Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера



Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера
Средство на основе производного урацила для терапии болезни альцгеймера

 


Владельцы патента RU 2565756:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к новому производному урацила - 1,3-бис[5-(орто-нитробензил-этиламино)пентил-1]-6-метилурацилу, соответствующему структурной формуле, указанной ниже. Соединение предназначено для использования в терапии болезни Альцгеймера.

Приведены показатели антихолинэстеразной активности соединения, по общетоксическому действию и данные в условиях скополаминовой и генетической модели при терапии симптомов болезни Альцгеймера. 2. н.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к органической химии гетероциклических соединений и может быть использовано в фармакологии и медицине для терапии болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера - самое распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся увеличением продукции патологического бета-амилоида. Основной фактор риска болезни - возраст: частота возникновения болезни после 60 лет удваивается каждые пять лет и к 85 годам достигает 30%. Заболевание сопровождается деменцией, множественным когнитивным дефицитом, прогрессирующими нарушениями памяти: у больных проявляется множественный недостаток познавательной функции, в том числе расстройство памяти, связанное с ухудшением запоминания новой и воспроизведением ранее усвоенной информации.

Ведущая роль в патогенезе болезни Альцгеймера придается центральному холинергическому дефициту, который лежит в основе когнитивных расстройств и определяет выраженность клинических проявлений болезни.

Ингибиторы АХЭ традиционно применяются в медицинской практике при заболеваниях, терапия которых требует продления времени действия ацетилхолина в синаптической щели (миастении Гравис и болезнь Альцгеймера). Однако применение традиционных ингибиторов АХЭ эффективно лишь в отношении основных симптомов данных заболеваний (мышечной слабости и нарушений памяти), но, к сожалению, никак не влияет на этиологию заболевания. Данный недостаток существенно ограничивает применение антиАХЭ препаратов. В случае болезни Альцгеймера существуют предпосылки считать, что ингибиторы АХЭ способны оказывать влияние и на этиологию заболевания, уменьшая агрегацию бета-амилоида. Однако данное утверждение справедливо не для всех ингибиторов АХЭ, а только для соединений, места связывания которых включают так называемый «периферический анионный пункт» данного фермента. К сожалению, ассортимент ингибиторов АХЭ, связывающихся с «периферическим анионным центром» АХЭ, в настоящее время крайне ограничен.

Поиск новых соединений для терапии болезни Альцгеймера, расширяющих арсенал известных средств указанного назначения, является актуальной задачей.

Исследования, проведенные авторами, выявили новый класс ингибиторов холинэстераз - аммониевые производные 6-метилурацила ациклического и макроциклического строения, обладающие способностью высокоизбирательно блокировать ацетилхолинэстеразу млекопитающих [Доклады РАН. - 1998. - Т. 362, №1. С. 68-70: Доклады РАН. - 2001. - Т. 376, №6. - С. 818-822; Совр. проблемы токсикол. - 2004. - №3. - С. 25-33; Доклады РАН. - 2005. - Т. 401, №1. - С. 120-123; Хим. фарм. ж. - 2005. - Т. 39, №5. - С. 15-19; Совр. вопросы токсикол. - 2006. - №2. - С. 13-22; Chem. - biol. Interactions. - 2008. - Vol. 175. - P. 286-292; MedChemComm. - 2014. - Vol. 5. - N 11. - P. 1729-1735]. Некоторые из найденных производных 6-метилурацила было предложено использовать для лечения синдромов патологической мышечной слабости [Патент РФ №2534903, опубл. 10.12.2014]. Кроме того, расчетными методами были определены места их связывания с ферментом - в районе «периферического анионного пункта» АХЭ [MedChemComm. - 2014. - Vol. 5. - N 11. - P. 1729-1735].

Известно, что 6-метилурацил и его производные являются физиологически активными веществами и широко применяются в лечебной практике. Например, препараты Метилурацил и Пентоксил обладают анаболической активностью. Эти препараты ускоряют процессы клеточной регенерации; способствуют заживлению ран, стимулируют клеточные и гуморальные факторы иммунитета. У лекарственных средств, созданных на основе метилурацила и пентоксила, помимо способности стимулировать лейкопоэз и эритропоэз были выявлены и другие свойства - повышать фагоцитоз, резистентность к инфекции, поствакцинальный иммунитет, стимулировать репаративные процессы, оказывать противовоспалительное действие, вызывать анаболический и антикатаболический эффект, иммуностимулирующий эффект и др. Обнаружены также антитоксические и антиоксидантные, мембраностабилизирующие свойства

Технический результат - новое химическое соединение на основе триалкиламинопроизводного 6-метилурацила, способное купировать симптомы болезни Альцгеймера.

