Трансдермальные пластыри



Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри
Трансдермальные пластыри

 


Владельцы патента RU 2553350:

ФОСФЕЙДЖЕНИКС ЛИМИТЕД (AU)

Группа изобретений относится к медицине. Описан матричный слой, пригодный для применения в пластыре для чрескожной доставки, с целью введения биологически активные соединения, который включает фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель. Описан также трансдермальный пластырь и способ его изготовления. Пластырь позволяет эффективно вводить биологически активные соединения. 4 н. и 44 з.п. ф-лы, 15 табл., 13 ил., 12 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, пригодной для использования в пластырях для чрескожной доставки (трансдермальных пластырях), предназначенных для введения биологически активного соединения, и пластырям для чрескожной доставки, содержащим данную композицию или матричный слой.

Уровень техники

В этом подробном описании, где упоминается или обсуждается документ, акт или предмет знаний, это упоминание или обсуждение не является допущением, что данный документ, акт или предмет знаний или любая их комбинация находился под датой приоритета, является общедоступным, широкоизвестным, частью обычных общих знаний; или, как известно, имеет отношение к попытке решить какую-либо проблему, которую рассматривает это подробное описание.

Доставка лекарственных средств представляет собой способ или процесс введения фармацевтического соединения с целью достижения терапевтического эффекта у людей или животных.

Для улучшения биодоступности, безопасности, продолжительности, начала процесса или высвобождения фармацевтического соединения разрабатываются технологии доставки лекарственных средств.

При создании технологий доставки лекарственных средств приходится сталкиваться с проблемами, включая совместимость системы доставки лекарственных средств и фармацевтического соединения, поддержание соответствующей и эффективной продолжительности, возможные побочные действия и удовлетворение требований, связанных с удобством и согласием пациента. В результате этого многие технологии доставки лекарственных средств не достигают желательных улучшений и не соответствуют требованиям.

Соответственно, все еще существует необходимость в альтернативных системах доставки, которые доставляли бы лекарственные средства и другие биологически активные соединения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, пригодной для использования в пластыре для чрескожной доставки (трансдермальном пластыре) с целью введения биологически активного соединения, и пластырю для чрескожной доставки, содержащему композицию или матричный слой.

Соответственно, первый аспект настоящего изобретения предоставляет матричный слой для использования в трансдермальном пластыре с целью введения биологически активного соединения, при этом данный матричный слой содержит смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения и полимерный носитель, причем полимерный носитель присутствует в количестве в пределах примерно от 30 вес./вес.% до 95,5 вес./вес.%.

Настоящее изобретение также обеспечивает использование композиции или матричного слоя в трансдермальном пластыре с целью введения биологически активного соединения.

Неожиданно было обнаружено, что биологически активные соединения можно эффективно вводить с помощью трансдермального пластыря.

Второй аспект настоящего изобретения предоставляет трансдермальный пластырь для введения биологически активного соединения, содержащий композицию или матричный слой. Композиция или матричный слой может быть твердым или полутвердым слоем. Трансдермальный пластырь может содержать дополнительные слои.

Третий аспект настоящего изобретения предоставляет способ изготовления трансдермального пластыря, предназначенного для введения биологически активного соединения, включающий стадии:

(i) объединение полимерного носителя и необязательных компонентов инертного носителя с подходящим растворителем;

(ii) объединение (i) с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения;

(iii) перемешивание (ii) до достижения полной гомогенизации;

(iv) помещение композиции (iii) в подходящую форму или отливка композиции (iii) на поверхности;

(v) высушивание композиции при нагревании.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, пригодной для использования в трансдермальном пластыре (пластыре для чрескожной доставки) с целью введения биологически активного соединения, при этом композиция содержит фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель. Композиция или матричный слой может составлять часть трансдермального матричного пластыря. Неожиданно было обнаружено, что с помощью трансдермального пластыря, содержащего эту композицию или матричный слой, можно эффективно вводить биологически активные соединения.

Токоферил-фосфатные соединения

Композиция или матричный слой содержит смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения.

Витамин Е существует в восьми различных формах, а именно в форме четырех токоферолов и четырех токотриенолов. Все представляют собой хромановое кольцо с гидроксильной группой, которая может отдавать атом водорода для уменьшения количества свободных радикалов, и гидрофобной боковой цепью, которая дает возможность проникать в биологические мембраны. Такие производные витамина Е могут классифицироваться как "гидроксихроманы". И токоферолы и токотриенолы существуют в альфа, бета, гамма и дельта формах, определяемых числом и расположением метальных групп в хромановом кольце. Токотриенолы отличаются от аналогичных токоферолов наличием трех двойных связей в гидрофобной боковой цепи. Различные формы витамина Е показаны формулой (I):

R1 R2 R3
α-токоферол СН3 СН3 СН3
α-токотриенол
β-токоферол СН3 Н СН3
β-токотриенол
γ-токоферол Н СН3 СН3
γ-токотриенол
δ-токоферол Н Н СН3
δ-токотриенол

В настоящем изобретении токоферол может использоваться в любой из четырех форм. Предпочтительной является альфа-форма токоферола.

Термин "фосфатное соединение" относится к фосфорилированному токоферолу, когда образуется ковалентная связь между атомом кислорода (как правило, кислородом гидроксильной группы) соединения токоферола и атомом фосфора фосфатной группы (PO4).

Фосфатное соединение может быть сложным монофосфатным эфиром, сложным дифосфатным эфиром, сложным трифосфатным эфиром, сложным монопирофосфатным эфиром, сложным дипирофосфатным эфиром или его солью или производным или их комбинациями. Сложные ди- и триэфиры могут содержать одну и ту же форму токоферола или разные формы токоферола.

"Соли" включают соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли натрия, магния, калия и кальция. Предпочтительными являются соли натрия и калия.

"Производные" включают фосфатные соединения, в которых один или более протонов фосфата замещаются заместителем. Некоторые неограничивающие примеры производных соединений включают производные фосфатидила, в которых протон фосфата замещается амино-алкильной группой, производные Сахаров, в которых протон фосфата замещается сахаром, таким как глюкоза.

Термин "аминоалкильная группа" относится к группе, содержащей амино (-NH2) группу или алкильную группу. Термин "алкил" относится к углеводородным группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, имеющим от 1 до 8 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил и октил. Наиболее предпочтительными являются производные фосфатидилхолина.

Моно-токоферил фосфатное соединение можно выбрать из группы, состоящей из моно-(токоферил) фосфата, мононатриевой соли моно-(токоферил) фосфата, динатриевой соли моно-(токоферил) фосфата, монокалиевой соли моно-(токоферил) фосфата, и дикалиевой соли моно-(токоферил) фосфата, и ди-токоферил фосфатное соединение можно выбрать из группы, состоящей из ди-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли ди-(токоферил) фосфата и монокалиевой соли ди-(токоферил) фосфата. Эти фосфатные соединения можно получить из альфа, бета, гамма или дельта формы токоферола или их комбинации.

В случае комбинации сложного монофосфатного эфира и сложного дифосфатного эфира, то есть монотокоферилфосфата и дитокоферилфосфата (в описании смесь также может называться токоферилфосфатной смесью или просто "ТРМ"), соотношение ( вес./вес.%) составляет, по меньшей мере, 2:1, находится в пределах примерно от 4:1 до 1:4, в пределах примерно от 6:4 до 8:2. Соотношение может составлять около 2:1, около 6:4 или около 8:2.

Смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения может присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,01 вес./вес.% до 10 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 5 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 3 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 2 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 1 вес./вес.% или в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 0,5 вес./вес.% полной концентрации композиции или матричного слоя. В некоторых вариантах осуществления смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения может присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,5 вес./вес.% до 1,5 вес./вес.% или в количестве около 0,1 вес./вес.% полной концентрации композиции или матричного слоя.

Полимерный носитель

Композиция или матричный слой также содержит полимерный носитель.

Полимерный носитель может включать природные или синтетические полимеры, сополимеры или тройные сополимеры (терполимеры).

Природные полимеры включают резины, эластомеры, полисахариды, такие как целлюлоза, полисахариды, такие как целлюлоза, природные резины, такие как шеллак и янтарь.

Синтетические полимеры включают, например, акрилаты, полиакрилаты, полиалкилакрилаты, полиамиды, сложные полиэфиры, поликарбонаты, полиимиды, полистролы, акрилонитрилбутадиенстирол, полиакрилонитрил, полибутадиен, поли(бутилентерефталат), поли(эфирсульфон), поли(эфир)кетоны, полиэтилен, поли(этиленгликоль), поли(этилентерфталат), полипропилен, политетратфторэтилен, стиролакрилонитриловую смолу, поли(триметилентерефталат), полиуретаны, поливинилбутирал, поливинилхлориды, поливинилидендифториды, повидоны, поли(винилпирролидоны), полихлоропрен, фторэластомеры, хлорсульфурированные резины, гипромеллозу, полиолефиновый эластомер, полиакриламид, хлорированный полиэтилен, полиэфирсульфон, нейлон, жидкокристаллические полимеры, полиэтилентерефталат (PET), полифенилсульфон, производные полифталаминополивинилового спирта, полиэтиленгликоли, этиленвинилацетат, полиметилметакрилат, производные целлюлозы, такие как, этилцеллюлоза, гидроксил пропил метилцеллюлоза, производные сахара (камеди), включая производные сорбита и маанитола, силиконовое масло и производные силиконового масла, включая устойчивые к амину полисилоксаны и силоксаны.

Предпочтительные полимерные носители, подходящие для использования в композиции или матричном слое настоящего изобретения, включают акрилаты, повидоны и силоксаны. Особенно предпочтительные полимерные носители включают поливинилпирролидон (например, PVP K90, MW 360,000 Da), полисилоксаны, полиалкилакрилаты (например, DuroTak) и полиметилметакрилат (например, Эудрагит Е100). В одном варианте осуществления полимерный носитель является поливинилпирролидоном. В альтернативном варианте осуществления полимерный носитель является полиметилметакрилатом.

Полимерный носитель, используемый в композиции или матричном слое, может обладать достаточной клейкостью, чтобы обеспечить приклеивание пластыря к коже. Например, в композиции или матричном слое могут использоваться устойчивые к амину полисилоксаны и их комбинации. Наиболее подходящим могло бы быть использование комбинации полисилоксана с умеренной клейкостью и полисилоксана с высокой клейкостью. Полисилоксаны можно синтезировать из линейных бифункциональных и разветвленных полифункциональных олигомеров. Было обнаружено, что соотношение обоих типов олигомеров определяет физические свойства полимеров. Более полифункциональные олигомеры дают в результате дополнительно сшитый полимер с более высоким сцеплением и уменьшенной клейкостью, менее полифункциональные олигомеры дают в результате более высокую клейкость и уменьшенное сцепление. Вариант с высокой клейкостью должен быть достаточно липким, чтобы трансдермальный пластырь приклеивался к поверхности кожи. Вариант с умеренной клейкостью, с другой стороны, может быть совсем не липким, но может полезным, обеспечивая эффект размягчения другим компонентам, включенным в композицию или матричный слой. Для увеличения адгезионной способности композиции или матричного слоя можно добавить силиконовое масло (например, диметикон).

Полимерный носитель может присутствовать в количестве в пределах примерно от 30 вес./вес.% до 95 вес./вес.%, в пределах примерно от 30 вес./вес.% до 80 вес./вес.% или в пределах примерно от 55 вес./вес.% до 65 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.

Полимерный носитель также может включать инертные компоненты носителя, такие как, например, средства против клейкости, вещества для повышения клейкости и пластификаторы для придания соответствующей мягкости, гибкости и "липкости" полимерному носителю, чтобы дать возможность композиции или матричному слою прикрепиться к поверхности кожи и таким образом обеспечить соответствующую доставку.

В отношении полимеров, которые являются клейкими от природы и нуждаются в средствах против клейкости для обеспечения подходящей консистенции, могут быть пригодными средства против клейкости, являющиеся твердыми при отсутствии свойства негибкости (т.е. низкой способности удерживать растворители при высыхании) и сочетающиеся (т.е. способные не кристаллизоваться при высыхании) с полимерным носителем. Выбор может основываться на типе полимера. Многие поверхностно-активные вещества подходят для использования в качестве средства против клейкости в сочетании с полимерным носителем. Более конкретным примером средства против клейкости является янтарная кислота. В конкретных вариантах осуществления средство против клейкости может присутствовать в количестве или менее чем 1 вес./вес.%, примерно 1 вес./вес.%, или примерно до 5 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.

