Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3



Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3

 


Владельцы патента RU 2581362:

ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении и/или профилактике заболеваний, опосредованных каналами KCNQ2/3 K+. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 45 пр.

 

Изобретение относится к замещенным 2-оксо- и 2-тиоксо-дигидрохинолин-3-карбоксамидам, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, а также к указанным соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли, а также заболеваний и/или расстройств.

Лечение боли, в частности нейропатической боли, является очень важной проблемой в медицине. Во всем мире существует потребность эффективной терапии боли. Настоятельная потребность воздействия для направленного целевого лечения хронических и нехронических болезненных состояний, подходящих для пациента, которые были бы успешными и удовлетворительными для лечения боли у пациента, также описана во многих научных работах, которые были опубликованы в последнее время в области применения обезболивающих средств и фундаментальных исследований в области ноцицепции.

Патофизологической особенностью хронической боли является повышенная возбудимость нейронов. На возбудимость нейронов, очевидно, оказывает влияние активность K+ каналов, поскольку это определяется убедительно согласно мембранному потенциалу покоя клетки и, следовательно, порогу возбудимости. Гетерометрические K+ каналы молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных участков центральной (гиппокампа, миндалевидного тела) и периферической (ганглии задних корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация KCNQ2/3 K+ каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и связанным с ней снижением электрической возбудимости этих нейронов. Экспрессирующие KCNQ2/3 нейроны ганглий задних корешков вовлечены в трансмиссию ноцицептивных стимулов из периферии в спинной мозг (Passmore и др., J. Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36).

Таким образом, представляется возможным определить аналгетическую активность в предклинической невропатии и на моделях воспалительной боли для антагониста KCNQ2/3 ретигабина (Blackburn-Munro и Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost и др., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).

Таким образом, KCNQ2/3 K+ канал является подходящей исходной точкой для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, включающей хроническую боль, острую боль, невропатическую боль, воспалительную боль, висцеральную боль и мышечную боль (Nielsen и др., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), в особенности невропатическую и воспалительную боль.

Кроме того, KCNQ2/3 K+ канал является подходящей целевой мишенью для лечения различных других заболеваний, таких как, например, мигрень (US 2002/0128277), когнитивные заболевания (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), тревога (Korsgaard и др., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), эпилепсия (Wickenden и др., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469), недержание мочи (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), зависимость (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), маниакальный синдром/биполярные расстройства (Dencker et al., Эпилепсия Behav 2008, 12(1): 49-53) и дискинезия, связанная с дистонией (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6); 747-53).

Замещенные хинолины и другие соединения являются известными, например, из ЕР 1142877; I.V. Ukrainets et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.42, No.4, 2006, pages 475-487; I.V. Ukrainets et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.46, No.4, 2010, pages 445-451; I.V. Ukrainets et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.43, No.1, 2007, pages 58-62; US 2007/254862, US 2007/249605, и WO 2005/049608.

Замещенные соединения, которые обладают сродством к KCNQ2/3 K+ каналу, являются известными, например, из предыдущего уровня техники (WO 2008/046582, WO 2010/046108). Замещенные хинолоны являются известными, например, из WO 2007/070359. Замещенные хинолиноновые соединения являются также известными, например, из WO 2008/113006.

Существует потребность в других соединениях со сравнимыми или лучшими свойствами, принимая во внимание не только сродство к KCNQ2/3 K+ каналам как таковое (действенность, эфективность).

Таким образом, может быть выгодным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водных средах или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на пероральную биодоступность или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, что, например, может привести к более благоприятной длительности действия. Также слабое или отсутствующее взаимодействие с транспортными молекулами, которые участвуют в поступлении и выделении фармацевтических композиций, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия фармацевтических композиций. Кроме того, также должны быть как можно более низкими взаимодействия с ферментами, участвующими в распаде и выделении фармацевтических композиций, так как такие результаты исследований равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия фармацевтических композиций.

