Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием



Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием
Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием
Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием
Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием
Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием

 


Владельцы патента RU 2575790:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эндотелиопротекторным, антиагрегационным, повышающим работоспособность действием, улучшающей психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус организма. Указанная композиция состоит из биофлавоноидов гесперидина и пиностробина в соотношении 1:1. Изобретение обеспечивает повышенный эндотелиопротекторный, антиагрегационный и актопротекторный эффекты при интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке. 5 ил., 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию композиционных лекарственных средств, используемых в качестве эндотелиопротекторов, для профилактики физического и психоэмоционального переутомления, восстановления, повышения и стабилизации работоспособности вследствие физических и психоэмоциональных перегрузок.

Описаны основные механизмы развития эндотелиальной дисфункции (ЭД), ассоциированной с чрезмерно интенсивными физическими и психоэмоциональными нагрузками, активизирующими симпатоадреналовую, ренинангиотензин-альдостероновую системы (Развитие эндотелиальной дисфункции, возникающей при физическом и психоэмоциональном перенапряжении. // Воронков А.В., Муравьева Н.А. / Лечебная физкультура и спортивная медицина. - №10 (118), 2013 г. ). Это приводит к потенцированию метаболических процессов, активации свободнорадикальных реакций, нарушению реологических свойств крови и, как следствие, развитию эндотелиальной дисфункции. Эндотелий играет опосредованную роль в регуляции сосудистого тонуса, суть которой заключается в освобождении вазоактивных молекул, и тем самым поддерживая в норме баланс между вазоконстрикцией и вазодилатацией [Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вести. Кыргыз.-Рос. Славян. Ун-та. - №7. 2003. - С. 12-18].

Интенсивные физические и психоэмоциональные перегрузки сопровождаются повреждением эндотелия сосудов, обнажением субэндотелиальных слоев, нарушениями в системе синтеза оксида азота, что, в свою очередь, способствует запуску реакций агрегации, свертывания, повышения вязкостных характеристик крови, вызывает спазм сосуда. Таким образом, при развитии эндотелиальной дисфункции наблюдается переключение активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов [Балаболкин М.И., 2005; Марков, Х.М., 2005; Cosentino F., 2003; Pitocco D., 2010]. Клинически это проявляется переутомлением, срывом адаптации, истощением резервных возможностей организма и приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, иммунносупрессии и, следовательно, ухудшению качества жизни. В этой связи ЭД может считаться одним из важнейших звеньев, лежащих в основе патогенеза развития состояний, возникающих при экстремальных физических и психоэмоциональных нагрузках. Поэтому коррекция ЭД может лежать в основе терапии и профилактики патологий, связанных с физическим и психоэмоцианальным истощением наряду с другими препаратами, корректирующими уже последствия истощения: адаптогенами, анаболиками, психостимуляторами, транквилизаторами и т.д.

Учитывая важную роль оксидативного стресса в формировании ЭД, перспективными средствами для коррекции дисфункции эндотелия, ассоциированной с интенсивными физическими и психоэмоциональными перегрузками, являются антиоксиданты. В настоящее время в качестве антиоксидантных средств хорошо зарекомендовали себя препараты флавонового ряда. Существуют литературные данные, согласно которым флавоноиды могут повышать активность eNOS и сосудистую продукцию оксида азота, оказывая влияние на эндотелиозависимые процессы.

Помимо эндотелипротекторных свойств флавоноиды обладают гиполипидемическим, кардиотоноческим, гепатопротекторным действием. Механизм действия заключается в стабилизации клеточных и субклеточных мембран, обусловленной выраженными антиоксидантными свойствами биофлавоноидов за счет акцептирования радикальных и ионрадикальных частиц (регулируют скорость реакций перекисной деструкции липидной фракции мембран) [Ю.Ю. Гичев, Ю.П. Гичев. Антиоксиданты для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Руководство по биологически активным пищевым добавкам. - М.: «Триада», 2001. - С. 86].

Так, описан способ лечения хронической артериальной недостаточности, где в дополнение в общепринятой терапии антиагрегантами, антикоагулянтами и вазодилататорами вводят препарат Антистакс, представляющий собой сухой экстракт красных листьев винограда и содержащий изокверцитин, кемпферол-3-O-β-D-глюкозид, кверцетин-3-O-β-D-глюкуронид (Патент РФ 2372088).

Известно использование гесперидина в комплексе с витаминами, минералами и витаминоподобными веществами в составе композиций БАД к пище в качестве общеукрепляющего и повышающего работоспособность средства (Патент РФ 2352147, Заявка на патент 2012139545).

