Способ получения таблетированной композиции


 


Владельцы патента RU 2570383:

Исмагилов Искандар Халиуллович (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой композиции на основе антиэстрогена. Способ получения таблетированной антиэстрогенной композиции, характеризующийся тем, что смешивают (2-[4-(Z,Е)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1) и лактозу, увлажняют массу 5,5% водным раствором желатина, проводят гранулирование в псевдоожиженном слое в течение 20-30 минут, сушку до влажности 1-2%, затем полученные гранулы подвергают сухой грануляции через сетку с диаметром отверстий 2-2,5 мм, опудривают гранулы крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют таблетки. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов на основе антиэстрогена.

Кломифена цитрат представляет собой антиэстроген нестероидной структуры, действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. При низком содержании в организме эстрогенов проявляет умеренный эстрогенный эффект, при высоком содержании - антиэстрогенное действие. В малых дозах усиливает секрецию гонадотропинов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулирует овуляцию; в больших дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Показания к применению: ановуляторное бесплодие (индукция овуляции), дисфункциональная метроррагия, аменорея (дисгонадотропная форма), вторичная аменорея, постконтрацептивная аменорея, галакторея (на фоне опухоли гипофиза), синдром поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя), синдром Киари-Фроммеля, андрогенная недостаточность, олигоспермия, диагностика нарушений гонадотропной функции гипофиза.

Для стимуляции овуляции назначают по 50 мг 1 раз в день перед сном, начиная с 5 дня менструального цикла, в течение 5 дней (при отсутствии цикла - в любое время). При отсутствии эффекта (овуляция не развивается в течение 30 дней) увеличивают дозу до 150 мг/сутки или удлиняют курс до 10 дней. Курсовая доза не должна превышать 1 г. Развитие овуляции определяется по наличию двухфазной базальной температуры, среднему циклическому повышению продукции ЛГ, росту сывороточного прогестерона во время вероятной средней фазы лютеинизации или при менструальном кровотечении женщин с аменореей. Если овуляция имеет место, а беременности нет, то следует повторить прием той же самой дозы при следующем лечебном курсе. Если после вероятно состоявшейся овуляции не последовало менструального кровотечения, следует принять во внимание возможность беременности, и перед новым курсом лечения эту возможность необходимо исключить. Мужчинам назначают по 50 мг 1-2 раза в день в течение 3-4 месяцев.

Более 40 лет кломифена цитрат был самым популярным препаратом, принимаемым внутрь для индукции овуляции. Использование препарата раскрыто в многочисленных патентах, например, US 4729999, US 4894373, US 8377991.

В настоящее время выпускаются таблетки Клостилбегит® состава:

- 50 мг активного вещества кломифена цитрата;

- вспомогательные вещества: желатин 2 мг, магния стеарат 2 мг, стеариновая кислота 2 мг, тальк 5 мг, крахмал картофельный 39 мг и лактозы моногидрат 100 мг (http://medi.ru/doc/a02308.htm). Не описан способ получения состава.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 2914563 (А) - 1959-11-24, в котором раскрываются соединения общей формулы, под которую подпадает кломифена цитрат, препаративные формы и способы их получения, в том числе способы получения таблетированной формы.

Готовят смесь из активного компонента, сахарной пудры и кукурузного крахмала, смешивают и гранулируют с 10% раствором желатина, сушат в виде мелких гранул для таблетирования. Около 1% стеарата магния добавляется в качестве смазочного материала, вместе с достаточным количеством кукурузного крахмала. Затем проводится таблетирование.

Кломифена цитрат представляет собой рацемическую смесь двух отдельных стереоизомеров, энцикломифена (Е-кломифен) и зукломифена (Z-кломифен), обладающих различными свойствами. Известно, что энцикломифен - более эффективный антиэстрогенный изомер, именно он отвечает за индуцирующий овуляцию эффект кломифена цитрата, а зукломифен обладает слабым эстрогенным действием. В препаратах должно содержаться между 30 и 50% Z-изомера. Однако при хранении возможно образование менее активного изомера.

Задача изобретения - получить стабильную эффективную лекарственную форму.

Задача решается новым способом получения таблеток, содержащих действующее вещество (2-[4-(Z,E)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1).

Новый способ получения таблетированной антиэстрогенной композиции заключается в том, что смешивают (2-[4-(Z,Е)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1) и лактозу, увлажняют массу 5,5% водным раствором желатина, проводят гранулирование в псевдоожиженном слое в течение 20-30 минут, сушку до влажности 1-2%, затем полученные гранулы подвергают сухой грануляции через сетку с диаметром отверстий 2-2,5 мм, опудривают гранулы крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют таблетки.

Предпочтительно прессование проводят при давлении прессования 15-20 кН.

Дополнительно таблетки могут быть обеспылены сжатым воздухом.

Предпочтительно активное вещество и лактозу смешивают при соотношении 1:2-1:2.5. Такое соотношение позволяет достичь дополнительного эффекта - более равномерного распределения активного вещества и соответственно технологических свойств массы при прессовании.