Кроме того, может быть выгодным, если соединения показывают высокую селективность в отношении других рецепторов KCNQ-семейства (специфичность), например, в отношении KCNQ1, KCNQ3/5 или KCNQ4. Высокая селективность может оказывать положительное воздействие на профиль побочного действия: например, известно, что соединения, которые (также) обладают сродством к KCNQ1, влекут за собой высокий риск сердечных побочных эффектов. Поэтому может быть желательной высокая селективность в отношении KCNQ1. Тем не менее, может быть также желательной для соединений высокая селективность в отношении других рецепторов. Например, может быть желательным для соединений проявлять незначительное сродство к DERG-ионному каналу или к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина), так как эти рецепторы связаны с появлением сердечных побочных эффектов. Также, улучшенная селективность относительно связывания с другими эндогенными белками (т.е., рецепторами или ферментами) может привести к улучшению профиля побочных эффектов, и тем самым к лучшей переносимости.

Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы обеспечить новые соединения, обладающие преимуществами по сравнению с соединениями из уровня техники. Эти соединения должны быть пригодными в особенности в качестве фармакологических активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично опосредованы KCNQ2/3 K+ каналами.

Задача решается с помощью обеспечения объекта согласно формуле изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, являются пригодными для лечения боли. Также неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, обладают очень хорошим сродством к KCNQ2/3 K+ каналу и, следовательно, являются пригодными для лечения расстройств и/или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 K+ каналами. ТАким образом, замещенные соединения действуют в качестве модуляторов, то есть, агонистов или антагонистов, KCNQ2/3 K+ канала.

Следовательно, настоящее изобретение относится к замещенному соединению общей формулы (I),

,

где

Х означает О или S, предпочтительно О,

R1 представляет собой C1-10-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

R2 представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; С(=O)Н; NO2; OCF3; SCF3; C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-NH-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-N(С1-4алифатический остаток)2, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; O-C1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; С(=O)Н; С(=O)-ОН; C(=O)-NH2; SCF3; S(=O)2-OH; NO2; OCF3; C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-NH-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; O-C1-4-алифатический остаток, O-C(=O)-C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-С1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)21-4-алифатический остаток, N(C1-4 алифатический остаток)-С(=O)-C1-4 алифатический остаток, или N(C1-4 алифатический остаток)-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н,

R7 представляет собой C1-10-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода,

где "алифатическая группа" и "алифатический остаток" могут в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными,

где "циклоалифатический остаток" и "гетероциклоалифатический остаток" могут в каждом случае быть насыщенными или ненасыщенными,

где "моно- или полизамещенный" в отношении "алифатической группы" и "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, ОН, OCF3, О-С1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)2-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-С1-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-C1-4-алифатический остаток, CN, CF3, СНО, СООН, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2;

где "моно- или полизамещенный" в отношении "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, =O, ОН, OCF3, O-C1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-С1-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-С1-4-алифатический остаток, CN, CF3, СНО, СООН, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH2, С(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2;

где "моно- или полизамещенный" в отношении "арила" и "гетероарила" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, , , , , NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, ОН, OCF3, O-C1-4-алифатический остаток, O-C(=O)-C1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-С1-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-C1-4-алифатический остаток, CN, CF3, С(=O)Н, С(=O)ОН, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, арил, гетероарил, С(=O)-NH2, С(=O)-NH(С1-4алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2;

за исключением следующего соединения:

- 1-этил-N-(4-метоксибензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид,

в виде свободных соединений, рацематов, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов в смесях, или индивидуального энантиомера или диастереомера, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, или в виде сольватов, в частности гидратов.