Для увеличения способности композиции или матричного слоя приклеиваться к поверхности кожи, она необязательно может содержать вещество для повышения клейкости. Клейкость можно контролировать путем комбинирования клейких материалов различной твердости (температура стеклования или Tg). Как правило, вещество для повышения клейкости представляет собой полимер, нерастворимый в воде и состоящий из мономеров, который содержит частично или полностью состоит из алкилметакрилата. Такие типы полимеров включают, но не ограничиваются этим, акриловый, N-бутил-метакриловый сополимер (Primal N580NF, sold by Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.), метакриловый, 2-этилгексилакриловый сополимер (Nikasol TS-6520, продаваемый компанией Nippon Carbide Industries Company, Ltd), полиакриловую кислоту (Jurymer AC-IOLPH, продаваемую Nihon Junyaku Company, Ltd), метакриловый сополимер L (Plastoid L50, продаваемый Rohm Pharma GmbH) и аминоалкил-метакрилат сополимер E (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, все продаются Rohm Pharma GmbH). Другие неограничивающие примеры включают этерифицированную канифоль, гидрированную канифоль, дибензоат дипропилен гликоля и/или смешанные углеводородные соединения и акриловые сополимеры (например, Flexbond 150 клеящее вещество от Air Products).

Пластификаторы являются добавками, увеличивающими пластичность или текучесть материала, к которому их добавляют. Пластификаторы можно использовать в настоящем изобретении с целью смягчения окончательного продукта, увеличив его гибкость и сделав его менее ломким. Подходящие пластификаторы включают фталаты, сложные эфиры поликарбоновых кислот с линейными или разветвленными алифатическими спиртами с умеренной (средней) длиной цепи, ацетилированные моноглицериды, алкилцитраты, триэтилцитрат (ТЕС), ацетилтриэтилцитрат (АТЕС), трибутилцитрат (ТВС), ацетилтрибутилцитрат (АТВС), триоктилцитрат (ТОС), ацетилтриоктилцитрат (АТОС), тригексилцитрат (ТНС), ацетилтригексилцитрат (АТНС), бутирилтригексилцитрат (ВТНС, тригексил о-бутирилцитрат), триметилцитрат (ТМС), метиллаурат, лауриновую кислоту, лауриллактат, лауриловый спирт, фениловый эфир алкилсульфоновой кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, бис(2-этилгексил) фталат (DEHP), диизооктилфталат (DIOP), бис(n-бутил)фталат (DnBP, DBP), диизобутил фталат (DIBP), бис(2-этилгексил)адипат (DEHA), диметиладипат (DMAD), монометиладипат (MMAD), диоктиладипат (DOA), этилолеат, сорбитанмоноолеат, глицеролмоноолеат, дибутилсебакат (DBS), дибутилмалеат (DBM), диизодибутилмалеат (DIBM), бензоаты, эпоксидированные растительные масла, трис(трометамин), N-этилтолуол сульфонамид (о/р ETSA), N-(2-гидроксипропил) бензолсульфонамид (HP BSA), N-(н-бутил)бензолсульфонамид (BBSA-NBBS), трикресилфосфат (TCP), трибутилфосфат (ТВР), триэтиленгликольдигексаноат (3G6, 3GH), тетраэтиленгликольдигептаноат (4G7), 1,3-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, PEG400, Спан 80 и поливинилпирролидон. Предпочтительными пластификаторами являются дибутилсебацинат (DBS), сорбитанмоноолеат, метиллаурат и лауриновая кислота.

Инертные компоненты носителя могут присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до около 50 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до 40 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до около 30 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя. В одном варианте осуществления композиция или матричный слой содержит средство против клейкости (такое как, янтарная кислота) и пластификатор (такой как, дибутилсебацинат) в общем количестве около 35 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.

Количество полимерного носителя и необязательно инертных компонентов носителя, присутствующих в композиции или матричном слое, будет зависеть от конкретного биологически активного соединения, которое должно быть введено. Однако, в большинстве случаев эти компоненты могут присутствовать в количестве в пределах примерно от 50 вес./вес.% до 99 вес./вес.%, в пределах примерно от 80 вес./вес.% до 98 вес./вес.%, в пределах примерно от 90 вес./вес.% до 98 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя. В одном варианте осуществления композиция или матричный слой содержит эти компоненты в количестве около 95 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.

Следует отметить, что в некоторых случаях в описании термин "полимерный носитель" может использоваться в собирательном значении для упоминания полимерного носителя и инертных компонентов носителя.

Кроме того, композиция или матричный слой может необязательно содержать один или более эксципиентов (вспомогательных веществ) (в дополнение к обсужденным ранее инертным компонентам носителя).

Специалисту в области техники изобретения будет ясно, какие эксципиенты являются пригодными для включения в композицию или матричный слой изобретения. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются этим, растворители, загустители или желирующие вещества, консервирующие вещества, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие вещества, буферы, смягчающие вещества, красящие вещества, ароматизаторы и улучшающие внешний вид вещества. Следует понимать, что любые эксципиенты, одобренные контролирующими органами для применения в фармацевтических продуктах, могут использоваться в композиции или матричном слое настоящего изобретения. Также специалистам будет ясно, какое количество конкретного эксципиента или эксципиентов должно использоваться в композиции или матричном слое настоящего изобретения.

Биологически активные соединения

Композиция или матричный слой может образовывать часть трансдермального матричного пластыря. Неожиданно было обнаружено, что трансдермальный пластырь, содержащий эту композицию или матричный слой, может эффективно вводить биологически активные соединения.

Термин "биологически активное соединение" относится к любому химическому веществу, оказывающему биологическое действие на людей или животных в медицинских, терапевтических, косметических и ветеринарных целях, и включает фармацевтические средства, включая лекарственные средства, косметические средства, нутрицевтические средства и питательные вещества. Следует понимать, что некоторые из биологически активных соединений могут относиться более чем к одному из этих классов.

С помощью пластыря для чрескожной доставки настоящего изобретения можно доставить широкий спектр биологически активных соединений. Примеры включают, но не ограничиваются этим, лекарственные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности антигипертензивные средства (например, блокаторы кальциевых каналов или антагонисты кальция) и противоаритмические средства; фармацевтические препараты при острой сердечной недостаточности; инотропные препараты; сосудорасширяющие средства; ингибиторы АСЕ; диуретические средства, ингибиторы карбоангидразы; сердечные гликозиды; ингибиторы фосфодиэстеразы; α-блокаторы; β-блокаторы; блокаторы натриевых каналов; блокаторы калиевых каналов; β-адренергические агонисты; ингибиторы (агрегации) тромбоцитов; антагонисты ангиотензина II; противосвертывающие средства; тромболитические средства; средства для кровопускания; средства для лечения анемии; ингибиторы тромбина; противопаразитарные вещества; антибактериальные средства; инсулин; гормон роста человека и его пептиды; вакцины; противовоспалительные средства, в частности, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), конкретнее ингибиторы СОХ-2; стероидные противовоспалительные средства; профилактические противовоспалительные средства; средства от глаукомы; стабилизаторы мастоцитов; мидриатические средства; средства, влияющие на дыхательную систему; фармацевтические средства при аллергическом рините; альфа-адренергические агонисты; кортикостероиды; фармацевтические средства при хронической обструктивной болезни легких; ингибиторы ксантиноксидазы; средства против артрита, лекарственные средства от подагры; физиологически активные вещества и антагонисты физиологически активных веществ; противомикобактериальные средства; противогрибковые средства; антипротозойные средства; противоглистные средства; противовирусные средства, в частности, средства против респираторных вирусов, вирусов герпеса, цитомегаловирусов, вируса иммунодефицита человека и инфекций гепатита; средства для лечения лейкемии и саркомы Капоши; средства для устранения боли, в частности, опиоидные препараты, обезболивающие и болеутоляющие; нейролептические средства; симпатомиметические фармацевтические препараты; адренергические агонисты; лекарственные средства, влияющие на поглощение и высвобождение нейромедиаторов; антихолинергические фармацевтические препараты; средства от геморроя; средства для предотвращения или лечения эффектов, связанных с применением облучения или химиотерапевтических препаратов; лекарственные средства при липогенезе; средства, редуцирующие жир; пептиды против ожирения; средства против ожирения, такие как ингибиторы липазы; симпатомиметические средства; средства от воспаления и язвенной болезни желудка, такие как ингибиторы протонной помпы; простагландины; ингибиторы VEGF; антигиперлипидемические средства, в частности статины; лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС) такие как антипсихотические, противосудорожные и антипароксизмальные лекарственные средства (антиконвульсанты), психотропные средства, стимулирующие средства, успокаивающие и снотворные лекарственные средства, антидепрессанты; фармацевтические средства против болезни Паркинсона; гормоны и их фрагменты, такие как половые гормоны; антагонисты гормона роста; гонадотропин высвобождающие гормоны и их аналоги; стероидные гормоны и их антагонисты; селективные модуляторы эстрогена; факторы роста; противодиабетические фармацевтические средства, такие как инсулин, фрагменты инсулина, аналоги инсулина, глюкагон-подобные пептиды и гипогликемические средства; H1, H2, Н3 и Н4 - антигистаминные средства; фармацевтические средства в виде пептидов, белков, полипептидов, нуклеиновых кислот и олигонуклеотидов; аналоги, фрагменты и варианты природных белков, полипептидов, олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот и подобные соединения; средства, применяемые при лечении мигрени; фармацевтические средства при астме; холинергические антагонисты; гюкокортикоиды; андрогены; антиандрогены; ингибиторы биосинтеза адренокортикоидов; средства для лечения остеопороза, такие как бифосфонаты; антитиреоидные фармацевтические препараты; солнцезащитные средства, защитные средства и фильтры от солнца; агонисты цитокинов; антагонисты цитокинов; противораковые лекарственные средства; лекарственные средства от болезни Альцгеймера; ингибиторы HMGCoA-редуктазы; фибраты; ингибиторы абсорбции холестерина; средства, повышающие HDL-холестерин; средства, снижающие уровень триглицеридов; антивозрастные средства и средства против морщин; молекулы-предшественники для выработки гормонов; белки, такие как коллаген и эластин; антибактериальные средства; средства против акне (угревой сыпи); антиоксиданты; средства для волос и средства, отбеливающие кожу; солнцезащитные средства, фильтры от солнца; варианты аполипопротеина человека; молекулы-предшественники для выработки гормонов; их белки и пептиды; аминокислоты; растительные экстракты, такие как экстракт виноградных косточек; DHEA; изофлавоны; питательные вещества, включая витамины, фитостеролы и иридоидные гликозиды, сесквитерпеновые лактоны, терпены, фенольные гликозиды, тритерпены, производные гидрохинона, фенилалканоны; антиоксиданты, такие как ретинол и другие ретиноиды, включая ретиноевую кислоту и коэнзим Q10; омега-3-жирные кислоты; глюкозамин; нуклеиновые кислоты, олигонуклеотиды, антисмысловые фармацевтические средства; ферменты; цитокины; аналоги цитокинов; агонисты цитокинов; антагонисты цитокинов; иммуноглобулины; антитела; фармацевтические средства на основе антител; генная терапия; липопротеины; эритропоэтин; вакцины; низкомолекулярные и высокомолекулярные терапевтические вещества для лечения или предотвращения болезней человека и животных, таких как аллергия/астма, артрит, рак, диабет, замедление роста, сердечно-сосудистые болезни, воспаление, иммунологические нарушения, алопеция, боль, офтальмологические болезни, эпилепсия, гинекологические заболевания, болезни ЦНС, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, паразитарные инфекции, болезни желудочно-кишечного тракта (GI), ожирение и гематологические заболевания. Некоторые конкретные неограничивающие примеры подходящих биологически активных соединений включают:

обезболивающие средства:

включая амино-эфирные и аминоамидные обезболивающие, такие как бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, резерпин, гуанетидин, циклометикаин, диметокаин/ларокаин, пропоксикаин, прокаин/новокаин, пропаракаин, тетракаин/аметокаин; артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин/дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин/лигнокаин, мепивакаин, пиперокаин, прилокаин, ропивакаин, тримекаин, пропофол, галотан, барбитураты энфлурана, бензодиазепины, неостигмин и кетамин

