Средство для профилактики и лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции (варианты)



 


Владельцы патента RU 2582962:

Громова Ольга Алексеевна (RU)
Торшин Иван Юрьевич (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, содержащее по меньшей мере одну соль лития, выбранную из пироглутамата лития, тирозината лития, аргинината лития, пирувата лития, лизината лития, малата лития, аланината лития, лактата лития, цистеината лития, триптофаната лития, аспартата лития, бензоата лития, адипата лития, глицината лития, глюконата лития, цитрата лития, никотината лития, оротата лития, салицилата лития и витамина D в форме холекальциферола или биологически активного нейротрофического пептида, выбранного из: глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин, тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин, тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин, цистеин-цистеин-аргинин-глутамин-лизин, триптофан-триптофан-лейцин-аспарагин-серин-аланин-глицин-тирозин. Изобретение обеспечивает повышенную биодоступность для нейронов, а также безопасное лечение и профилактику при использовании низких доз активного вещества. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 пр., 1 табл.

 

Предложенная группа изобретений относится к фармацевтическим средствам, предназначенным для лечения и долговременной профилактики нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и др.) и сосудистой деменции. В настоящее время особенно востребованы методы профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний и деменции, которые обладают высокой эффективностью и безопасностью применения.

Препараты лития являются весьма перспективными, поскольку ионы лития оказывают одновременно нейропротекторный эффект (защищают нейроны от гибели) и нейротрофический эффект (способствуют росту и развитию нейритов и новых нейронов).

Известны неорганические соли лития (прежде всего, карбонат лития), которые используют для лечения биполярного расстройства (например, в сочетании с психоактивными веществами (US 20050233010, ЕР 1737473).

Известно использование литиевых солей в составе многокомпонентных препаратов с противоопухолевой, антидепрессивной и антиаритмической активностью (RU 2151596, RU 2152787, RU 2050852, ЕР 0723451).

Известно использования солей лития с жирными кислотами в качестве антивирусных препаратов (US 5252333).

Проведены исследовании по использованию солей лития для нейропротекции в терапии инсульта (Иванова И.А., Бобков Ю.Г, Лосев А.С. Изучение антигипоксического действия оксибутирата лития на модели ишемии мозга. Бюллетень экспер. биол. и мед. 1985; 9:319-322; Xu J., Scholz A., Rosch N., Blume A., Unger Т., Kreutz R, Culman J., Gohike P. Low-dose lithium combined with captopril prevents stroke and improves survival in salt-loaded, stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2005 Dec; 23(12):2277-85).

Известно применение нейротрофических эффектов лития для стимулирования деления стволовых клеток (US 8852938).

Способы приготовления литийсодержащих фармацевтических средств описаны в US 20040241252 (лития карбонат), US 20020172727 (литиевые соли в обязательном количестве не менее 500 мг/таб, такие как карбонат, ацетат, сульфат) и в других патентных документах.

Основным недостатками известных литийсодержащих препаратов является то, что не учитывается биодоступность используемых форм лития наряду с высокой дозировкой (миллиграммы и даже граммы в расчете на элементный литий), что приводит к высокой токсичности терапии известными препаратами.

Использование гидроксиалкил-аминобензойных производных в комбинации с ингибитором клеточного некроза и литием для лечения таких нейродегенераторных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига описано в US 20070298129, US 20070049565.

Известно средство для лечения болезни Альцгеймера на основе неорганической или органической соли лития (бромид, хлорид, глюконат, карбонат, оротат, сульфат, цитрат, бензоат и др.) в сочетании с ингибитором ацетилхолинестеразы (ЕР 0730463 А1).

В известных средствах соль лития, как правило, является вспомогательным компонентом. При этом все описываемые средства рассчитаны на большие и, следовательно, высокотоксические суточные дозы лития. В известных средствах не учитывается существенное различие в биодоступности различных органических и неорганических солей лития, что имеет принципиальное значение как для эффективности, так и безопасности осуществляемой терапии. Кроме того, известные средства направлены в основном на лечение заболеваний, а не на безопасную долговременную профилактику, при которой возможен прием препарата в течение многих лет без формирования каких-либо нежелательных побочных эффектов.