Термины "C1-10-алифатический остаток", "C1-8-алифатический остаток", "C1-6-алифатический остаток" и "C1-4-алифатический остаток" и "C1-2-алифатический остаток" в рамках данного изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, которые могут быть разветвленныни или неразветвленными, а также незамещенными или моно- или полизамещенными, которые содержат 1-10, или 1-8, или 1-6, или 1-4 или 1-2 атомов углерода, соответственно, то есть, C1-10 алканилы, C2-10 алкенилы и C2-10 алкинилы, а также C1-8 алканилы, С2-8 алкенилы и С2-8 алкинилы, а также C1-6 алканилы, С2-6 алкенилы и C2-6 алкинилы, а также C1-4 алканилы, C2-4 алкенилы и С2-4 алкинилы, а также C1-2 алканилы, С2-алкенилы и С2 алкинилы, соответственно. В данном случае, алкенилы включают по меньшей мере одну С-С двойную связь (С=С-связь) и алкинилы включают по меньшей мере одну С-С тройную связь (C≡C-связь). Предпочтительно, алифатические остатки выбраны из группы, которая включает алканильные (алкил) и алкенильные остатки, более предпочтительнми являются алканильные остатки. Предпочтительные C1-10-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Предпочтительные C1-8-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Предпочтительные C1-6-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Предпочтительные C1-4-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительные C2-10-алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенил, пентенил, гексенил гептенил, октенил, ноненил и деценил. Предпочтительные C2-8 алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенил, пентенил, гексенил гептенил и октенил. Предпочтительные С2-6-алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенил, пентенил и гексенил. Предпочтительные C2-4 алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3) и бутенил. Предпочтительные C2-10 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-СН2-С≡СН, -С≡С-СН3), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Предпочтительные C2-8 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-СН2-С≡СН, -С≡С-СН3), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил. Предпочтительные С2-6 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-СН2-С≡СН, -C≡C-СН3), бутинил, пентинил и гексинил Предпочтительные C2-4 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH2-C≡CH, -С≡С-СН3) и бутинил.

Термины "С3-6-циклоалифатический остаток" и "С3-10-циклоалифатический остаток" означают в рамках даного изобретения циклические алифатические углеводороды, которые содержат 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, соответственно, где углеводороды в каждом случае могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалифатические остатки могут быть связаны с соответствующей соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена циклоалифатического остатка. Циклоалифатические остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть, с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Кроме того, С3-10-циклоалифатический остаток может быть однократно или многократно соединенным с помощью мостика так как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло[2.2.2]октила. Предпочтительные С3-10 циклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, , , , , циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Предпочтительные С3-6 циклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексенил.

Термины "3-6-членный гетероциклоалифатический остаток" и "3-10-членный гетероциклоалифатический остаток" в рамках данного изобретения означают гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, которые содержат 3-6, то есть, 3, 4, 5 или 6 кольцевых членов, и 3-10, то есть, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых членов, соответственно, где в каждом случае по меньшей мере один, при необходимости также два или три атома углерода заменены на гетероатом или группу гетероатомов, каждая из которых выбрана независимо друг от друга из группы, которая включает О, S, S(=O)2, N, NH и N(С1-8-алкил), предпочтительно N(СН3), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклоалифатический остаток может быть связан с соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена гетероциклоалифатического остатка. Гетероциклоалифатические остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть, с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Предпочтительные Гетероциклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает азетидинил, азиридинил, азепанил, азоканил, диазепанил, дитиоланил, дигидрохинолинил, дигидропирролил, диоксанил, диоксоланил, диоксепанил, дигидроинденил, дигидропиридинил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, дигидроиндолинил, дигидроизоиндолил, имидазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксетанил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиранил, тетрагидропирролил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридоиндолил, тетрагидронафтил, тетрагидрокарболинил, тетрагидроизоксазоло-пиридинил, тиазолидинил и тиоморфолинил.

Термин "арил" в рамках данного изобретения означает ароматические углеводороды, которые содержат 6-14 кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом желаемом и возможном положении арила. Арил может быть связан с соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена арильного остатка. Арильные остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть, с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, который в свою очередь может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно, арил выбран из группы, которая включает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, флуоренил и антраценил, каждый из которых может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.