алкилирующие средства:

включая кармустин, циклофосфамид, ифосфамид, стрептозотоцин и мехлоретамин

блокаторы кальциевых каналов:

включая амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, килнидипин, клевидипин, кронидипин, дародипин, декснигулдипин, эфонидипин, einadipine, элгодипин, фелодипин, флордипин, фурнидипин, иганидипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, манидипин, мезулдипин, никардипин, нифедипин, нилудипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, олрадипин, оксодипин, палонидипин, пранидипин, сагандипин, сорнидипин, телудипин, тиамдипин, тромбодипин, ватанидипин, верапамил, шаллопамил, бензотиазепин, дилтиазем, мибефрадил, бепридил, флуспирилен и фендилин

противоаритмические средства и средства от стенокардии:

включая амиодарон, дизопирамид, ацетат флекаинида, сульфат хинидина, нитроглицерин, ранолазин, амиодарон, изосорбид и альтеплазу антибактериальные средства, антибиотики и средства против окне:

включая амоксициллин, ампициллин, азитромицин, бенетамин пенициллин, блеомицин, бензоилпероксид, циноксацин, хлорамфеникол, даунорубицин, пликамицин, фторхинолоны, ципрофлоксацин, кларитромицин, клиндамицин, клиндес, клофазимин, хлоргексидина глюконат, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, индометацин, лимоциклин, миноциклин, налидиксовую кислоту, нитрофурантоин, пенициллин, рифампицин, спирамицин, сульфацетамид натрия, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, цефалексин, цефдинир, триклозан, офлоксацин, ванкоцин, глибурид, мупироцин, цефпрозил, цефуроксим аксетил, норфлоксацин, изониазид, лупулон, D-пеницилламин, левофлоксацин, гатифоксацин, и триметоприм

противораковые:

включая доксорубицин, 6-тиогуанин, паклитаксель, доцетаксель, камптотецин, мегестрол ацетат, навельбин, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, тенипозид, винбластин, винкристин, цисплатин, колхицин, карбоплатин, прокарбазин и этопсид

антидепрессанты, нейролептические и успокаивающие средства:

включая алпразолам, амоксапин, бентазепам, бромазепам, клоразипин, клобазам, клоназепам, диазепам, лоразепам, флунитразепам, флуразепам, лорметазепам, медазепам, натразепам, оксазепам, темазепам, мапротилин, миансерин, нортриптилин, рисперидон, сертралин, тразодон, балоперидол, тримипрамин малеат флуоксетин, ондансетрон, мидазолам, хлорпромазин, галоперидол, триазолам, клозапин, флуопромазин, флуфеназин деканоат, флуанизон, перфеназин, пимозид, прохлорперазин, сулпирид, тиоридазин, парокситин, циталопрам, бупропион, фенелзин, оланзапин, дивалпрекс натрия и венлафаксин

трицикличекие антидепрессанты:

включая азотиопин, амитриптилин, фамотидин, прометазин, пароксатин, окскарбазапин и мертазапин

антидиабетические средства:

включая ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, метформин, толазамид, глибурид, глимепирид и толбутамид

противосудорожные средства:

включая бекламид, карбамазепин, гапапентин, тиагабин, вигабатрин, топирамат, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенилоин, фенсуксимид, примидон, султиамин, фенитоин натрия, нирофурантоин моногидрат, габапентин, ламотригин, зонисамид, этосуксимид и вальпроевую кислоту

снотворные/успокоительные средства и мышечные релаксанты:

включая золпидем тартрат, амилобарбитон, барбитон, бутобарбитон, пентобарбитон, бротизолам, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиаол, этинамат, мепробамат, метаквалон, циклобензапрен, циклобензаприн, тизанидин, баклофен, буталбитал, зопиклон, атракурий, тубокурарин и фенобарбитал

противогрибковые, антипротозойные и антипаразитарные средства:

включая амфотерицин, бутоконазол нитрат, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазол нитрат, терконазол, тиоконазол и ундеценовую кислоту; бензнидазол, клиоквинол, декоквинат, дийодогидроксихинолин, дилоксанид фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тербинафин, клотримазол, хлороквин, мефлоквин, итраконазол, пириметамин, празиквантел, квинакрин, мебендазол и тинидазол противогипертонические и сердечные лекарственные средства:

включая кандесартан, гидралазин, клонидин, триамтерен, фелодипин, гемфиброзил, фенофибрат, нифедикал, празозин, мекамиломин, доксазозин, добутамин и цилексетил

противомигренозные средства:

включая дигидроэрготамин мезилат, эрготамин тартрат, метисергид малеат, пизотифен малеат и суматриптан сукцинат

антимускариновые средства:

включая атропин, бензогексол, бипериден, этопропазин, гиосциамин, мепензолат бромид, оксибутинин, оксифенцилцимин и тропикамид

противоопухолевые препараты (или иммуносупрессорные средства):

включая аминоглутетимид, амсакрин, азатиоприн, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазин, тамоксифен цитрат, тестолактон, такролимус и сиролимус

антипаркинсонические средства:

включая бромокриптин мезилат, леводопу, толкапон, ропинирол, бромокриптин, гипогликемические средства, такие как производные сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, тиазолидиндионы, каберголин, карбидопу и лизурид малеат

антитиреоидные средства:

включая карбимазол и пропилтиоурацил

противовирусные средства:

включая амантадин, ретиновир, цидофовир, ацикловир, фамцикловир, рибавирин, ампренавир, индинавир, римантадин и эфавиренц, пенцикловир, ганцикловир, видарабин, абакавир, адефовир, ампренавир, делавирдин, диданозин, ставудин, залцитабин, зидовудин, энфувиртид и интерферон

сердечные инотропные препараты:

включая амринон, милринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид С и медигоксин

гиполипидемические средства и средства от гиперлипидемии:

включая фенофибрат, клофибрат, пробукол, эзетимиб и торцетрапиб

противовоспалительные средства:

включая меоксикам, триамцинолон, кромолин, недокромил, гидроксихлорохин, монтелукаст, зилейтон, зафирлукаст и мелоксикам

антигистаминные препараты:

включая фексофенадин, хлоралгидрат, гидроксизин, прометазин, цетиразин, циметидин, кликлизин, меклизин, дименгидринат, лоратадин, низатадин и прометазин

противоязвенные препараты:

включая омепразол, лансопразол, пантопразол и ранитидин

диуретические средства:

включая гидрохлоротиазид, амилорид, ацетазоламид, фуросемид и торсемид

опиоидные препараты:

включая натуральные опиаты, например, алкалоиды, содержащиеся в смоле опийного мака, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетичесаие опиоиды, созданные из натуральных опиатов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин (героин), никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как фентанил, петидин, метадон, трамадол и декстропропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, вырабатываемые в организме естественным путем, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины, и эндоморфины; опиоидные болеутоляющие включая агонисты опиоидных рецепторов, частичные агонисты опиоидных рецепторов, опиоидные антагонисты или смешанные агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов; агонисты опиоидных рецепторов, включая морфин, депоморфин, эторпин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, метадон, левометадил, меперидин, фентанил, суфентанил, альфентанил, кодеин, гидрокодон, оксикодон и смеси вышеперечислеенного; антагонисты опиоидных рецепторов, включая налоксон и налтрексон; смешанные агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов, обладащие смешанной агонистической/антагонистической активностью, или рецептор, демонстрирующий только частичную агонистическую активность, включая бупренорфин, налбуфин, буторфанол, пентазоцин, и смеси таких соединений; опиоиды, проявляющие частичную агонистическую активность, включая этилкетоциклазоцин; опиумные алкалоиды включая фенантрены, которые являются природными в опиуме, такие как кодеин, морфин, тебаин и орипавин (активный метаболит тебаина); синтетические производные, такие как диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, гидрокодон, гидроморфон, никоморфин, дезморфин, этилморфин, дипропаноилморфин, оксикодон и оксиморфон; синтетические опиоиды, включая анилидопиперидины такие как фентанил, альфаметилфентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил и охмефентанил, фенилпиперидины, такие как петидин (меперидин), кетобемидон, МРРР, аллилпродин, продин и РЕРАР; производные дифенилпропиламина такие как пропоксифен, декстропропоксифен, декстроморамид, безитрамид, пиритрамид, метадон, дипипанон, левометадил ацетат (LAAM), дифеноксин, дифеноксилат и лоперамид; производные бензоморфана, такие как дезоцин, пентазоцин и феназоцин; производные орипавина, такие как бупренорфин, дигидроэторфин и эторфин; производные морфинана, такие как буторфанол, налбуфин, леворфанол и левометорфан, и другие, такие как лефетамин, мептазинол, тилидин, трамадол и тапентадол; антагонисты опиоидных рецепторов, включая налмефен, налоксон и налтрексон

NSAID (нестероидные противовоспалительные препараты):

включая производные арилалкановых кислот диклофенак, ацеклофенак, ацеметацин, алклофенак, бромфенак, этодолак, индометацин, индометацин фарнезил, набуметон, оксаметацин, проглуметацин, сулиндак и толметин; производные 2-арилпропионовых кислот (профенов), которые включают альминопрофен, беноксапрофен, карпрофен, дексибупрофен, декскетопрофен, фенбуфен, фенопрофен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, супрофен, таренфлурбил и тиапрофеновую кислоту; и производные N-арилантралиновой кислоты (фенаминовой кислоты), которые включают флуфенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту и толфенаминовую кислоту; трометамин, целекоксиб, непафенак, аспирин, рофекоксиб, напроксен, сулиндак, пироксикам, фенилбутазон, толметин, индометацин, ацетаминофен (парацетамол), трамадол и пропоксифен

ретиноиды:

включая ретиноиды первого поколения, такие как ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, Retin-A), изотретиноин и алитретиноин; ретиноиды второго поколения, такие как этретинат и его метаболит ацитретин; ретиноиды третьего поколения, такие как тазаротен, бексаротен и адапален

гормоны и стероиды:

включая адренокортикотропный гормон (АСТН), антидиуретический гормон (вазопрессин), атриальный натрийуретический фактор (ANF), атриальный натрийуретический пептид (ANP), беклометазон, кортизон, скополамин, дофамин, эпинефрин, катехоламины, холецистокинин, кломифен цитрат, даназол, дексаметазон, диэтилстилбестрол (DES), этинилэстрадиол, флудрокортизон, финастерид, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, гидроксипрогестерон, гормон роста, инсулин, лептин, лютеинизирующий гормон, медроксипрогестерон ацетат, местранол, квинестрол, метилтестостерон, нандролон, норэтиндрон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, оксандролон, окситоцин, преднизон, прогестерон, пролактин, простагландины, соматостатин, станозолол, стибестрол, тироксин, преднизолон фосфат, триамцинолон, мифепристон ацетонид, будесонид, левотироксин, тестостерон, тестостерон ципионат, флуоксиместерон, флутамид, мометазон фуроат, ципротерон, фторметалон, гозерелин, лейпролид, кальцитонин, галобетазол, гидрокортизол и тиболон

статины и производные:

включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, нистатин, розувастатин, правастатин, орлистат и симвастатин

возбуждающие (стимулирующие) средства:

включая амфетамин, фентермин, тирамин, эфедрин, метараминол, фенилэфрин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, никотин, кофеин и мазиндол

сосудосуживающие средства:

включая десмопрессин

сосудорасширяющие средства:

включая карведилол, теразозин, фентоламин и ментол

средства против болезни Альцгеймера:

включая леветирацетам, левитирацетам и донепезил

ингибиторы АСЕ(ангиотензин-превращающего фермента):

включая бензаприл, эналаприл, рамиприл, фозиноприл натрий, лизиноприл, миноксидил, изосорбид, рамприл и хинаприл

антагонисты бета-адренорецепторов:

включая атенолол, тимолол, пиндолол, пропанолол гидрохлорид, бизопролол, эсмолол, метопролол сукцинат, метопролол и метопролол тартрат

антагонисты ангиотензина II:

включая лозартан

ингибиторы тромбоцитов:

включая абциксимаб, клопидогрель, тирофибан и аспирин

спирты и фенолы:

