Биологический активный комплекс для органогенеза и продукт секреции клеток, содержащихся в этом комплексе

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к биологически активному комплексу для органогенеза. Биологический активный комплекс для органогенеза, характеризующийся тем, что трехмерная многокомпонентная структура организована путем трехмерного послойного реплицирования структуры нативной ткани человека или животного, для регенерации которой она используется, для чего берут биопсию ткани реципиента, а в случае отсутствия участка ткани с необходимостью его замещения при помощи конфокальной микроскопии, сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии определяют аминокислотный состав белковой составляющей, при помощи белкового анализатора идентифицируют надмолекулярную структуру, методом атомно-абсорбционного анализа определяют состав гликозаминогликанов и липидов, далее при помощи автосинтезатора белков синтезируют все основные белковые компоненты комплекса, подбирают качественно и количественно гликозаминогликаны и липиды в соотношениях, максимально близких к полученным при анализе биопсии, затем послойно все компоненты наносят на полимерную подложку, образуя за счет агрегации структуру, подобную собственной ткани реципиента, на каждый слой помещают стволовые аллогенные или аутологичные клетки, закрываемые последующим слоем белков, липидов и гликозаминогликанов, полученный комплекс инкубируют и пересаживают, закрывая дефект ткани реципиента. Вышеописанный комплекс позволяет снизить период реабилитации из-за отсутствия тканевого, клеточного и иммунного ответа реципиента и, соответственно, фиброзных изменений в области имплантации комплекса. 10 пр.

 

Изобретение относится к медицине и представляет собой комплекс для органогенеза и продукт секреции клеток, содержащихся в этом комплексе.

Известен биологический активный комплекс для органогенеза, состоящий из клеток человека и коллагеновой трехмерной многокомпонентной структуры, содержащей гликозаминогликаны и липопротеиды, по биохимическому составу и количественному содержанию близкие к биохимическому составу ткани, для регенерации которых он используется (патент РФ 2280459).

Однако подобный комплекс имеет ряд существенных недостатков, а именно объемная трехмерная структура, из которой состоит комплекс, не имеет выраженной трехмерной структуры, представляя собой просто неструктурированную трехмерную структуру с хаотично распределенными внутри него и на поверхности клетками. Такая структура не способна удовлетворительно обеспечивать органогенез вследствие отсутствия трехмерной структуры, подобной экстрацеллюлярному матриксу ткани, которую предполагается регенерировать. Кроме того, клетки, помещенные в фактически чужеродном субстрате из хаотически распределенных пептидов, способны образовывать участки фиброза с выделением медиаторов воспаления в область имплантации подобного комплекса с последующим некротическим отторжением комплекса.

Задачей изобретения является создание биологически активного комплекса для органогенеза, не вызывающего фиброзных и некротических изменений в тканях и органах реципиента.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является снижение периода реабилитации из-за отсутствия тканевого, клеточного и иммунного ответа реципиента и, соответственно, фиброзных изменений в области имплантации комплекса.

Технический результат достигается тем, что биологический активный комплекс для органогенеза, состоящий из клеток человека и коллагеновой трехмерной многокомпонентной структуры, содержащей гликозаминогликаны и липопротеиды, по биохимическому составу и количественному содержанию близкие к биохимическому составу ткани, для регенерации которых он используется, согласно изобретению трехмерная многокомпонентная структура организована путем трехмерного послойного реплицирования структуры нативной ткани человека или животного, для регенерации которых он используется, для чего берут биопсию ткани реципиента, а в случае отсутствия участка ткани с необходимостью его замещения при помощи конфокальной микроскопии, сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии определяют аминокислотный состав белковой составляющей, при помощи белкового анализатора идентифицируют надмолекулярную структуру, методом атомно-абсорбционного анализа определяют состав гликозаминогликанов и липидов, далее при помощи автосинтезатора белков синтезируют все основные белковые компоненты комплекса, подбирают качественно и количественно гликозаминогликаны и липиды в соотношениях, максимально близких к полученным при анализе биопсии, затем послойно при толщине слоя не более 1 мкм все компоненты наносят на полимерную подложку, образуя за счет агрегации структуру, подобную собственной ткани реципиента, на каждый слой помещают стволовые аллогенные или аутологичные клетки, закрываемые последующим слоем белков, липидов и гликозаминогликанов, полученный комплекс инкубируют при 37˚C в течение 3 суток и пересаживают, закрывая дефект ткани реципиента.