Термин "гетероарил" в рамках данного изобретения означает 5 или 6-членный циклический ароматический остаток, который содержит по меньшей мере 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы каждый выбран независимо друг от друга из группы S, N и О и гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения на гетероариле, заместители могут быть одинаковыми или различными и и быть в любом желаемом и возможном положении гетероарила. Связывание с соподчиненной общей структурой может быть совершено с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена гетероарильного остатка. Гетероарил может также быть частью би- или полициклической системы, которая имеет вплоть до 14 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими коляцами, то есть, с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, который в свою очередь может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Предпочтительно, если гетероарильный остаток выбран из группы, которая включает бензофуранил, бензоимидазолил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензоксадиазолил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, хинолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фурил (фуранил), имидазолил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазоил, изотиазолил, индолил, нафтиридинил, оксазолил, оксадиазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пуринил, феназинил, тиенил (тиофенил), триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил и триазинил. Фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил и тиенил являются особенно предпочтительными.

Термины "арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток, или циклоалифатический остаток, соединенный с помощью мостиковой С1-4-алифатической группы или C1-8-алифатической группы" означают в рамках данного изобретения, что выражения "арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток и циклоалифатический остаток" имеют вышеуказанные значения и связаны с соответствующей соподчиненной общей структурой с помощью C1-4-алифатической группы или С1-8-алифатической группы, соответственно. C1-4 алифатическая группа и C1-8-алифатическая группа могут во всех случаях быть разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными. Кроме того, C1-4 алифатическая группа может во всех случаях быть насыщенной или ненасыщенной, то есть, может быть C1-4 алкиленовой группой, C2-4 алкениленовой группой или C2-4 алкиниленовой группой. Тоже самое применяется к C1-8-алифатической группе, то есть, C1-8-алифатическая группа может во всех случаях также быть насыщенной или ненасыщенной, то есть, может быть C1-8 алкиленовой группой, С2-8 алкениленовой группой или C2-8 алкиниленовой группой. Предпочтительно, C1-4-алифатическая группа представляет собой C1-4 алкиленовую группу или C2-4 алкениленовую группу, более предпочтительно C1-4 алкиленовую группа. Предпочтительно, C1-8-алифатическая группа представляет собой C1-8 алкиленовую группу или C2-8 алкениленовую группу, более предпочтительно C1-8 алкиленовую группу. Предпочтительные C1-4 алкиленовые группы выбраны из группы, которая включает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН2-(СН2)2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)- и -С(СН3)(СН2СН3)-. Предпочтительные C24 алкениленовые группы выбраны из группы, которая включает -СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(СН3)=СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН3)=СН-СН2-, -СН=С(СН3)-СН2-, -С(СН3)=С(СН3)- и -С(СН2СН3)=СН-. Предпочтительные C2-4 алкиниленовые группы выбраны из группы, которая включает -С≡С-, -С≡С-СН2-, -С≡С-СН2-СН2-, -С≡С-СН(СН3)-, -СН2-С≡С-СН2- и -С≡С-С≡С-. Предпочтительные C1-8 алкиленовые группы выбраны из группы, которая включает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН2-(СН2)2-СН2-, -СН(CH3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(CH3)-СН2-, -СН(CH3)-СН(CH3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -С(CH3)2-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -С(CH3)(СН2СН3)-, -СН2-(СН2)3-СН2-, -СН(CH3)-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН(CH3)-СН2-СН2-, -СН(CH3)-СН2-СН(CH3)-, -СН(CH3)-СН(CH3)-СН2-, -С(CH3)2-СН2-СН2-, -СН2-С(CH3)2-СН2-, -СН(СН2СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН2СН3)-СН2-, -С(CH3)2-СН(CH3)-, -СН(СН2СН3)-СН(CH3)-, -С(CH3)(СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-СН2-, -С(СН2СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН2СН3)-, -С(CH3)(СН2СН2СН3)-, -С(СН2СН3)2- и -СН2-(СН2)4-СН2-. Предпочтительные С2-8 алкениленовые группы выбраны из группы, которая включает -СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(CH3)=СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-, -С(CH3)=СН-СН2-, -СН=С(CH3)-СН2-, -С(CH3)=С(CH3)-, -С(СН2СН3)=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН2-СН2-СН2-, -СН=СН=СН-СН2-СН2- и -СН=СН2-СН-СН=СН2-. Предпочтительные C2-8 алкиниленовые группы выбраны из группы, которая включает -C≡C-, -C≡C-CH2-, -С≡С-СН2-СН2-, -С≡С-СН(CH3)-, -СН2-С≡С-СН2-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-С(CH3)2-, -С≡С-СН2-СН2-СН2-, -СН2-С≡С-СН2-СН2-, -C≡C-C≡C-CH2- и -С≡С-СН2-С≡С.