Полученные таблетки могут содержать 25-500 мг активного компонента.

Предпочтительное содержание крахмала в конечной композиции 16-20%, желатина - 1.5-2.5%, талька и магния стеарата - по 1-2.5%,

Технический результат: получение устойчивой к транспортировке и при хранении формы.

Осуществление изобретения может быть продемонстрировано следующими примерами.

Пример 1

Состав на одну таблетку:

Способ приготовления включает следующие стадии:

1. Подготовка сырья

- Приготовление увлажнителя, представляющего собой 5,5% водный раствор желатина

- Сушка крахмала до 17-20% влаги.

- Просеивание сырья

Тальк и стеарат магния просеивают через вибросита Вибросито ВС-7-2, кломефена цитрат и лактозу через Вибросито ВС-7-1.

2. Приготовление массы для таблетирования из Кломифена цитрата, лактозы и 5,5% р-ра желатина.

3. Гранулирование в псевдоожиженном слое.

Входящий воздух - температура 40°C

Перемешивание 2 минуты

Гранулирование 20 минут

Сушка 8 минут до влажности, % - 1,5±0,5

Напряжение 380 В

Частота тока 50 Гц

Давление пара не менее 0,2-0,3 МПа (2-3 кГс/см2)

Температура воздуха за калорифером не более 80°C

Давление сжатого воздуха не менее 0,3 МПа (3 кГс/см2)

4. Сухое гранулирование.

Сетка с диаметром отверстий 2,5 мм

Скорость вращения камеры от 4 до 16 об/мин

Оптимальное время смешивания не более 1,5-2 часов

5. Опудривание гранулята добавлением к грануляту крахмала, магния стеарата и талька.

6. Таблетирование.

Давление прессования, кН 15 кН

Скорость прессования 60-100 тыс. таб/час

7. Обезпыливание сжатым воздухом - 0,3 бар/90 л/мин.

Готовый продукт представляет собой таблетки белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фаской без риски.

Механическая прочность, Н не менее 5 кг

Прочность на истирание не менее 75%

Растворение - не менее 75% за 45 минут

ТСХ суммарное содержание примесей - не более 2%

Вода - не более 1,0%

Срок годности, по меньшей мере, 3,5 года (3 года для известных таблеток).

Пример 2. Определение содержания примесей в процессе хранения.

Для анализа используют метод ВЭЖХ.

В процессе получения препаративных форм возможно образование помимо вышеуказанных цис- и транс-изомеров примесей, включающих G (тугоплавкий изомер) и/или Н (низкоплавкий изомер) 2-[2-хлоро-4-(2-хлоро-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамина. Присутствие указанных изомеров ухудшает химико-технологические свойства таблеток. В случае осуществления изобретения по предложенному методу данных примесей практически не образуется, в отличие от состава по способу-прототипу.

Содержание цис-изомера в процессе хранения по заявленному способу имеет отклонение в содержании не более плюс минус 2%, по способу-прототипу - 5-10%.

Биодоступность активного начала в составе полученных новым способом таблеток в процессе хранения уменьшается не более чем на 10%. Таким образом, новый способ обеспечивает получение эффективной антиэстрогенной композиции, является новым и неочевидным и может быть широко внедрен в химико-фармацевтическую промышленность.

1. Способ получения таблетированной антиэстрогенной композиции, характеризующийся тем, что смешивают (2-[4-(Z,E)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1) и лактозу, увлажняют массу 5,5% водным раствором желатина, проводят гранулирование в псевдоожиженном слое в течение 20-30 минут, сушку до влажности 1-2%, затем полученные гранулы подвергают сухой грануляции через сетку с диаметром отверстий 2-2,5 мм, опудривают гранулы крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют таблетки.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что прессование проводят при давлении прессования 15-20 кН.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что дополнительно таблетки обеспыливают сжатым воздухом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным препаратам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, неврозов с повышенной раздражительностью, при повышенном возбуждении, бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, нерезко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим сокристалл (рац)-трамадола-HCl - целекоксиба (1:1) и по меньшей мере один полимерный усилитель растворимости.

Группа изобретений относится к термоформируемой фармацевтической лекарственной форме, которая имеет сопротивление разрушению по крайней мере 300 Н, и к способу её получения.

Изобретение относится к витаминным препаратам, используемым в качестве профилактических и вспомогательных средств при лечении различных заболеваний средств. Витаминно-пребиотическое средство содержит следующие компоненты, мас.
Раскрыта жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом. Жевательная таблетка ибупрофена содержит терапевтически эффективное количество ибупрофена и фармацевтически приемлемый носитель, где ибупрофен имеет средний размер частиц от 250 мкм до 400 мкм.