Известно литийсодержащее средство, предназначенное для долговременной профилактики и лечения ишемического инсульта, содержащее соль лития с анионом органической кислоты, средство может дополнительно содержать соединение селена, витамин Е или витамин С. Средство предназначено для лечения и/или профилактики таких цереброваскулярных заболеваний, как ишемический инсульт мозга, геморрагический инсульт мозга, спинальный инсульт, тромбоэмболические заболевания сосудов, последствия черепно-мозговых травм (RU 2367427).

Однако сведения о возможности использования данного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции отсутствуют.

Наиболее близким к предложенному техническому решению является средство, содержащее физиологически приемлемое соединение лития в комбинации с эссенциальной жирной кислотой. Средство рекомендовано для лечения старческой деменции и болезни Альцгеймера. Средство может содержать как органические соли лития (сукцинат, ацетат, цитрат, бензоат, ацетилсалицилат.), так и неорганические соли (карбонат, хлорид, бромид, нитрат, селенат, селенит, сульфат). Рекомендован прием известного средства из расчета соли литий в количестве от 1 до 2000 мг/сут, предпочтительно 20-600 мг/сут.

Высокие дозы солей лития в известном средстве диктуют возможность только кратковременного курса лечения (недели), а также необходимость обязательного контроля уровня лития в плазме крови на протяжении курса лечения. Недостатком известного средства является также присутствие в нем неорганических солей, обладающих низкой биодоступностью.

Задачей предложенной группы изобретений является разработка средства, содержащего соли лития и обладающего повышенной биодоступностью для нейронов, а также возможность осуществления безопасного лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции при приеме низких доз фармацевтического средства.

Поставленная задача решается двумя описываемыми вариантами фармацевтического средства.

В первом варианте заявленное средство содержит в качестве соли лития соли из ряда: пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, адипат, салицилат, цитрат, бензоат, и дополнительно средство содержит витамин D в форме холекальциферола при массовом соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к витамину D, равном (1:4)-(50:1).

Во втором варианте заявленное средство содержит в качестве соли лития соли из ряда: пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, адипат, салицилат, цитрат, бензоат, и дополнительно средство содержит биологически активные нейротрофические пептиды из ряда: глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин (GEFSV), тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин (YGGFL), тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин (YGGFM), цистеин-цистеин-аргинин-глутамин-лизин (CCRQK), триптофан-триптофан-лейцин-аспарагин-серин-аланин-глицин-тирозин (WWLNSAGY), при молярном соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к биологически активному пептиду, равном (1000:1)-(1000000:1).

Предпочтительно, оба варианта средства дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, выполнены в дозированной форме, при этом суточная доза составляет 50-1000 мкг из расчета на элементный литий.

Оба варианта средства могут быть выполнены в виде раствора для питья, или таблеток для приготовления раствора для питья, или раствора для внутривенного введения, или интраназального спрея, или капсул, или таблеток, или драже, или свечей, или в виде трансдермальной системы и снабжено упаковкой и инструкцией по его применению.

Оба варианта фармацевтического средства могут быть выполнены в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение лития в течение 8-24 ч.

Заявленные варианты мы рекомендуем использовать при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера (диагноз G30 по МКБ-10), сенильная дегенерация головного мозга, не классифицированная в других рубриках (диагноз G31.1 по МКБ-10), дегенерация нервной системы, вызванная алкоголем (G31.2), другие уточненные дегенеративные болезни нервной системы (дегенерация серого вещества, болезнь Альперса, диагноз G31.8 по МКБ-10), дегенеративная болезнь нервной системы неуточненная (диагноз G31.9), болезнь Паркинсона (диагноз G20), болезнь Гентингтона (диагноз G10), сосудистая деменция (диагноз F01), деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках (диагноз F02*), деменция неуточненная (пресенильная, сенильная, диагноз F03), расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга (диагноз F07), детский церебральный паралич (диагноз G80), гемиплегия (диагноз G81), параплегия и тетраплегия (диагноз G82).