Сущность изобретения составляет новое соединение - 1,3-бис[5-(орто-нитробензил-этиламино)пентил-1]-6-метилурацил формулы (1):

и возможность его применения для терапии болезни Альцгеймера.

Заявляемое соединение (1) получено алкилированием 1,3-бис(5-этиламинопентил-1)-6-метилурацила (3) продажным орто-нитробензил-бромидом (2) согласно приведенной ниже химической схеме. Соединение (3) и способ его получения описаны [Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Э. Семенов и др. / Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - Т. 52. - №7. - С. 1511-1515].

Пример 1. Синтез 1,3-бис[5-(орто-нитробензилэтиламино)пентил]-6-метилурацила (1).

К перемешиваемой при 50-55°C суспензии 1.50 г (10.9 ммоль) К2СО3 в 100 мл раствора 1.50 г (3.5 ммоль) соединения (3) по каплям добавляют раствор 1.66 г (7.7 ммоль) в 25 мл CH3CN. По окончании прикапывания, реакционную массу перемешивают при температуре 50-55°C в течение 8 ч, после чего упаривают в вакууме и к остатку добавляют 100 мл CHCl3. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют и хроматографируют через колонку с SiO2. Колонку промывают последовательно петролейным эфиром и серным эфиром. После упаривания последнего элюата получают 1.74 г (80%) соединения (1) в виде масла.

1,3-Бис[5-(орто-нитробензилэтиламино)пентил]-6-метилурацил (1) имеет следующие физико-химические характеристики: масло; спектр ЯМР 1Н (500 МГц) в CDCl3, δ, м.д.: 0.94-0.98 (м., 6Н, 2NCH2CH3), 1.26-1.30 (м., 4Н, 2СН2), 1.42-1.46 (м., 4Н, 2СН2), 1.57-1.61 (м., 4Н, 2СН2), 2.22 (с., 3Н, CурСН3), 2.38-2.41 (м., 4Н, 2NCH2), 2.44-2.48 (м., 4Н, 2NCH2), 3.74-3.77 (м., (т., 2Н, NypCH2, J=7.8 Гц), 3.82 (с, 4Н, NCH2Ph), 3.86-3.89 (м., (т., 2Н, NypCH2, J=7.7 Гц), 6.61 (с., 1Н, СУРН), 7.34-7.38 (м., 2Н, 2ArH), 7.50-7.64 (м., 4Н, 4ArH), 7.73-7.76 (м., 2Н, 2ArH); ИК-спектр в тонком слое, ν, см-1: 2935 с., 2861 сл., 2810 сл., 1700 с., 1661 о.с., 1621 о.сл., 1578 о.сл., 1528 о.с., 1468 с., 1449 с., 1432 с., 1362 с., 1304 сл., 1207 сл., 1160 с., 1056 сл., 859 сл., 817 сл., 785 сл., 769 о.сл., 730 с., 668 сл., 626 сл; MALDI-MS (матрица - пара-нитроанилин): 621.2 [М-Н]+, 622.2 [М]+, 623.2 [М+Н]+, 645.2 [M+Na]+, рассчитано для C33H46N6O6 621.3, 622.4, 623.4, 645.3, соответственно. Найдено, %: С 63.72, Н 7.48, N 13.43. Брутто-формула C33H46N6O6. Вычислено, %: С 63.65, Н 7.45, N 13.49.

Заявляемое соединение представляет собой светло-коричневое маслообразное вещество, растворимое в метиловом спирте, этиловом спирте, хлороформе, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, не растворимое в воде.

Биологическая активность

Пример 2. Определение антихолинэстеразной активности соединения формулы (1)

Регистрацию ферментативной реакции осуществляли согласно методу Элмана [Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V. Jr., Feather-Stone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol 1961, №7, C. 88-95]. Анализ зависимости активности холинэстеразы от концентрации ингибитора проводили уравнением Хилла (Hill) с вычислением среднеэффективной концентрации - IC50. Ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза человека были куплены в Sigma-Aldrich. Результаты ингибиторной активности заявляемого соединения, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что соединение проявляло высокую антихолинэстеразную активность, показывая большую эффективность в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) по сравнению с бутирилхолинэстеразой (БуХЭ).