включая трамадол, трамадол гидрохлорид, аллопуринол, кальцитриол, цилостазол, солталол, уразодиол бромперидол, дроперидол, флупентиксол деканоат, альбутерол, альбутерол сульфат, карисопродол, клобетазол, ропинирол, лабеталол и метокарбамол

кетоны и сложные эфиры:

включая амиодерон, флутиказон, спиронолактон, преднизон, триазодон, дезоксиметазон, метил преднизон, набуметон и буспирон

противорвотные средства:

включая метоклопрамид

офтальмологические средства:

включая дорзоламид, бримонидин, олопатадин, циклопентолат, пилокарпин и эхотиофат

противосвертывающие и противотромботические средства:

включая варфарин, эноксапарин и лепирудин

средства для лечения подагры:

включая пробенецид и сульфинпиразон

средства для лечения COPD и астмы:

включая ипратропий

средства для лечения остеопороза:

включая ралоксифен, памидронат и ризедронат

косметические пептиды:

включая ацетилгексапептид-3, ацетилгексапептид-8, ацетилоктапептид и 1-карнозин

вакцины:

включая вакцины, содержащие токсоиды (инактивированные токсичные соединения); белки, субъединицы белков и полипептиды; полинуклеотиды, такие как ДНК и РНК; коньюгаты; адьюванты такие как сапонины, виросомы, неорганические и органические адьюванты, например, зоставакс

нутрицевтические и косметические активные вещества:

включая коэнзим Q10 (или убихинон), убихинол или ресвератрол; каротиноид, такой как α, β, или γ-каротин, ликопин, лютеин, зеаксантин и астаксантин; фитонутриент, такой как ликопин, лютеин и зеаксантин; ненасыщенную жирную кислоту, такую как линолевая кислота, коньюгированная линолевая кислота, линоленовая кислота, омега-3 жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь докозагексаеновую кислоту (DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА) и их глицериновые эфиры; жирорастворимые витамины, включая витамин D (D2, D3 и их производные), витамин Е (α, β, γ, δ - токоферолы или α, β, γ, δ - токотриенолы), витамин А (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота и производные), витамин К (K1, K2, К3 и их производные) каприк/каприлик триглицериды, фолиевая кислота, железо, ниацин, глицериллинолеат, омега-6 жирные кислоты, витамин F, селен, цианкобаламин, алоэ вера, бетаглюкан, бисаболол, экстракт camellia thea (зеленого чая), экстракт centella asiatica (щитолистник азиатский), цетеарил олеат, хлорофилл, масло citrus sinensis (апельсина), кокоил пролин, дикаприловый эфир, динатрия лауриминодипропионата токоферила фосфаты (фосфаты витамина Е), глицерин, глицерилолеат, экстракт корня солодки (glycyrrhiza glabra), экстракт гамамелиса (hamamelis virgiana), молочная кислота, лецитин, лютеин, масло семян макадамиа (macadamia integrifolia), экстракт ромашки (matricaria chamomilla), масло энотеры (oenothera biennis), экстракт листьев оливы (olea europaea), рисовое масло, масло авокадо (persea gratissima), экстракт горца (polygonum multiflorum), стеролы граната, ресвератрол, масло шиповника (rosa eglanteria), масло сандалового дерева (santalum spicatum), диоксид титана, фолиевая кислота, глицерин, глицериллинолеат (омега-6 жирные кислоты витамин F), витамин А пальмитат, масло виноградных косточек (vitis vinifera), галобетазол, аденозин, аденозинтрифосфат, альфа-гидроксикислота, аллантоин, гиалуроновая кислота и ее производные, изолютрол, транексамовая кислота, гликолевая кислота, аргинин, аскорбилглюкозамин, аскорбилпальмитат, салициловая кислота, кариозная кислота, альфа-липоевая кислота, гамма-линоленовая кислота (GLA), пантенол, ретинилпропионат, ретинилпальмитат, фурфуриладенин, ретинальдегид, пептиды меди, идебенон, диметиламиноэтанол (DMAE), ниацинамид, бета-глюкан, пальмитоилпентапептид-4, пальмитоилолигопептид/тетрапептид-7, этоцин, церамиды, фенилаланин, глюкуронолактон, L-карнитин, гидроксиапатит, пальмитоилтрипептид-3, форсколин, оксид цинка, α-бисаболол, эвгенол, силибин, изофлавоны сои, аукубин, каталпол, псевдогвайянолиды из Арники Шамиссо (Arnica chamissonis), розмариновая кислота, розанол, салицилаты, например салицин, салигенин и салициловая кислота, таксастерол, α-лактуцерол, изолактуцерол, тараксакозид, церамиды, арбутин, гингеролы, шагаолы, гиперицин, эластин, коллаген и их пептиды.

Особенно предпочтительные биологически активные соединения включают алпразолам, донепазил, риспиредон, лоразепам, никотин, лидокаин, диклофенак, фелодипин, инсулин, кеторалак, прилокаин, галобетазол, гидрокортизол, опиоиды, такие как оксикодон и дигидрогидроксикодеинон (основание оксикодона).

Понятно, что фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые производные биологически активных соединений включаются в рамки настоящего изобретения.

Термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые производные" включает, но не ограничивается этим, фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, простые эфиры или любое другое производное, включая пролекарства и метаболиты, которое после введения субъекту (например, пациенту, человеку или животному), нуждающемуся в этом, способно предоставить, прямо или опосредованно, биологически активное соединение, как описано в других местах в описании.

При использовании в описании термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемая соль" относится к солям, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются пригодными для применения в контакте с тканями людей и низших животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M.Berge, et al. подробно описывает фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые соли в J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Примерами фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли, образованные при взаимодействии аминогрупп с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как, уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при помощи других методов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гернисульфат, гептаноат, гексаноат, йодгидрат, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, манат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуенсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобные соли. Характерные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и аминные катионы, образованные при использовании противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемый сложный эфир" относится к эфирам, которые подвергаются гидролизу in vivo и включают те, которые легко разрушаются в организме человека с предоставлением исходного соединения или его соли. Подходящие эфирные группы включают, например, группы, полученные от фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой, алкеновой, циклоалкановой кислоты и алкандикислоты, у которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно имеет не более, чем шесть атомов углерода. Примеры отдельных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые пролекарства" при использовании в описании относится к тем пролекарствам биологически активных соединений, которые, в рамках тщательной медицинской оценки, являются пригодными для применения в контакте с тканями субъекта без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск и эффективными в отношении их предполагаемого использования, а также цвиттер-ионные формы (по возможности) соединений изобретения. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро трансформируются in vivo с получением исходного соединения приведенной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное обсуждение предоставляется в Т. Higuchi and V.Stella, Pro-dmgs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается введением только одного биологически активного соединения: в состав композиции или матричного слоя можно включать более чем одно биологически активное соединение или другие терапевтические соединения.

Биологически активное соединение может присутствовать в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, необходимом для достижения желательного терапевтического эффекта. В большинстве случаев биологически активное соединение будет присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 30 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 20 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 10 вес./вес.% от всей концентрации композиции или матричного слоя. В одном варианте осуществления матричный слой будет иметь концентрацию биологически активного соединения в пределах примерно от 3,0 вес./вес.% до 15,0 вес./вес.% от всей концентрации композиции или матричного слоя.

Соотношение биологически активного соединения: ТР ( вес./вес.%) может находиться в пределах примерно от 5:5 до 5:0,5, при этом наиболее предпочтительное значение составляет около 5:1. Соотношение полимерный носитель: [биологически активное соединение и ТР] может находиться в пределах примерно от 1:1 до 3:1, при этом наиболее предпочтительное значение находится в пределах примерно от 7:6 до 7:3.

Изготовление трансдермального пластыря

Композиция или матричный слой может составлять часть трансдермального матричного пластыря. Трансдермальный пластырь может быть изготовлен с помощью целого ряда методов.

Один метод предполагает объединение полимерного носителя и любых инертных компонентов носителя, например, средства против клейкости и/или пластификатора с подходящим растворителем (например, 50% воды, 50% этанола). Эта смесь объединяется с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения, и перемешивается до достижения полной гомогенизации. В одном варианте осуществления после этого композиция помещается в подходящую форму и высушивается. В предпочтительном варианте осуществления композиция высушивается нагреванием примерно до 90°С, предпочтительно в течение от 0,5 до 24 часов. Однако, составление смеси и/или высушивание может осуществляться при температуре в пределах примерно от 30°С до 90°С. Было обнаружено, что составление смеси и/или высушивание при температуре около 75°С дает в результате улучшенную доставку биологически активного соединения. В альтернативном варианте осуществления композиция может быть нанесена на поверхность (например, валика) и затем высушена при нагревании.

Композиция, содержащая смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения и полимерный носитель, является пригодной для использования в качестве матричного слоя. Матричный слой может быть твердым или полутвердым слоем.

Кроме этого, Трансдермальный пластырь в большинстве случаев может содержать защитный слой. Защитный слой служит подложкой или основанием для композиции или матричного слоя. Если при изготовлении трансдермального пластыря используется форма, защитный слой может быть помещен в форму перед добавлением композиции или матричного слоя.

Соответственно, композиция или матричный слой в основном имеет две поверхности: первую поверхность и вторую поверхность, расположенную напротив первой поверхности, причем первая поверхность находится в контакте с защитным слоем, а вторая поверхность предназначается для диффузионного контакта с кожей субъекта. Субъект может быть человеком или животным.

Предпочтительно, защитный слой является окклюзионным или непроницаемым, чтобы защитить композицию или матричный слой от внешней окружающей среды. Тем не менее, также может использоваться неокклюзионный защитный слой, если упаковка трансдермального пластыря является полностью герметичной с целью предотвращения разрушения композиции или матричного слоя. Предпочтительным является окклюзионный защитный слой.

Защитный слой может быть любой толщины, однако в данной области техники защитный слой, как правило, имеет толщину примерно от 0,0005 дюймов до 0,01 дюйма.

Кроме того, трансдермальный пластырь может содержать «подкладку», которая является удаляемым защитным или непроницаемым слоем, в большинстве случаев, но не обязательно, она не имеет адгезионных свойств, т.е. является "неадгезионной (непригораемой)" для того, чтобы не прилипать к композиции или матричному слою. Эта «подкладка», которая также может называться покровной пленкой, защищает трансдермальный пластырь во время хранения. При использовании пластыря покровную пленку удаляют.

Покровная пленка может быть изготовлена из того же самого материала, как защитный слой, однако это также может быть металлическая фольга, майлар (официально зарегистрированная торговая марка), полиэтилен терефталат, силиконизированный полиэфир, коллоидная двуокись кремния в силоксановом каучуке, политетрафторэтилен, целлофан, бумага с проклейкой кремнийорганическими соединениями, алюминированная бумага, поливинилхлоридная пленка, многокомпонентная фольга или пленки, содержащие полиэфир, такой как полигликольтерефталат, полиэфир или алюминированный полиэфир, политетрафторэтилен, термопластические эластомеры, блок-сополимеры полиэтилена и метилметакрилата, полиуретаны, поливинилиден хлорид, нейлон, силиконовые эластомеры, каучуксодержащий полиизобутилен, стирол, сополимеры бутадиена и стирола и сополимеры изопрена и стирола, полиэтилен и полипропилен.

Покровная пленка может быть любой толщины, однако в данной области техники покровная пленка, как правило, имеет толщину примерно от 0,01 мм до 2 мм.

Трансдермальный пластырь также может содержать клеевой слой (клейкий, адгезивный слой). Клеевой слой может представлять собой дополнительный слой на композиции или матричном слое или может наноситься на внешний край защитного слоя, при этом защитный слой выходит за пределы краев композиции или матричного слоя. Полимерные адгезивы, пригодные для трансдермальных пластырей, включают полиакрилатные полимеры, клей на основе каучука и полисилоксановые клейкие вещества. Эти типы материалов, также как и другие, описаны в работе Van Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Second Edition 1989), включенной в описание путем отсылки. Примеры коммерчески доступных клейких веществ включают, но не ограничиваются этим, полиакрилатные адгезивы, продаваемые под торговой маркой DUROTAK (зарегистрированная торговая марка) компаниями National Starch и Chemical Corporation, Bridgewater, Нью-Джерси, а также GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION (зарегистрированная торговая марка) от компании Cytek Surface Specialties, Smyrna, Джорджия.

