Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютизированный, пропеллент, при этом в качестве пропеллента содержит HFA-134a и/или HFA-227ea, а также дополнительно содержит в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат. Изобретение обеспечивает увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условиях и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 7,0 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм, еще предпочтительнее не более 3,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они почти не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Основным фактором, определяющим эффективность ингаляционного препарата, является так называемая респирабельная фракция - количество или доля мелких частиц, генерируемых при ингаляции. Респирабельную фракцию определяют в аэродинамическом потоке, имитирующем дыхание человека. При тестировании аэрозольных препаратов, для измерения респирабельной фракции возможно использовать дифракционные счетчики или разделять частицы на фракции, используя импакторы.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания являются их портативность и удобство использования, а недостаток - несоответствие скорости факела аэрозоля и скорости вдоха - можно компенсировать, используя спейсер.

Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания применяются с середины 50 годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и нетоксичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с экологически безопасными пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Высокое давление паров фторорганических пропеллентов позволило создавать аэрозольные препараты в виде истинных растворов. В качестве растворителя активных веществ наиболее приемлемым оказался этиловый спирт, неограниченно смешивающийся с фторорганическими пропеллентами. Присутствие спирта понижает упругость паров пропеллента, например при 30% содержании этанола давление в аэрозольном баллоне составляет 5,05 атм против давления 6,75 атм чистого тетрафторэтана (25°C). Понижение давления паров может сказаться на распылительной способности актуаторов (распылительная насадка аэрозольных баллонов).

Технология получения аэрозольных препаратов в виде истинных растворов позволяет исключить такую сложную стадию, как микронизация активных субстанций, применяемых в технологии получения суспендированных аэрозолей, а это, в свою очередь, позволяет получать при ингаляции стабильно высокие респирабельные фракции.

Известен патент РФ 2126248 C1, который касается жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. Композиция содержит активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента и дополнительно по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. В качестве фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, в качестве органического растворителя содержит этиловый спирт. Неорганические кислоты выбирают из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты выбирают из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. Активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерола. Введение кислоты обеспечивает стойкость к разрушению или разложению активного вещества, но не дает оптимального распыляемого облака.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль БЕРОТЕК® Н (http://medi.ru/doc/2555.htm). Препарат представляет собой аэрозоль для ингаляций дозированный. В 1 ингаляционной дозе содержится: фенотерола гидробромида 100 мкг (0,100 мг) и вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, вода очищенная, этанол абсолютный, пропеллент: 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а).

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Данная задача решается составом для ингаляции, содержащим в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя спирт этиловый абсолютизированный, в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат и в качестве пропеллента HFA-134a и/или HFA-227ea при следующем содержании компонентов, в мг/дозу:

Фенотерол гидробромид 0,050-0,200
Регулятор кислотности 0,001-0,050
Триэтилцитрат 0,025-2,000
Этанол безводный 15,000-30,000
HFA-134а и/или HFA-227ea 54,000-65,000

Из-за нестабильности фенотерола в нейтральной среде в препарат необходимо вводить регулятор кислотности. При испытаниях в препарат вводились приемлемые кислоты. Наилучшие результаты получены при введении хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот.

Неожиданно обнаружилось, что существуют 3 фактора, эффективно влияющие на величину респирабельной фракции, особенно при их сочетании. Это диаметр отверстия, через которое распыляется аэрозольный препарат, введение в препарат дополнительного пропеллента, повышающего давление в аэрозольном баллоне, и использование вещества, регулирующего размеры аэрозольных частиц.

Эффективность аэрозольного ингаляционного препарата обуславливается не просто величиной респирабельной фракции, но и профилем распределения частиц внутри респирабельной фракции. Введение в состав вещества, регулирующего профиль распределения, позволяет получать препараты для лечения конкретных отделов легкого. Испытания ряда биологически инертных соединений показали, что наиболее перспективным веществом для регулирования профиля распределения является триэтилцитрат.