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическое средство было опробировано для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции. Проведенные нами испытания показали, что предлагаемое средство обладает высокой биодоступностью и эффективно при лечении заявленных заболеваний по следующим причинам. Биохимические исследования, проведенные на крысах, показали, что литий предотвращает апоптоз (клеточную смерть) и продлевает жизненный цикл нейронов посредством ингибирования глутаматной эксайтотоксичности и активации сигнальных путей клеточного выживания.

Наши исследования показали, что низкие дозы лития не являются токсичными и приводят к терапевтически значимым эффектам при воздействии на нейроны как in vitro, так и in vivo.

Во-первых, было установлено, что моделирование на животных сосудистой деменции приводит к пониженным уровням лития в плазме крови. Пациенты, претерпевшие ишемические поражения мозга, характеризуются пониженными уровнями лития в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами.

Во-вторых, исследования на клетках нейронов в культуре (глутаматная модель нейродегенеративного поражения нейронов) показали, что литий непосредственно стимулирует выживание нейронов в условиях повышенного стресса и способствует усилению роста нейритов.

В-третьих, было установлено, что, несмотря на низкие дозы литиевых препаратов, содержание лития увеличивается во фронтальных долях, а также в других регионах головного мозга. Это связано с высокой биодоступностью лития для нейронов при поступлении лития в составе заявленных солей. Нами были обнаружены уникальные молекулярные механизмы фармакокинетического всасывания для каждого из этих анионов. В частности, высокая биодоступность глицината обеспечивается всасыванием внутрь клеток через ионные каналы SLC6A5 и SLC36A2, лактата - посредством каналов SLC5A8 и SLC16A1, тирозината, аргинината, триптофаната, цистеината лития - посредством канала SLC7A5 и др.

В-четвертых, проведенные нами эксперименты на модели сосудистой деменции показали, что препараты, содержащие органические соли лития (в частности, пироглутамат лития, цитрат лития, глюконат лития) обладают отчетливыми физиологическими эффектами на центральную нервную систему при использовании уже в достаточно низких дозах (0.01-0.03 mM/L). Регулярный и долговременный прием низких доз перечисленных выше солей лития увеличивает показатели неврологического тестирования моделей деменции, что указывает на благоприятное влияния лития на функционирование коры головного мозга.

В одном из вариантов реализации изобретения средство включает дополнительно эффективный компонент - витамин D в форме холекальциферола. Результаты наших исследований, наряду с имеющимися данными фундаментальных исследований по биохимии и молекулярной фармакологии микроэлементов, указывают на высокий нейропротекторный и существенный нейротрофический эффект при совместном использовании лития и витамина D. Установлено, что усиление терапевтического эффекта органических солей лития при дополнительном введении витамина D достигается в широком диапазоне массовых соотношений лития к витамину D (D от 1:4 до 50:1), причем эффект является, очевидно, синергическим.

Присутствие витамина D в заявленном средстве повышает эффективность воздействия лития на активность коры головного мозга как за счет синергидного эффекта воздействия на факторы роста нейронов, так и за счет осуществления присущих витамину D биологических функций. Проводимые в течение последних 10 лет фундаментальные и клинические исследования указали на нейротрофические и нейропротекторные свойства витамина D, взаимосвязи между дефицитом витамина D и риском нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, деменция коморбидна с последовательно формирующимися у пациента артериальной гипертонией и ожирением вследствие развития инсулинрезистентности. Достаточная обеспеченность витамином D существенно затормаживает возникновение этих факторов риска деменции.

Вхождение в состав предлагаемого средства биологически активных нейропептидов проявляет эффект, синергидный с эффектом ионов лития на выживание и развитие нейронов. Нами было установлено, что литий усиливает нейропротекторные эффекты ряда нейропептидов. Предпочтительно, средство дополнительно содержит биологически активные нейротрофические пептиды GEFSV (активный фрагмент фактора роста нервов), YGGFL и YGGFM (эндорфин/энкефалин-подобные пептиды), CCRQK (орексин-подобный пептид), WWLNSAGY (галанин-подобный пептид). Биоинформационный анализ указал на биологическую активность указываемых пептидов, обусловленную специфическими взаимодействиями с соответствующими рецепторами. Синтез данных пептидов осуществляется по указанным аминокислотным последовательностям с использованием стандартных методик пептидного синтеза (жидкофазные, твердофазные и др.).