Пример 3. Определение общетоксического действия соединения (1).

Изучение общетоксического действия соединения (1) проводили согласно «Методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» [М., Медицина. 2005. Под ред. Р.У. Хабриева] на беспородных белых мышах обоего пола массой 19,0±2,0 г., содержавшихся на стандартном рационе питания в условиях природного режима освещения помещения при комнатной температуре. Данные токсикологической оценки соединений приведены в таблице 1. Для сравнения, ЛД50 донепезила гидрохлорида (антихолинэстеразное средство) для мышей при пероральном применении составляет 45.2 мг/кг, а при внутрибрюшинном введении составляет 5 мг/кг массы тела.

Таким образом, заявляемое соединение обладает более высокой антихолинэстеразной активностью и на порядок меньшей токсичностью, чем донепезила гидрохлорид.

Пример 4. Терапия симптомов болезни Альцгеймера в условиях фармакологической (скополаминовой) модели

Соединение (1) было протестировано in vivo на способность улучшать рабочую память мышей в условиях фармакологической (скополаминовой) модели болезни Альцгеймера. Фармакологическую модель болезни Альцгеймера создавали по методике, описанной в статье [Busquet Р, Capurro V, Cavalli A, Piomelli D, Reggiani A, Bertorelli R. Synergistic effects of galantamine and memantine in attenuating scopolamine-induced amnesia in mice. J Pharmacol Sci. - 2012. - Vol. 120. - N 4. - P. 305-9]. Эксперименты проводились на белых беспородных мышах обоего пола массой 22,0±2,0 г, содержавшихся в условиях природного режима освещения помещения при комнатной температуре. Животные были разделены на 7 групп (n=10). Болезнь была смоделирована путем внутрибрюшинных инъекций мышам 1 мг/кг водного раствора скополамина гидробромида (Sigma-Aldrich) в течение 14 дней за 20 минут до начала эксперимента. За 40 минут до начала эксперимента четырем опытным группам животных внутрибрюшинно вводили заявляемое соединение из 0.1%-го водного раствора этанола в дозах 1, 5, 10 и 15 мг/кг. Пятой группе мышей вводили водный раствор донепезила гидрохлорида - ингибитора ацетилхолинэстеразы центрального действия, традиционно применяемого в терапии болезни Альцгеймера (Sigma-Aldrich) в дозе 0,75 мг/кг. В качестве отрицательного контроля использовали группу животных, получавших только скополамина гидробромид. Контрольной группе животных вводили только эквивалентное количество воды для инъекций (ОАО «Новосибхимфарм»).

Выводы о состоянии рабочей памяти были сделаны на основании тестирования мышей в Т-образном лабиринте в модели «вознаграждаемое чередование» в течение 14 дней по методике, описанной в статье [Robert М J Deacon, J Nicholas P Rawlins T-maze alternation in the rodent. Nature protocols. 2006. - Vol. 1. - N 1. P. 7-12].

В опытах над животными на фармакологической (скополаминовой) модели болезни Альцгеймера была подобрана эффективная для коррекции амнезии доза соединения (1) (таблица 2). Это доза составила 5 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Аналогичный эффект достигался инъекцией донепезила гидрохлорида в дозе 0.75 мг/кг. Соединение (1) показало себя на уровне традиционно применяемого в клинике препарата.

Критерием обученности в эксперименте являлось выполнение животным более 80% (5, или 6 из 6) правильных заходов в рукав с едой в течение трех дней подряд (отдельно для каждого животного). Так, в опытной группе все 10 мышей выполнили это условие - обучилось 100%. Средний процент правильного выбора направления был подсчитан для группы животных, чтобы отразить статистически значимое увеличение процента выбора правильного направления в опытных группах. Так, в опытной группе средний процент выбора правильного направления равен 75, так как отражает в себе все дни эксперимента (в том числе и первые дни, когда животное только начинало обучаться и выполняло меньше 80% правильных заходов) и показатели всех животных в группе.

Пример 5. Терапия симптомов болезни Альцгеймера в условиях генетической модели.