Биологический активный комплекс для органогенеза не вызывает фиброзных и некротических изменений в тканях и органах реципиента за счет подобности структуры комплекса структурам тканей реципиента. Подобие структуры нивелирует клеточный ответ реципиента, поскольку биохимический состав и структура комплекса, имплантированного пациенту, не воспринимается как чужеродная ткань и, соответственно, не вызывает иммунный и клеточный ответ. Отсутствие ответа приводит к отсутствию воспаления и, как следствие, фиброза и отторжения.

Продукт секреции клеток состоит из полипептидов, олигопептидов поли- и олигосахаридов, цитокинов, являющихся типичными для фенотипа клеток, полученного при их дифференцировке в предложенном комплексе для органогенеза.

Клетки при помещении в окружение трехмерной послойно-реплицированной коллагеновой структуры приобретают фенотип клеток, находящихся в подобной структуре в нормально функционирующем организме, причем особенности фенотипа клетки четко определяются структурой и составом белково-липидно-полиаминосахаридного окружения.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Первоначально берется биопсия ткани реципиента, а в случае отсутствия участка ткани с необходимостью его замещения определяется аминокислотный состав белковой составляющей, при помощи конфокальной микроскопии, сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии идентифицируется надмолекулярная структура (укладка белковых волокон), при помощи белкового анализатора, методик атомно-абсорбционного анализа определяется состав гликозаминогликанов и липидов. При помощи автосинтезатора белков синтезируют все основные белковые компоненты комплекса согласно изобретению, подбирают качественно и количественно гликозаминогликаны и липиды в соотношениях, максимально близких к полученным при анализе биопсии, затем послойно (толщина слоя не более 1 мкм) все компоненты наносятся на полимерную подложку, образуя за счет агрегации структуру, подобную собственной ткани реципиента. На каждый слой помещаются стволовые аллогенные или аутологичные клетки, закрываемые последующим слоем белков, липидов и гликозаминогликанов. Полученный комплекс инкубируют при 37˚C в течение 3 суток и пересаживают, закрывая дефект ткани реципиента.

В случае полного отсутствия ткани соотношение компонентов и структуру формируют по принципу максимальной близости уже имеющихся результатов анализов состава, наиболее близких по возрасту, полу, расе и т.д. пациентов.

Клетки, помещенные в комплекс для органогенеза, продуцируют вещества, характерные для фенотипа клеток, находящихся в состоянии клеточной пролиферации, поскольку помещаются в область дефекта собственной ткани реципиента, получают соответствующие сигналы от собственных рецепторов. Таким образом, продукт их секреции сам обладает пролиферативным эффектом, что, например, характерно для типичной фибробластической реакции, когда фибробласты сами себя стимулируют к митозу по принципу цепной реакции, выделяя как раз такой продукт. Причем структура и состав комплекса являются определяющим для состава продукта секреции.

Пример 1

У добровольца И., 42 года, пол мужской, был выявлен тонкий биотип десны, выраженная рецессия десны между 3 и 4, 4 и 5 зубами слева. При клиническом и рентгенологическом исследовании был поставлен диагноз рецессии десны II класса по Миллеру, предрасположенность к генерализованным рецессиям. После полной санации полости рта была произведена трансплантация предложенного комплекса, содержащего аутологичные клетки для органогенеза пародонта, который вводили в собственно слизистую оболочку, прилежащую к шейке зуба и в межзубные десневые сосочки на глубину 1 мм. Начиная с 4-х недель, наблюдалось появление положительной клинической динамики, а к 4-му месяцу визуально отмечалось утолщение прикрепленной слизистой оболочки десны в местах инъекций, плотное сращение слизистой оболочки десны с твердыми тканями зуба, уменьшение размеров рецессии десны.