Триэтилцитрат (E1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленности, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.). Т.о., безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.

Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате от нуля до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,0 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержания триэтилцитрата до 1,0% мало влияет на респирабельную фракцию, но делает максимум более широким. Влияние триэтилцитрата на профиль распределения частиц по размерам хорошо иллюстрирует рисунки, приведенные в приложении на фиг. 1.

Для компенсации уменьшения давления в аэрозольных баллонах из-за присутствия значительного количества этанола, в баллон с препаратом возможно вводить дополнительный пропеллент, это инертные газы, в первую очередь азот или углекислота.

Респирабельная фракция также заметно увеличивается при уменьшении диаметра распылительного отверстия актуатора от 0,48 мм (обычный размер для суспендированных препаратов) до 0,3 мм, до 0,2 мм и особенно до 0,15 мм.

В заявленном составе препарата в качестве пропеллента использовались 1,1,1,4 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea), выпускаемые несколькими компаниями специально для фармацевтических целей.

Технический результат применения триэтилцитрата - увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Приготовление препарата

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводится активное вещество, регулятор размера частиц, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютизированном, в раствор добавляются активное вещество, регулятор размера частиц и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.

В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.

В Европейской и Американской фармакопеях описано несколько моделей импакторов. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам. В последнее время все чаще используют т.н. Импактор Нового Поколения. Его преимущество - возможность проводить измерения на любых скоростях потока от 15 до 100 л/мин, более детальное измерение в области мелких частиц и удобство работы. Рекомендованная скорость потока воздуха для аэрозольных препаратов составляет 28,3 мл/мин. Анализ активных субстанций, осевших на уловителях импактора, следует проводить для каскадов с 3 по 7 и фильтра для импактора Андерсена и со 2 по 6 каскадов и коллектора с мелкими отверстиями для Импактора Нового Поколения.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для фенотерола гидробромида выбрана дозировка 100 мкг.

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата фенотерола гидробромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

1. Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя спирт этиловый абсолютизированный, пропеллент, отличающийся тем, что содержит дополнительно в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат, а в качестве пропеллента содержит HFA-134a и/или HFA-227ea при следующем содержании компонентов, в мг/дозу:

Фенотерол гидробромид 0,050-0,200
Регулятор кислотности 0,001-0,050
Триэтилцитрат 0,025-2,000
Этанол безводный 15,000-30,000
HFA-134a и/или HFA-227ea 54,000-65,000

2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что содержит дополнительно газообразный азот или углекислоту в количестве до Р=7,5 бар.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой кристаллической форме трео гликопиррония хлорида, способу ее получения и применению в фармацевтических целях. 3 н.

Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, и может быть использовано для реабилитации больных с хронической обструктивной болезнью легких старших возрастных групп в стадии ремиссии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, содержащая R(+) будесонид и один или более бета2-агонистов, выбранных из альбутерола, левоальбутерола, тербуталина, пирбутерола, прокатерола, метапротеренола, фенотерола, битолтерола мезилата, ритодрина, арформотерола, кармотерола, бамбутерола, кленбутерола, индакатерола, милветерола, вилантерола или олодатерола, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ.

Кристаллы // 2556206
Изобретение описывает кристаллы 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида ("соединение А"), в виде формы-I кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса и 19,4 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, в виде формы-II кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,0 градусах, 12,9 градуса, 20,7 градуса и 22,6 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, и в виде формы-III кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,3 градуса, 9,7 градуса, 16,8 градуса, 20,6 градуса и 23,5 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции.

