Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил. Соединения формулы (I) обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и могут найти применение в медицине и ветеринарии. 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I:

,

где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.

Соединения формулы (I) обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам (P2-рецепторы) и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

P2 рецепторы представляют собой мишень для фармакологического воздействия и разработки новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Разработка антагонистов P2-рецепторов является перспективным направлением современной химии и фармакологии. Наиболее важным доказательством огромного значения пуринергической нейротрансмиссии является внедрение в клиническую практику лекарственных средств, воздействующих на P2-рецепторы и успешно применяемых для лечения патологий сердечно-сосудистой системы [А.У. Зиганшин, P2-рецепторы: перспективная мишень для будущих лекарств / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. // Гэотар-Медиа, Москва - 2009].

Наиболее близким по химической структуре и назначению аналогом заявляемых веществ является PPADS (пиридоксальфосфат-6-азофенил-2′,4′-дисульфоновая кислота) - известный антагонист пуринорецепторов [J.B. Schachter, Second messenger cascade specificity and pharmacological selectivity of the human P2Y1-purinoreceptor / J.B. Schachter, Q. Li, J.L. Boyer, et al. // Br. J. PharmacoL, 118, 167-173 (1996).]. PPADS послужил основой для создания целого ряда антагонистов пуринорецепторов [N. Syed, Pharmacology of P2X receptors / N. Syed, Ch. Kennedy // WIREs Membr Transp Signal, - 2012, - V. 1, - c. 16-30.], при этом модификации затрагивали, в основном, бензольное кольцо, а в третьем-четвертом положениях пиридинового цикла присутствовали фосфатные, фосфонатные, амино- и альдегидные группы. Несмотря на значительное количество синтезированных производных PPADS, все они обладают целым рядом значительных недостатков, в том числе сложностью получения, связанной с необходимостью введения в структуру пиридоксина фосфатного фрагмента и альдегидной группы, вследствие чего задача по созданию новых эффективных антагонистов пуринорецепторов остается актуальной.

Следует отметить, что описанные выше соединения, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному техническому решению вследствие того, что они не совпадают с заявляемыми соединениями по химической структуре. Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Задача заявленного технического решения состоит в создании новых биологически активных соединений с высокой антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов.

Поставленная задача решается путем синтеза антагонистов пуринорецепторов общей формулы (I):

,

где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.

Заявляемые вещества общей формулы (I) могут применяться в виде нейтральных форм или в виде солей с катионами натрия, калия, лития, аммония, магния, кальция или другими фармакологически приемлемыми катионами.

В отличие от PPADS в заявляемых соединениях применяется ацетальная защита гидроксиметильных групп, что значительно упрощает их получение.

Наиболее близким по химическому строению и назначению к заявленным веществам является PPADS, который был выбран в качестве реперного соединения для сравнения антагонистической активности.

Заявляемые вещества проявили высокую антагонистическую активность в отношении P2X-рецепторов на гладкомышечных клетках мочевого пузыря и семявыносящего протока и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Заявителем не выявлены источники, в которых содержались бы сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый технический результат. Указанное новое свойство объекта - создание соединений с высокой антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемые в заявленном техническом решении соединения формулы (I) получали согласно нижеприведенным схемам:

Ацетали пиридоксина II(а-г) были получены по описанным в литературе методикам [Пат. РФ 2501801, МПК C07D 491/056. Производные пиридоксина с нелинейными оптическими свойствами. [Текст] / Штырлин Ю.Г., Петухов А.С., Стрельник. А.Д., Штырлин Н.В., Гарипов М.Р., Лодочникова О.А., Литвинов И.А., Морозов О.А., Ловчев А.В.; ВГАОУ ВПО К(П)ФУ. - Опубл. 20.12.2013].

Характеристики новых соединений и результаты исследования антагонистической активности в отношении пуринорецепторов (табл. 1, 2) приведены в примерах конкретного выполнения.

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения

Пример 1. Синтез n-(1,5-дигидро-3-гептил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Ia)

В колбе на 50 мл готовили раствор диазосоединения из 0.005 моль сульфаниловой кислоты, 0.35 г (0,005 моль) нитрита натрия в 50 мл (0,01 моль) 0.2 н соляной кислоты при температуре 0-5°C. Отдельно готовили раствор 0.005 моль ацеталя IIa и 0.6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия в 15 мл воды. К раствору натриевой соли ацеталя по каплям при перемешивании и охлаждении до 0-5°C добавили раствор диазосоединения. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут и нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до pH 7.5. Реакционную массу сушили в вакууме досуха, продукт перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 40%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H (400 Мгц, ДМСО-d6): δ 0.87 (т, 3J=6.8 Гц, CH3, 3H); 1.23-1.37 (м, 5CH2, 10H); 1.58-1.63 (м, CH2, 2H); 2.19 (с, CH3, 3H); 4.54, 5.06 (AB-квартет, 2J=-15.0 Гц, CH2, 2H); 4.87 (т, 3J=5.5 Гц, CH, 1H); 4.98, 5.56 (AB-квартет, 2J=-14.8 Гц, CH2, 2H); 7.63 (с, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 462.1700 [(M-H)-] (рассчитано для C22H28N3O6S - 462.1699).

