Способ получения бензоаза-12-крауна-4
Владельцы патента RU 2540331:
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ" (RU)
Изобретение относится к способу получения бензоаза-12-крауна-4, осуществляемого конденсацией о-аминофенола с дихлоридом триэтиленгликоля с последующим выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что исходный о-аминофенол в среде изопропилового спирта обрабатывают гидроокисью натрия и выдерживают при температуре 60-80°С в течение 60-80 минут, после чего к нему прикапывают стехиометрическое количество дихлорида триэтиленгликоля и перемешивают полученную реакционную массу при кипении в течение 16-20 часов, затем ее охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH=3-4, фильтруют, фильтрат подщелачивают водным раствором - гидроксидом аммония до pH=8-9 и выделяют целевой продукт упариванием и вакуумной перегонкой. Технический результат: получение бензоаза-12-крауна-4 высокого качества с высоким выходом. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
Изобретение относится к химии макрогетероциклических соединений, а именно к группе бензоазакраун-эфиров и непосредственно касается получения бензоза-12-краун-4, который обладает комплексообразующими свойствами и может быть использован в различных областях химии, техники, биологии и медицины.
Рассматриваемый бензоаза-12-краун-4 имеет следующую структуру:
Бензоаза-12-краун-4 относится к макрогетероциклическим полиэфирам, содержащим в структуре краун-кольца гетероатом азота. Известно, что в отличие от бензакраун-эфиров данное соединение имеет повышенную комплексообразующую способность, что объясняется частичной заменой в нем в цикле краун-эфира атома кислорода на атом азота. Азакраун-соединения, в том числе и бензоазакрауны, относят к макроциклическим гетероиминным комплексообразующим агентам. Известно, что они обладают сродством к «мягким» катионам, таким как ионы переходных металлов, образуют комплексы с никелем, медью, железом, платиной. Благодаря таким комплексообразующим свойствам данные соединения находят широкое применение в различных областях химии, техники, биологии и медицины.
В литературе описано несколько способов получения бензоаза-12-краун-4. Так, например, известен многостадийный способ получения данного соединения, где в качестве исходных продуктов используются 2-хлорфенол и дибромид триэтиленгликоля, предварительно полученный из триэтиленгликоля и трехбромистого фосфора (Rafik Omar-Amrani, Raphael Schneider and Yves Fort // New Synthesis of Benzoazacrown Ethers Through Pd-CataLyzed I tramolecular Cyclamination ReactionsW Letters in Organic Chtmistry, 2007, 4, 322-324). Реакцию взаимодействия полученного дибромида триэтиленгликоля с 2-хлорфенолом проводят в присутствии раствора гидроокиси натрия, после чего реакционную массу обрабатывают азидом натрия в диметилформамиде при 110°С в течение двух часов. Полученный 2-хлорфеноксиамин в дальнейшем подвергают циклизации с использованием свежеприготовленного катализатора Pd/SIPr (где SIPr - N,N′-бис(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазол-2-илидин), получаемого из гидрида натрия в среде безводного диоксана, ацетата палладия Pd(ОАс)2 и N-гетероциклического карбена SIPr.HCI. При этом хлорфеноксиамин в среде 1,4-диоксана прибавляют к каталитической массе и выдерживают реакционную массу при 100°С при перемешивании в течение 26 часов. После этого из реакционной массы отгоняют растворитель, а полученное вещество очищают на колонке с силикагелем и выделяют бензоаза-12-краун-4 в виде твердого коричневого продукта с т.пл. 85-87°С. Выход на последней стадии составляет 75%. Суммарный выход продукта по всем стадиям составляет 32-33%. Общее время всего многостадийного процесса составляет порядка 46 часов. Как видно из приведенного текста, известный вышеописанный способ обладает рядом недостатков, к которым можно отнести: многостадийность, длительность проведения всего процесса, использование опасных и дорогостоящих реагентов, а также низкий выход бензоаза-12-крауна-4, что делает процесс нетехнологичным, дорогостоящим, энергоемким и неэффективным.
