Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение



Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение
Производное n-(1s)-1,2,3-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5,6:5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение

 


Владельцы патента RU 2538982:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" (RU)

Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к производным N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида общей формулы 1, где R - заместитель, R=Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(CH2CH3)2, а также к их применению в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства. Технический результат заключается в повышении активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 пр.

1

 

Настоящее изобретение относится к области органической химии, к гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к фуранам, касается производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применения в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

В настоящее время онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. В 2007 году зарегистрировано 7,9 миллиона случаев смерти от этой болезни. По прогнозам, число случаев смерти от онкологических заболеваний в мире будет продолжать расти и в 2030 году достигнет 12 миллионов. В связи с этим, синтез новых соединений и создание на их основе противоопухолевых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами, является актуальной задачей здравоохранения.

Известны химические соединения, противоопухолевое действие которых заключается в ингибировании митоза активно пролиферирующих опухолевых клеток.

Цитотоксическая и противоопухолевая активность известных антимитотических соединений обусловлена нарушением обратимости процесса полимеризации и деполимеризации белковых молекул α- и β-тубулина, что приводит к нарушению формирования митотического веретена, образование которого предшествует делению клетки (Biochem. Pharmacol., 1976, 25, 138).

Известно достаточно большое количество химических соединений, обладающих цитотоксической активностью по отношению ко многим видам опухолевых клеток. К таким соединениям относятся алкалоиды ряда колхицина, комбретастатин А-4 и его производные, 4-арилкумарины, а также индольные производные аллоколхицина. Однако каждый из них имеет недостатки.

Недостатком комбретастатина А-4 (US 4996237 (A), опубл. 1991.02.26, кл. C07C 43/23, C07D 317/64, A61K 31/075) и его производных (US 2009186857 (A1), опубл. 2009.07.23, кл. A61K 31/66) является низкая эффективность за счет нежелательных побочных эффектов при применении in vivo вследствие их самопроизвольного превращения из активной цис-формы в неактивную транс-форму (Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370).

4-арилкумарины проявляют низкую антипролиферацинную и апоптозиндуцирующую активность по сравнению с производными комбретастатина и колхицина [J. Med. Chem. 2003, 46, 5437; J. Med. Chem. 2011, 54, 3153].

Недостатком колхицина и его производных (например: WO 2011022805 (A1), опубл. 2011.03.03, кл. A61K 31/165, A61P 35/00, C07C 233/32; WO 2010105172 (A1), опубл. 2010.09.16, кл. A01N 37/18, A61K 31/16; EP 2056812 A1, опубл. 2009.05.13, кл. A61K 31/165, A61P 35/04; US 2004204370 (A1), опубл. 2004.10.14, кл. C07C 323/41, C07C 323/42, C07C 323/60) является возникновение побочных эффектов при их применении, в частности, значительная неспецифическая токсичность (Med. Res. Rev. 2008, 28, 155-183; Chem. Nat. Prod. 1998, 34, 343), что делает невозможным их использование в качестве противоопухолевых препаратов.

Индольное производное аллоколхицина известно по N.S. Sitnikjov et al., Chem. Eur. J. 2012, 18, 12096, представлено формулой:

Известное индольное производное аллоколхицина представляет собой карбоциклическое соединение, содержащее конденсированное триметоксизамещенное бензольное кольцо, циклогептановое кольцо с ацетамидной группой и индольный фрагмент.

Известное индольное производное аллоколхицина обладает всеми вышеперечисленными недостатками.

В задачу изобретения положено создание нового производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

Технический результат от использования изобретения заключается в повышении активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток.

Это достигается тем, что производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида представлено общей формулой:

где R - заместитель, R=Ph, 2-пиридинил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me, CH2N(C2H5)2; при R=Ph производное представляет собой N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=2-пиридинил производное представляет собой N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH(CH3)OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2OAc производное представляет собой N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=(CH2)8CO2Me производное представляет собой N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2N(CH2CH3)2 производное представляет собой N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

Это достигается также тем, что производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида применяют в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.