Фактор рост нервов (ФРН) необходим для развития и восстановления сетей нейронов. Пептид GEFSV, найденный в аминокислотной последовательности ФРН, связывается со специфическими рецепторами типа TrkA (тирозинкиназа А) и LNGFR, которые стимулируют процессы деления и дифференциации нейронов. Активация рецепторов энкефалина пептидами YGGFL и YGGFM поддерживает множество физиологических и психологических функций, включая реакцию на стресс, восприятие боли, эмоции, что важно для терапии болезни Альцгеймера. Активация рецепторов орексина пептидом CCRQK поддерживает выживание и дифференциацию нейронов, также стимулируя синаптогенез и образование новых нейронов. Пептид WWLNSAGY активирует рецепторы галанина и модулирует секрецию важнейших нейротрофических нейротрансмиттеров ацетилхолина, серотонина и норадреналина. Активация рецепторов галанина принципиально необходима для развития и функционирования нейронов, стимулируя спраутинг (прорастание) аксонов.

Предлагаемое средство может быть выполнено в различных формах, подразумевающих различные способы назначения: путем перорального приема, подъязычного приема, назальных капель, ректальных или влагалищных суппозиториев, трансдермальной терапевтической системы (такой, как пластырь для приклеивания на кожу), а также путем парентерального употребления (например, внутримышечных, интраперитонеальных, внутривенных, подкожных инъекций или имплантов).

В случае жидких форм препарата могут быть использованы водные растворы, сиропы, суспензии и эмульсии в воде или в растительных маслах. Ингаляционные формы препаратов, соответствующие данному изобретению, также могут включать растворы, суспензии в воде, в масле или в других фармацевтически приемлемых органических растворителях, наряду с порошковыми формами препарата.

Получение заявленного средства осуществляется известными способами, предусматривающими смешение компонентов в определенных пропорциях. Для солюбилизации жирорастворимого витамина D совместно с водным раствором соли лития могут использоваться повсеместно применяемые в фармакологическом производстве полиэтиленгликолевые эмульгаторы или диметилсульфоксид, равно как и другие эмульгаторы, известные в области фармацевтики.

Композиции, содержащие носитель, могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, растворов и суспензий, суппозиториев, ингаляций или парентеральных введений. В случае твердых форм препарата средство включает эффективные компоненты, предлагаемые в настоящем изобретении, а также, по крайней мере, один из фармацевтически известных наполнителей, таких как тальк (гидроксисиликат магния), сахароза, кукурузный крахмал, лактоза, сорбитол, стеарат магния, титана диоксид и др. Смесь активного начала и наполнителя может быть спрессована, гранулирована или растворена с последующим удалением растворителя путем сушки. Медленное рассасывание твердой формы может быть обеспечено с использованием осмотических полимеров. После того как твердая форма подвергается воздействию водной среды, данный вид полимеров разбухает и способствует медленному выделению эффективных компонентов путем осмоса.

По результатам экспериментальных исследований мы установили терапевтически значимые концентрации заявленного средства в плазме крови и определили, что используемые концентрации лежат существенно ниже уровня токсичности. Эффект стабильного поддержания концентрации в плазме крови, оптимальной для осуществления терапевтического или профилактического эффекта, достигается либо путем многократного приема малых доз препарата в течение дня, либо с использованием медленно рассасывающихся форм фармацевтического средства.

Например, реализация препарата для трехкратного приема может быть осуществлена следующим образом: 1/3 суточной дозы каждого компонента присутствует в однократной дозе средства фиксированного состава. Через 4-8 часов принимается вторая доза, а еще через 4-8 часов - третья доза. Ко времени приема третьей дозы препарата, в плазме крови будет достигнут стационарный уровень лития, который является основным действующим началом предлагаемого средства.