Соединение (1) было протестировано in vivo на способность улучшать рабочую память мышей в условиях генетической модели болезни Альцгеймера. Эксперименты проводили на трансгенных мышах генотипа B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo, экспрессирующих химерный мышиный/человеческий белок-предшественник амилоида и мутантный человеческий пресенелин-1. Линия была закуплена в The Jackson Laboratry (США) и содержалась в питомнике лабораторных животных «Пущино» (г. Пущино, Московская область) в условиях природного режима освещения помещения при комнатной температуре.

Животные были разделены на 4 группы (n=9-13). За 20 минут до начала эксперимента опытной группе трансгенных животных вводили внутрибрюшинно соединение (1) из 0.1%-го водного раствора этанола в дозе 5 мг/кг. Второй группе трансгенных животных вводили водный раствор донепезила гидрохлорида (Sigma-Aldrich) дозе 1 мг/кг. Третьей группе трансгенных мышей и контрольной группе нетрансгенных мышей вводили только эквивалентное количество воды для инъекций (ОАО «Новосибхимфарм»).

Выводы о состоянии рабочей памяти были сделаны на основании тестирования мышей в Т-образном лабиринте в модели «вознаграждаемое чередование» в течение 14 дней.

В опытах на животных с генетической моделью болезни Альцгеймера доза 5 мг/кг соединения (1) при внутрибрюшинном введении оказалась эффективной для коррекции нарушений памяти и восстанавливала количество «чередований» в Т-образном лабиринте до показателей здоровых животных (таблица 3).

Пример 6. Оценка бета-амилоидных отложений и их относительной площади в головном мозге животных с генетической моделью болезни Альцгеймера

Соединение (1) было протестировано in vivo на способность уменьшать количество и площадь амилоидных бляшек в головном мозге трансгенных мышей генотипа B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo. Оценка бета-амилоидных отложений и их относительной площади осуществлялась после окончания экспериментов в Т-образном лабиринте на срезах головного мозга мышей (20 мкм) с применением флуоресцентного красителя Thioflavin S и флуоресцентного микроскопа Olympus BX51W1, по методике, описанной в статье [http://library.med.utah.edu/WebPath/HISTHTML/-MANUALS/MANUALS.html].

Результаты окрашивания срезов головного мозга трансгенных мышей в области гиппокампа и префронтальных зон коры головного мозга на агрегированный бета-амилоид, приведены в таблицах 4 и 5. Данные свидетельствуют о достоверном уменьшении количества и площади, занимаемой бляшками в зубчатой извилине, зоне СА3 гиппокампа и коре головного мозга трансгенных мышей, получавших соединение (1) по сравнению с трансгенными мышами, получавшими только воду. Наиболее выражено уменьшение бляшек в зоне СА3 гиппокампа (снижение количества в среднем на 76% и площади в среднем на 79%) и коре головного мозга (снижение количества в среднем на 50% и площади в среднем на 52%). Введение донепезила гидрохлорида достоверно уменьшило количество и площадь амилоидных бляшек в коре головного мозга (снижение количества на 30% и площади на 48%), но не оказало влияние на уменьшение амилоидных бляшек в зонах гиппокампа.

Этот факт делает соединение формулы (1) перспективным кандидатом в качестве лекарственного средства для терапии болезни Альцгеймера.

Предложено новое соединение - 1,3-бис[5-(орто-нитробензил-этиламино)пентил-1]-6-метилурацила, которое:

- в дозе 5 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения купирует симптомы болезни Альцгеймера;

- обладает значительно более низкой токсичностью (ЛД50 51.48 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения, лабораторные мыши), чем у стандартного лекарственного средства - донепезила гидрохлорида.

1. 1,3-бис[5-(орто-нитробензил-этиламино)пентил-1]-6-метилурацил формулы:

2. Применение соединения по п. 1 для терапии болезни Альцгеймера.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора РНК-полимеразы, в частности ингибитора HCV.

Изобретение относится к новому усилителю противоопухолевого действия, представляющего собой производное урацила общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле (I) выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 и R3 выбраны из водорода и метила; R2 представляет собой водород; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси и гало; L представляет собой связь и R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой карбоциклил, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK; или L выбран из группы, состоящей из связи, С≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-алкилена, С(H)2O, ОС(H)2, циклопропил-1,2-ена, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)СН2 и СН2С(O), и R6 выбран из группы, состоящей из C5-C6-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM; значения заместителей R4, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и кристаллическим формам, которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы.