В патенте РФ 2372931 описан способ получения антиоксидантного средства растительного происхождения, представляющего собой густой экстракт из листьев хмеля обыкновенного (Humulus Lupulus L.), содержащий флавоноиды - рутин, апигенин, кверцетин, гесперидин, дигидрокверцетин, а также другие биологически активные вещества: галловую кислоту, танин, эпикатехин; хлогорогеновую, кофейную, цикориевую кислоты и т.д. [Латыпова Г.М., Закиева С.В., Искандарова З.М., Уразлина О.И. Исследование качественного состава экстракта хмеля обыкновенного листьев // Фармация из века в век. Труды научно-практической конференции. Часть III. Анализ и стандартизация лекарственных средств - 2008. - Санкт-Петербург, стр. 84-87].

Описана эндотелиопртекторная активность комбинации флавоноидов «Гесперидин + диосмин» (Детралекс, Servier, Франция). Этот препарат широко применяют в терапии хронической венозной недостаточности. Он оказывает антиоксидантное, венотонизирующее действие, улучшает лимфотонический дренаж, улучшает микроциркуляцию, повышает резистентность капилляров (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Изд. Умеренков, 2008. - С. 459, 460, 461, 642; Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко А.И. и др. Флебология: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2004. - С. 129-164, 409-438, 586-611 с.).

Для коррекции ЭД так же широко используется препарат Сулодексид, представляющий собой экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Содержит 80% гепариноида (быстродвижущаяся фракция) и 20% дерматан сульфата. Помимо эндотелиопротекторной активности Сулодексид также обладает антикоагулирующим и фибринолитическим действием, улучшая тем самым реологические свойства крови. Препарат обладает высочайшей степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там.

Исходя из вышесказанного, в качестве прототипа для изучения эндотелиопротекторного действия изучаемой комбинации флавоноидов был выбран препарат Сулодексид, отличающийся по составу действурощих веществ от изучаемой композиции и проявляющий доказанную эндотелиопротекторную и антиромботическую активность.

Технической задачей изобретения является повышение эндотелиопротекторного, антиагрегационного и актопротекторного действия организма при интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке.

1. Оценка эндотелиопроторного действия изучаемой комбинации флавоноидов и препаратов сравнения при активации и блокаде синтеза эндогенного оксида азота у животных в условиях экспериментально смоделированной интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузки.

Для оценки эндотелиопротекторной активности комбинации флавоноидов геспередина и пиностробина были сформированы 6 экспериментальных групп животных. Первую из них составили интактные животные (И). Вторую (контрольную) - животные, подвергавшиеся интенсивной физической нагрузке, не получавшие вещества (ФН). Третью - животные, подвергавшиеся интенсивной физической нагрузке, получавшие пиностробин 100 мг/кг per os, через 30 минут после физической нагрузки в течение всего эксперимента (ФН+П). Четвертую - животные, подвергавшиеся интенсивной физической нагрузке, получавшие геспередин 100 мг/кг per os, через 30 минут после физической нагрузки в течение всего эксперимента (ФН+Г). Пятую - животные, подвергавшиеся интенсивной физической нагрузке, получавшие комбинацию флавоноидов пиностробина и геспередина в соотношении 1:1 в количестве 100 мг/кг per os, через 30 минут после физической нагрузки в течение всего эксперимента (ФН+П+Г). Шестую - животные, подвергавшиеся интенсивной физической нагрузке, получавшие препарат сравнения Сулодексид 100 мг/кг per os, через 30 минут после физической нагрузки в течение всего эксперимента (ФН+С).

В экспериментах при изучении эндотелиопротективной активности изучаемой комбинации флавоноидов и препаратов сравнения использовался комплексный подход к оценке эндотелиальной дисфункции [Тюренков И.Н., Воронков А.В., 2008; Робертус А.И., 2010; Тюренков И.Н., 2010].

Исходная скорость церебрального кровотока у группы интактных крыс составила 12,76±2,61 ус.ед., у животных, подвергавших интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке, не получавших исследуемых веществ, 4,35±1,71 ус.ед. (Р≤0,05).

Маркером эндотелиальной дисфункции является ослабление сосудорасширяющей реакции на введение ацетилхолина или ее извращение. Сопоставляя полученные эффекты животных контрольной (ФН) и интактной (И) групп, мы можем судить об эндотелиальной функции и эндотелиальной дисфункции на фоне исследуемой патологии.