Изобретение относится к новой кристаллической форме N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида, имеющей рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащую по меньшей мере один кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 2 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 3 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

Изобретение относится к 1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино]метил}фенилкарбамоил)бутил]метилкарбамоил}этил)пиперидин-4-иловому эфиру бифенил-2-илкарбаминовой кислоты или к его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для профилактики или лечения респираторных заболеваний, расстройств или состояний. Для осуществления способа профилактики или лечения респираторных заболеваний, расстройств или состояний осуществляют введение пациенту терапевтически эффективного количества тетомиласта и как минимум одного агониста бета2-адренергических рецепторов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, и касается состава из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической иммунологии - аллергологии, и предназначено для лечения среднетяжелой атопической бронхиальной астмы бытовой этиологии у пациентов с иммунодефицитным состоянием, страдающих частыми острыми респираторными инфекциями.

Изобретение относится к применению прогестогена, выбранного из группы, состоящей из 17НРС, Р4 и MPА, в качестве компонента фармацевтической композиции глюкокортикоидной сенсибилизации мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), полученных от субъекта, страдающего глюкокортикоидной нечувствительностью, повышенной глюкокортикоидной чувствительностью или обращением глюкокортикоидной нечувствительности, причем субъект не имеет рецидива, связанного с менструальным циклом, а состояния, связанные с глюкокортикоидной нечувствительностью, включают круг иммуновоспалительных расстройств/болезней, лечимых терапией стероидами, но такая терапия не в состоянии достигнуть контроля над болезнью или является неэффективной, или интолерантной, или зависимой от кортикостероидов, или их комбинацией.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой водород или C1-C6алкил; R2 представляет собой водород и R3 представляет собой гидрокси(C1-C6)алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении JNK киназы. В формуле I m, n, p равно 0; X представляет собой СН или N; R3 представляет собой: С1-6алкилсульфонил-С1-6алкил или тетрагидротиофенил-1,1-оксид-С1-6алкил; R5 представляет собой группу формулы (а) или (b), где q равно 0 или 1; r равно 0 или 1; Y представляет собой: NR9 или CR10R11; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой: водород, карбокси-группу, карбокси-С1-6алкиловый эфир или С1-6алкил, или же R6 и R7 совместно образуют С1-2алкиленовую группу; R8, R9, R10представляет собой: водород или C1-6алкил; и R11 представляет собой водород, С1-6алкокси-группу, NH2C(O)-, C1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, карбокси-группу, карбокси-С1-6алкил, карбокси-С1-6алкиловый эфир или карбокси-С1-6алкил-С1-6алкиловый эфир.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для дифференцированного, индивидуального достижения контроля бронхиальной астмы (БА).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен.

Изобретение относится к новой кристаллической форме трео гликопиррония хлорида, способу ее получения и применению в фармацевтических целях. 3 н.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, содержащая R(+) будесонид и один или более бета2-агонистов, выбранных из альбутерола, левоальбутерола, тербуталина, пирбутерола, прокатерола, метапротеренола, фенотерола, битолтерола мезилата, ритодрина, арформотерола, кармотерола, бамбутерола, кленбутерола, индакатерола, милветерола, вилантерола или олодатерола, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая аэрозольная композиция в виде раствора для аэрозольного дозирующего ингалятора.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики и лечения бронхиальной астмы. Для этого назначают ингаляции фитосбором, диспергированным в виде водного фитоаэрозоля.

Настоящего изобретение относится к производным 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-карбазола формулы (I), в которых R1 представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоид, трифторметоксигруппу или трифторметил, R2 представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C2)алкокси(C2-C3)алкил, (C1-C4)фторалкил или (C3-C6)циклоалкил(C1-C2)алкил, и R3 представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещенной и к их применению в качестве модуляторов простагландиновых рецепторов, в особенности, модуляторов рецепторов простагландина D2, в лечении различных опосредуемых простагландинами заболеваний и расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения и к способам их получения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения никотиновой зависимости с помощью электронного устройства, имитирующего табакокурение.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютизированный, пропеллент, при этом в качестве пропеллента содержит HFA-134a иили HFA-227ea, а также дополнительно содержит в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат. Изобретение обеспечивает увеличение респирабельной фракции до 35-40 и получение оптимального профиля распределения частиц. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.

Наверх