Пример 2. Синтез n-(1,5-дигидро-3-октил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iб)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIб) вместо ацеталя (IIа). Выход 40%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.86 (т, 3J=6.7 Гц, CH3, 3H); 1.2-1.38 (м, 6CH2, 12H); 1.57-1.62 (м, CH2, 2H); 2.16 (с, CH3, 3H); 4.51, 5.05 (AB-квартет, 2J=-14.8 Гц, CH2, 2H); 4.88 (т, 3J=5.6 Гц, CH, 1H); 5.00, 5.56 (AB-квартет, 2J=-14.6 Гц, CH2, 2H); 7.63 (с, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 476.1855 [(M-H)-] (рассчитано для C23H30N3O6S - 476.1855).

Пример 3. Синтез n-(1,5-дигидро-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iв)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIв) вместо ацеталя (IIа). Выход 65%. Т.разл. 239-240°C. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 2.44 (с, CH3, 3H); 4.93 (с, CH2, 2H); 4.98 (с, CH2, 2H); 5.31 (с, CH2, 2H); 7.75, 7.82 (AB-квартет, 3J=8.4 Гц, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 364.0603 [(M-H)-] (рассчитано для C15H14N3O6S - 364.0603).

Пример 4. Синтез n-(1,5-дигидро-3-этил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iг)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIг) вместо ацеталя (IIа). Выход 45%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.91 (т, 3J=7.2 Гц, CH3, 3H); 1.66 (м, CH2, 2H); 2.39 (с, CH3, 3H); 4.73, 5.09 (AB-квартет, 2J=-15.6 Гц, CH2, 2H); 4.91 (т, 3J=5.7 Гц, CH, 1H); 5.10, 5.51 (AB-квартет, 2J=-15.2 Гц, CH2, 2H); 7.72, 7.78 (AB-квартет, 3J=8.4 Гц, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 392.0916 [(M-H)-] (рассчитано для C17H18N3O6S - 392.0916).

Пример 5. Исследование антагонистической активности синтезированных соединений по отношению к P2-рецепторам

Исследование антагонистической активности синтезированных соединений по отношению к P2-рецепторам в концентрации 10-2 М изучали in vitro на самцах крыс линии Wistar массой 150-200 г (питомник «Пущино», Московская область). Все эксперименты выполнены в соответствии с правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных. Применяли метод исследования механической активности изолированных органов [Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. Фармакология рецепторов АТФ. - М.: Гэотар-Медицина, 1999. - 210 с]. Для изучения P2X-рецептор-опосредуемых сокращений объектами исследования являлись препараты мочевого пузыря и семявыносящего протока. Для сравнения активности исследуемых соединений в одних условиях во всех экспериментах оценивалась активность известного антагониста P2-рецепторов - PPADS (Tocris, Великобритания). Для исключения влияния холино- и адренорецепторов эксперименты проводились в присутствии M-холиноблокатора атропина и α-адреноблокатора фентоламина (Sigma, США). Проводилась стимуляция электрическим полем частотой 0,5-32 Гц. О величине антагонистической активности веществ судили по величинам сократительного ответа. Приведены результаты экспериментов, полученные при стимуляции частотой 4 и 8 Гц.

Изучение антагонистического действия синтезированных соединений показало наличие значительной активности в отношении пуринорецепторов у заявляемых веществ (см. Табл. 1, 2), не уступающей эффекту известного антагониста PPADS.

Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Производные пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы, обладающие антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов, общей формулы I:
,
где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению в качестве антагонистов пуринорецепторов синтетических биологически активных веществ гетероциклического ряда, обладающих антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющих собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R1-3-R2-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с] пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил, R2- метил, изо-пропил.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антихолинэстеразной активностью, и представляет собой продукты модификации ацеталей пиридоксина, а именно 1,5-дигидро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромиды общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил,R2 выбраны из группы: метил, этил, пропил, изо-пропил, трет-бутил, гептил, октил или (1-метилдецил).Соединения формулы (I) обладают высокой антихолинэстеразной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антибактериальными свойствами, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым полигетероциклическим соединениям формул Iа или Ib, приведенных ниже, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям или их смеси, где m=0,1 или 2; n=0,1 или 2; р=0,1 или 2; q=0,1 или 2; r=0, 1, 2 или 3; означает одинарную связь или двойную связь; причем означает двойную связь в макроциклическом внутреннем объединении с циклопропильным формилом; означает одинарную связь в цикле D, Е, Е1 и G, где D и G независимо означают кислород, Е и Е1 независимо означают С(Ra)(Rb); R10 означает водород; Ra, Rb и Rc независимо друг от друга означают водород; при r=0 Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны; L означает метилен (CRbRc); Т означает азот (N) или СН; U означает углерод (С); W означает кислород; Х означает кислород; У означает азот (N) или СН; Z означает ОН; С1-С20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо; R1 и R2 независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, C1-C20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо; R3, R4, R5, R6 - независимо означают Н; R7, R8 и R9 независимо означают Н.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами, где R1 означает Н, R2+R3 означает -O-(СН2)n-O-, где n=1-2, что образует дополнительные диоксановый и 1,3-диоксолановый циклы.

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; R2 представляет собой Н или F; каждый из R3, R4, R5 и R6 представляет собой независимо друг от друга Н или D; V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН; Y представляет собой СН или N; Z представляет собой О, S или СН2 и А представляет собой СН2, СН2СН2 или CD2CD2; или соль такого соединения.

Изобретение относится к производным пиридоксина общей формулы (I), где: при R2+R3=-C(CH3)2- или -CH(CH3)-; при R1=H; R2=H; при R1=H; R3=H; Технический результат - производные пиридоксина, обладающие высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Данное изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I) где R1 представляет собой атом водорода или метил, R2 представляет собой атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил или никло- алкил или R1 и R2 вместе образуют циклический алкил, обладающие способностью к порошковой генерации второй гармоники (ГВГ).

Изобретение относится к новому соединению, а именно моногидрату 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-с)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1Н)-она, который обладает сильной антибактериальной активностью.

Изобретение относится к применению в качестве антагонистов пуринорецепторов синтетических биологически активных веществ гетероциклического ряда, обладающих антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющих собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R1-3-R2-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с] пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил, R2- метил, изо-пропил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии (стойкого подъема артериального давления).

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для защиты кардиомиоцитов или для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с апоптозом кардиомиоцитов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к производным 3-фенилпропионовой кислоты формулы (I), где R1A представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклобутил, R1B является водородом или метилом, R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил, R2B является водородом или метилом или R1A и R2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы в которой R1B и R2B имеют значения, указанные выше, или R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы или в которой n обозначает число 1 или 2, R3 является водородом, фтором или метилом, R4 представляет собой водород, фтор, хлор или цианогруппу, R5A представляет собой метил, R5B является трифторметилом или R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы R6 представляет собой хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора, циклопропил и циклобутил до двух атомов фтора в качестве заместителей, и R7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу.

Изобретение относится к полифенольному виноградному экстракту, составу для перорального введения, пищевому продукту, напитку, пищевой добавке, нутрицевтическому продукту, оздоравливающей композиции и терапевтическому средству, которые включают указанный виноградный экстракт.

Изобретение относится к N, S-замещенным производным изотиомочевины общей формулы (1) в виде солей с фармакологически приемлемыми кислотами в качестве NOS-ингибирующего и вазопрессорного средства в которой: n=1, 3, то есть ацильный заместитель представляет собой циклобутаноил или циклогексаноил; R - представляет собой алкильную группу: С2Н5, i-С3Н7; НХ - представляет собой фармакологически приемлемую неорганическую или органическую кислоту: HCl, HBr, HI, метилсерную, щавелевую, янтарную и др.
Изобретение относится к медицине, а именно к имплантируемым медицинским устройствам. Устройство доставки лекарственного средства содержит имплантируемый внутрипросветный каркас, имеющий люминальную поверхность и аблюминальную поверхность; множество сквозных отверстий во внутрипросветном каркасе, где каждое из множества сквозных отверстий содержит композицию, выбранную из следующих групп.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению композиции для приготовления лекарственных средств в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Изобретение относится к применению в качестве антагонистов пуринорецепторов синтетических биологически активных веществ гетероциклического ряда, обладающих антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющих собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R1-3-R2-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с] пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил, R2- метил, изо-пропил.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил. Соединения формулы обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и могут найти применение в медицине и ветеринарии. 2 табл., 5 пр.

Наверх