Введение ацетилхолина группе интактных животных вызывало повышение скорости кровотока на 28,78±1,64 (%) от исходного уровня. Введение ацетилхолина группе животных, подвергавшихся ФН, вызвало повышение скорости кровотока лишь на 12,68±1,44 (%), что было достоверно ниже (Р≤0,01) по отношению к группе интактных животных. На рис. 1 представлены результаты о том, что у контрольной группы животных наблюдается снижение скорости кровотока в ответ на введение ацетилхолина, т.е. нарушается выброс NO, что позволяет говорить о развитии эндотелиальной дисфункции у животных, подвергавшихся интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке.

Для оценки эндотелионезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) использовался нитроглицерин, как донатор NO, позволяющий оценить чувствительность сосудов к NO.

Введение нитроглицерина интактным животным и крысам, подвергавшимся ФН, приводило к сопоставимому увеличению скорости церебрального кровотока на 41,97±2,54 (%) и 45,01±1,06 (%), соответственно, что свидетельствует о сохранении ЭНЗВД у животных, подвергавшихся ФН.

Дополнительным тестом, отражающим ЭД, является введение донатора NO - L-аргинина. Таким образом, сопоставляя изменения кровотока в ответ на введение L-аргинина животных контрольной и интактной групп, мы можем судить об эпдотелиальной функции и эндотелиальной дисфункции.

При внутривенном введении L-аргинина интактным животным отмечалось небольшое увеличение кровотока на 9,72±1,34 (%) от исходного уровня, тогда как введение донатора NO крысам, подвергавшимся ФН, приводило к усилению кровотока на 43,26±1,86 (%) (Р≤0,01), что свидетельствует о выраженности «Л-аргининового парадокса» [Воронков А.В. [с соавт.] 2008; Boger R.N., 2003].

При введении нитро-L-аргинина интактным животным наблюдалось значительное снижение скорости кровотока от исходного уровня на 24,54±2,81 (%), тогда как введение блокатора NO крысам, подвергавшимся ФН, снижало кровоток лишь на 9,55±2,56 (%) (рис.3.)

Исходная скорость церебрального кровотока у групп животных, получавших геспередин, пиностробин, комбинацию флавоноидов геспередин + пиностробин, Сулодексид составила 8,95±1,3; 8,23±0,9 11,02±1,9; 9,25±2,17 усл. ед., соответственно, что выше, чем у контроля.

Ацетилхолин вызывал повышение скорости кровотока на 27,3±2,97 (%) (геспередин + пиностробин) (Р≤0,01), 26,3±3,01(%) (Сулодексид) (Р<0,01), 22,1±1,97 (%) (геспередии), 21,6±1,83 (%) (пиностробин) соответственно. Введение L-аргинина достоверно по отношению к контролю усиливало церебральный кровоток на 18,74±1,86 (%) (геспередин + пиностробин) (Р<0,01), 19,07±1,97 (%) (Сулодексид) (Р≤0,01), 22,05±0,93 (геспередин) (Р≤0,01) 20,73±1,24 (%) (пиностробин) (Р≤0,01) соответственно, т.е. ответ был ниже, чем у животных, подвергавшимся ФН, без лечения (Таблица 1). Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу того, что под действием изучаемых веществ происходит коррекция эндотелиальной дисфункции, поэтому ответ на экзогенный L-аргинин снижается, уменьшается L-аргининовый парадокс.

После введения нитро-L-аргинина определяется падение мозгового кровотока на на 22,92±3,27 (%) (геспередин + пиностробин) (Р<0,01); на 22,33±2,49 (%) (Сулодексид); на 20,21±2,31 (%) (геспередин); на 19,25±2,31 (%) (пиностробин).

При введении нитроглицерина отмечается значительное увеличение кровотока, не имеющее достоверных различий у всех экспериментальных групп.

Полученные результаты позволяют предположить то, что изучаемая комбинация флавоноидов геспередин + пиностробин обладает эндотелиопротективной активностью. По сравнению с полученными параметрами прироста и падения скорости кровотока в ответ на активацию и блокаду синтеза NO у группы животных, подвергавшихся ФН без фармакологической поддержки, у животных, получавших геспередин + пиностробин, происходило повышение прироста скорости кровотока в ответ на введение ацетилхолина на 107,4%, уменьшение прироста скорости на введение L-аргинина - на 44,08%, более выраженное падение кровотока на 133,82% на введении N-L-аргинина, таким образом, комбинация изучаемых веществ геснередина и пиностробина превосходила значения геспередина и пиностробина в монотерапии, что доказывает большую эффективность комбинации флавоноидов по сравнению с монопрепаратами. Также из эксперимента видно, что эндотелипротекторная активность комбинации флавоноидов сопоставима с прототипом (Сулодексид) (Таблица 1).

