Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина



Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина
Антагонисты пуринорецепторов на основе новых производных пиридоксина

 


Владельцы патента RU 2554885:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) (RU)

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил. Соединения формулы (I) обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и могут найти применение в медицине и ветеринарии. 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I:

,

где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.

Соединения формулы (I) обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам (P2-рецепторы) и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

P2 рецепторы представляют собой мишень для фармакологического воздействия и разработки новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Разработка антагонистов P2-рецепторов является перспективным направлением современной химии и фармакологии. Наиболее важным доказательством огромного значения пуринергической нейротрансмиссии является внедрение в клиническую практику лекарственных средств, воздействующих на P2-рецепторы и успешно применяемых для лечения патологий сердечно-сосудистой системы [А.У. Зиганшин, P2-рецепторы: перспективная мишень для будущих лекарств / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. // Гэотар-Медиа, Москва - 2009].

Наиболее близким по химической структуре и назначению аналогом заявляемых веществ является PPADS (пиридоксальфосфат-6-азофенил-2′,4′-дисульфоновая кислота) - известный антагонист пуринорецепторов [J.B. Schachter, Second messenger cascade specificity and pharmacological selectivity of the human P2Y1-purinoreceptor / J.B. Schachter, Q. Li, J.L. Boyer, et al. // Br. J. PharmacoL, 118, 167-173 (1996).]. PPADS послужил основой для создания целого ряда антагонистов пуринорецепторов [N. Syed, Pharmacology of P2X receptors / N. Syed, Ch. Kennedy // WIREs Membr Transp Signal, - 2012, - V. 1, - c. 16-30.], при этом модификации затрагивали, в основном, бензольное кольцо, а в третьем-четвертом положениях пиридинового цикла присутствовали фосфатные, фосфонатные, амино- и альдегидные группы. Несмотря на значительное количество синтезированных производных PPADS, все они обладают целым рядом значительных недостатков, в том числе сложностью получения, связанной с необходимостью введения в структуру пиридоксина фосфатного фрагмента и альдегидной группы, вследствие чего задача по созданию новых эффективных антагонистов пуринорецепторов остается актуальной.

Следует отметить, что описанные выше соединения, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному техническому решению вследствие того, что они не совпадают с заявляемыми соединениями по химической структуре. Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Задача заявленного технического решения состоит в создании новых биологически активных соединений с высокой антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов.

Поставленная задача решается путем синтеза антагонистов пуринорецепторов общей формулы (I):

,

где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.

Заявляемые вещества общей формулы (I) могут применяться в виде нейтральных форм или в виде солей с катионами натрия, калия, лития, аммония, магния, кальция или другими фармакологически приемлемыми катионами.

В отличие от PPADS в заявляемых соединениях применяется ацетальная защита гидроксиметильных групп, что значительно упрощает их получение.

Наиболее близким по химическому строению и назначению к заявленным веществам является PPADS, который был выбран в качестве реперного соединения для сравнения антагонистической активности.

Заявляемые вещества проявили высокую антагонистическую активность в отношении P2X-рецепторов на гладкомышечных клетках мочевого пузыря и семявыносящего протока и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Заявителем не выявлены источники, в которых содержались бы сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый технический результат. Указанное новое свойство объекта - создание соединений с высокой антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемые в заявленном техническом решении соединения формулы (I) получали согласно нижеприведенным схемам:

Ацетали пиридоксина II(а-г) были получены по описанным в литературе методикам [Пат. РФ 2501801, МПК C07D 491/056. Производные пиридоксина с нелинейными оптическими свойствами. [Текст] / Штырлин Ю.Г., Петухов А.С., Стрельник. А.Д., Штырлин Н.В., Гарипов М.Р., Лодочникова О.А., Литвинов И.А., Морозов О.А., Ловчев А.В.; ВГАОУ ВПО К(П)ФУ. - Опубл. 20.12.2013].

Характеристики новых соединений и результаты исследования антагонистической активности в отношении пуринорецепторов (табл. 1, 2) приведены в примерах конкретного выполнения.