На фиг.1 представлена общая схема получения производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида, в котором группа R соответствует Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(C2H5)2 группам, где

1a - N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует фенильной группе (Ph);

1b - N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует пиридин-2-ил группе;

1c - N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует гидроксиметильной группе (CH2OH);

1d - N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует 1-гидроксиэтильной группе (CH(CH3)OH);

1e - N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует 2-гидроксиэтильной группе (CH2CH2OH);

1f - N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует ацетоксиметильной группе (CH2OAc);

1g - N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует 8-(метоксикарбонил)октильной группе ((CH2)8CO2Me);

1h - N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует (диметиламино)метильной группе (CH2N(CH2CH3)2).

На фиг.2 представлена Таблица 1 «Результаты биологических испытаний, отражающие активность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток и апоптозиндуцирующую активность производных N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида по отношению к клеткам HEK-T, L-929, Jurkat и AcPc-1».

На фиг.3 представлен график определения эффективной концентрации, подавляющей 50% пролиферации клеток, методом MTT, где кривые тирования - индексы подавления пролиферации (ИПП) клеток HEK-293 препаратами 1c, 1d и 1e; звездочки - уровни 50% эффекта, подсчитываемые от верхнего плато до нулевого значения; вертикальные линии аппроксимируют к эффективной концентрации препаратов; наиболее активным является препарат 1с, наименее активным - 1e.

Производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-1]бензофуран-1-ил)ацетамида представлено общей формулой:

где R - заместитель.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него фенильной группы R=Ph производное представляет собой N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него пиридин-2-ил группы R=пиридин-2-ил производное представляет собой N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него гидроксиметильной группы R=CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него 1-гидроксиэтильной группы R=CH(CH3)OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него 2-гидроксиэтильной группы R=CH2CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него ацетоксиметильной группы R=CH2OAc производное представляет собой N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него 8-(метоксикарбонил) октильной группы R=(CH2)8CO2Me производное представляет собой N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него диэтиламиноэтильной группы R=CH2H(CH2CH3)2 производное представляет собой N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

Применяют производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний. Получение производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида осуществляют следующим образом.

Сначала синтезируют колхицеин. Для этого раствор колхицина (1.5 г, 3.75 ммоль) в 15 мл уксусной кислоты смешивают с 90 мл 0.1 М раствора HCl. Полученную смесь перемешивают при 100°C в течение трех часов. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют Na2CO3 (тв.) до исчезновения запаха уксусной кислоты (pH=6). Полученный желтый раствор трижды экстрагируют CHCl3, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя и удаления всех летучих веществ в вакууме получают 1.42 г (3.63 ммоль, 98%) колхицеина в виде зеленоватой пены, который затем используют без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).

Tпл=150°C. Tпл. лит=150°C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82, 1585).

Затем синтезируют йодоколхинол. Для этого раствор колхицеина (1.42 г, 3.63 ммоль) в 29 мл воды охлаждают до 0°C, затем к раствору добавляют NaOH (1.45 г, 36.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора йода (2.82 г, 11.1 ммоль) и NaI (15.83 г, 85.1 ммоль) в 143 мл воды в течение часа. Полученный раствор перемешивают 90 минут при температуре 0-5°C. Затем полученный желто-коричневый раствор доводят до комнатной температуры и добавляют эквивалентное количество Na2SO3 для нейтрализации избытка йода, цвет раствора изменяется на оранжевый. После этого добавляют HCl (конц.) до pH=2, при этом выпадают желто-зеленые кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом. Оставшийся маточный раствор трижды экстрагируют EtOAc, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя полученные желтоватые кристаллы добавляют к кристаллам, выделенным ранее фильтрованием. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 3:1:1) йодколхинол получают в виде светло-желтого порошка (1.25 г, 2.6 ммоль, 70%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 10.28 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.23-1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).

Tпл=238°C. Tпл. лит=238°C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82,1585).