Пример 2

У добровольца П. 53 лет, пол мужской, был выявлен тонкий биотип десны, выраженная рецессия десны между 2 и 3, 4 и 5 зубами, при клиническом и рентгенологическом исследовании был поставлен диагноз рецессии десны II класса по Миллеру, предрасположенность к генерализованным рецессиям. После полной санации полости рта была произведена трансплантация предложенного комплекса для органогенеза пародонта, содержащего аллогенные клетки, который вводили в собственно слизистую оболочку, прилежащую к шейке зуба и в межзубные десневые сосочки на глубину 1 мм. Вторая инъекция была сделана через две недели после первой инъекции. Начиная с 4-х недель, наблюдалось появление положительной клинической динамики, а к 4-му месяцу визуально отмечалось утолщение прикрепленной слизистой оболочки десны в местах инъекций, плотное сращение слизистой оболочки десны с твердыми тканями зуба, уменьшение размеров рецессии десны.

Пример 3

У пациентки Н. 58 лет отмечались выраженные инволюционные изменения кожи в виде сниженного тонуса кожи, морщин. Данные были подтверждены методами профилометрии, эластометрии на соответствующем оборудовании для объективизации показателей кожи компании (СК Electronic, Германия). После трансплантации предложенного комплекса, содержащего аутологичные клетки в количестве 4,5 млн, через 4 недели отмечалось повышение тонуса кожи, выравнивание микрорельефа кожи, повышение показателей эластичности. Нарастание эффекта было отмечено через 6 и 12 месяцев исследования.

Пример 4

У пациентки Л. 38 лет отмечались инволюционные изменения кожи 2 степени, а также диспигментация. Данные были подтверждены методами профилометрии, эластометрии на соответствующем оборудовании для объективизации показателей кожи компании (СК Electronic, Германия). После трансплантации предложенного комплекса, содержащего 2 млн аллогенных клеток, через 4 недели отмечалось повышение тонуса кожи, улучшение микроциркуляции, выравнивание микрорельефа кожи, повышение показателей эластичности, отмечалось выравнивание тона кожи. Нарастание эффекта было отмечено через 6 и 12 месяцев исследования.

Пример 5

У пациентки Н. 58 лет отмечались выраженные инволюционные изменения кожи в виде сниженного тонуса кожи, морщин. Данные были подтверждены методами профилометрии, эластометрии на соответствующем оборудовании для объективизации показателей кожи компании (CK Electronic, Германия). После трансплантации предложенного комплекса, содержащего 6 млн аутологичных клеток, через 4 недели отмечалось повышение тонуса кожи, выравнивание микрорельефа кожи, повышение показателей эластичности. Нарастание эффекта было отмечено через 6 и 12 месяцев исследования.

Пример 6

У пациентки Л. 38 лет отмечались инволюционные изменения кожи 2 степени, а также диспигментация. Данные были подтверждены методами профилометрии, эластометрии на соответствующем оборудовании для объективизации показателей кожи компании (CK Electronic, Германия). После трансплантации предложенного комплекса, содержащего 1 млн аллогенных клеток, через 4 недели отмечалось повышение тонуса кожи, улучшение микроциркуляции, выравнивание микрорельефа кожи, повышение показателей эластичности, отмечалось выравнивание тона кожи. Нарастание эффекта было отмечено через 6 и 12 месяцев исследования.

