Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения



Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения
Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения
Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения
Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения
Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения
Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения
Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил) имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]-нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты, проявляющий антиноцицептивную активность, и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2556995:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к новому соединению, а именно диметиловому эфиру 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты формулы (1),

обладающему антиноцицептивной активностью, и способу его получения,

заключающемуся в трехкомпонентном синтезе 4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)-5-фенилфуран-2,3-диона, диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и o-метилфенилизонитрила. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к разработке метода синтеза труднодоступных замещенных диметиловых эфиров 9-оксо-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновых кислот, а именно к диметиловому эфиру 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты формулы (1)

проявляющему антиноцицептивную активность, который может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата. В качестве эталона сравнения биологической активности был взят метамизол натрия [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - С.164].

Известен структурный аналог заявляемым соединениям - диметиловый эфир 5'-(циклогексилимино)-4,6-диметил-3-оксоспиро[бензофуран-2(3H), 2'(5'H)фуран]-3',4,-дикарбоновой кислоты (2), получаемый трехкомпонентным синтезом 4,6-диметилбензофуран-2,3-диона, циклогексилизоцианида и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты [Esmaeili A.A., Vesalipoor H. Reaction of Isocyanides, Diakyl Acetylenedicarboxylates, and α-KetoLactones: Unexpected Participation of an Esters Carbonyl Group in the Isocyanide-Based Three-Component Reaction / Synthesis, 2009. №10. P.1635-1638]. Биологическая активность структурного аналога неизвестна.

Синтез структурного аналога осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа-прототипа относится невозможность получения диметилового эфира 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты.

Задачей данного изобретения является разработка метода синтеза неописанного ранее диметилового эфира 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты (1), проявляющего антиноцицептивное действие и обладающего более низкой токсичностью, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем трехкомпонентного синтеза 4-(3-фенилхноксалин-2-ил)-5-фенилфуран-2,3диона, диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и о-метилфенилизонитрила по схеме

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения (1). Раствор 1,1 ммоль о-метилфенил изоцианида в 10 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана охлаждали до -10°C, прикапывали раствор 1 ммоль 4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)-5-фенилфуран-2,3-диона и 1,1 ммоль диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в 10 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана, охлажденный до -10°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли, остаток затирали из этилового спирта, перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 0,54 г (84%). Тпл=145-147°C. Найдено, %: C 71.50; H 4.35; N 6.66. C38H27N3O7. Вычислено, %: C 71.58; H 4.27; N 6.59. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 1752 (CO2Me), 1736 (CO2Me), 1723 (C=O), 1687 (C=N). Спектр ЯМР 1H (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 2.13 с (3H, CH3), 3.85 с (3H, CH3O), 3.99 с (3H, CH3O), 7.05-8.22 м (18H, 2C6H4+2C6H5). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 637 (100) [M]+.

Полученное соединение (1) представляет собой желтое кристаллическое вещество нерастворимое в воде, гексане, труднорастворимое в этиловом спирте, легкорастворимое в ДМСО и хлороформе.

Пример 2. Острая токсичность соединения (1). Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения (1) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97./ Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С.27-32.].

Для исследуемого соединения (1) ЛД50 составляет >1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196], тогда как у метамизола натрия

Пример 3. Антиноцицептивная активность соединения (1)

Оценку антиноцицептивной (анальгетической) активности соединения 1 изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом «уксусные корчи». Исследуемые вещества вводили в дозе 25 мг/кг, в/б в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 30 минут до в/б введения 0,75% раствора уксусной кислоты (0,1 мл/10 грамм массы тела). В течение последующих 15 минут после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Уменьшение количества корчей у животных по сравнению с контрольной группой являлось показателем анальгетической активности веществ. Антиноцицептивную активность выражали в процентах снижения числа уксусных корчей у опытных животных по сравнению с контрольными группами. Каждое соединение исследовали на 6 животных.

Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - С.152]. Эффект считали достоверным при p<0,05.

Пример 4. Антиноцицептивная активность соединения (1).

Антиноцицептивную активность соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S.409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве этанола сравнения анальгетической активности взят метамизол натрия [М.Д. Машковский. Лекарственные средства.- М.: Новая волна, 2010. - С.164]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица 1
Антиноцицептивная активность соединения (1) по методам «горячая пластинка» и «уксусные корчи»
№ п/п Шифр соединения Доза мг/кг, путь введения в/б «Горячая пластинка» «Уксусные корчи»
Время оборонительного рефлекса через 120 мин. Количество корчей % уменьшения корчей к контролю Активность %
1 Контроль 2% крахм., слизь 50 10,10±1,32
25 25,20±2,32 100
2 Метамизол натрия 93 (ЕД50) 16,33±3,02 p<0,1
55 10,06±1,38 42,6 57,9
3 1 50 31,00±3,36 p<0,05
25 11,60±1,50 46,03 53,97

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную антиноцицептивную активность, практически не токсично. Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

1. Диметиловый эфир 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты формулы (1)

обладающий антиноцицептивной активностью.

