тем более обладающим свойством биодеградации (резорбции), полезность данной разработки бесспорна.

Уровень техники

На лекарственное средство оформляется фармакопейная статья и другие документы, необходимые для включения ее в фармакопею РФ. Ни одно изделие на основе ДАЦ, разрешенное ранее к медицинскому применению, не имеет такого статуса.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1

В реактор заливают 6,5 л дистиллированной воды, включают мешалку и добавляют 185 г перйодата натрия. Раствор перемешивают до полного растворения реактива. В полученный раствор перйодата натрия помещают 1 кг целлюлозы (медицинской хлопчатобумажной марли) в виде полотна и выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 14 часов. После активации полотно отжимают, промывают 4 раза по 10 л дистиллированной водой, снова отжимают и высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не более 10% при комнатной температуре. Степень окисления целлюлозы до ДАЦ составляет 12%.

Пример 2

В 6,5 л дистиллированной воды растворяют 50 г ε-аминокапроновой кислоты, 5 г лизоцима, реакционную массу перемешивают, pH раствора 5,5-6,0. В раствор помещают 1 кг ДАЦ со степенью окисления 12%, выдерживают в течение 3 часов при комнатной температуре в темноте, отжимают, высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не более 10% и измельчают на мельнице супертонкого помола до частиц размером от 20 до 50 мкм.

В экспериментальных условиях у взрослых кроликов вызывали кровотечение при внутривенном введении 500 ЕД гепарина и 250 ЕД фибринолизина. Механическим путем кровотечение останавливалось через 20-30 мин.

Под тиопенталовым наркозом поверхностным иссечением фрагмента печени размером 1,4 см2 вызывали кровотечение, на рану накладывали биодеградируемое гемостатическое средство, отмечая остановку кровотечения через 102 сек.

1. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство в форме микроволокна, состоящего из диальдегидцеллюлозы с химически иммобилизованными на ней фактором свертывания крови ε-аминокапроновой кислотой и бактериолитическим ферментом лизоцимом, отличающееся тем, что в качестве частично окисленной целлюлозы оно содержит диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 12%, при следующем содержании компонентов:
ДАЦ со степенями окисления 12% - 1,0 г;
ε-аминокапроновая кислота 50,0±0,25 мг/г;
лизоцим 5,0±0,25 мг/г.

2. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что размеры частиц его микроволокнистой формы из частично окисленной целлюлозы с иммобилизованными на нее компонентами находятся в пределах от 20 до 50 мкм.

3. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что время полной гидролитической деструкции - полной биодеградации, составляет не более 10 суток.

4. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что время остановки кровотечения при его применении составляет не более 102 секунд.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности представляет собой биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений.
Изобретение относится к местному гемостатическому средству на основе синтетического гидросиликата кальция. Средство дополнительно содержит оксиды алюминия и/или магния и отвечает формульной единице: CaO·(SiO2)m·(M)n·(H2O)k, где М представляет собой Al2O3 и/или MgO; m=0,5÷3,0; n=0,01÷0,05; k=0,2÷1,2.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и онкологии, и касается коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении. Для этого вводят тромбоцитарный концентрат и осуществляют аутологичную трансплантацию периферических стволовых кроветворных клеток, причем в день трансплантации дополнительно вводят ромиплостим в дозе 200-300 мкг в виде однократной подкожной инъекции.

Изобретение относится к местному гемостатическому средству для остановки массивных кровотечений. Средство включает 75-95 мас.% соли хитозана из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата либо лактата хитозана и 4-20 мас.% полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатическое средство, включающее комплекс аминокапроновой кислоты с трехвалентным железом, стабилизированный натрия хлоридом в изотонической концентрации.
Изобретение относится к антисептическому средству с гемостатическим действием для обработки ран. Средство содержит в своем составе компоненты при следующем соотношении, мас.%: антимикробную субстанцию - 0,01-3, активный комплекс - 1-25, глицерин - 2-35 и воду - до 100.

Биогель // 2503464
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Созданы агент для формирования биогеля, биогели для гемостаза, закрытия ран, тканевой инженерии или направленной доставки лекарственных средств.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатическое средство для использования при малых порезах, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме спички, головка которой образована следующим составом, мас.%: натрия хлорид - 0,58-0,71; ε-аминокапроновая кислота - 2,14-3,25; вода очищенная - 60,93-73,98; алюмокалиевые квасцы - 19,65-32,84; ланолин - 1,77-2,92.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для проведения эндоскопического гемостаза при желудочно-дуоденальных кровотечениях. Для проведения гемостаза используют жидкость для остановки капиллярного кровотечения «Гемостаб» при инъекционной компрессионной инфильтрации паравазальной и периульцерозной зон.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к лечению гемофилии. Конъюгаты фактора IX модифицированы для включения биосовместимого полимерного фрагмента.
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к области медицины, конкретно к перевязочным материалам для лечения гнойных и инфицированных ран, трофических язв и для профилактики нагноений инфицированных ран.
Изобретение относится к области медицины, а именно к подготовке обширных длительно незаживающих ран к дермопластике, требующей использования пластики расщепленным кожным лоскутом.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) средств на основе частично окисленной целлюлозы.

Изобретение относится к обработанной подложке и впитывающим изделиям, содержащим обработанную подложку. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения поверхностных ран и ожогов, и может быть использовано в хирургии, травматологии, терапии, офтальмологии, а также в ветеринарии и смежных областях.
Изобретение относится к медицине, конкретно к медицинской повязке, из химически модифицированной целлюлозы, содержащей иммобилизованный хитозан, к которой за счет образования химических связей присоединены ферменты, в том числе протеолитические, эластолитические и коллагенолитические, входящие в ферментный комплекс гепатопанкреаса краба.

Группа изобретений относится к области фармации и медицины и касается композиции, способа и набора, которые дают возможность осуществления контролируемого высвобождения октреотида, например октреотида ацетата, у субъекта.
Наверх