Пример 7

Больной Л, 30, лет был поставлен диагноз посттромботическая болезнь. На левой голени наблюдается трофическая язва размером 3 см в диаметре и 6 мм глубиной. Язва возникла после незначительной травмы 1 год назад. Все предыдущие методы лечения - троксевазин, лазерная терапия, эластическое бинтование, ежедневные перевязки с использованием актовегина, ируксола к заживлению язвы не приводили. После очищения язвенной поверхности на нее накладывали предложенный комплекс, содержащий аллогенные клетки, 2-3 раза в неделю. Для наружной компрессии применяли эластичное бинтование. Через 3 дня гнойное отделяемое полностью исчезло, наблюдался рост грануляций, краевая эпителизация. Полная эпителизация произошла на 24 день от начала лечения заявленным способом.

Пример 8

У больной Б., 60 лет, был поставлен диагноз: декомпенсированный сахарный диабет II типа. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей. На нижней трети голени образовалась язва, к эпителизации которой не приводила обычная местная терапия (ежедневные перевязки с ируксолом, левомеколем, пливасептом и т.п.), проводившаяся в течение 2-х недель. После обработки язвенной поверхности на рану накладывали предложенный комплекс, содержащий аутологичные клетки, 2-3 раза за неделю. На 3 сутки рана полностью очистилась, заполнена сочными грануляциями, по окружности раны - краевая эпителизация. Значительно уменьшилась болезненность раны. К 8 суткам произошло полное заживление раны.

Пример 9

Пациент Д. Диагноз: OU эпителиопатия, кератит. На комплексе согласно изобретению, состоящем из коллагена, подобного роговичному, и мезенхимальных стволовых клеток, получали продукт секреции клеток и инсталлировали в конъюнктивальную полость пациента. На пятые сутки роговичный эпителий в норме, явления кератита не наблюдали.

Пример 10

Пациент Ш. Дефект кости орбиты, имплантация деминерализованного костного импланта не показана.

На комплексе согласно изобретению, состоящем из коллагена, подобного костному у реципиента, гидроксиапатита и мезенхимальных стволовых клеток, получали продукт секреции клеток согласно изобретению и инъецировали в полость дефекта в течение месяца. По данным магниторезонансной томографии - полное замещение дефекта собственной новообразованной костной тканью наступило через месяц после начала лечения.

Биологический активный комплекс для органогенеза, состоящий из клеток человека и коллагеновой трехмерной многокомпонентной структуры, содержащей гликозаминогликаны и липопротеиды, по биохимическому составу и количественному содержанию близкие к биохимическому составу ткани, для регенерации которых он используется, отличающийся тем, что трехмерная многокомпонентная структура организована путем трехмерного послойного реплицирования структуры нативной ткани человека или животного, для регенерации которой она используется, для чего берут биопсию ткани реципиента, а в случае отсутствия участка ткани с необходимостью его замещения при помощи конфокальной микроскопии, сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии определяют аминокислотный состав белковой составляющей, при помощи белкового анализатора идентифицируют надмолекулярную структуру, методом атомно-абсорбционного анализа определяют состав гликозаминогликанов и липидов, далее при помощи автосинтезатора белков синтезируют все основные белковые компоненты комплекса, подбирают качественно и количественно гликозаминогликаны и липиды в соотношениях, максимально близких к полученным при анализе биопсии, затем послойно при толщине слоя не более 1 мкм все компоненты наносят на полимерную подложку, образуя за счет агрегации структуру, подобную собственной ткани реципиента, на каждый слой помещают стволовые аллогенные или аутологичные клетки, закрываемые последующим слоем белков, липидов и гликозаминогликанов, полученный комплекс инкубируют при 37˚C в течение 3 суток и пересаживают, закрывая дефект ткани реципиента.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к лейколектинам, и может быть использовано в медицине. Получен полипептид лейколектин, характеризующийся SEQ ID NO:1-8.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для приготовления лекарственного средства для коррекции нарушений ангиогенеза.