Синтез N-((1S)-2″-фенил-1′,2′3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1a) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 30 мг йодколхинола (0.06 ммоль), 0.7 мг Pd(OAc)2 (0.003 ммоль), 2.43 мг PPh3 (0.009 ммоль), 1.2 мг CuI (0.006 ммоль) и 39.3 мг K3PO4 (0.186 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 8.14 мкл фенилацетилена (0.074 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 5:1:1) N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде желто-коричневых кристаллов (24 мг, 86%). 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (dd, J=7.3, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (td, J=12.1, 5.8 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).

13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ 168.45, 155.10, 153.72, 152.34, 150.39, 140.61, 138.24, 134.77, 129.89, 129.27, 129.05, 128.71, 127.00, 124.63, 124.54, 121.96, 108.05, 105.75, 102.03, 60.59, 60.53, 55.83, 48.50, 38.35, 30.68, 30.05, 22.71.

Найдено (%): C, 73.48; H, 5.96. C28H27NO5. Вычислено (%): C, 73.51; H, 5.95.

Tпл=140°C.

Синтез N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1b) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 60 мг йодколхинола (0.123 ммоль), 1.37 мг Pd(OAc)2 (0.006 ммоль), 4.7 мг PPh3 (0.018 ммоль), 2.4 мг CuI (0.012 ммоль) и 36.6 мг KOAc (0.372 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 15.1 мкл этинилпиридина (0.147 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 4:1:1) N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде коричневых кристаллов (47 мг, 83%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.69 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (dt, J=11.9, 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.19 (td, J=11.9, 5.7 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.52, 154.78, 154.12, 152.39, 150.41, 150.00, 148.33, 140.62, 139.22, 137.35, 134.78, 129.55, 126.57, 124.45, 123.43, 122.65, 119.41, 108.07, 106.00, 104.89, 60.61, 60.57, 55.83, 48.60, 38.25, 30.03, 22.71.

Найдено (%): C, 70.79; H, 5.69. C28H26N2O5. Вычислено (%): C, 70.73; H, 5.72.

Tпл=140°C.

Синтез N-((1S)-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1c) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 30 мг йодколхинола (0.06 ммоль), 0.7 мг Pd(OAc)2 (0.003 ммоль), 2.43 мг PPh3 (0.009 ммоль), 1.2 мг CuI (0.006 ммоль) и 18.3 мг KOAc (0.186 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 4.5 мкл пропаргилового спирта (0.074 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 4:1:1) N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов кремового цвета (21.6 мг, 86%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.16 (dd, 2H), 2.05 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (dd, J=12.0, 6.5 Hz, 1H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.39, 158.42, 153.73, 152.23, 150.37, 140.59, 137.42, 134.75, 128.69, 126.18, 124.73, 121.81, 108.01, 105.52, 103.21, 60.59, 60.45, 56.22, 54.91, 48.40, 38.37, 30.05, 22.67.

Найдено (%): C, 67.05; H, 6.21. C23H25NO6. Вычислено (%): C, 67.14; H, 6.12.

Tпл=110°C.

Синтез N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1d) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 50 мг йодколхинола (0.103 ммоль), 1.13 мг Pd(OAc)2 (0.005 ммоль), 4.03 мг PPh3 (0.015 ммоль), 2 мг CuI (0.01 ммоль) и 30.3 мг KOAc (0.309 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 9.3 мкл 3-бутин-2-ола (0.123 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 4:1:1) N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов кремового цвета (32.6 мг, 74%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.39 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=12.6, 6.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.37, 156.91, 153.46, 152.18, 150.36, 140.59, 136.65, 134.75, 128.49, 126.69, 124.85, 121.21, 107.99, 105.25, 102.91, 60.60, 60.48, 59.03, 55.80, 48.38, 38.41, 31.93, 30.06, 22.67.

Найдено (%): C, 67.81; H, 6.38. C24H27NO6. Вычислено (%): C, 67.75; H, 6.40.

Tпл=125°C.