2. Влияние исследуемой комбинации флавоноидов геспередина и пиностробина и препаратов сравнения на тромбоцитарный компонент гемостаза (изменения агрегатного состояния крови) у животных на фоне интенсивных физических и психоэмоциональных нагрузок.

Изучение антитромботической активности изучаемой композиции проводили, сравнивая полученные эффекты с прототипом Сулодексидом.

У животных, подвергавшихся интенсивной физической нагрузке без фармакологической коррекции, наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов, что проявляется в статистически значимом увеличении индекса агрегации тромбоцитов (ИАТ) на 106,17% (Р<0,01), снижении индекса дезагрегации тромбоцитов (ИДАТ) на 52,74% (Р<0,05), увеличении скорости агрегации тромбоцитов (максимальный наклон кривой агрегации) на 155,6%) по сравнению с группой интактных животных (Р<0,01). Полученные данные подтверждают усиление процессов агрегации тромбоцитов, увеличение скорости тромбообразования и снижение тромборезистентности сосудистой стенки у животных с патологией.

При эксперементально смоделированной патологии геспередин, пиностробин, исследуемая комбинация флавоноидов геспередина и пиностробина и препараты сравнения снижали индекс агрегации тромбоцитов на 38,68% (геспередин + пиностробин) (Р<0,01), 36,4%) (Судодексид) (Р<0,01) (рисунок 2); повышали индекс дезагрегации тромбоцитов на 66,6% (гесперидин + пиностробин) (Р<0,05), 64,5% (Сулодексид) (Р<0,05), соответственно, по сравнению с группой животных, подвергавшихся ФН (Рисунок 3).

Высокоинформативным показателем гемореологических нарушений при экспериментально вызванной патологии является уровень фактора Виллебранда в плазме крови. Фактор фон Виллебранда - тромбопластический (фактор плазмы, сложный мультимерный адгезивный гликопротеин. Участие фактора Виллебранда в первичном (сосудисто-тромбоцитарном) гемостазе осуществляется за счет обеспечения адгезни тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки. Участие фактора Виллебранда во вторичном (коагуляционном) гемостазе осуществляется за счет стабилизации молекулы фактора VIII и транспортировки ее к месту активного образования гемостатической пробки. Известно, что повышенные уровни антигена vWF/активности являются индикатором повреждения эндотелия при сосудистых заболеваниях. При многих заболеваниях, сопровождающихся острым и хроническим повреждением эндотелия (экстремальные физические и психоэмоциональные перегрузки, хирургические вмешательства, сахарный диабет, атеросклероз, и т.д.), уровень vWF в крови значительно повышается.

При изучении данного параметра были получены следующие результаты: в группе животных, подвергавшихся ФН без фармакологической коррекции, наблюдалось значительное достоверное повышение уровня фактора Виллебранда в крови на 76,35% (Р≤0,01) по сравнению с интактной группой (Рисунок 4.), что подтверждает наличие нарушений в коагуляционном гемостазе, повышение процессов адгезии и тромбообразования при развитии эндотелиальной дисфункции на фоне интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузки.

Под влиянием исследуемых веществ и их комбинаций наблюдалось снижение данного показателя по отношению к группе животных, подвергавшихся ФН без лечения, так, в группах животных, получавших фармакотерапию: 40,42% (гесперидин + пиностробин) (Р<0,01), 38,08% (Сулодексид) (Р<0,01). (Рисунок 4).

Реологическим феноменом, во многом определяющим микроциркуляторный кровоток, является вязкость крови. Во-первых, повышенная вязкость крови является независимым фактором риска самых различных патологических состояний вследствие нарушения микроциркуляции. Во-вторых, формирование самой вязкости крови зависит от таких параметров, как вязкость плазмы, уровень гематокрита, степень агрегации, деформируемость эритроцитов. При нарушении этих параметров, что наблюдается при развитии эндотелиальной дисфункции, в результате приводит к снижению скорости кровотока и нарушению микроциркуляции.

В результате проведенного исследования было обнаружено статистически значимое увеличение показателей вязкости крови в группе животных, подвергавшихся ФН без лечения, по отношению к интактным животным во всем диапазоне скоростей сдвига (вязкость крови повысилась на 21,7% при скорости 300 с-1, на 8,5% при скорости 100 с-1, на 44,4% при скорости 50 с-1, 36,5% при скорости 10 с-1) (Таблица 2), что свидетельствует о комплексных нарушениях со стороны системы гемостаза.