2. Способ получения диметилового эфира 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты (1)

характеризущийся тем, что осуществляют трехкомпонентный синтез 4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)-5-фенилфуран-2,3-диона, диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и о-метилфенилизонитрила.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к диспиро 1,2,4-триоксоланам формулы: где значения R представлены в п.1 формулы изобретения. Соединения данного изобретения неожиданно обеспечивают лечение малярии однократной дозой, а также профилактическое действие против малярии и шистосомоза.

Изобретение относится к новому соединению со спирохиральной углеродной основой, или его фармацевтически приемлемой соли общей формулы 1 где W представляет собой СО или СНО(С=O)СН 3; Х представляет собой N3 или OR2 ; R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил С1~С8 или ; Y представляет собой О; Z представляет собой простую связь или O; R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил С1~С8 или алкенил С2~С8, и М и N представляют собой, каждый независимо, водород, ОН или отсутствуют; при этом атом углерода, связанный с М или N, образует простую связь или двойную связь с другими атомами углерода, и число двойных связей составляет одну или менее для каждого из атомов углерода.

Изобретение относится к новому соединению, которое полезно в качестве терапевтического средства или профилактики заболеваний, приписываемых желудочной хлороводородной кислоте.

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой W означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода или галогеналкокси с 1-4 атомами углерода; Х означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода; Y означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода или циано; Z означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или галогеналкил с 1-4 атомами углерода, -А-В- означает группы (а) -СН2 -CH(OR1)-, (b) -O-СН2 - или (с) -CH(R2)-О-; G означает галоген или нитро; R1 означает алкил с 1-6 атомами углерода; R2 означает водород; R 3 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Q означает NH в цикле (1) или кислород в цикле (2) причем, если А-В означает группу (с), то W означает галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, Х означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, Y означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, Z означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, по меньшей мере, один из остатков W, Х и Y означает алкил с 1-6 атомами углерода и, по меньшей мере, один из остатков W, Х и Y означает галоген, и R2 и R3 независимы друг от друга и имеют указанные выше значения, и G имеет вышеуказанное значение.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение касается фармакологии и медицины. Предложено применение соединения общей формулы 1 или его пространственных изомеров в качестве анальгезирующих средств.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения старения кожи. Композиция для лечения признаков старения кожи, повышения секреции цитокина IL-1α, содержащая: ингибитор NF-kB, выбранный из группы, состоящей из замещенных резорцинолов, (Е)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропеннитрила, тетрагидрокуркиминоидов, экстрактов древесины павловнии войлочной, а также их комбинаций; и противовоспалительное соединение, которое не является ингибитором NF-kB.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие множество микрочастиц с маскированным вкусом, содержащих высокодозовые/низкодозовые лекарственные средства, на лекарственные формы, содержащие такие фармацевтические композиции (такие как перорально распадающиеся таблетки), и на способы изготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм.

Изобретение относится к соединению общей формулы I, где R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, (CR2)о-C3-7 циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или тетрагидропиранил, и о представляет собой 0 или 1; и R могут быть одинаковыми или различаться и представляют собой водород или низший алкил; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси; R3 представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или С3-7 циклоалкил; R3′ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси; R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; X представляет собой -О- или -СН2-; X′ представляет собой -О- или -СН2-; при условии, что один из X или X′ всегда представляет собой -О- и другой представляет собой -СН2-; или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к замещенным фенилмочевинам и фениламидам формулы (If), в которой X означает CR3 или N, где R3 означает Н; C1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; или CF3; А означает N или CR5b; R1 означает субструктуру (Т1), имеющую формулу, приведенную ниже.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора ΙΚΚβ и TNFα. Соединение может найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, или раковых заболеваний, таких как множественная миелома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак яичников, посредством ингибирования ΙΚΚβ.

Изобретение относится к сфере лекарственных препаратов, в частности к новому производному антрафурандиона формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим высоким противоопухолевым эффектом и активностью в отношении опухолевых заболеваний с резистентностью к другим лекарственным средствам. Кроме того, изобретение относится к противоопухолевым фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, фармакологически приемлемый носитель и один или несколько эксципиентов, выбранных из сорастворителей, солюбилизаторов, наполнителей, эмульгаторов, консервантов, антиоксидантов, буферных соединений, веществ для поддержания изотоничности.
Наверх