Синтез N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1е) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 50 мг йодколхинола (0.103 ммоль), 1.13 мг Pd(OAc)2 (0.005 ммоль), 4.03 мг PPh3 (0.015 ммоль), 2 мг CuI (0.01 ммоль) и 30.3 мг KOAc (0.309 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 9.3 мкл 3-бутин-1-ола (0.123 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 5:1:1) N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов бежевого цвета (40.9 мг, 93%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.16 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J=12.5, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=10.7 Hz, 3H), 1.85 (dd, J=12.2, 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.43, 162.01, 153.48, 152.24, 150.39, 140.61, 137.24, 134.77, 128.65, 126.17, 124.79, 121.79, 108.03, 105.55, 101.22, 62.33, 60.60, 60.46, 56.03, 55.83, 48.43, 22.68, 22.03, 18.56.

Найдено (%): C, 67.78; H, 6.39. C24H27NO6. Вычислено (%): C, 67.75; H, 6.40.

Tпл=80°C.

Синтез N-((1S)2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-риметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1f) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 40 мг йодколхинола (0.082 ммоль), 0.92 мг Pd(OAc)2 (0.004 ммоль), 3.24 мг PPh3 (0.012 ммоль), 1.6 мг CuI (0.008 ммоль) и 24.2 мг KOAc (0.247 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 9.9 мкл пропаргилацетата (0.1 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 6:1:1) N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов светло-бежевого цвета (14 мг, 37%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.43, 162.01, 153.48, 152.24, 150.39, 140.61, 137.24, 134.77, 128.65, 126.17, 124.79, 121.79, 108.03, 105.55, 101.22, 62.33, 60.60, 60.46, 55.83, 48.43, 38.39, 30.06 22.68, 22.03.

Найдено (%): C, 66.15; H, 6.09. C25H27NO7. Вычислено (%): C, 66.21; H, 6.00.

Tпл=82°C.

Синтез N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1g) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 50 мг йодколхинола (0.103 ммоль), 1.13 мг Pd(OAc)2 (0.005 ммоль), 4.03 мг PPh3 (0.015 ммоль), 2 мг CuI (0.01 ммоль) и 30.3 мг KOAc (0.309 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 26.7 мкл метилового эфира ундецин-1-оновой кислоты (0.123 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 6:1:1) N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде коричневого масла (36.8 мг, 65%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.15 (td, J=12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.86 (dd, J=12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.68 (dd, J=14.3, 7.1 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 10H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 173.35, 168.36, 159.13, 153.46, 152.18, 150.36, 140.58, 136.61, 134.76, 131.52, 128.80, 128.68, 128.49, 126.64, 124.84, 121.19, 107.99, 105.23, 101.97, 60.57, 60.46, 55.81, 51.14, 48.35, 33.25, 28.56, 28.50, 28.42, 27.69, 27.21, 24.41, 22.68.

Найдено (%): C, 69.70; H, 7.45. C32H41NO7. Вычислено (%): C, 69.67; H, 7.49.

Синтез N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо [5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1h) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 30 мг йодколхинола (0.062 ммоль), 0.97 мг Pd(OAc)2 (0.003 ммоль), 2.4 мг PPh3 (0.009 ммоль), 1.2 мг CuI (0.006 ммоль) и 18.3 мг КОАс (0.186 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 10.3 мкл N,N-диэтилпропаргиламина (0.074 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 5:1:1) N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов светло-коричневого цвета (20 мг, 72%).

1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.13 (dd, J=12.3, 6.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J=12.5, 7.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6H).

13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.41, 156.02, 153.73, 152.22, 150.35, 140.57, 137.19, 134.76, 128.63, 126.17, 124.75, 121.55, 120.59, 108.02, 105.52, 104.90, 84.81, 62.78, 60.57, 60.51, 55.83, 48.90, 48.38, 46.47, 30.05, 22.70, 12.07.

Найдено (%): C, 69.43; H, 7.39. C27H34N2O5. Вычислено (%): C, 69.50; H, 7.35.

Tпл=148°C.