Изобретение относится к фармацевтической области. Более конкретно, изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей наночастицы оксалиплатина, включающего эмульсифицирование липидного раствора смеси, в котором миристиловый спирт смешан с поверхностно-активным веществом, выбранным из гелюцира, солютола и полоксамера, в водном растворе смеси, где оксалиплатин смешан с сорастворителем, выбранным из воды и диметилсульфоксида, с последующим удалением миристилового спирта и сорастворителя с использованием сверхкритического сжиженного газа.

Изобретение относится к железо(III)цитратным таблеткам для профилактики или лечения гиперфосфатемии. Указанные таблетки включают ядро, содержащее цитрат железа (III), связующее, лубрикант, а также покрытие, и характеризуются тем, что, по меньшей мере, 80% цитрата железа (III) в них растворимо за или менее 60 мин, % воды в таблетках находится в интервале от 5 до 12%, а истираемость таблеток равна 1 мас./мас.% или менее.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека. Антибактериальная композиция содержит серебро, стабилизаторы в виде поливинил-N-пирролидона и в виде протеината.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным средствам на основе сухого экстракта лекарственных растений (варианты). Сухой экстракт лекарственного растения выбран из пустырника, валерианы, боярышника или смеси сухих экстрактов пустырника, валерианы и боярышника в виде порошка.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у индивидуума. Для этого пациенту вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы таксана и альбумина, и ингибитор хэджхог.

Представленная группа изобретений касается композиции для борьбы с, профилактики, защиты или вызова иммунного ответа у животных против инфекции вирусом чумы плотоядных (CDV), экспрессионного вектора и способа вакцинации животных.

Изобретение относится к медицине и касается композиции для подавления экспрессии гена цитокина интерлейкина-4 посредством механизма интерференции РНК, состоящей из катионного дендримерного пептида LTP с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2, выступающего в качестве носителя, и двух молекул siRNA с формулами 5-UUGAUGAUCUCCUGUAAGGtt-3 и 5-AAAGAUGUCUGUUACGGUCtt-3.
Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности к способу получения микрокапсул препаратов группы цефалоспоринов в оболочке из интерферона человеческого лейкоцитарного (β- или α-интерферона).
Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется альбумин сывороточный человеческий, при этом к водному раствору альбумина добавляют порошок препарата группы цефалоспоринов в присутствии поверхностно-активного вещества Е472с, соотношение количества препарата группы цефалоспоринов к альбумину при пересчете на сухое вещество составляет от 1:1 до 3:1, полученную смесь перемешивают до полного растворения компонентов и медленно по каплям приливают бутанол в качестве первого осадителя, а затем ацетон в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе, процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для хирургического лечения тяжелого пародонтита. Для этого проводят предварительную профессиональную гигиену полости рта, заключающуюся в удалении над- и поддесневых зубных отложений с помощью ультразвука, полировке наддесневой части зубов.

Изобретение относится к химической энзимологии, в частности к созданию наночастиц антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы для медицинского применения в виде полиэлектролитного комплекса типа фермент/поликатион/полианион, характеризующихся тем, что фермент покрыт внутренней оболочкой из поликатиона и внешней оболочкой из полианиона, где в качестве поликатиона использован протамин или полиаргинин, в качестве полианиона использован блок-сополимер поли(глутаминовой кислоты) и полиэтиленгликоля (ПГ-ПЭГ), при этом наночастица имеет гидродинамический диаметр в диапазоне 40-70 нм.
Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения микрокапсул Биопага-Д в оболочке из интерферона человеческого лейкоцитарного (β- или α-интерферона).

Группа изобретений относится к медицине и касается восстановления барабанной перепонки или наружного слухового прохода. Для этого предложено средство, включающее комбинацию желатиновой губки, основного фактора роста фибробластов и фибринового клея, а также применение этих компонентов для производства средства.
Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется альбумин сывороточный человеческий, при этом к водному раствору альбумина добавляют порошок препарата группы цефалоспоринов в присутствии поверхностно-активного вещества, соотношение количества препарата группы цефалоспоринов к альбумину при пересчете на сухое вещество составляет от 1:1 до 3:1, полученную смесь перемешивают и приливают изопропанол в качестве первого осадителя, а затем ацетон в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе, процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C.
Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется альбумин сывороточный человеческий, при этом к водному раствору альбумина добавляют порошок препарата группы цефалоспоринов в присутствии поверхностно-активного вещества, соотношение количества препарата группы цефалоспоринов к альбумину при пересчете на сухое вещество составляет от 1:1 до 3:1, полученную смесь перемешивают и приливают метилкарбинол в качестве первого осадителя, а затем изопропанол в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают изопропанолом, сушат в эксикаторе, процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул лозартана калия в ксантановой камеди. Указанный способ заключается в том, что лозартан калия растворяют в хлороформе и диспергируют полученную смесь в суспензию ксантановой камеди в бензоле в присутствии препарата Е472с при перемешивании, далее приливают ацетон и воду, полученную суспензию отфильтровывают и сушат, при этом соотношение оболочка/ядро в нанокапсулах составляет 3:1 или 1:5.
Наверх