Преимущества

Неожиданно было обнаружено, что биологически активные соединения можно эффективно вводить с помощью трансдермального пластыря, содержащего композицию или матричный слой, в котором содержится смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения и полимерный носитель.

Средства (варианты) трансдермальной доставки включают, например, кремы и гели для локального применения и кожные пластыри.

Кремы и гели могут создавать трудности в отношении соблюдения предписанных требований и контроля дозировки, и могут восприниматься пациентами как грязные или неприятные.

Существуют разные формы кожных пластырей, включая "резервуарные" пластыри и "матричные" пластыри. Пластыри также могут быть одно- или многослойными. "Резервуарный" пластырь в основном имеет резервуар с жидкостью или гелем, содержащий раствор или суспензию лекарственного средства, отделенный мембраной или слоем клейкого вещества. В "матричном" пластыре дисперсия лекарственного средства находится в полутвердом или твердом слое, который может содержать или не содержать клейкое вещество.

"Резервуарные" пластыри преодолевают некоторые затруднения, связанные с дозировкой (как при использовании местных кремов и гелей), однако доставка может быть неравномерной или неустойчивой, и существует некоторый риск нарушения целостности резервуара. Дополнительная проблема имеет отношение к доставке назначенных лекарственных средств, которые могут вызывать привыкание у субъекта и неправильное употребление. Гели, кремы и "резервуарные" пластыри обеспечивают ограниченные препятствия для экстракции лекарственного вещества, тогда как включение лекарственного вещества в композицию или матричный слой, представляет существенный или даже почти непреодолимый барьер для экстракции лекарственного вещества.

Доставка активного вещества пероаральным путем или посредством инъекции, как правило, дает в результате нелинейный профиль доставки. Трансдермальная доставка обеспечивает неинвазивный способ достижения длительной неизменяющейся доставки.

Без желания быть связанными теорией, считается, что присутствие смеси моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения увеличивает проникновение через кожу биологически активного соединения. Также было обнаружено, что компоненты композиции или матричного слоя не очень хорошо составляются в смесь без присутствия смеси моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения. Также было обнаружено, что присутствие фосфатного соединения токоферола уменьшает раздражение кожи, вызываемое многими биологически активными соединениями.

Фигуры

Примеры будут описываться со ссылкой на прилагаемые фигуры:

фигура 1 - схематическое изображение трансдермального пластыря одного варианта осуществления настоящего изобретения;

фигура 2 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, изготовленными при разных режимах высушивания;

фигура 3 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, изготовленными с и без клеевого слоя;

фигура 4 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, изготовленными с и без окклюзионного защитного слоя;

фигура 5 - график, представляющий результат исследования фармакокинетических параметров, проведенного после применения трансдермальных пластырей настоящего изобретения;

фигура 6 - график, представляющий результат исследования фармакокинетических параметров, проведенного после применения трансдермальных пластырей настоящего изобретения;

фигура 7 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, содержащими разные пластификаторы;

фигура 8 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, содержащими разные пластификаторы и полимерные носители;

фигура 9 - график, показывающий среднее значение изменения содержания глюкозы в крови после наложения трансдермальных пластырей настоящего изобретения у каждого из животных;

фигура 10 - график, показывающий площадь под кривой, рассчитанную по данным, представленным на графике фигуры 9;

фигуры 11 и 12 - графики, сравнивающие отложение в коже диклофенака при использовании двух трансдермальных пластырей для доставки диклофенака; и

фигура 13 - график, сравнивающий проникновение лидокаина из двух трансдермальных пластырей для доставки лидокаина.

Примеры

Теперь разные варианты осуществления/аспекты настоящего изобретения будут описаны с помощью следующих неограничивающих примеров.

Пример 1. Изготовление трансдермального пластыря

Окончательная композиция или матричный слой
Компоненты Весовой процент после высушивания
Комбинация моно-(токоферил) фосфата и ди-(токоферил) фосфата в отношении 6:4 1,1 вес./вес.%
Оксикодон 5,5 вес./вес.%
Эудрагит Е100 (полиметил метакрилат) 60,6 вес./вес.%
Дибутилсебацинат 27,3 вес./вес.%
Янтарная кислота 5,5 вес./вес.%

Малосерийное лабораторное изготовление

Компоненты растворили в растворителе (ацетон: изопропанол: этиловый спирт 60:6,6:33,5% по весу).

Затем полученный раствор налили в отдельные формы (содержащие подходящие защитные слои) при комнатной температуре и выпаривали растворитель при 75°С в течение 1,5 часов.

Крупносерийное производство

Все компоненты композиции или матричного слоя объединили при подходящей температуре с получением гомогенной расплавленной массы. Затем расплавленную массу нанесли на холодную поверхность (например, вращающийся стан (rotating mill) или лист с нанесенным на него подходящим защитным слоем) и дали затвердеть. Затем можно нарезать отдельные трансдермальные пластыри разных размеров.

При применении обоих способов композиция или матричный слой может быть относительно тонким; однако толщина композиции или матричного слоя может варьировать в зависимости от желательных свойств трансдермального пластыря. Фигура 1 представляет пример трансдермального пластыря одного варианта осуществления настоящего изобретения.

Пример 2. Альтернативный способ изготовления трансдермальных пластырей

Трансдермальные пластыри были изготовлены путем растворения 20 вес./вес.% твердой смеси гранул Эудрагит Е100, дибутилсебацината, янтарной кислоты (за исключением ТРМ и оксикодона, компоненты в композиции или матричном слое могут все вместе называться "полимерный носитель"); комбинации моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил) фосфата в соотношении 6:4 (ТРМ); и оксикодона в смеси 60:6,6:33,4 ацетон/изопропиловый спирт/этиловый спирт. Затем эту смесь перенесли в 6 см2 круглую алюминиевую форму, выложенную снизу (на дне) полиэфирной «подкладкой» (1,66 мл, 3М Scotchpak™, 3M, MN) и выпаривали растворитель в сушильном шкафу или при 45°С в течение ночи или при 75°С в течение 1,5 часов. Когда использовали клей, это был адгезив DuroTak, причем в этом примере янтарная кислота не была включена в состав.

Таблица.
Состав, соотношения эксципиентов и условия изготовления трансдермальных пластырей
Пластырь Соотношение (РС:O:ТРМ)* Оксикодон (мг) Объем смеси (мл) Темп. высуш./время Янтарная кислота клей
1 10:5:1 10 2 45°С/ночь Да Нет
2 14:5:1 10 2 45°С/ночь Да Нет
3 14:5:1 5 1 45°С/ночь Да Нет
4 14:5:1 5 1 75°С/1,5 час Да Нет
5 14:10:2 5 0,5 75°С/1,5 час Нет Да
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ

Пример 3. Сравнение использованных температур высушивания

Трансдермальные пластыри для доставки оксикодона были изготовлены в соответствии с примером 1 (малосерийное изготовление) для проверки двух разных температурных режимов. Трансдермальные пластыри приклеивали к образцам человеческой кожи полной толщины, используя методологию диффузионной ячейки Франца, заполненной PBS. Затем с помощью ВЭЖХ определяли концентрации оксикодона в растворе-получателе (количество оксикодона прошедшего через кожу) через определенные промежутки времени - 18, 22, 24, 42, 44, 68 и 75 часов.

Таблица.
Характеристика тестируемых пластырей
Пластырь Соотношение (РС:O:ТРМ)* Оксикодон (мг) Объем смеси (мл) Темп. высуш./время Янтарная кислота клей
А 14:5:1 10 2 45°С/ночь да нет
В 14:5:1 10 2 75°С/1,5 ч да нет
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ

Результаты, представленные на фигуре 2, показывают, что у трансдермального пластыря, изготовленного с помощью более высокой температуры (ускоренная сушка) при высушивании, наблюдается увеличение трансдермальной доставки по сравнению с трансдермальным пластырем, изготовленным с помощью более низкой температуры при высушивании.

Пример 4. Сравнительное тестирование для определения влияния внешнего клеевого слоя

Изготовили трансдермальные пластыри, и исследовали раствор-получатель, как описано в примере 3, при этом проверку проводили через 0,5; 1, 3, 4 и 20 часов.

Таблица.
Характеристика тестируемых пластырей
Пластырь Соотношение (РС:O:ТРМ)* Оксикодон (мг) Объем смеси (мл) Темп. высуш./время Янтарная кислота клей
С 14:5:1 10 2 75°С/1,5 ч да нет
D 14:5:1 10 2 75°С/1,5 ч нет да
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ

Результаты этого сравнения, представленные на фигуре 3, ясно показывают, что применение трансдермального пластыря, включающего клейкий слой, приводит к уменьшенному проникновению оксикодона через кожу по сравнению с самоклеющимися трансдермальными пластырями.

Пример 5. Сравнительное тестирование для установления влияния окклюзионного защитного слоя по сравнению с отсутствием защитного слоя

Изготовили трансдермальные пластыри, и исследовали раствор-получатель, как описано в примерах 3 и 4, при этом проверку проводили через 1, 2, 3, 4 и 5 час.

Таблица.
Характеристика тестируемых пластырей
Пластырь Соотношение (РС:O:ТРМ)* Оксикодон (мг) Объем смеси (мл) Темп. высушивания/время Окклюзионный защитный слой Клей
Е 14:5:1 10 2 75°С/1,5 ч да нет
F 14:5:1 10 2 75°С/1,5 ч нет нет
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ

Результаты, представленные на фигуре 4, ясно показывают, что трансдерамальное проникновение оксикодона гораздо лучше при использовании окклюзионного защитного слоя по сравнению с пластырем без адгезивного защитного слоя.

Пример 6. Фармакокинетическое тестирование

В этом примере было проведено сравнение РК-параметров в плазме при использовании пластырей №1, 2, 4 и 5 из примера 2.

Трансдермальные пластыри вырезали из полиэфирной подложки и приклеивали к выбритой и промытой спине самцов крыс линии Спрага-Доули 10-12 недельного возраста с помощью 6×7 см адгезивной повязки Tegaderm HP™ (3M, MN) или с оставленным на своем месте защитным слоем или при удаленном защитном слое (см. таблицу ниже). Tegaderm служил для того, чтобы удерживать окклюзионный защитный слой на месте или при отсутствии защитного слоя удерживать сам трансдермальный пластырь.

На следующий день после прикрепления трансдермального пластыря к выбритому участку, брали образцы крови из верхушки хвоста, после ампутации ~1 мм кончика хвоста, в определенные сроки.

Количественно оценивали следующие РК-параметры:

Cmax: наблюдаемая максимальная концентрация оксикодона.

AUC0-4: Площадь под кривой между 0 и 4 часами (продолжительность эксперимента составляла 4 часа) является мерой общего количества доставленного лекарственного средства.

Результаты, представленные на фигуре 5 и в таблице ниже, показывают, что Трансдермальные пластыри настоящего изобретения с разными композициями способны эффективно доставлять оксикодон крысам, что видно по результатам фармакокинетического исследования.

Таблица.
Оцененные фармакокинетические показатели у крыс
Пластырь Доза оксикодона (мг/кг) Окклюзионный слой n Cmax (нг/мл) AUC0-4 (нг.мл/мин)
1 41,8±0,4 нет 17 93±16 13681±2367
2 45,0±2,1 да 9 92±27 11959±2910
4 21,7±0,1 да 5 144±33 21637±5189
5 18,1±0,3 да 5 74±29 11161±4636
'n' = количество животных

Пример 7. Тестирование фармакодинамики

Крыс подготавливали и давали им дозы препарата, так же как в примере 6, используя пластыри №1, 3 и 5 из примера 2.

На следующий день после приклеивания трансдермальных пластырей к выбритому участку кожи проводили оценку антиноцицепции задней лапы с помощью подошвенного аналгезиометра, снабженного источником ИК излучения, калиброванным до 190 Mu/см2.

Были оценены следующие PD-параметры:

Максимум: За максимальное время принимается время, необходимое для того, чтобы крыса убрала свою лапу в ответ на тепловое воздействие. Более высокое число означает, что крысе понадобилось более длительное время для ответа, и более глубокое обезболивание, вызванное оксикодоном.

AUC: Мерой общего обезболивания в течение наблюдаемого периода времени является площадь под кривой между 0 и 4 часами, которая используется для сравнения ответа при разных воздействиях.

Исходное время ответа показано на фигуре 6 при 1=(-0,5 час) и t=0.