КОНКРЕТНЫЕ ПРИМЕРЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приводимые далее примеры не ограничивают объем заявленного изобретения, а только иллюстрируют различные варианты его реализации.

Пример 1

Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления 3 раза в сутки, каждая таблетка содержит 100 мкг элементного лития. Показания: профилактика нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции. Приготовление: навески исходных компонентов приготовляются на аналитических весах с точностью не менее 0.00001 г. Приводимые ниже количества рассчитаны на приготовление 10 таблеток по 500 мг. Навеска 30 мг безводного пирувата лития перетирается, затем постепенно добавляются 3900 мг кукурузного крахмала и 70 мг тонкоизмельченного диоксида кремния. Таблетки прессуются посредством механического пресса и покрываются микрокристаллической целлюлозой для медленного растворения.

Пример 2

Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления два раза в сутки. Показания: профилактика нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции в среднем и пожилом возрасте. В каждой таблетке содержится 150 мкг элементного лития и 1000 ME витамина D в форме кристаллического холекальциферола, приводимые ниже количества компонентов рассчитаны на приготовление 10 таблеток. Навеска 45 мг безводного пирувата лития перетирается с 250 мкг кристаллического холекальциферола и 200 мкг макрогола-6000, постепенно добавляются 3855 мг кукурузного крахмала и 100 мг тонкоизмельченного кремния диоксида. Таблетки прессуются посредством механического пресса и покрываются микрокристаллической целлюлозой для медленного растворения таблетки.

Пример 3 (контрольный)

Препарат для реабилитации пациентов с нейродегенеративной патологией в форме ампул для питья. Каждая ампула рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 5 мл раствора 300 мкг элементного лития. Для приготовления 10 ампул раствора 60 мг безводного цитрата лития растворяются в 50 мл очищенной воды и разливаются на 10 ампул по 5 мл.

Пример 4

Шипучие таблетки по 250 мг для приготовления раствора для питья. В каждой таблетке содержится 300 мкг элементного лития и 1000 ME витамина D. По сравнению с ампульными формами, обладают существенно меньшей хрупкостью, что важно при производстве и транспортировке. Приготовление раствора для питья также способствует гидратации организма и лучшему усвоению лития. Показания: долговременная профилактика нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции в среднем и пожилом возрасте. Приводимые ниже количества предназначены для приготовления 10 таблеток. Приготовление. Смесь №1: навеска 33 мг безводного карбоната лития перетирается с совместно с 970 мг безводного гидрокарбоната натрия и 1500 мг безводной лимонной кислоты в «сухой камере» (ламинарии). Смесь №2: перетирается 250 мкг кристаллического холекальциферола и 200 мкг макрогола-6000, в ламинарии добавляется перетертая смесь №1 и проводится тщательно перемешивание. Затем прессуется 10 таблеток. Таблетки должны хранится в сухом, темном контейнере. Применение: 1 таблетка растворяется в 250 мл чистой питьевой воды, углекислый газ удаляется, а полученный раствор содержит цитрат лития (300 мкг элементного лития) в смеси с цитратом натрия, который не оказывает существенного воздействия на всасывание лития.

Пример 5

Препарат для реабилитации пациентов с нейродегенеративной и сосудистой деменцией в форме раствора для внутривенного введения. В состав препарата входит элементный литий и нейроактивные пептиды глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин (GEFSV) и тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин (YGGFL) в эквимолярном соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к каждому биологически активному пептиду, составляющем 20000:1. Каждая ампула объемом 5 мл содержит 300 мкг элементного лития и нейротрофических пептидов и рассчитана на введение один раз в сутки в 500 мл физиологического раствора. Приготовление: навеска 60 мг особо чистого безводного цитрата лития растворяется в 30 мл дистиллированной воды, добавляется 10 мл 500 нмоль/л раствора пептида GEFSV и 10 мл 500 нмоль/л раствора пептида YGGFL. Данные пептиды были получены стандартными подходами к пептидному синтезу. После перемешивания смеси полученный раствор распределяется на 10 ампул.