Известен также способ синтеза бензоазакраун-эфиров, осуществляемый реакцией конденсации с участием аминофенола, который рассмотрен в описании к патенту США, но только на примере получения бензоаза-15-краун-5 (US 3847949, C07D 323/00, 1974). В цитируемом патенте бензоаза-15-краун-5 получают конденсацией стехиометрических количеств о-аминофенола и 1,11-дихлор-3,6,9-триоксадекана, осуществляемой в присутствии гидроокиси натрия. Реакцию конденсации в данном способе проводят в среде н.бутанола при 121°С в течение 28 часов, после чего реакционную массу охлаждают до 67°С и фильтрацией отделяют неорганические примеси. Затем отгоняют растворитель, остаток растворяют в хлороформе и промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия. После упаривания досуха хлороформного раствора и перекристаллизации из гептана выделяют бензоаза-15-краун-5. Выход бензоаза-15-крауна-5 данным способом составляет всего 8%, что было установлено позднее при воспроизведении данного способа (Clark R. Landis, Rachtl A. Sawyer, and Ekasith Somsook //Synthesis and Characterization of Chiral, Aza-15-Crown-5-Functionlized Ferrocenyldiphosphine Ligand for Asymmetric Catalysis//, Organometalic 2000, 19, 994-1002).
Наиболее близким по технической сущности предлагаемому способу является известный способ получения бензоазакраун-эфиров, а именно бензоаза-12-краун-4 и бензо-15-краун-5, описанный ранее в статье «J.С. Lockhart, ′A.С. Robson et al., Preparation of Some Nitrogen-containing Polyether Crown Compounds, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1973. 577-581». В данном способе бензоаза-12-краун-4 и бензо-15-краун-5 получают конденсацией 2-аминофенолов с дихлоридами полиэтиленгликолей, протекающей в водной среде в присутствии диметилформамида и при десятикратном избытке дихлорида полиэтиленгликоля. Однако дополнительные экспериментальные исследования по воспроизведению данного способа показывают, что в результате его осуществления выделяется конечный продукт низкого качества и с низким выходом. Одной из основных причин, вызывающих выше названные недостатки данного способа, является использование воды в качестве среды, в которой осуществляют конденсацию 2-аминофенолов с дихлоридами полиэтиленгликолей, что и является причиной осмоления при гидролизе дихлорида триэтиленгликоля. Кроме того, как и в другом выше рассмотренном способе, получаемый бензоаза-12-краун-4 не охарактеризован данными какого-либо метода физико-химического анализа, подтверждающими структуру получаемого соединения.
С целью получения продукта высокого качества и с высоким выходом предлагается новый способ получения бензоаза-12-краун-4, осуществляемый конденсацией о-аминофенола с дихлоридом триэтиленгликоля, в котором исходный о-аминофенол в изопропиловом спирте обрабатывают гидроокисью натрия и выдерживают при температуре 60-80°С в течение 60-80 минут, после чего к нему прикапывают стехиометрическое количество дихлорида триэтиленгликоля и перемешивают полученную реакционную массу при кипении в течение 16-20 часов, затем ее охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH 3-4, фильтруют, фильтрат подщелачивают водным раствором гидроокиси аммония до pH 8-9 и выделяют целевой продукт упариванием и вакуумной перегонкой.
Перемешивание реакционной массы при кипении осуществляют, предпочтительно, с помощью ультразвуковой мешалки с частотой 20 кГц.
Вакуумной перегонкой при 6 мм рт.ст. отделяют фракцию с температурой кипения 150°С.
Из фильтрата, полученного после подкисления реакционной массы соляной кислотой, его упаривания и вакуумной перегонки выделяют бензоаза-12-краун-4 гидрохлорид.
В основе предлагаемого способа лежит реакция конденсации о-аминофенола с дихлоридом триэтиленгликоля:
Исходные продукты в предлагаемом способе вводят в реакцию в количествах, соответствующих стехиометрическому соотношению 1:1, в отличие от способа - прототипа, в котором используется десятикратный избыток дихлорида полиэтиленгликоля. Такое значительно уменьшенное количество дихлорида полиэтиленгликоля положительно сказывается на чистоте получаемого продукта.
Одним из основных существенных признаков, характеризующих предлагаемое изобретение, является ведение процесса в изопропиловом спирте. Использование изопропилового спирта вместо воды, как это предлагается в прототипе, позволяет уменьшить количество побочных продуктов, что в дальнейшем сказывается на выходе и качестве конечного продукта бензоаза-12-краун-4.
Экспериментальные исследования показали, что наибольшего эффекта удается достигнуть при интенсивном перемешивании смеси с использованием ультразвуковой мешалки с частотой 20 кГц.
Необходимым условием осуществления конденсации аминофенола и дихлорида триэтиленгликоля является добавление дихлорида триэтиленгликоля к о-аминофенолу прикапыванием, что позволяет обеспечить более полное взаимодействие указанных реагентов.