Результаты, представленные в таблице ниже и на фигуре 6, показывают, что было проведено эффективное обезболивание крыс с помощью целого ряда композиций настоящего изобретения.

Таблица.
Фармакодинамические показатели у крыс после использования трансдермальных пластырей
Пластырь Доза оксикодона (мг/кг) n Max (с) AUC0-4 (сек/час)
1 41,0±0,8 5 20,7±3,5 57,6±9,1
3 21,8±0,6 5 22,3±3,3 76,8±13,1
5 21,6±0,5 4 20,5±2,3 64,0±6,4
n = количество животных

Пример 8. Альтернативные пластификаторы

Следующие композиции были приготовлены, как изложено в примере 2. Композицию 1 наливали на заготовку (die), а композицию 2 наливали на лист. Указанные ниже проценты отражают состав, когда пластырь сухой.

Композиция 1 (1% Т80, dbs) вес./вес.%
Эудрагит 100 60,59
DBS (дибутилсебацинат) 26,28
Янтарная кислота 5,46
Оксикодон 5,56
Токоферил фосфат 0,67
Ди-токоферил фосфат 0,44
Твин 80 1,00
100,00
Композиция 2 (3% ML, 25% T) вес./вес.%
Эудрагит 100 60,59
транскутол 26,28
Янтарная кислота 5,46
Оксикодон 5,56
Токоферил фосфат 0,67
ди-токоферил фосфат 0,44
Метиллаурат 3,00
100,00

Трансдермальные пластыри приклеивали к образцам человеческой кожи полной толщины, используя методологию диффузионной ячейки Франца, заполненной PBS. Затем с помощью ВЭЖХ определяли концентрации оксикодона в растворе-получателе (количество оксикодона прошедшего через кожу) через определенные промежутки времени - 1, 2 и 4 часа.

Результаты, представленные на фигуре 7, показывают, что доставка оксикодона может происходить при использовании альтернативных пластификаторов.

Пример 9. Альтернативный полимерный носитель

Следующие композиции были приготовлены как в примере 1, однако композицию наливали на плоскую поверхность или лист вместо заготовки.

20% tran, 3% ML, 1% Спан 20% tran, 1% Lau, 1%Спан 20% tran, 1% Спан 3% ML 1% Спан
20 вес./вес.% транскутол 20 вес./вес.% транскутол 20 вес./вес.% транскутол 3 вес./вес.% Метиллаурат 1 вес./вес.% Спан 80
3 вес./вес.% Метиллаурат 1% Лауриновая кислота 1 вес./вес.% Спан 80 DuroTak to 100 вес./вес.% DuroTak to 100 вес./вес.%
1 вес./вес.% Спан 80 1 вес./вес.% Спан 80 DuroTak to 100 вес./вес.% 5,5 вес./вес.% Оксикодон 5,5 вес./вес.% Оксикодон
DuroTak до 100 вес./вес.% DuroTak to 100 вес./вес.% 5,5 вес./вес.% Оксикодон 1,1 вес./вес.% ТРМ 1,1 вес./вес.% ТРМ
5,5 вес./вес.% Оксикодон 5,5 вес./вес.% Оксикодон 1,1 вес./вес.% ТРМ
1,1 вес./вес.% ТРМ 1,1 вес./вес.% ТРМ

Трансдермальные пластыри приклеивали к образцам человеческой кожи полной толщины, используя методологию диффузионной ячейки Франца, заполненной PBS. Затем с помощью ВЭЖХ определяли концентрации оксикодона в растворе-получателе (количество оксикодона прошедшего через кожу) через определенные промежутки времени - 1, 2 и 4 часа.

Результаты, представленные на фигуре 8, показывают, что доставка оксикодона может происходить при использовании альтернативного полимерного носителя.

Пример 10. Изучение фармакодинамики инсулина, включенного в состав трансдермальных пластырей

Четыре трансдермальных пластыря настоящего изобретения были протестированы по сравнению с гелем (положительный контроль).

Таблица ниже представляет состав композиции или матричного слоя в каждом из четырех трансдермальных пластырей. Было обнаружено, что поливинилпирролидон придает композиции или матричному слою достаточную "клейкость", что дает возможность избежать включения каких-либо инертных компонентов носителя. Сухой вес каждого трансдермального пластыря составлял 60 мг.

Пластырь ТРМ Поливинилпирролидон Инсулин
1 1,2 мг (2 вес./вес.%) 54,8 мг (91,33 вес./вес.%) 4 мг (6,67 вес./вес.%)
2 0,6 мг (1 вес./вес.%) 55,4 мг (92,33 вес./вес.%) 4 мг (6,67 вес./вес.%)
3 0,6 мг (1 вес./вес.%) 56,4 мг (94,0 вес./вес.%) 3 мг (5 вес./вес.%)
4 1,2 мг (2 вес./вес.%) 50,8 мг (84,6 вес./вес.%) 8 мг (13,33 вес./вес.%)

Компоненты композиции или матричный слой растворили в растворителе (50% вода, 50% этанол). Затем полученный раствор вылили в отдельные формы (содержащие подходящие защитные слои) при комнатной температуре, и выпарили растворитель при 75°С в течение 1,5 часов.

В качестве положительного контроля использовали 300 мг геля, который содержал 2,25 мг/мл инсулина, 2% ТРМ (2:1), 30% этанол, 1% карбопол 934 в воде при значении рН=4,7.

План исследования

Данное исследование имело перекрестный дизайн для проверки эффекта трансдермальных пластырей настоящего изобретения по сравнению с гелем. В этом исследовании каждое животное получало четыре из пяти вариантов обработки на протяжении всего исследования. В эксперимент брали самцов 10-12 недельного возраста. В каждую лечебную группу входило 11 животных. Все животные были >300 г по весу, а концентрации глюкозы в кровотоке в состоянии «натощак» составляли >10 ммоль/л (средняя концентрация глюкозы «натощак» составляла 21,37±0,85 ммоль/л). Ключевым ожидаемым результатом исследования были уровни глюкозы в крови во время 5-часового теста на толерантность к инсулину, который проводили, как описано ниже.

Введение стрептозотоцина

Диабет индуцировали введением с помощью одной внутрибрюшинной инъекции стрептозотоцина (STZ) 50 мг/кг (Sigma Chemicals), растворенного в натрий цитратном буфере (0,1 моль/л, рН 4,5) непосредственно перед введением. Считали, что у крыс развился диабет и включали их в исследование, если уровень глюкозы в крови был больше, чем 16 ммоль/л через 24 часа после инъекции STZ. Измерение глюкозы в крови во всех группах проводили в образце крови в виде капли, взятой из кончика хвоста. Тестирование животных проводили через 5 дней после введения STZ.

Обработка

За 24 часа до применения геля и трансдермальных пластырей проводили обезболивание животных и выбривали ~30 см2 меха на спине, избегая любого повреждения кожи, которое может увеличить абсорбцию композиций. Гель наносили в дозе 12 мг/см2 по всей выбритой площади. Трансдермальные пластыри приклеивали к выбритой площади и защищали с помощью адгезивной повязки tegaderm. Тест на толерантность к инсулину проводили через 24 часа после удаления меха. После каждой обработки животным давали возможность восстановиться в течение 3 дней перед следующей обработкой.

ITT (Тест на толерантность к инсулину)

Животным не давали пищу в течение 2 часов до нанесения инсулина или контрольных составов. Образцы крови брали из хвоста через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 минут после нанесения геля и трансдермальных пластырей. Уровни глюкозы в крови определяли в те же самые моменты времени, используя индикаторные полоски для определения уровня глюкозы (AccuChek, Roche Diagnostics).

Результаты

Гель и трансдерамльные пластыри вызывали значительное снижение концентраций глюкозы в крови у крыс с диабетом (см. фигуры 9 и 10). Через 30 минут после нанесения уровень глюкозы в крови значительно снижался (р<0,05) от исходных значений и оставался пониженным на протяжении эксперимента. Не наблюдалось статистически значимого отличия в снижении уровней глюкозы в крови между проверенными пластырями и гелем в этот момент, что продемонстрировано вычислением площади под кривой (см. фигура 10). По-видимому, трансдермальный пластырь является эффективным для доставки инсулина, при этом трансдермальный пластырь обеспечивает многие описанные здесь преимущества по сравнению с гелем или другими способами доставки.

Пример 11. Трансдермальный пластырь для доставки диклофенака

Изготавливали Трансдермальные пластыри для доставки диклофенака диэтиламина, имеющие следующий состав:

200 мг диклофенак диэтиламин
20 мг ТРМ (8:2)
168 мг Эудрагит
200 мг диклофенак диэтиламин
168 мг Эудрагит

Трансдермальные пластыри для доставки диклофенака диэтиламина имели площадь поверхности 120 см2.

Метод изготовления

Компоненты, перечисленные в таблице выше, растворили в 30 мл смеси изопропанол :ацетон (1:1) при 45°С. Затем смесь была подвергнута отливке на поверхность клейкой ленты типа «скотч» марки 3М и высушена в течение 90 минут при 75°С.

Тестирование in vitro (Диффузия)

Трансдермальные пластыри нарезали в виде круглых дисков (7 см2) и размещали на коже крыс. Принимающий раствор составлял объем 12 мл и имел эффективную поверхность с кожей, равную примерно 1,76 см2. После истечения времени эксперимента кожу (около 7 см2) удаляли, поверхность очищали (от избытка геля) и экстрагировали 10 мл растворителя.

Результаты

Результаты представлены на фигурах 11 и 12.

Диффузия Доза: 2,92 мг/1,76 см2
Экстракция через кожу Доза: 11,78 мг/7,06 см2

Пример 12. Трансдермальные пластыри для доставки лидокаина

Изготавливали Трансдермальные пластыри для доставки лидокаина, имеющие следующий состав:

100 мг лидокаиновой основы
20 мг ТРМ (8:2)
168 мг Эудрагит
100 мг лидокаиновой основы
168 мг Эудрагит

Трансдермальные пластыри для доставки лидокаина имели площадь поверхности 120 см2.

Метод изготовления

Компоненты, перечисленные в таблице выше, растворили в 30 мл смеси изопропанол: ацетон (1:1) при 45°С. Затем смесь была подвергнута отливке на поверхность клейкой ленты типа «скотч» марки 3М и высушена в течение 90 минут при 75°С.

Тестирование in vitro (Диффузия)

Трансдермальные пластыри нарезали в виде круглых дисков (7 см2) и размещали на коже крыс. Принимающий раствор составлял объем 12 мл и имел эффективную поверхность с кожей, равную примерно 1,76 см2. После истечения времени эксперимента кожу (около 7 см) удаляли, поверхность очищали (избыток геля) и экстрагировали 10 мл растворителя.

Результаты

Результаты представлены на фигуре 13.

Диффузия Доза: 1,46 мг/1,76 см2
Экстракция через кожу Доза: 5,89 мг/7,06 см2

В этом описании, за исключением случаев, когда по контексту требуется иное, слова "содержать", "содержит" и "содержащий" означают "включать", "включает" и "включающий" соответственно, т.е. когда изобретение описывается или определяется как содержащее точно определенные признаки, различные варианты осуществления того же самого изобретения также могут включать дополнительные признаки.

Несмотря на то, что это изобретение описывается с помощью примера и со ссылкой на его возможный вариант осуществления, понятно, что могут быть сделаны его модификации или усовершенствования без отступления от существа и объема настоящего изобретения.

1. Матричный слой, пригодный для использования в пластыре для чрескожной доставки (трансдермальном пластыре) для введения биологически активного соединения, который содержит смесь моно-токоферилфосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения и полимерный носитель, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, силоксанов, устойчивых к амину полисилоксанов и полимеров на основе каучука, который присутствует в количестве примерно от 30 вес./вес.% до 95 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.

2. Матричный слой по п.1, в котором моно-токоферилфосфатное соединение выбирают из группы, состоящей из моно-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли моно(токоферил)фосфата, динатриевой соли моно(токоферил)фосфата, монокалиевой соли моно(токоферил)фосфата и дикалиевой соли моно(токоферил)фосфата, а ди-токоферилфосфатное соединение выбирают из группы, состоящей из ди(токоферил)фосфата, мононатриевой соли ди(токоферил)фосфата и монокалиевой соли ди(токоферил)фосфата.