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения

Пример 1. Синтез n-(1,5-дигидро-3-гептил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Ia)

В колбе на 50 мл готовили раствор диазосоединения из 0.005 моль сульфаниловой кислоты, 0.35 г (0,005 моль) нитрита натрия в 50 мл (0,01 моль) 0.2 н соляной кислоты при температуре 0-5°C. Отдельно готовили раствор 0.005 моль ацеталя IIa и 0.6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия в 15 мл воды. К раствору натриевой соли ацеталя по каплям при перемешивании и охлаждении до 0-5°C добавили раствор диазосоединения. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут и нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до pH 7.5. Реакционную массу сушили в вакууме досуха, продукт перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 40%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H (400 Мгц, ДМСО-d6): δ 0.87 (т, 3J=6.8 Гц, CH3, 3H); 1.23-1.37 (м, 5CH2, 10H); 1.58-1.63 (м, CH2, 2H); 2.19 (с, CH3, 3H); 4.54, 5.06 (AB-квартет, 2J=-15.0 Гц, CH2, 2H); 4.87 (т, 3J=5.5 Гц, CH, 1H); 4.98, 5.56 (AB-квартет, 2J=-14.8 Гц, CH2, 2H); 7.63 (с, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 462.1700 [(M-H)-] (рассчитано для C22H28N3O6S - 462.1699).

Пример 2. Синтез n-(1,5-дигидро-3-октил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iб)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIб) вместо ацеталя (IIа). Выход 40%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.86 (т, 3J=6.7 Гц, CH3, 3H); 1.2-1.38 (м, 6CH2, 12H); 1.57-1.62 (м, CH2, 2H); 2.16 (с, CH3, 3H); 4.51, 5.05 (AB-квартет, 2J=-14.8 Гц, CH2, 2H); 4.88 (т, 3J=5.6 Гц, CH, 1H); 5.00, 5.56 (AB-квартет, 2J=-14.6 Гц, CH2, 2H); 7.63 (с, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 476.1855 [(M-H)-] (рассчитано для C23H30N3O6S - 476.1855).

Пример 3. Синтез n-(1,5-дигидро-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iв)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIв) вместо ацеталя (IIа). Выход 65%. Т.разл. 239-240°C. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 2.44 (с, CH3, 3H); 4.93 (с, CH2, 2H); 4.98 (с, CH2, 2H); 5.31 (с, CH2, 2H); 7.75, 7.82 (AB-квартет, 3J=8.4 Гц, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 364.0603 [(M-H)-] (рассчитано для C15H14N3O6S - 364.0603).

Пример 4. Синтез n-(1,5-дигидро-3-этил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iг)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIг) вместо ацеталя (IIа). Выход 45%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.91 (т, 3J=7.2 Гц, CH3, 3H); 1.66 (м, CH2, 2H); 2.39 (с, CH3, 3H); 4.73, 5.09 (AB-квартет, 2J=-15.6 Гц, CH2, 2H); 4.91 (т, 3J=5.7 Гц, CH, 1H); 5.10, 5.51 (AB-квартет, 2J=-15.2 Гц, CH2, 2H); 7.72, 7.78 (AB-квартет, 3J=8.4 Гц, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 392.0916 [(M-H)-] (рассчитано для C17H18N3O6S - 392.0916).

Пример 5. Исследование антагонистической активности синтезированных соединений по отношению к P2-рецепторам

Исследование антагонистической активности синтезированных соединений по отношению к P2-рецепторам в концентрации 10-2 М изучали in vitro на самцах крыс линии Wistar массой 150-200 г (питомник «Пущино», Московская область). Все эксперименты выполнены в соответствии с правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных. Применяли метод исследования механической активности изолированных органов [Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. Фармакология рецепторов АТФ. - М.: Гэотар-Медицина, 1999. - 210 с]. Для изучения P2X-рецептор-опосредуемых сокращений объектами исследования являлись препараты мочевого пузыря и семявыносящего протока. Для сравнения активности исследуемых соединений в одних условиях во всех экспериментах оценивалась активность известного антагониста P2-рецепторов - PPADS (Tocris, Великобритания). Для исключения влияния холино- и адренорецепторов эксперименты проводились в присутствии M-холиноблокатора атропина и α-адреноблокатора фентоламина (Sigma, США). Проводилась стимуляция электрическим полем частотой 0,5-32 Гц. О величине антагонистической активности веществ судили по величинам сократительного ответа. Приведены результаты экспериментов, полученные при стимуляции частотой 4 и 8 Гц.

Изучение антагонистического действия синтезированных соединений показало наличие значительной активности в отношении пуринорецепторов у заявляемых веществ (см. Табл. 1, 2), не уступающей эффекту известного антагониста PPADS.

Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Производные пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы, обладающие антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов, общей формулы I:
,
где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению в качестве антагонистов пуринорецепторов синтетических биологически активных веществ гетероциклического ряда, обладающих антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющих собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R1-3-R2-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с] пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил, R2- метил, изо-пропил.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антихолинэстеразной активностью, и представляет собой продукты модификации ацеталей пиридоксина, а именно 1,5-дигидро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромиды общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил,R2 выбраны из группы: метил, этил, пропил, изо-пропил, трет-бутил, гептил, октил или (1-метилдецил).Соединения формулы (I) обладают высокой антихолинэстеразной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антибактериальными свойствами, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым полигетероциклическим соединениям формул Iа или Ib, приведенных ниже, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям или их смеси, где m=0,1 или 2; n=0,1 или 2; р=0,1 или 2; q=0,1 или 2; r=0, 1, 2 или 3; означает одинарную связь или двойную связь; причем означает двойную связь в макроциклическом внутреннем объединении с циклопропильным формилом; означает одинарную связь в цикле D, Е, Е1 и G, где D и G независимо означают кислород, Е и Е1 независимо означают С(Ra)(Rb); R10 означает водород; Ra, Rb и Rc независимо друг от друга означают водород; при r=0 Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны; L означает метилен (CRbRc); Т означает азот (N) или СН; U означает углерод (С); W означает кислород; Х означает кислород; У означает азот (N) или СН; Z означает ОН; С1-С20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо; R1 и R2 независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, C1-C20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо; R3, R4, R5, R6 - независимо означают Н; R7, R8 и R9 независимо означают Н.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами, где R1 означает Н, R2+R3 означает -O-(СН2)n-O-, где n=1-2, что образует дополнительные диоксановый и 1,3-диоксолановый циклы.

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; R2 представляет собой Н или F; каждый из R3, R4, R5 и R6 представляет собой независимо друг от друга Н или D; V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН; Y представляет собой СН или N; Z представляет собой О, S или СН2 и А представляет собой СН2, СН2СН2 или CD2CD2; или соль такого соединения.

Изобретение относится к производным пиридоксина общей формулы (I), где: при R2+R3=-C(CH3)2- или -CH(CH3)-; при R1=H; R2=H; при R1=H; R3=H; Технический результат - производные пиридоксина, обладающие высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Данное изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I) где R1 представляет собой атом водорода или метил, R2 представляет собой атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил или никло- алкил или R1 и R2 вместе образуют циклический алкил, обладающие способностью к порошковой генерации второй гармоники (ГВГ).

Изобретение относится к новому соединению, а именно моногидрату 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-с)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1Н)-она, который обладает сильной антибактериальной активностью.

Изобретение относится к применению в качестве антагонистов пуринорецепторов синтетических биологически активных веществ гетероциклического ряда, обладающих антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющих собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R1-3-R2-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с] пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил, R2- метил, изо-пропил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии (стойкого подъема артериального давления).

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для защиты кардиомиоцитов или для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с апоптозом кардиомиоцитов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к производным 3-фенилпропионовой кислоты формулы (I), где R1A представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклобутил, R1B является водородом или метилом, R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил, R2B является водородом или метилом или R1A и R2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы в которой R1B и R2B имеют значения, указанные выше, или R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы или в которой n обозначает число 1 или 2, R3 является водородом, фтором или метилом, R4 представляет собой водород, фтор, хлор или цианогруппу, R5A представляет собой метил, R5B является трифторметилом или R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы R6 представляет собой хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора, циклопропил и циклобутил до двух атомов фтора в качестве заместителей, и R7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу.

Изобретение относится к полифенольному виноградному экстракту, составу для перорального введения, пищевому продукту, напитку, пищевой добавке, нутрицевтическому продукту, оздоравливающей композиции и терапевтическому средству, которые включают указанный виноградный экстракт.

Изобретение относится к N, S-замещенным производным изотиомочевины общей формулы (1) в виде солей с фармакологически приемлемыми кислотами в качестве NOS-ингибирующего и вазопрессорного средства в которой: n=1, 3, то есть ацильный заместитель представляет собой циклобутаноил или циклогексаноил; R - представляет собой алкильную группу: С2Н5, i-С3Н7; НХ - представляет собой фармакологически приемлемую неорганическую или органическую кислоту: HCl, HBr, HI, метилсерную, щавелевую, янтарную и др.
Изобретение относится к медицине, а именно к имплантируемым медицинским устройствам. Устройство доставки лекарственного средства содержит имплантируемый внутрипросветный каркас, имеющий люминальную поверхность и аблюминальную поверхность; множество сквозных отверстий во внутрипросветном каркасе, где каждое из множества сквозных отверстий содержит композицию, выбранную из следующих групп.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению композиции для приготовления лекарственных средств в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Изобретение относится к применению в качестве антагонистов пуринорецепторов синтетических биологически активных веществ гетероциклического ряда, обладающих антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющих собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R1-3-R2-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с] пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил, R2- метил, изо-пропил.
Наверх