В отношении "алифатического остатка" и "алифатической группы" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения, в отношении соответствующих остатков или групп, к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, ОН, OCF3, O-C1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-С1-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-С1-4-алифатический остаток, CN, CF3, СНО, СООН, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2. Термин "полизамещенный" в отношении полизамещенных остатков и групп включает полизамещение этих остатков и групп либо на разных, либо на одинаковых атомах, например тризамещенный на одинаковом атоме углерода, как в случае CF3 или CH2CF3, или в разных местах, как в случае СН(ОН)-CH=CH-CHCl2. Заместитель может, при необходимости, в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.

В отношении "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения, в отношении соответствующие остатков, к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(С1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, =O, ОН, OCF3, O-C1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-С1-4-алифатический остаток, CN, CF3, СНО, СООН, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2. Термин "полизамещенный" в отношении полизамещенных остатков и групп, включает полизамещение этих остатков и групп, либо на разных, либо на одинаковых атомах, например дизамещенных на одинаковом атоме углерода, как в случае 1,1-дифторциклогексила, или в разных местах, как в случае 1-хлор-3-фторциклогексила. Заместитель может при необходимости в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.

Предпочтительные заместители "алифатического остатка" и "алифатической группы" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, OCF3, О-С1-4-алифатический остаток, O-(C1-4-алифатический группа)-O-С1-4-алифатический остаток, O-(С1-4-алифатический группа)-ОН, SH, SCF3, S-С1-4-алифатический остаток, S(=O)2-C1-4-алифатичоский остаток, S(=O)2-NH-С1-4-алифатический остаток, CN, CF3, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, СООН, CONH2, C(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2.

Предпочтительные заместители "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, =O, ОН, OCF3, O-C1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-C1-4-алифатический остаток, CN, CF3, C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CONH2, С(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2.

В отношении "арила" и "гетероарила" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, , , , , NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, ОН, OCF3, О-С1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-O-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-С1-4-алифатический остаток, CN, CF3, С(=O)Н, С(=O)ОН, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, арил, гетероарил, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2 на одном или при необходимости разных атомах, где заместитель может при необходимости в свою очередь юыть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.

Предпочтительные заместители "арила" и "гетероарила" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, , , , , NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)2-C1-4 алифатический остаток, ОН, OCF3, O-C1-4-алифатический остаток, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)2OH, S(=O)21-4-алифатический остаток, S(=O)2-NH-С1-4-алифатический остаток, CN, CF3, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-С1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, С3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, CONH2, C(=O)-NH(C1-4 алифатический остаток), C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2, арил, предпочтительно фенил, или бензил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, CN, CF3, СН3, С2Н5, изопропил, трет-бутил, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, O-СН3, OCF3, O-СН2-ОН, O-СН2-O-СН3, SH, S-СН3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(С2Н5) и N(С2Н5)2, гетероарил, предпочтительно пиридил, тиенил, фурил, тиазолил или оксазолил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, CN, CF3, СН3, С2Н5, изопропил, трет-бутил, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, O-СН3, OCF3, O-СН2-ОН, O-СН2-O-СН3, SH, S-СН3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(С2Н5) и N(С2Н5)2.