3. Матричный слой по п.1, в котором соотношение (вес./вес.%) смеси моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения составляет по меньшей мере 2:1.

4. Матричный слой по п.1, в котором смесь моно-токоферилфосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения присутствует в количестве в пределах примерно от 0,01 вес./вес.% до 10 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.

5. Матричный слой по п.1, в котором смесь моно-токоферилфосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения присутствует в количестве в пределах примерно от 0,5 вес./вес.% до 1,5 вес./вес.% от общей концентраций матричного слоя.

7. Матричный слой по п.1, в котором полимерный носитель присутствует в количестве в пределах примерно от 85 вес./вес.% до 95 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.

8. Матричный слой по п. 1, в котором полимерный носитель дополнительно содержит инертные компоненты носителя, выбранные из группы, состоящей из средств против клейкости, веществ для повышения клейкости и пластификаторов.

9. Матричный слой по п.8, в котором средством против клейкости является янтарная кислота.

10. Матричный слой по п.8, в котором средство против клейкости присутствует в количестве меньше, чем примерно до 5 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.

11. Матричный слой по п.8, в котором вещество для повышения клейкости является нерастворимым в воде и состоит из мономера, который частично или полностью состоит из сложного эфира алкилметакрилата.

12. Матричный слой по п.8, в котором вещество для повышения клейкости выбирают из группы, состоящей из акрилового, N-бутил-метакрилового сополимера, метакрилового и 2-этилгексилакрилового сополимера, полиакриловой кислоты, метакрилового сополимера L, аминоалкил-метакрилат сополимера E, этерифицированной канифоли, гидрированной канифоли, дибензоатдипропиленгликоля, смешанных углеводородных соединений и акриловых сополимеров.

13. Матричный слой по п.8, в котором пластификатор выбирают из группы, состоящей из фталатов, сложных эфиров поликарбоновых кислот с линейными или разветвленными алифатическими спиртами с умеренной длиной цепи, ацетилированных моноглицеридов, алкил цитратов, триэтил цитрата (ТЕС), ацетил триэтил цитрата (АТЕС), трибутил цитрата (ТВС), ацетил трибутил цитрата (АТВС), триоктил цитрата (ТОС), ацетил триоктил цитрата (АТОС), тригексил цитрата (ТНС), ацетил тригексил цитрата (АТНС), бутирил тригексил цитрата (ВТНС, тригексил о-бутирил цитрата), триметил цитрата (ТМС), метил лаурата, лауриновой кислоты, лаурил лактата, лаурилового спирта, фенилового эфира алкилсульфоновой кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, бис(2-этилгексил) фталата (DEHP), диизооктилфталата (DIOP), бис(н-бутил)фталата (DnBP, DBP), диизобутил фталата (DIBP), бис(2-этилгексил)адипата (DEHA), диметил адипата (DMAD), монометил адипата (MMAD), диоктил адипата (DOA), этилолеата, сорбитанмоноолеата, глицерол моноолеата, дибутилсебаката (DBS), дибутил малеата (DBM), диизодибутил малеата (DIBM), бензоатов, эпоксидированных растительных масел, трис(трометамин)a, N-этил толуол сульфонамида (o/p ETSA), N-(2-гидроксипропил) бензол сульфонамида (HP BSA), N-(н-бутил) бензол сульфонамида (BBSA-NBBS), трикресилфосфата (TCP), трибутилфосфата (ТВР), триэтиленгликольдигексаноата (3G6, 3GH), тетраэтиленгликольдигептаноата (4G7), 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля, PEG400, Спана 80 и поливинилпирролидона.

14. Матричный слой по п.8, в котором инертные компоненты носителя присутствуют в количестве в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до 50 вес./вес.%, от общего веса матричного слоя.

15. Матричный слой по п.8, в котором матричный слой содержит средство против клейкости и пластификатор в общем количестве около 35 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.

16. Матричный слой по п.15, в котором средство против клейкости представляет собой янтарную кислоту, а пластификатор представляет собой дибутилсебацинат.

17. Матричный слой по п.1, в котором полимерный носитель и необязательно инертные компоненты носителя присутствуют в количестве в пределах примерно от 50 вес./вес.% до 99 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.

18. Матричный слой по п.1, дополнительно содержащий один или более эксципиентов.

19. Применение матричного слоя по любому из пп.1-18 в трансдермальном пластыре для введения биологически активного соединения.

20. Трансдермальный пластырь для введения биологически активного соединения, включающий матричный слой по любому из пп.1-18.

21. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором матричный слой является твердым или полутвердым слоем.

22. Трансдермальный пластырь по п.20 или 21, дополнительно содержащий один или более окклюзионных или непроницаемых слоев и/или один или более неокклюзионных слоев.

23. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором непроницаемый или окклюзионный слой является защитным слоем.

24. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором неокклюзионный слой является защитным слоем.

25. Трансдермальный пластырь по п.20 или 21, в котором толщина защитного слоя составляет примерно от 0,0005 дюйма до 0,01 дюйма.

26. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором непроницаемый слой представляет собой удаляемую покровную пленку.

27. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором непроницаемые слои изготавливают из металлической фольги, майлара (официально зарегистрированная торговая марка), полиэтилен терефталата, силиконизированного полиэфира, коллоидной двуокиси кремния в силоксановом каучуке, политетрафторэтилена, целлофана, бумаги с проклейкой кремнийорганическими соединениями, алюминированной бумаги, поливинилхлоридной пленки, многокомпонентной фольги или пленок, содержащих полиэфир, такой как полигликольтерефталат, полиэфира или элиминированного полиэфира, политетрафторэтилена, термопластических эластомеров, блок-сополимеров полиэтилена и метилметакрилата, полиуретанов, поливинилиден хлорида, нейлона, силиконовых эластомеров, каучуксодержащего полиизобутилена, стирола, сополимеров бутадиена и стирола и сополимеров изопрена и стирола, полиэтилена, полипропилена или их комбинаций.

28. Трансдермальный пластырь по п.26 или 27, в котором толщина покровной пленки составляет примерно от 0,01 мм до 2 мм.

29. Трансдермальный пластырь по п.20, дополнительно содержащий клеевой слой.

30. Трансдермальный пластырь по п.29, в котором клеевой слой представляет собой полимерный адгезив, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатных полимеров, клеев на основе каучука и полисилоксановых адгезивов; коммерчески доступный адгезив выбирают из группы, состоящей из полиакрилатных адгезивов.

31. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором биологически активное соединение выбирают из группы фармацевтических средств, включая лекарственные средства, косметические средства, нутрицевтические средства и питательные вещества.

32. Трансдермальный пластырь по п.31, в котором биологически активное соединение выбирают из группы, состоящей из лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности антигипертензивных средств (например, блокаторов кальциевых каналов или антагонистов кальция) и противоаритмических средств; фармацевтических препаратов при острой сердечной недостаточности; инотропных препаратов; сосудорасширяющих средств; ингибиторов АСЕ; диуретических средств, ингибиторов карбоангидразы; сердечных гликозидов; ингибиторов фосфодиэстеразы; α-блокаторов; β-блокаторов; блокаторов натриевых каналов; блокаторов калиевых каналов; β-адренергических агонистов; ингибиторов (агрегации) тромбоцитов; антагонистов ангиотензина II; противосвертывающих средств; тромболитических средств; средств для кровопускания; средств для лечения анемии; ингибиторов тромбина; противопаразитарных веществ; антибактериальных средств; инсулина; гормона роста человека и его пептидов; вакцин; противовоспалительных средств, в частности нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), конкретнее ингибиторов COX-2; стероидных противовоспалительных средств; профилактических противовоспалительных средств; средств от глаукомы; стабилизаторов мастоцитов; мидриатических средств; средств, влияющих на дыхательную систему; фармацевтических средств при аллергическом рините; альфа-адренергических агонистов; кортикостероидов; фармацевтических средств при хронической обструктивной болезни легких; ингибиторов ксантиноксидазы; средств против артрита, лекарственных средств от подагры; физиологически активных веществ и антагонистов физиологически активных веществ; противомикобактериальных средств; противогрибковых средств; антипротозойных средств; противоглистных средств; противовирусных средств, в частности средств против респираторных вирусов, вирусов герпеса, цитомегаловирусов, вируса иммунодефицита человека и инфекций гепатита; средств для лечения лейкемии и саркомы Капоши; средств для устранения боли, в частности опиоидных препаратов, обезболивающих и болеутоляющих; нейролептических средств; симпатомиметических фармацевтических препаратов; адренергических агонистов; лекарственных средств, влияющих на поглощение и высвобождение нейромедиаторов; антихолинергических фармацевтических препаратов; средств от геморроя; средств для предотвращения или лечения эффектов, связанных с применением облучения или химиотерапевтических препаратов; лекарственных средств при липогенезе; средств, редуцирующих жир; пептидов против ожирения; средств против ожирения, таких как ингибиторы липазы; симпатомиметических средств; средств от воспаления и язвенной болезни желудка, таких как ингибиторы протонной помпы; простагландинов; ингибиторов VEGF; антигиперлипидемических средств, в частности статинов; лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему (ЦНС), таких как антипсихотические, противосудорожные и антипароксизмальные лекарственные средства (антиконвульсанты), психотропные средства, стимулирующие средства, успокаивающие и снотворные лекарственные средства, антидепрессанты; фармацевтических средств против болезни Паркинсона; гормонов и их фрагментов, таких как половые гормоны; антагонистов гормона роста; гонадотропин высвобождающих гормонов и их аналогов; стероидных гормонов и их антагонистов; селективных модуляторов эстрогена; факторов роста; противодиабетических фармацевтических средств, таких как инсулин, фрагмента инсулина, аналоги инсулина, глюкагонподобные пептиды и гипогликемические средства; H1, H2, H3 и H4-антигистаминных средств; фармацевтических средств в виде пептидов, белков, полипептидов, нуклеиновых кислот и олигонуклеотидов; аналогов, фрагментов и вариантов природных белков, полипептидов, олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот и подобных соединений; средств, применяемых при лечении мигрени; фармацевтических средств при астме; холинергических антагонистов; гюкокортикоидов; андрогенов; антиандрогенов; ингибиторов биосинтеза адренокортикоидов; средств для лечения остеопороза, таких как бифосфонаты; антитиреоидных фармацевтических препаратов; солнцезащитных средств, защитных средств и фильтров от солнца; агонистов цитокинов; антагонистов цитокинов; противораковых лекарственных средств; лекарственных средств от болезни Альцгеймера; ингибиторов HMGCoA-редуктазы; фибратов; ингибиторов абсорбции холестерина; средств, повышающих HDL-холестерин; средств, снижающих уровень триглицеридов; антивозрастных средств и средств против морщин; молекул-предшественников для выработки гормонов; белков, таких как коллаген и эластин; антибактериальных средств; средств против акне (угревой сыпи); антиоксидантов; средств для волос и средств, отбеливающих кожу; солнцезащитных средств, фильтров, от солнца; вариантов аполипопротеина человека; молекул-предшественников для выработки гормонов; их белков и пептидов; аминокислот; растительных экстрактов, таких как экстракт виноградных косточек; DHEA; изофлавонов; питательных веществ, включая витамины, фитостеролы и иридоидные гликозиды, сесквитерпеновые лактоны, терпены, фенольные гликозиды, тритерпены, производные гидрохинона, фенилалканоны; антирксидантов, таких как ретинол и другие ретиноиды, включая ретиноевую кислоту и коэнзим Q10; омега-3-жирных кислот; глюкозамина; нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов, антисмысловых фармацевтических средств; ферментов; цитокинов; аналогов цитокинов; агонистов цитокинов; антагонистов цитокинов; иммуноглобулинов; антител; фармацевтических средств на основе антител; генной терапии; липопротеинов; эритропоэтина; вакцин; низкомолекулярных и крупномолекулярных терапевтических веществ для лечения или предотвращения болезней человека и животных, таких как аллергия/астма, артрит, рак, диабет, замедление роста, сердечно-сосудистые болезни, воспаление, иммунологические нарушения, алопеция, боль, офтальмологические болезни, эпилепсия, гинекологические заболевания, болезни ЦНС, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, паразитарные инфекции, болезни желудочно-кишечного тракта (GI), ожирение и гематологические заболевания.