Изобретение относится к производным пиримидина структурной формулы (I-L0) и их кристаллическим формам, обладающим ингибиторной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита C(HCV).

Изобретение относится к новым ингибиторам поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила общей формулы (I), (II), (III) и (IV). Ингибиторы поли(АDР-рибозо)полимераз-ферментов участвуют в репарации ДНК.

Изобретение относится новому фунгицидному средству, представляющему собой ассоциат соли, указанной ниже структурной формулы. Средство может быть использовано для уничтожения грибов и при лечении заболеваний, вызванных грибами, а также для предотвращения порчи грибами различных материалов и сельскохозяйственных продуктов.

Изобретение относится к способу получения (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метокси-стирил)фенил) метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающий: восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)-метансульфонамида (соединение 6) с использованием по крайней мере одного восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из источника водорода, силана и дисилана, в присутствии по крайней мере одного катализатора, основания или растворителя.

Изобретение относится к новому химическому соединению нижеуказанной структурной формулы и может быть использовано для повышения физической работоспособности (выносливости) в спортивной медицине, а также в экологии труда и спорта.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона взаимодействием малонового эфира с производным уксусной кислоты в среде одноатомного спирта в присутствии метилата натрия с последующим подкислением.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где А1 представляет собой CR13; А2 представляет собой CR14 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, и галоген-C1-7-алкила; R13 и R14 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкокси, пиперидинила и -NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и C3-7-циклоалкила; R4 выбран из водорода и C1-7-алкила; или R3 и R4 или R3 и R14 вместе представляют собой -X-(CR17R18)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR19R20- и -NR21-; R17, R18, R19, R20 являются водородом; R21 выбран из водорода, C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, где C3-7-циклоалкил не замещен или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и C1-7-алкилсульфонила; и n представляет собой 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или N+-O-; B2 представляет собой CR7 или N; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена и C1-7-алкила; и R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению производных 1-(2-фторбифенил-4-ил)-алкилкарбоновой кислоты в качестве средств, способных стабилизировать тетрамерное нативное состояние транстиретина для профилактики и лечения амилоидоза.
Изобретение относится к композиции для лечения нейродегенеративных заболеваний. Указанная композиция включает экстракт Andrographis paniculata, содержащий 35% андрографолидов, и экстракт Ginkgo biloba в комплексе с фосфолипидами, где экстракт Ginkgo biloba содержит от 20% до 30% флавонолгликозидов Гинкго и от 2% до 10% смеси из дитерпенов/сесквитерпенов, а фосфолипиды включают от 5% до 50% фосфатидилсерина.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается применения 4-аминопиридина для улучшения состояния при нейрокогнитивном и/или нейропсихиатрическом нарушении у пациентов с рассеянным склерозом.

Группа изобретений относится к фармацевтическому применению селективных негативных аллостерических модуляторов GABA A α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы, относящихся к избыточному GABA-эргическому торможению в мозге.

Изобретение относится к соединению общей формулы (1): где X представляет собой атом галогена (который может представлять собой атом, выбранный из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода).

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.
Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается инъекционной лекарственной формы олигопептидов для лечения рассеянного склероза. Инъекционная лекарственная форма содержит олигопептиды GGDRGAPKRGSGKDSHH; GFGYGGRASDYKSAHK; QGTLSKIFKLGGRDSRSGSPMARR, заключенные в липосомы, состоящие из смеси маннозиалированого дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, 2,3-Дипальмитоил-sn-глицеро-1-фосфатидилхолина, а также лактозу в качестве криопротектора и альфа-токоферол в качестве антиокислителя, а также способ ее приготовления.

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически активным солям R1 представляет собой водород, галоген; n представляет собой 1 или 2, если n представляет собой 2, то R1 могут различаться; R2 представляет собой С2-7-алкил или С3-6-циклоалкил; R3 представляет собой группу где X представляет собой СН; R5 представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -СН2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой -С(O)-(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N), или представляет собой -С(O)-(6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N), или представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, или представляет собой -С(O)-фенил, где гетероциклоалкильные, гетероарильные или фенильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -С(O)-СН2-N(ди-низший алкил), C(O)NH2, -O-С(O)-низшим алкилом, С(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано; R4 представляет собой фенил, который замещен галогеном.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, косметологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения длительно незаживающих ран. Для этого осуществляют ультрафонофорез с гелем при следующем соотношении его компонентов, мас.
Наверх