На фоне введения исследуемых соединений вязкость крови снижалась, особенно при низких скоростях сдвига (Таблица 2).

Применение прототипа Сулодексида у группы животных, подвергавшихся ФН, приводило к статистически значимому снижению вязкости крови при скорости сдвига 300 с-1 (на 6,02), 100 с-1 (на 5,68%) (Р≤0,05), 50 с-1 (на 19,6%), 10 с-1 (на 23,52%) (Р≤0,01) по сравнению с показателями вязкости у контрольной группы животных без фармакологической поддержки.

Комбинация флавоноидов гесперидина и пиностробина по выраженности влияния на снижение вязкости крови на всех скоростях сдвига лишь незначительно уступала Сулодексиду.

Таким образом, наиболее выраженное влияние на уровень фактора Виллебранда, снижение вязкости крови, особенно на низких скоростях сдвига оказали комбинация флавоноидов геспередина и пиностробина и препарат сравнения Сулодексид, меньшую активность проявили гесперидин и пиностробин в монотерапии.

3. Влияние комбинации флавоноидов геспередина и пиностробина на работоспособность животных при экспериментально смоделированной интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке.

При проведении эксперимента в качестве прототипа был выбран Сулодексид. В доступной литературе не описано влияния Сулодексида на исследуемые параметры организма. Однако предполагается возможность влияния препаратов, корректирующих ЭД, (в том числе и Сулодексида) на психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус, а также работоспособность в условиях интенсивного психологического и физического стресса (Развитие эндотелиальной дисфункции, возникающей при (физическом и психоэмоциональном перенапряжении. // Воронков А.В., Муравьева Н.А. / Лечебная физкультура и спортивная медицина. - №10 (118), 2013 г.).

Интенсивную физическую и психоэмоциональную нагрузку моделирования путем плавания животных с грузом, равным 5% от массы тела, на протяжении 7 дней.

При сравнении продолжительности плавания у животных групп на протяжении эксперимента получены следующие данные (рис.5):

животные интактной группы показали схожие результаты продолжительности плавания на протяжении семи дней эксперимента, что составило в среднем 8±1,4 минут. Тогда как у животных, подвергавшихся физической нагрузке, на второй день эксперимента наблюдалось достоверное (р≤0,005) увеличение продолжительности плавания до 12,7±2,1 минут, это в среднем на 60% больше исходного значения, а также значения интактной группы, и может быть связано с активацией резервных адаптационных возможностей организм. На третий день у крыс контрольной группы наблюдалось снижение продолжительности плавания на 46% по сравнению с исходными данными и с аналогичным показателем у интактных животных, что, возможно, связано со срывом адаптации организма на фоне истощающих физических нагрузок и развитием функциональных нарушений и переутомления крыс. С четвертого дня эксперимента наблюдается тенденция к постепенному увеличению времени плавания, что, по видимому, связано с развитием тренированности у животных, однако к седьмому дню эксперимента не было достигнуто исходного уровня работоспособности, продолжительность плавания составила лишь 5,6±0,95 минут, что соответствует 70% от первоначального значения и аналогичного значения у интактных животных.

У крыс, получавших комбинацию геспередин + пиностробин, на второй день наблюдается увеличение продолжительности плавания до 21,06±3,133 минут, что на 159,3% больше от исходного значения и 165,8% от аналогичного значения интактной группы (р≤0,005), а также выше значений групп, получавших геспередин и пиностробин в монотерапии и прототип Сулодексид. На третий день эксперимента наблюдается снижение продолжительности плавания по сравнению со вторым днем, однако оно достоверно выше исходного значения у данной группы и аналогичного значения у интактных животных. С четвертого дня наблюдается тенденция к увеличению продолжительности плавания, к седьмому дню время плавания составило 23,59±2,21 минут, это превышает первоначальное значение у данной группы и аналогичное значение у интактной группы крыс на 288%). Геспередин, пиностробин и Сулодексид к седьмому дню эксперимента значительно увеличивали продолжительность плавания по сравнению с исходными значениями для каждой группы и анологичных показателей интактной и контрольной групп, однако уступали по активности комбинации флавоноидов геспередин + пиностробин (рис.5).

Комбинация флавоноидов геспередина и пиностробина показала большую эффективность, чем монотерапия геспередином и пиностробином, а также превзошла прототип по увеличению работоспособности, что выражается в пролонгировании времени плавания в 2,8 раза по сравнению с исходным значением.