Группа изобретений относится к пищевой промышленности. Питательная композиция для улучшения иммунной функции у млекопитающего, предпочтительно у человека, включает: (а) по меньшей мере, 18 эн.% белкового материала; (б) по меньшей мере, 12 мас.% лейцина от общего количества белкового материала; (в) липидную фракцию, включающую, по меньшей мере, одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты и докозапентаеновой кислоты; (г) иммуномодулятор.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения болезни Крона, язвенного колита и сахарного диабета типа 1. Для этого применяют APL пептид или его аналоги, полученные из человеческого белка теплового шока размером 60 kDa (hps60) для получения фармацевтической композиции.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Способ включает ретробульбарное введение дексаметазона, внутримышечное введение церебролизина и прозерина, внутривенное введение ноотропила.

Изобретение относится к Fcγ рецептору (Fc-гамма рецептору) для применения при лечении рассеянного склероза, где рассеянный склероз представляет собой форму рассеянного склероза, опосредованную B клетками, и/или запускаемую аутоантителами форму рассеянного склероза.

Изобретение относится к области биотехнологии. Настоящее изобретение относится к области модуляции ферментативной активности посредством использования взаимодействия между молекулярным шапероном Hsp70 и лизосомальным фосфолипидом бис(моноацилглицеро)фосфатом (BMP).
Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложен способ очистки фактора, способствующего заживлению ран, представляющего собой фактор роста гепатоцитов (HGF).

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для модификации пищевого поведения у субъекта. Для этого осуществляют периферическое введение субъекту PYY в количестве, эффективном для достижения физиологических уровней PYY3-36 в крови, плазме или сыворотке, определяемых после приема пищи.

Группа изобретений относится к композициям и способам профилактического или терапевтического лечения фиброза почки у субъекта. В частности, способ профилактического или терапевтического лечения фиброза почки у субъекта включает введение субъекту, подверженному риску развития фиброза почки, или субъекту, имеющему фиброз почки, композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество вазоактивного интестинального пептида (VIP) или одного или более функциональных фрагментов VIP, выбранных из VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) или их консервативных замен.

Группа изобретений относится к фармакологии, а именно к конъюгированным белкам, в частности, но не исключительно, к факторам свертывания крови, к способам получения этих конъюгатов, включающим стадии взаимодействия белка или гликопротеина с нерастворимым в воде альбумин-связывающим веществом в присутствии молекулы циклодекстрина, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти конъюгаты, и к применению конъюгатов при изготовлении лекарственного средства для терапии.
(57) Группа изобретений относится к области медицины и предназначено для защиты клеток от цитопатогенного действия вируса гепатита С. Заявлена фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием в отношении вируса гепатита C и способ ее получения.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и касается способа получения белков, выделенных при лизисе клеток Vero, включающего следующие стадии: культивирование и сбор клеток Vero; разрушение и лизис клеток Vero; очистку выделенных при лизисе клеток Vero белков путем гидрофобной хроматографии на фенилсефарозе 6FF, эксклюзивную хроматографию на сефарозе, элюцию, концентрирование, выделенные белки представляют собой смесь белков с молекулярными массами 11 кДа, 17-34 кДа, 55 кДа и 72-170 кДа.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции прозрачного раствора, содержащей пептид, где указанный пептид представляет собой Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, действующий в качестве лиганда рецептора GHS, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к биохимии и представляет собой пептид, выделенный из морской анемоны Urticina grebelnyi и обладающий анальгетическим действием за счет ингибирования функциональной активности протонактивируемого ионного канала.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для модификации пищевого поведения у субъекта. Для этого осуществляют периферическое введение субъекту PYY в количестве, эффективном для достижения физиологических уровней PYY3-36 в крови, плазме или сыворотке, определяемых после приема пищи.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для вовлечения мезенхимальной стволовой клетки костного мозга в периферическую кровь из костного мозга, которое вводят в кровеносный сосуд или мышцу и которое содержит любой из компонентов: (a) белок HMGB1; (b) клетка, которая секретирует белок HMGB1; (c) вектор, в который встроена ДНК, кодирующая белок HMGB1; (d) белок HMGB2; (e) клетка, которая секретирует белок HMGB2; (f) вектор, в который встроена ДНК, кодирующая белок HMGB2; (g) белок HMGB3; (h) клетка, которая секретирует белок HMGB3; и (i) вектор, в который встроена ДНК, кодирующая белок HMGB3.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для активизации воспроизводительной функции каракульских овец. Биологическое средство, включающее экстракт женской плаценты и витамины, отличается тем, что оно дополнительно содержит фитоэкстракты (в которых в качестве экстрагента используют физиологический раствор) семян пустынных кормовых растений-однолетних солянок: солянки жесткоцветковой (Salsola sclerantha C.A.M.), спайноцветника спайноплодного (Gamanthus gamocarpus Mog.), климакоптеры шерстистой (Climacoptera lanata Pall.), и фитоэкстракты (в которых в качестве экстрагента используют физиологический раствор): из корневищ аира болотного (Acorus calamus L.) и каперсов колючих (Capparis spinosa L.) в соотношении экстракт плаценты: фитоэкстракты как 1:2 и водорастворимый витаминно-аминокислотный комплекс «Чиктоник», при следующем соотношении компонентов, мл: экстракт женской плаценты 100, фитоэкстракт семян солянки жесткоцветковой (Salsola sclerantha C.A.M.) 30, фитоэкстракт семян спайноцветника спайноплодного (GamanthusgamocarpusMog) 40, фитоэкстракт семян климакоптеры шерстистой (Climacoptera lanata Pall.) 40, фитоэкстракт из корневищ аира болотного (Acorus calamus L.) 40, фитоэкстракт семян каперсов колючих (Capparis spinosa L.) 50, водорастворимый витаминно-аминокислотный комплекс «Чиктоник» 2.