Существенно на процесс оказывают температурные и временные режимы обработки реакционной массы и pH среды. Существенным признаком процесса является проведение основной реакции при кипении реакционной массы, которая в данном случае является температурой кипения изопропанола (82°С). Контроль за pH реакционной массы проводится на двух стадиях процесса: после подкисления охлажденной реакционной массы соляной кислотой до pH 3-4, и после подщелачивания водным раствором гидроокиси аммония, например, 25%-ным раствором до pH 8-9. Такие режимы подобраны экспериментально при исследовании кинетики данного процесса методом газожидкостной хроматографии.
Для выделения конечного продукта (бензоаза-12-краун-4) предлагается перегонка в вакууме. В случае перегонки при вакууме в 6 мм рт.ст. отделяется фракция с температурой кипения 150°С. Продукт представляет собой светло-желтый порошок с температурой плавления 156,1-158,2°С, с содержанием основного вещества ≥99% по данным - газожидкостной хроматографии.
Полученный бензоаза-12-краун-4, охарактеризован ЯМР-, ИК-, хроматомасс- спектроскопией и методом рентгеноструктурного анализа. Кроме основного продукта после проведения рассматриваемой реакции конденсации дополнительно выделяют и промежуточный продукт - бензоаза-12-краун-4 гидрохлорид, который образуется после подкисления реакционной массы соляной кислотой. Для его выделения фильтрат, полученный после подкисления и фильтрации, упаривают на роторном испарителе и перегоняют в вакууме (при давлении 6 мм рт.ст.) и отделяют высококипящую фракцию при температуре 150°С. Получают чистый бензоаза-12-краун-4 гидрохлорид, который при комнатной температуре кристаллизуется в прозрачные кристаллы с температурой плавления 173,1-173,5°С. Полученный бензоаза-12-краун-4 гидрохлорид охарактеризован ЯМР-, ИК-, хроматомасс-спектроскопией, а также методом рентгеноструктурного анализа.
Новый способ получения бензоза-12-краун-4 достаточно эффективен по сравнению с известными способами, поскольку выход конечного продукта в данном способе составляет 49-50%. Кроме того, получаемый данным способом бензоза-12-краун-4 имеет высокую степень чистоты - содержание основного вещества ≥99% (по данным - газожидкостной хроматографии) и благодаря своим высоким комплексообразующим свойствам может применяться биологии и медицине, химии, а также в различных других областях техники.
Ниже изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
В колбу на 500 мл загружают 17,4 грамма о-аминофенола (0,16 моля) и 12,6 грамма гидроокиси натрия в 200 мл изопропилового спирта, перемешивают с помощью ультразвуковой мешалки с частотой 20 кГц, выдерживают при температуре 60°С в течение 60 минут. По окончании выдержки прикапывают 25 мл (0,16 моля) дихлорида триэтиленгликоля. Реакционную смесь выдерживают при кипении (82°С) в течение 16 часов. По окончании выдержки смесь охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH 3-4, отфильтровывают от неорганических примесей, подщелачивают 25%-м гидроксидом аммония до pH 8-9 и упаривают на роторном испарителе. Полученный технический продукт перегоняют в вакууме и отделяют высококипящую фракцию при температуре 150°С и давлении 6 мм рт.ст., чистый бензоаза-12-краун-4 кристаллизуется в виде темно-желтого порошка, который промывают ацетоном, и получают светло-желтый бензоаза-12-краун-4. Выход 50% и содержание основного вещества ≥99% по данным газожидкостной хроматографии
Пример 2.
В колбу на 500 мл загружают 17,4 грамма о-аминофенола и 12,6 грамма гидроокиси натрия в 300 мл изопропилового спирта, выдерживают при температуре 80°С в течении 80 минут. По окончании выдержки медленно прикапывают 25 мл дихлорида триэтиленгликоля. Реакционную смесь выдерживают при кипении в течение 20 часов.
Далее аналогично примеру 1: по окончании выдержки смесь охлаждают, подкисляют, отфильтровывают от неорганических примесей, подщелачивают и упаривают на роторном испарителе. Полученный технический продукт перегоняют в вакууме и отделяют высококипящую фракцию при температуре 150°С и давлении 6 мм рт.ст., чистый бензоаза-12-краун-4 кристаллизуется в виде темно-желтого порошка, который промывают ацетоном и получают светло-желтый бензоаза-12-краун-4. Выход 49% и содержание основного вещества ≥99% по данным газожидкостной хроматографии.
Пример 3.