Данный пример был опробован на клетках нейронов в культуре (in vitro) и на экспериментальных моделях животных с моделью деменции (in vivo). Для исследований на нейронах в культуре использовались 7-суточные культуры, полученные методом ферментно-механической диссоциации клеток мозжечка. Состояние культур контролировали ежедневно и на каждом этапе эксперимента путем визуального просмотра в инвертированном микроскопе при фазовом контрасте. Раствор препарата добавляли в среду культивирования на 2-е сутки in vitro на весь срок культивирования (до 7 суток), концентрация ионов лития в культуре составила 1 ммоль/л. Моделирование нейродегенеративного повреждения культур нейронов осуществляли глутаматом так, чтобы выживаемость нейронов составляла 30-80% от интактного контроля (концентрации глутамата составили 100-500 мкМ). Количественную оценку выживаемости клеток производили с помощью прямого подсчета выживших нейронов. В качестве контроля эффективности были использованы водный раствор, раствор цитрата натрия и раствор карбоната лития, содержащий ионы лития в той же концентрации (1 ммоль/л).

Добавление средства не изменяло выживаемость нейронов по сравнению с контрольными культурами, что указывает на полное отсутствие токсического эффекта препарата. Добавление препарата к культуре клеток начиная со 2-го дня выращивания (в концентрации иона лития, составившей 0.5-1 ммоль/л) повышало выживаемость нейронов при токсическом действии глутамата, в среднем, на 20% по сравнению с контролем (р<0.01).

На модели глутаматной токсичности было проведено сравнение эффектов препарата лития и нейротрофических пептидов и препарата, в состав которого входят только нейротрофические пептиды. При действии эквимолярного описанному выше раствора пептидов было установлено, что раствор пептидов повышает выживаемость нейронов при токсическом действии глутамата, в среднем, на 8% (р<0.05).

Сравнение с контрольном примером (см. пример №3 выше) с использованием тестов на клетках зернистых нейронов мозжечка в культуре (in vitro) показало, что цитрат лития достоверно повышал выживаемость нейронов на 14% по сравнению с водным контролем (р<0.05). Таким образом, очевиден синергидный эффект цитрата лития и нейроактивных пептидов, обусловленный специфическим транспортом цитрата лития внутрь нейронов посредством анионных каналов-транспортеров цитрата типа SLC13A5.

Данный пример был также опробован на экспериментальных моделях животных с моделью сосудистой деменции. Животная модель сосудистой деменции создавалась путем хронического снижения кровотока переднего мозга у старых крыс за счет билатеральной окклюзии каротидных артерий. На фоне применения препарата в течение 1-го месяца не отмечалось снижения двигательной активности в тесте «открытое поле» (в отличие от контрольной группы, характеризовавшейся прогрессивным снижением исследовательской активности), в то время как в контрольной группе отмечено достоверное ухудшение исследуемых параметров.

Пример 6

Биологически активная добавка для долговременной профилактики деменции в форме ампул для питья. Каждая ампула объемом 5 мл рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 300 мкг элементного лития и 1000 ME витамина D. Для приготовления 10 ампул раствора 141 мг обезвоженного салицилата лития растворяются в 45 мл очищенной воды при нагревании на водяной бане при 40…50°C. В отдельной пробирке приготовляется раствор масляной формы витамина D. Для этого берется такое количество раствора витамина D в масле, которое содержит 10000 ME витамина D и эмульгируется в 5 мл воды с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора (например, макрогол-6000). Полученный мицеллярный раствор витамина D смешивается с раствором соли лития, раствор взбалтывается и распределяется на 10 ампул по 5 мл.

Данный пример был опробован на крысах с моделью деменции. На фоне применения препарата в течение 1 месяца отмечалось повышение исследовательской активности в тесте «открытое поле» (р=0.047). Выживаемость животных существенно повысилась по сравнению с контролем (р=0.035).