33. Трансдермальный пластырь по п.32, в котором биологически активное соединение выбирают из группы, состоящей из алпразолама, донепазила, риспиредона, лоразепама, никотина, лидокаина, диклофенака, фелодипина, инсулина, кеторалака, прилокаина, галобетазола, гидрокортизола, опиоидов, включая оксикодон и дигидрогидроксикодеинон (основание оксикодона).

34. Трансдермальный пластырь по п.33, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве в пределах примерно от 3,0 вес./вес.% до 15,0 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.

35. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) биологически активное соединение: смесь токоферил фосфат находится в пределах примерно от 5:5 до 5: 0,5.

36. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) полимерный носитель:[биологически активное соединение и смесь токоферил фосфат] находится в пределах примерно от 1:1 до 3:1.

37. Матричный слой по п.1 в котором полимерный носитель присутствует в количестве, находящемся в интервале от около 55 до около 65 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.

38. Матричный слой по п.1, в котором полимерный носитель присутствует в количестве, находящемся в интервале от около 90 до около 95 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.

39. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве, находящемся в интервале от около 0,1 до около 10 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.

40. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве, находящемся в интервале от 0,1 до около 20 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.

41. Трансдермальный пластырь по п.32, в котором биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из блокаторов кальциевых каналов, антагонистов кальция, нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов COX-2, ингибиторов липазы, ингибиторов протонной помпы, статинов, антипсихотических лекарственных средств, антиэпилептических лекарственных средств, антипароксизмальных лекарственных средств, противоконвульсантов, половых гормонов, гипогликемических лекарственных средств, бис-фосфонатов, коллагена, эластина, экстракт виноградных косточек, витаминов, ретинола, ретиноидов, ретиновой кислоты и коэнзима Q10.

42. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) биологически активное соединение: смесь токоферил фосфат составляет около 5:1.

43. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) полимерный носитель: [биологически активное соединение и смесь токоферил фосфат] находится в пределах примерно от 7:6 до 7:3.

44. Способ изготовления трансдермального пластыря по пп.20-43, предназначенного для введения биологически активного соединения, включающий стадии:
(i) объединение полимерного носителя и необязательных инертных компонентов носителя с подходящим растворителем;
(ii) объединение (i) с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения;
(iii) перемешивание (ii) до достижения полной гомогенизации;
(iv) помещение композиции (iii) в подходящую форму или отливка композиции (iii) на поверхности;
(v) высушивание композиции при нагревании.

45. Способ по п.44, в котором высушивание проводится при температуре примерно до 90°C.

46. Способ по п.44, в котором высушивание проводится в течение примерно от 0,5 до 24 ч.

47. Способ по п.45, в котором высушивание проводится при температуре примерно от 30°C до 90°C.

48. Способ по п.45, в котором высушивание проводится при температуре примерно 75°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лечебное питание для профилактики, лечения или облегчения одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением обмена веществ или расстройством его обмена, содержащее композицию из полисахаридных пищевых волокон высокой вязкости, включающую вязкую смесь волокна или его комплекс, состоящий из от 48% до 90% в процентах по массе глюкоманнана, от 5% до 20% в процентах по массе ксантановой камеди и от 5% до 30% в процентах по массе альгината, а также, по крайней мере, один макроэлемент, выбранный из группы, состоящей из белка, углевода и жира, где лечебное питание составлено для обеспечения дозы композиции полисахаридного пищевого волокна высокой вязкости от 20 г/день до 35 г/день в течение периода времени, эффективного для профилактики, лечения и облегчения одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением обмена веществ или его расстройством.
Изобретение относится к медицине, а именно к бальнеологии, офтальмологии, урологии, нефрологии, и предназначено для коррекции обменных нарушений у больных сахарным диабетом.

Изобретение относится к соединениям 2-пиридона, представленным общей формулой [1], где А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, Х представляет собой структуру, представленную общей формулой [3], V представляет собой одинарную связь или низший алкилен, W представляет собой одинарную связь, эфирную связь или низший алкилен, который может включать эфирную связь, или их таутомерам или стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной активирующей активностью в отношении GK и могут применяться в качестве лекарственных препаратов.

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащей группой хинолинам формулы (I), которые могут использоваться в медицине , где Ζ представляет собой , V1 и V2 независимо выбраны из водорода или галогена; один из R и R` представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода или метоксила; где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой , А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH или С3-6гетероциклоалкил и J возможно замещен G3; X отсутствует или представляет собой -С(=O)-; Υ отсутствует или представляет собой C1-6алкил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-6алкила или С1-6алкокси; G3 представляет собой С1-6алкил, R3S(=O)m-, R5C(=O)- или R3R4NC(=O)-; R3, R4 и R5 независимо выбраны из Η или С1-6алкила; m равен 0-2.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается стимуляции секреции инсулина. Для этого 2 мл концентрированного раствора нитроглицерина разводят дистиллированной водой, полученным раствором смачивают ватный комок, который растягивают до размера 10-12 см длиной и до 3-4 см шириной, накладывают его перпендикулярно позвоночнику слева на уровне Th12, прикрывают целлофаном и герметично закрывают самоклеящимся пластырем, при этом пациента переворачивают на спину и сохраняют такое положение в течение 1 часа.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным аминотетрагидропиранам структурной формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой V выбран из групп, имеющих приведенные ниже формулы, Ar представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним-пятью атомами галогена, каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-С6алкила; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила; циано; тетразолила; -С(О)ОС1-С6алкила и -C(O)NH2; где С1-С6алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН; -C(O)NH2 и -CO2H.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 - это замещенный фенил, который содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил, гало-С1-4-алкил и гало-С1-4-алкокси, и который может дополнительно содержать один заместитель, выбранный из галогена; R2 - это водород, С1-4-алкил, фенил, замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-4-алкокси; R3 - это -R4, -C(OH)R5R6 или -C(O)NR7R8; R4 - это фенил, фенил-С1-4-алкил, замещенный фенил, замещенный фенилкарбонил, причем замещенный фенил, замещенный фенилкарбонил содержат от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гало-С1-4-алкил; один из R5 и R6 - это водород, С1-4-алкил, а другой из них - это аминокарбонил, фенил, замещенный фенил или замещенный фенил-С1-4-алкил, причем замещенный фенил и замещенный фенил-С1-4-алкил содержат от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген; один из R7 и R8 - это водород, С1-4-алкил, а другой из них - это С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, фенил-С1-4-алкил, замещенный фенил или замещенный фенил-С1-4-алкил, причем замещенный фенил и замещенный фенил-С1-4-алкил содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, гало-С1-4-алкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил; n равно нулю или 1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав специально адаптированный для перевода инсулина в аэрозольное состояние, содержащий от 100 IU/мл до 1200 IU/мл инсулина в водеи от 2 до 4 Zn2+ ионов на гексамер инсулина, где состав является бесконсервантным и где состав способен переходить в аэрозольное состояние в качестве спрей-аэрозоля при использовании вибрирующей пластины с отверстием, без существенного вспенивания состава, когда состав удерживается на задней поверхности пластины с отверстием за счет гравитации и спрей выбрасывается с передней поверхности пластины с отверстием исключительно за счет вибрации пластины с отверстием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа и способу комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и может быть использовано при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Для этого осуществляют непрерывную доставку эксенатида посредством имплантации пациенту осмотического устройства доставки, включающего непроницаемый резервуар, полупроницаемую мембрану, осмотический механизм внутри резервуара и смежный с полупроницаемой мембраной, поршень, смежный с указанным осмотическим механизмом, причем указанный поршень образует подвижное уплотнение с внутренней поверхностью резервуара и делит резервуар на первую камеру, содержащую осмотический механизм, и вторую камеру, содержащую состав в виде суспензии, и регулятор диффузии.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения хронического болевого синдрома взрослого пациента. Для этого взрослому пациенту при длительном введении лекарственного средства, содержащего опиоид, дополнительно ректально вводят в качестве второго лекарственного средства суппозитории, содержащие равномерно распределенные в одном суппозитории рекомбинантный человеческий интерферон-альфа-2b в количестве 400000-600000 ME и иммуноглобулины IgA, IgM и IgG в количестве 0,1-0,3 г.

Изобретение относится к терапевтическому средству для лечения или профилактики нейропатической боли, содержащему в качестве активных ингредиентов производное циклогексана, представленное следующей ниже формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, и лиганд α2δ кальциевых каналов, который представляет собой прегабалин или габапентин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и его изомерам, их применению для лечения состояния, ассоциированного с активностью Р2Х3, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его изомеров и способу лечения.

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к фармацевтическим лекарственным формам, содержащим поли-ε-капролактон, и способам их получения, применению и способам лечения с их использованием.

Изобретение относится к новым производным пиразоло[1,5-a]пиримидинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-зависимых киназ (Trk). В формуле I R1 является H или (1-6C алкилом); R2 представляет собой NRbRc, (1-4C)алкил, (1-4C)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4Cалкил)hetAr1, -(1-4Cалкил)NH2, -(1-4C алкил)NH(1-4Салкил), -(1-4Cалкил)N(1-4Cалкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4Cалкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4C алкилом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкилом), CO2H; C(=O)NReRf или C(=O)ORg; Rb является H или (1-6C алкилом); Rc представляет собой H, (1-4C)алкил, (1-4C)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4C алкила); Re представляет собой H или (1-4C)алкил; Rf представляет собой H, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; Rg представляет собой H или (1-6C)алкил; X отсутствует или является -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- или -CH2NRd; Rd представляет собой H или (1-4C алкил); R3 представляет собой H или (1-4C алкил); и n равняется 0-6.

Предложены: пероральная фармацевтическая композиция с мгновенным высвобождением для лечения боли у пациентов или для титрования дозы для пациентов, страдающих от боли, содержащая по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в примерном весовом соотношении оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль: налоксон или его фармацевтически приемлемая соль 2:1 (варианты), ее применение для получения лекарственного препарата для титрования дозы для пациентов, страдающих от боли, ее применение для получения лекарственного препарата для лечения прорывной боли, способ титрования дозы у пациента, страдающего от боли, и способ лечения прорывной боли.

Изобретение относится к аналогам бупренорфина Формулы I, где R1 выбран из -(С1-С10)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкила, ((С3-С12)циклоалкил)-(С1-С6)алкила-; любой из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из ОН и -(5-12-членного)гетероцикла, в котором, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом азота; R2 и R8 каждый независимо представляет собой водород, -(С1-С10)алкил, -(С2-С12)алкенил, -(С2-С12)алкинил, -(С3-С12)циклоалкил, -(5-9-членный)гетероарил, где в 5-9-членном гетероариле, по крайней мере, один атом углерода замещен гетероатомом азота, кислорода или серы, фенил и нафтил; любой из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, гало, -С(гало)3, -(С1-С6)алкила, фенила, NH2, CN, OR4 и COOR7; по меньшей мере, один из R2 или R8 не является водородом; R3a и R3b независимо выбраны из водорода и -(С1-С6)алкила; R4 выбран из -(С1-С6)алкила, -С(гало)3 и фенила; R7 представляет собой водород; Х выбран из (С1-С6)алкокси или ОН; Z является (СН2)m; Y представляет собой (СН2)n-СН или прямую связь, при условии, что когда Y является прямой связью, R8 отсутствует; m равно 1 и n равно 0.

Группа изобретений относится к способам получения лиофилизированного препарата тетродотоксина и к препарату тетродотоксина для снятия абстинентного синдрома при зависимости от опиатов.

Предложены: комбинация, обладающая анальгетическим действием, по меньшей мере одного сигма-лиганда и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения, выбранного из морфина и его структурных производных, фентанила и трамадола для одновременного, раздельного или последовательного введения, причем сигма-лиганд имеет общую формулу (I); ее применение для получения лекарственного средства, потенцирующего аналгезирующее действие морфина или его структурных производных, фентанила или трамадола и/или для снижения вызываемой ими зависимости.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к абсорбирующим нетканым материалам, содержащим дисперсные сорбенты. Описан антисептический сорбционный материал, обладающий противовоспалительным, ранозаживляющим, абсорбирующим, вяжущим и антисептическим действием, представляющий собой микроволокнистую матрицу с закрепленным на ее волокнах дисперсным сорбентом, содержащим высокопористые частицы гидрата оксида алюминия и частицы оксида цинка.
Наверх