До стадии подкисления пример 3 проводят аналогично примеру 1. После подкисления реакционную массу отфильтровают и упаривают на роторном испарителе. Полученный технический продукт перегоняют в вакууме и отделяют высококипящую фракцию при температуре 150°С и давлении 6 мм. рт.ст. Получают чистый бензоаза-12-краун-4 гидрохлорид, который при комнатной температуре кристаллизуется в прозрачные кристаллы с температурой плавления 173,1-173,5°С
Приведенные примеры иллюстрируют изобретение, но никак не ограничивают осуществление заявленного способа при других режимах, не выходящих за пределы объема притязаний.
Приложение к патенту
ИК-спектр бензоаза-12-краун-4
ИК-спектры поглощения регистрировали на ИК-Фурье спектрометре VERTEX 70 в диапазоне волновых чисел от 600 до 3800 см-1 с разрешением 4 см-1 для образцов в виде таблеток с матрицей KBr.
ИК-спектр (KBr, ν, см-1): 3433.77, 3125.41 сл, 3091.84 сл, 3027.02 сл, 2963.50 ср, 2922.63 ср, 2877.56 сл, 2672.20 сл, 2612.20 сл, 2563.08 ср, 2529,49 сл, 2485.40 сл, 2429.78 ср, 2365.47 ср, 2318.72 ср, 2291.99 ср, 2065.21 сл, 1615.13 ср, 1564.42 ср, 1501.90 с, 1470.72 ср, 1448.06 с, 1405.28 сл, 1381.50 ср, 1347,98 ср, 1296.16 с, 1271.49 с, 1249.81 ср, 1149.72 ср, 1101.30 с, 1069.81 с, 1047.78 сл, 1025.37 ср, 951.43 сл, 913.17 ср, 823.13 ср, 769.22 с, 612.54 ср.
ЯМР-спектроскопия
Спектры ЯМР на протонах и ядре 13С регистрировались на приборе Bruker AVANCE III NanoBay с рабочими частотами 300.28 и 75.50 МГц соответственно, в дейтерохлороформе при 25°С. Химические сдвиги 1Н и 13С калибровались по сигналам остаточных протонов (7.24 м.д.) и атомов углерода (77.23 м.д.) дейтерохлороформа.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3.45-3.53 (м, 2Н, СН2), 3.69-3.75 (м, 2Н, СН2), 3.75-3.81 (м, 2Н, СН2), 3.81-3.87 (м, 2Н, СН2), 4.03-4.10 (м, 2Н, СН2), 4.17-4.24 (м, 2Н, СН2), 7.09 (дд, J=1.2, J=7.9, 1Н, Ar), 7.15 (тд, J=1.5, J=7.9, 1Н, Ar), 7.36 (тд, J=1.5, J=7.9, 1H, Ar), 7.79 (дд, J=1.5, J=7.9, 1H, Ar).
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3): 53.05, 66.81, 70.07, 71.36, 71.62, 72.81, 118.80, 124.57, 124.64, 127.36, 130.94, 152.09.
Элементный анализ
Элементный анализ проводили на CHNS-анализаторе Eurovector «EuroEA 3000».
Найдено, %: С 64.50; Н 7.660; N 6.24. Для C12H17NO3 вычислено, %: С 64.57; Н 7.62; N 6.28.
Масс-спектроскопия
Масс-спектры получены на хроматографе Хроматэк-Кристалл 5000.2 с масс-спектрометрическим детектором Thermo ISQ.
Масс-спектр, m/z: 223.04 [М]+
Рентгено-структурный анализ
Кристаллизация бензо-12-краун-4 из высокотемпературной фракции происходит в виде гидрохлорида, что также видно из данных РСА. На рисунке изображены центросимметричные водородносвязанные димеры молекул бензоаза-12-краун-4 гидрохлорида в кристалле.