Биологические испытания

Заявляемое производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида было испытано с целью определения его активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток колориметрическим методом с использованием красителя MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид). При добавлении красителя в культуры окрашиваются живые клетки за счет восстановления молекулы MTT до нерастворимой формы формазана. Эксперимент проводится в 96-луночном плоскодонном планшете (Costar, USA). Для анализа активности производного использовали клетки человека AsPC-1 (протоковая аденокарцинома поджелудочной железы), HEK-293 (эпителий почки) и линии мышиных клеток L929 (фибробласты мыши), Jurkat (тимома мыши). Набор линий различного происхождения и из разных организмов позволяет исключить случайные эффекты, когда какая-то из линий оказывается более резистентной к препаратам. Эксперименты проводили трижды в разные дни для повышения достоверности данных. Эксперименты проводили в двух форматах: препараты добавляли сразу при засеве клеток или разносили клетки, давали им прикрепляться в течение 12 часов (для эпителиальных клеток и фибробластов), затем разносили препараты в различных концентрациях. Диапазон концентраций составил от 100 мкМ до 1 нМ. Клетки инкубировали с препаратами 72 ч для определения кумулятивного цитотоксичного и цитостатичного эффектов. Анализ проводили с помощью планшетного ридера после растворения кристаллов формазана диметилсульфоксидом при длине волны 540 нм. Активность приведена в виде индексов подавления пролиферации (ИПП), которые подсчитывали по формуле ИПП=1-ОПо/ОПк, где ОПо и ОПк означают оптическую плотность в опыте и контроле соответственно. Примеры ИПП для различных клеточных линий приведены в таблице 1 (Фиг.2). Расчет эффективной концентрации, подавляющей 50% пролиферации (IC50), подсчитывали по концентрации, соответствующей 50% между верхним и нижним плато. Пример определения IC50 и объяснение метода подсчета приведены на Фиг.3. Данные по всем линиям и препаратам по IC50 суммированы в таблице 1 (Фиг.2).

Приведенные данные демонстрируют, что заявляемое производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида 1c и 1d обладает более высокими значениями активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток по сравнению с прототипом - индольным аналогом аллоколхицина.

Заявляемое производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида может быть использовано для лечения онкологических заболеваний, связанных с неоваскуляризацией новообразований. Это относится, в частности, к лимфомам, к солидным (твердым) опухолям типа карцином и аденокарцином молочной железы, раку легких и т.д. Кроме того, они могут применяться в терапии в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, а также после хирургических операций и при облучении.

Применение предложенного производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний обеспечивает повышение активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток.

1. Производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида общей формулы

где R - заместитель, R=Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(C2H5)2.

2. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=Ph производное представляет собой N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

3. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=пиридин-2-ил производное представляет собой N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

4. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

5. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=CH(CH3)OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

6. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=CH2CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

7. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=CH2OAc производное представляет собой N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

8. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=(CH2)8CO2Me производное представляет собой N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

9. Производное по п.1, отличающееся тем, что при R=CH2H(CH2CH3)2 производное представляет собой N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.

10. Применение производного по пп.1-9 в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым амидам ламбертиановой кислоты (13-E-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)эвдесманолидам) формулы (Ia-в), обладающим противоязвеннной активностью.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие ингибирующими SNS свойствами. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и др.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Данное изобретение относится к новому производному простагландина I2 или его фармацевтически приемлемой соли, конкретно к производному 7,7-дифтор-PGI2 (формула (1)), где R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, а также к лекарственному средству на основе соединений формулы 1 для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно- кишечного тракта.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 2-аминохинолина формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 6-членный гетероциклоалкил (тетрагидропиранил); R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена; L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA, -CH2CH2-NRA, -СН2-О- и -CH2-S-; где RA означает водород; R3 выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного С1-4алкила, арила(фенила), -(С1-4алкил)-арила(фенила), -(С1-4алкил)-гетероарила(имидазолила, пиридинила); где арил, рассматриваемый индивидуально или в составе замещающей группы, несет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, фторированного С1-4алкила, -С1-4алкоксигруппы- и -С1-4алкил-CO2H; либо RA и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру, представляющую собой 6-членный гетероциклоалкил (пиперазинил).