Пример 7

Форма препарата: водный раствор для питья. Показания: лечение деменции на фоне глюкозотолерантности и инсулинрезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Препарат включает никотинат лития (900 мкг в расчете на Li+) в сочетании с витамином D3 (холекальциферол) при массовом соотношении Li:D3, равном 7:1. Мицеллирование витамина D3 осуществляется эмульгатором на основе этерифицированных рициноловых кислот. Никотинат-анион и повышенная доза витамина D3 улучшают кровоток в мелких сосудах головного мозга, проявляют независимый нейропротекторный эффект и способствуют снижению инсулинрезистентности.

Пример 8

Форма препарата: драже для рассасывания для приема 3 раза/сут. Показания: долговременная профилактика деменции у пациентов с нарушениями тонкой моторики и походки. Препарат содержит глицинат лития (300 мкг в расчете на Li+) в сочетании с витамином D3 (холекальциферол) при массовом соотношении Li:D3, равном 18:1. Глицинат-анион является тормозящим нейромедиатором и, помимо транспорта лития внутрь нейронов, оказывает положительное влияние на нейроны мозжечка, способствуя снижению нарушений моторики и походки. Витамин D также имеет самостоятельное значение для улучшения походки, поддерживая физиологический тонус мышечной ткани, улучшая быстроту двигательной реакции.

Пример 9

Форма препарата: таблетки для приема внутрь. Показания: лечение дегенерации нервной системы, вызванной алкоголем. Препарат содержит «бюджетную» форму лития (глюконат, 1000 мкг/таб в расчете на элементный литий) в сочетании с холекальциферолом (массовое соотношение Li:D3 равно 10:1). Глюконат-анион обеспечивает медленное всасывание лития из соли. Кроме того, глюконат-анион способствует снижению воспалительных процессов в гемато-энцефалическом барьере (ГЭБ). Повышенная проницаемость ГЭБ, характерная для пациентов с алкоголизмом, стимулирует развитие деменции. Витамин D также снижает воспаление ГЭБ и способствует компенсации возникающего при хроническом алкоголизме дефицита витамина D.

Пример 10

Форма препарата: таблетка для рассасывания под языком, содержащая 300 мкг элементного лития в форме пироглутамата, прием 3 р/сут. Показания: лечение деменции у людей пожилого возраста. Пироглутамат лития хорошо растворяется в воде, быстро всасывается со слюной, приоритетно поступая в спинномозговую жидкость и жидкость желудочков мозга. Пироглутамат также проявляет независимый ноотропный и нейропротекторный эффект, являясь необходимым компонентом таких нейропептидов, как орексин (нейротрофический эффект), тиролиберин (антидепрессивное действие), нейротензин (нейролептический эффект, регуляция допаминовой и ГАМК нейротрансмиссии, нейропротекция), пироглутамил аланин (ноотропный и нейропротекторный эффекты).

Нами были сформулированы и опробованы и другие составы, являющиеся примерами реализации изобретения (Таблица 1). Как показали наши исследования, особенно перспективны органические соли лития, характеризующиеся наиболее высокой биодоступностью (пироглутамат лития, тирозинат лития, аргининат лития, пируват лития, лизинат лития, малат лития и др.). Содержание солей лития в заявленном средстве существенно ниже токсикологического порога. Конкретные дозы заявленного средства выбираются в зависимости от цели (профилактика или лечение), сопутствующие патологии, с учетом возрастной группы пациентов и планируемого режима профилактики или терапии. Все заявленные сочетания компонентов дают одинаковый технический результат.

Содержание заявленных солей лития в сочетании с нейроактивными пептидами или в сочетании с витамином D в фармацевтическом средстве для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции является новым и не известно из уровня техники. Вышеприведенные сведения подтверждают возможность реализации изобретения с получением заявленного технического результата.

1. Средство для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, содержащее по меньшей мере одну соль лития и дополнительный компонент, отличающееся тем, что в качестве соли лития средство содержит соли из ряда: пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, адипат, салицилат, цитрат, бензоат, а в качестве дополнительного компонента средство содержит витамин D в форме холекальциферола при массовом соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к витамину D, равном (1:4)-(50:1).