4. Оценка актопротекторного действия комбинации флавоноидов геспередина и пиностробина при экспериментально смоделированной интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке на подопытных животных.

Для оценки актопротекторного действия комбинации флавоноидов геспередина и пиностробина и препаратов сравнения на использовался комплексный подход, позволяющий судить о функциональном состоянии мозга животных до и после интенсивной физической нагрузки. Изучалось влияние на основные показатели психофункционального состояния животных после воздействия повреждающего фактора: влияние исследуемых веществ на спонтанную двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, на процессы памяти и обучения, а также влияние на степень фобического компонента в поведении животных после экспериментально смоделированной нагрузки, оценивались изменения этих показателей по сравнению с соответствующими показателями психофункционального состояния животных контрольной группы.

Использовались основные стандартные психофармакологические методики: условная реакция пассивного избегания, открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт.

Проведенные эксперименты показали, что наиболее активными можно считать комбинацию флавоноидов геспередина и пиностробина, который сопоставим с активностью прототипа.

Оценка антиамнестической активности исследуемых веществ проводилась путем сравнения динамики мнестических функций животных опытных и контрольной групп с использованием методики выработки УРПИ со снятием показаний до и после семидневной физической нагрузки.

По результатам опыта установлено, что в контрольной группе животных латентный период захода в темный отсек неуклонно снижался по сравнению с аналогичными данными после обучения, демонстрируя, таким образом, угасание навыка УРПИ на фоне амнестического действия интенсивных физических и психоэмоциональных нагрузок. Постоянное увеличение в этой группе общего времени нахождения в темном отсеке и изменение показателя количества заходов в темный отсек свидетельствует о повышении уровня тревожности животных.

В группах животных, получавших исследуемые вещества, латентное время первого захода в темный отсек достоверно превосходило показатели контроля и незначительно уменьшалось в течение всего времени эксперимента. Изменения латентного периода в контрольной и опытных группах, получавших исследуемые вещества, свидетельствует о более высокой степени сохранности памятного следа у опытных животных по сравнению с животными контрольной группы. Показатели общего времени нахождения в темном отсеке и количества заходов в него за время эксперимента не претерпели значительных изменений, что отражает выраженное защитное действие соединений в отношении общего уровня тревожности.

В тесте «открытое поле» установлено, что интенсивные физические и психоэмоциональные нагрузки приводят к снижению спонтанной двигательной активности у всех групп животных, но наиболее выраженное снижение отмечалось у животных, подвергавшихся интенсивной нагрузке без фармакотерапии.

Ориентировочно-исследовательская активность животных также снижалась, но была достоверно выше у групп животных, получавших геспередин и пиностробин в монотерапии, комбинацию гесперидина и пиностробина, Сулодексид в сравнении с контрольной группой. Снижение числа заходов в центральную зону и увеличение количества дефекаций в контрольной группе следует расценивать как проявление реакции страха, свидетельство повышенной эмоциональности и нарушение приспособительной реакции животных при помещении их в условиях новой обстановки. В то же время в группах животных, получавших исследуемые вещества, отмечалось наибольшее количество выходов в центральную зону. Эти данные свидетельствуют о стабилизирующей и защитной роли изучаемых веществ в отношении процессов, ответственных за эмоциональный статус животных в условиях интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузки. Анксиолитическая активность комбинации флавоноидов геспередина и пиностробина была сопоставима с таковой для Сулодексида и превосходила активность гесперидина и пиностробина в монотерапии. Активность всех препаратов была достоверно лучше по сравнению с группой контроля.

Для подтверждения предполагаемых анксиолитических свойств исследуемых веществ была использована простая и доступная методика «приподнятого крест-лабиринта». Эксперементально смоделированная интенсивная физическая и психоэмоциональная нагрузка, провоцирующая состояние тревоги, страха, беспокойства, усиливает тенденцию предпочтения животными темных и закрытых пространств, что демонстрируют животные контрольной группы, которые в открытые рукава практически не выходят. Транквилизирующее действие препарата оценивается по увеличению числа заходов в светлые рукава и времени нахождения в них, без увеличения общего числа заходов. Оценивая перечисленные показатели, установлено, что все исследуемые вещества проявляют анксиолитический эффект, о чем свидетельствует достоверное увеличение количества заходов и времени нахождения крыс в открытых рукавах при незначительном снижении общей двигательной активности, что соответствует результатам, полученным в тесте «открытое поле». Наиболее выраженный эффект наблюдался у Сулодексида, ему незначительно уступала комбинация флавоноидов геспередина и пиностробина, менее выраженный эффект наблюдался у геспередина и пиностробина в монотерапии.