| Таблица 1 Основные длины связей d [Å] и валентные углы [°] в молекуле Ia |
|||
| Связь | d | Угол | ω |
| Бензольное кольцо | |||
| С(1)-С(2) | 1.390(2) | С(1)-С(2)-С(3) | 118.5(1) |
| С(2)-С(3) | 1.399(2) | С(5)-С(6)-С(1) | 121.6(1) |
| С(3)-С(4) | 1.385(2) | С(2)-С(1)-С(6) | 119.5(1) |
| O(4)-С(5) | 1.3933(2) | С(4)-С(3)-С(2) | 122.0(1) |
| С(5)-С(6) | 1.387(2) | С(6)-С(5)-С(4) | 119.1(1) |
| С(6)-С(1) | 1.399(2) | С(3)-С(4)-С(5) | 119.5(1) |
| Краун-кольцо | |||
| O(1)-С(1) | 1.361(1) | С(11)-О(3)-С(10) | 113.7(1) |
| O(1)-С(7) | 1.438(1) | С(9)-O(2)-С(8) | 114.2(1) |
| O(2)-С(8) | 1.434(2) | С(1)-O(1)-С(7) | 119.8(1) |
| O(2)-С(9) | 1.429(2) | C(6)-N(1)-C(12) | 114.1(1) |
| О(3)-С(10) | 1.437(2) | C(5)-C(6)-N(1) | 121.1(1) |
| O(3)-С(11) | 1.424(2) | C(1)-C(6)-N(1) | 117.3(1) |
| С(7)-С(8) | 1.510(2) | N(1)-C(12)-C(11) | 108.6(1) |
| С(9)-С(10) | 1.508(2) | O(1)-С(1)-С(2) | 126.8(1) |
| С(11)-С(12) | 1.520(2) | O(1)-С(1)-С(6) | 113.7(1) |
| N(1)-C(6) | 1.460(2) | O(1)-С(7)-С(8) | 105.8(1) |
| N(1)-C(12) | 1.501(2) | O(3)-С(11)-С(12) | 111.3(1) |
| О(3)-С(10)-С(9) | 108.7(1) | ||
| О(2)-С(9)-С(10) | 113.7(1) | ||
| O(2)-С(8)-С(7) | 109.5(1) | ||
| Примечание: углы С-С-С бензольного кольца находятся в интервале от 119.0 до 120.80°. |
| Таблица 2 | |||
| Торсионные углы [°] в молекуле Ia | |||
| Угол | ω | Угол | ω |
| C(12)-N(1)-C(6)-C(5) | 94.44(13) | С(10)-О(3)-С(11)-С(12) | -78.14(12) |
| C(12)-N(1)-C(6)-C(1) | -85.30(13) | N(1)-C(12)-C(11)-O(3) | -58.51(13) |
| C(6)-N(1)-C(12)-C(11) | 161.01(10) | С(1)-С(2)-С(3)-С(4) | -0.32(18) |
| C(7)-O(1)-C(1)-C(2) | 17.63(17) | С(1)-С(6)-С(5)-С(4) | -2.37(18) |
| C(7)-O(1)-C(1)-C(6) | -164.03(10) | N(1)-C(6)-C(5)-C(4) | 177.89(11) |
| С(3)-С(2)-С(1)-O(1) | 175.53(11) | С(2)-С(3)-С(4)-С(5) | 2.07(19) |
| С(3)-С(2)-С(1)-С(6) | -2.72(17) | С(6)-С(5)-С(4)-С(3) | -0.72(18) |
| С(5)-С(6)-С(1)-O(1) | -174.33(11) | С(11)-О(3)-С(10)-С(9) | 172.34(10) |
| N(1)-C(6)-C(1)-O(1) | 5.41(15) | С(8)-О(2)-С(9)-С(10) | -77.97(13) |
| С(5)-С(6)-С(1)-С(2) | 4.14(18) | О(3)-С(10)-С(9)-О(2) | -69.59(13) |
| N(1)-C(6)-C(1)-C(2) | -176.12(10) | С(9)-O(2)-С(8)-С(7) | 135.32(11) |
| С(1)-O(1)-С(7)-С(8) | -170.49(10) | O(1)-С(7)-С(8)-O(2) | -57.05(13) |
1. Способ получения бензоаза-12-крауна-4, осуществляемый конденсацией о-аминофенола с дихлоридом триэтиленгликоля с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что исходный о-аминофенол в среде изопропилового спирта обрабатывают гидроокисью натрия и выдерживают при температуре 60-80°С в течение 60-80 минут, после чего к нему прикапывают стехиометрическое количество дихлорида триэтиленгликоля и перемешивают полученную реакционную массу при кипении в течение 16-20 часов, затем ее охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH=3-4, фильтруют, фильтрат подщелачивают водным раствором - гидроксидом аммония до pH=8-9 и выделяют целевой продукт упариванием и вакуумной перегонкой.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перемешивание реакционной массы при кипении осуществляют с помощью ультразвуковой мешалки с частотой 20 кГц.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что вакуумной перегонкой при 6 мм рт.ст. отделяют фракцию с температурой кипения 150°С.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что из фильтрата, полученного после подкисления реакционной массы соляной кислотой, его упаривания и вакуумной перегонки, выделяют бензоаза-12-краун-4 гидрохлорид.