Изобретение относится к соединению 2H-хромена или его производному, которые обладают действием агониста S1P 1. .

Изобретение относится к производным аминопиразола формулы (I), где А, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот общей формулы где a) R=4-CH3C6H 4; b) R=4-СН3О-С6H4; с) R=2-тиенил; R1=СН3, С2Н 5, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для получения биологически активных веществ, флуоресцирующих материалов и для синтеза фталоцианинов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I включая их оптические изомеры и смеси таких изомеров, где r1 обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-С6алкил, R4 обозначает С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R5, R6, R7 и r8 каждый обозначает водород и , r10 обозначает арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С1-С6алкилтио, С3-С6алкинилокси, нитро и С1-С6алкоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатома по крайней мере один атом кислорода или серы, r11 обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R12 обозначает водород или С1-С6алкил, Z обозначает водород -CO-R16 или -CO-COOR16 и R16 обозначает С1-С6алкил, -СН2-СО- С1-С6алкил или фенил.

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты с конденсированными кольцами общей формулы (А), и его фармацевтически приемлемым солям, предназначенному для получения лекарственных средств, которые являются эффективными агонистами рецепторов ретиноевой кислоты.

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина формулы I где Х обозначает -О-, -NH-, -СН2-, -СН=, -СНОН- или -СО-; R1-R4 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший) алкилсульфониламиногруппу или ацетамидогруппу; R5-R8 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; a и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда a обозначает двойную связь, b не может обозначать двойную связь; n = 0-2; m = 1-3; p = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Изобретение относится к ароматическим амидиновым производным и их солям, которые обладают способностью к сильному антикоагулирующему действию посредством обратимого ингибирования активированного фактора свертывания крови, фактора X (далее обозначаемого "FXA"), и которые могут быть введены перорально.

Изобретение относится к способу получения производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями. .

Изобретение относится к новым производным бензофуран-2-онов формулы 1, где значение заместителей указано в п.1 формулы, которые могут найти применение в качестве стабилизаторов органических полимеров, подверженных окислительному, термическому или индуцированному светом распаду.

Изобретение относится к сосудосуживающим /(бензодиоксан, бензофуран и бензопиран)-алкиламино/-алкил-замещенным гуанидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, или их стереохимическим изомерам, где X = O, CH2 или прямая связь; R1 = H, C1-C4 алкил, R2 = H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, R3 = H, C1-C4 алкил; или R2 и R1 взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -/CH2/m-, где m = 4 или 5; или R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH- или формулы -/CH2/n-, где n = 2, 3 или 4; или R3 может обозначать связь, когда R1 и R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH= -, -CH= CH-N= или -CH=N-CH=; где один или два водородных атома замещены атомом галогена, C1-C6 алкоксигруппой, C1-C6 алкилом, CN, NH, моно- или ди(C1-C6 алкил) аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкиламинокарбониламиногруппой, R4-H или C1-C6-алкил; Alk1 обозначает двухвалентный C1-C3-алкандиильный радикал, A обозначает двухвалетный радикал формулы /a/, /b/, /c/, /d/, /e/, где каждый R5=H или C1-C4-алкил, где каждый R6=H или C1-C4-алкил, Alk2 обозначает C2-C15-алкандиил или C5-C7-циклоалкандиил, и каждый "р" обозначает 0, 1, 2, R7 и R8 каждый независимо является H, атомом галогена, C1-C6 алкилом, гидроксилом, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6 алкоксигруппой, цианогруппой, амино C1-C6 алкилом, карбоксилом, нитро- или аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкилкарбониламиногруппой или моно- или ди-(C1-C6)алкиламиногруппой, при условии, что исключается /2-/ (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метил/-амино/-этил-гуанидин.
Изобретение относится для стерилизации материалов, в частности к химическим средствам борьбы с микроорганизмами. Задачей изобретения является расширение сырьевых ресурсов для бактерицидных материалов.
Наверх