Таким образом, предлагаемая композиция биофлавоноидов оказывает эндотелиопротекторное, антиагрегационное, актопротекторное действие, оказывает положительное влияние на работоспособность, психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус животных, подвергавшихся интесивной физической и психоэмоциональной перегрузке.

Таблица 1.
Изменения церебрального кровотока на фоне изучаемых веществ при введении ацетилхолина, L-аргинина, нитроглицерина, N-L-аргинина в условиях ФН.
Группы животных Изменения кровотока при введении анализаторов
Прирост кровотока от исходного уровня, в % Падение кровотока от исходного уровня, в %
Ацегилхолин L-аргинин Нитроглицерин N-L-аргинин
Интакт 28,78±1,64 9,72±1,34 41,97±2,54 -24,54±2,81
ФН 12,68±1,44** 43,26±1,86** 45,01±1,06 -9,55±2,56**
ФЫ+Г+П 27,3±2,97## 18,74±1,86## 48,47±2,34 -22,92±3,27##
ФН+С 26,8±2,63## 20,13±1,63## 46,18±2,02 -21,34±2,18##
ФН+Г 22,1±1,97# 22,05±0,93# 46,44±2,07 -20,21±2,31
ФН+П 21,6±1,83# 20,73±1,24# 47,35±1,77 -19,25±2,31#
Примечание: ФН - группа животных, подвергавшихся интенсивной физической и психоэмоциональной нагрузке без лечения: ФН + геспередин + пиностробин - группа, которой вводили геспередин-1-пиностробин; ФН + дегралекс - группа, которой вводили детралекс; ФН + сулодексид - группа, которой вводили сулодексид, ФН + геспередин - животные, которым вводили геспередин; ФН + пиностробин - животные, которым вводили пиностробин.
** - достоверно по отношению к группе интактных животных (Р≤0.01); ≠ - достоверно по отношению к группе животных, подвергавшимся ФН (Р≤0,05); ≠≠ - достоверно по отношению к группе животных, подвергавшимся ФН (Р≤0,01); (достоверность оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни).
Таблица 2.
Влияние исследуемых соединений на вязкость образцов крови животных, подвергавшихся ФН, при различных скоростях сдвига
Группы животных Скорость сдвига, сПз
300 с-1 100 с-1 50 с-1 10 с-1
Интакт 3,41±0,17 4,7±0,31 5,9±0,23 8,562±0,17
ФН 4,15±0,13* 5,1±0,13* 8,52±0,17** 11,69±0,34**
ФН+Г 3,92±0,2 4,85±0,28 7,14±0,38# 10,53±0,537#
ФН+П 3,94±0,12 4,91±0,26 7,25±0,16# 10,76±0,47#
ФН+Г+П 3,85±0,21# 4,75±0,13# 6,19±0,47## 8,69±0,18##
ФН+С 3,74±0,23# 4,77±0,26# 6,88±0,36## 9,08±0,31##
Примечание: ФН - группа животных, подвергавшихся интенсивной физической нагрузке без лечения; ФН+Г+П - группа животных, которым вводили геспередин и пиностробин, ФН+С - группа животных, которым вводили Сулодексид, ФН+Г - группа животных, которым вводили геспередин, ФН+П - группа животных, которым вводили пиностробин.
** - достоверно по отношению к группе интактных животных (P≤0,01); ≠ - достоверно по отношению к группе животных, подвергавшихся ФН, (Р<0,05); ## - достоверно по отношению к группе животных, подвергавшихся ФН, (Р≤0,01); (достоверность оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни).