Предложено: применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660 (в частности, Solutol® HS15) в составе фармацевтической композиции в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку, где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и (a) представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину; и/или (b) не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).

Изобретение относится к области фармацевтических препаратов антител, в частности к стабильному жидкому препарату антитела и к его применению. Изобретение представляет собой жидкий препарат гуманизированного антитела против фактора роста нервной ткани (NGF) с установленной аминокислотной последовательностью, представленной в описании, содержащий помимо антитела агент, регулирующий тоничность, в частности трегалозу, предпочтительно дигидрат трегалозы, гистидиновый буфер, хелатообразующий агент, представляющий EDTA, поверхностно-активное вещество - полисорбат, предпочтительно полисорбат 20 (PS20), взятых в определенных количественных соотношениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении трофических язв. Для этого при помощи липоаспирационной канюли до 1,2 мм в диаметре осуществляют забор первичного аспирата из подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к биологически активному комплексу для органогенеза. Биологический активный комплекс для органогенеза, характеризующийся тем, что трехмерная многокомпонентная структура организована путем трехмерного послойного реплицирования структуры нативной ткани человека или животного, для регенерации которой она используется, для чего берут биопсию ткани реципиента, а в случае отсутствия участка ткани с необходимостью его замещения при помощи конфокальной микроскопии, сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии определяют аминокислотный состав белковой составляющей, при помощи белкового анализатора идентифицируют надмолекулярную структуру, методом атомно-абсорбционного анализа определяют состав гликозаминогликанов и липидов, далее при помощи автосинтезатора белков синтезируют все основные белковые компоненты комплекса, подбирают качественно и количественно гликозаминогликаны и липиды в соотношениях, максимально близких к полученным при анализе биопсии, затем послойно все компоненты наносят на полимерную подложку, образуя за счет агрегации структуру, подобную собственной ткани реципиента, на каждый слой помещают стволовые аллогенные или аутологичные клетки, закрываемые последующим слоем белков, липидов и гликозаминогликанов, полученный комплекс инкубируют и пересаживают, закрывая дефект ткани реципиента. Вышеописанный комплекс позволяет снизить период реабилитации из-за отсутствия тканевого, клеточного и иммунного ответа реципиента и, соответственно, фиброзных изменений в области имплантации комплекса. 10 пр.

Наверх