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в дозированной форме, при этом суточная доза составляет 50-1000 мкг из расчета на элементный литий.

4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде раствора для питья, или таблеток для приготовления раствора для питья, или раствора для внутривенного введения, или интраназального спрея, или капсул, или таблеток, или драже, или свечей, или в виде трансдермальной системы и снабжено упаковкой и инструкцией по его применению.

5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение лития в течение 8-24 ч.

6. Средство для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, содержащее по меньшей мере одну соль лития и дополнительный компонент, отличающееся тем, что в качестве соли лития средство содержит соли из ряда: пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, адипат, салицилат, цитрат, бензоат, а в качестве дополнительного компонента оно содержит биологически активные нейротрофические пептиды из ряда: глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин (GEFSV), тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин (YGGFL), тирозин- глицин-глицин-фенилаланин-метионин (YGGFM), цистеин-цистеин-аргинин-глутамин-лизин (CCRQK), триптофан-триптофан-лейцин-аспарагин-серин-аланин-глицин-тирозин (WWLNSAGY), при молярном соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к биологически активному пептиду, равном (1000:1)-(1000000:1).

7. Средство по п. 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

8. Средство по п. 2, отличающееся тем, что оно выполнено в дозированной форме, при этом суточная доза лития составляет 50-1000 мкг из расчета на элементный литий.

9. Средство по п. 2, отличающееся тем, что оно выполнено в виде раствора для питья, или таблеток для приготовления раствора для питья, или раствора для внутривенного введения, или интраназального спрея, или капсул, или таблеток, или драже, или свечей, или в виде трансдермальной системы и снабжено упаковкой и инструкцией по его применению.

10. Средство по п. 2, отличающееся тем, что оно выполнено в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение лития в течение 8-24 ч.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается антигенной конструкции и фармацевтической композиции, содержащей ее, предназначенные для терапевтического и диагностического применения при лечении заболеваний и нарушений, которые вызываются или ассоциированы с нейрофибриллярными сплетениями.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения неврологического состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и инсульта.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к известным соединениям, представляющим собой производные (8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-ил)амидов общей формулы I, проявляющим способность ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, модулирующей активность α7 и/или α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, содержащей в качестве активного ингредиента кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана дигидроцитрата.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к сбору лекарственных растений ноотропного действия. Сбор лекарственных растений, обладающий ноотропным действием, включающий траву лабазника вязолистного, траву манжетки обыкновенной, побеги черники обыкновенной, зеленые листья бадана толстолистного, взятые в определенном соотношении.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, и может быть использовано для активации когнитивных функций у лабораторных животных. Для этого дают беспородным лабораторным мышам лекарственное средство «Полиоксидоний», которое добавляют в количестве 1 мг в день в течение 5 дней, смешивая его с едой.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающийся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.

Изобретение относится к производным пиперидина, перечисленным в формуле изобретения, обладающим свойством усиления активности глюкоцереброзидазы, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием и набору для лечения болезни Паркинсона.

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для предотвращения или лечения нейродегенеративных нарушений. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения нейродегенеративных нарушений, содержащая в качестве активного ингредиента смешанные растительные экстракты корневища Dioscorea batatas Decaisne, Dioscorea japonica Thunberg, или Dioscorea opposita Thunberg, и корневища Dioscorea nipponica, в определенном массовом отношении, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают активностью агониста рецептора D2.

Изобретение касается применения эпоксидов 3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, описываемых формулами 1-3, включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, в качестве средств для лечения болезни Паркинсона и противосудорожных средств, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоте, ее соли, выбранной из кислотно-аддитивных солей, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, солей аммония, солей тетраметиламмония, солей тетрабутиламмония, солей фармацевтически приемлемых органических аминов и солей природных основных аминокислот, или ее низкотоксичному и растворимому в воде сольвату, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона.

Изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающему введение пациенту натриевой соли Соединения X.

Настоящее изобретение относится к новым циклопентил- и циклогептилпиразоловым производным формулы I, где А и R1-R4 определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.
Наверх