Фармацевтическая композиция, обладающая эндотелиопротекторным, антиагрегационным действием, повышающая работоспособность, улучшающая психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус организма, отличающаяся тем, что состоит из биофлавоноидов гесперидина и пиностробина в соотношении 1:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для защиты сердца от ишемии при проведении кровяной кардиоплегии в условиях нормотермии, а также в условиях гипотермии.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям, обладающим свойством ингибитора фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1), лекарственному и терапевтическому средствам на их основе, способу профилактики или лечения с их использованием и их применению для лечения заболеваний, опосредованных 11βHSD1, таких как диабет II типа, ненормальная толерантность к глюкозе, гипергликемия, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм липидов, гипертензия, артериосклероз, ангиостеноз и др.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются пониженным и/или нарушенным ангиогенезом, и/или заболеваний, для которых для процесса выздоровления необходимо повышение ангиогенеза.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазола общей формулы (I), или к его фармакологически приемлемой соли, где А представляет собой группу: , где * представляет собой положение для замещения; R1, R2 и R3, каждый представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода или группу пролекарства; и Y представляет собой группу: -CH2-CHR5-CH2-NHR6 (где R5 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или группу пролекарства), -O-CHR7-CH2-NHR8 (где R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, и R8 представляет собой атом водорода) или (где R9 представляет собой атом водорода, и * представляет собой положение для замещения); где группа пролекарства, представленная R4, представляет собой [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу или С1-С6алкильную группу, которая замещена одной фенильной группой; и где группа пролекарства, представленная R6, представляет собой С1-С6алканоильную группу, которая замещена одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы и фенильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильной группы, которая замещена одной группой, выбранной из С2-С6алканоилокси группы и (С3-С6циклоалкил)карбонилокси группы; или 1,3-диоксол-метоксикарбонильной группы, которая замещена двумя разными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы.
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для предотвращения или снижения риска развития метаболического синдрома. Композиция по изобретению содержит смесь галактоолигосахаридов, которая включает дисахариды Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; трисахариды Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; тетрасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc и пентасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc.
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается способа проведения кардиоплегии. Для этого используют смесь, включающую 50 мл кардиоплегического раствора (КПР), содержащего, мас.%: раствор водный магния сульфата 25% - 32, раствор водный калия хлорида 4% - 40, раствор водный натрия хлорида 0,9% - 28, и 50 мл аортальной крови, набранной из корня аорты перед наложением зажима (вариант 1) или смесь, включающую 50 мл кардиоплегического раствора, содержащего, мас.%: магния сульфат 8,0; калия хлорид - 1,6; натрия хлорид - 0,252; воду для инъекций - до 100, и 50 мл аортальной крови, набранной из корня аорты перед наложением зажима (вариант 2).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую лекарственную форму для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, пригодную для введения один раз в день, содержащую комбинацию фиксированных доз метопролола или его фармацевтически приемлемой соли в форме с замедленным высвобождением, амлодипина или валсартана или олмесартана или лизиноприла или эналаприла или их фармацевтически приемлемые соли и одного или нескольких контролирующих скорость полимерных наполнителей, включающих полимеры целлюлозы или их производные, и полимеры акриловой кислоты или их производные, которые образуют два слоя на метопрололе или его фармацевтически приемлемой соли, где лекарственная форма обладает профилем растворения таким, что менее 6% метопролола или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 1 часа.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в гастроэнтерологии и в физиотерапии при лечении сочетанных заболеваний желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, преимущественно у людей пожилого и старческого возраста.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые обладают Btk-селективной ингибирующей активностью (ингибиторы тирозинкиназы Брутона). При этом соединения проявляют метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью, то есть являются безопасными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано как антиагрегантное и антикоагулянтное средство. Для этого применяют 7-О-гентиобиозид формононетина, который выделен из суммарного спиртового экстракта корней Maackia amurensis.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области биохимии. Заявлен лиганд гликопротеина VI (GPVI), представляющий собой нуклеиновую кислоту, который взаимодействует с гликопротеином тромбоцитов GPVI и модулирует его активность с регуляцией функции тромбоцитов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к антитромботическому средству. Антитромботическое средство на основе сульфатированного целлюлозного материала представляет собой сульфат целлюлозы, полученный из частично гидролизованной древесины пихты сульфатированием комплексом пиридина и хлорсульфоновой кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3- тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, обладающей полезными свойствами, повышающей количество тромбоцитов.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для введения противосвертывающей системы субъекту, нуждающемуся в этом, где противосвертывающая система включает аптамер, который связывает фактор IX/IXa, и антидот, который связывает аптамер.

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к применению 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных общей формулы , где для 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов R1 представляет собой CH3, C3H7, C4H9, C7H15, C8H17, а для 4,5-дигидропроизводных R1 представляет собой CH3, C8H17, C16H33, в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для профилактики патологического течения беременности. Для этого на фоне применения с 6 недели по 20 неделю беременности Дюфастона по 10 мг 2 раза в день, per os, ежедневно дополнительно двумя курсами с перерывом 4 недели с 21 недели по 26 неделю и с 31 недели по 36 неделю вводят ангиопротектор Флебодиа 600 по 600 мг 1 раз в день, per os, ежедневно.
Наверх