Соединения согласно изобретению определены заместителями, например R1, R2 и R3 (заместители первого рода) которые в свою очередь при необходимости замещены (заместители второго рода). В зависимости от определения, эти заместители заместителей могут быть в свою очередь повторно замещены (заместители третьего рода). Если, например, R1=C1-10 алифатический остаток (заместитель первого рода), тогда C1-10 алифатический остаток может быть в свою очередь замещен, например NH-C1-4 алифатическим остатком (заместитель второго рода). Это дает функциональную группу R1=(C1-10 алифатический остаток-NH-C1-4 алифатический остаток). NH-C1-4 алифатический остаток может тогда в свою очередь быть повторно замещенным, например Cl (заместитель третьего рода). В общем, это дает функциональную группу R1=C1-10 алифатический остаток-NH-С1-4 алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток NH-C1-4 алифатического остатка замещен Cl.

Однако, в предпочтительном варианте осуществления, заместители третьего рода не могут быть повторно замещены, то есть, потом нет заместителей четвертого рода.

В другом предпочтительном варианте осуществления, заместители второго рода могут не быть повторно замещены, то есть, тогда потом даже нет заместителей третьего рода. Другими словами, в этом варианте осуществления, в случае общей формулы (I), например, функциональные группы для R1-R7 могут каждая при необходимости быть замещена; однако, соответствующие заместители могут тогда в свою очередь не быть повторно замещены.

В некоторых случаях, соединения в соответствии с изобретением определены заместителями, которые являются или несут арильный или гетероарильный остаток, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые вместе образуют вместе с атомом(ами) углерода или гетероатомом(ами), которые их соединяют, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный. Оба эти арильные или гетероарильные остатки и (гетеро)ароматические кольцевые системы, образованные таким способом, могут при необходимости быть конденсированными с циклоалифатическим, предпочтительно С3-6 циклоалифатическим остатком, или гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, или с арилом или гетероарилом, например, с С3-6 циклоалифатическим остатком, таким как циклопентил, или 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, таким как морфолинил, или арил, таким как фенил, или гетероарил, таким как пиридил, где циклоалифатические или гетероциклоалифатические остатки, арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким способом, могут в свою очередь быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.

В некоторых случаях, соединения в соответствии с изобретением определены заместителями, которые являются или несут циклоалифатический остаток или гетероциклоалифатический остаток, соответственно, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые образуют с атомом(ами) углерода или гетероатомом(ами), которые их соединяют, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую кольцевую систему. Обе эти циклоалифатические или гетероциклоалифатические кольцевые системы и (гетеро)циклоалифатические кольцевые системы, образованные таким образом, могут при необходимости быть конденсированными с арилом или гетероарилом или с циклоалифатическим остатком, предпочтительно С3-6 циклоалифатическим остатком, или гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, например, с арилом, таким как фенил, или гетероарилом, таким как пиридил, или циклоалифатическим остатком, таким как циклогексил, или гетероцикпоалифатическим остатком, таким как морфолинил, где арильные или гетероарильные остатки или циклоалифатические или гетероциклоалифатические остатки, конденсированные таким образом, могут в свою очередь быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.

В рамках данного изобретения, символ

который используется в формулах, означает присоединение соответствующиго остатка к соответствующей соподчиненной общей структуре.

Если остаток неоднократно имеет место в молекуле, тогда этот остаток может иметь соответственно разные значения для различных заместителей: если, например, оба R2 и R3 означают 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, тогда 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток может, например, представлять собой морфолинил для R2 и могут представлять собой пиперазинил для R3.

Термин "соли физиологически приемлемых кислот" относится в рамках данного изобретения к солям соответствующего активного ингредиента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми - в частности когда используются в отношении людей и/или других млекопитающих. Гидрохлорид является особенно предпочтительным. Примеры физиологически приемлемых кислот представляют собой: хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, углеродную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, сахарную кислоту, монометилсебациновую кислоту, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2, 3 или 4-аминобензойную кислоту, 2,4,6-триметилбензойную кислоту, α-липоевую кислоту, ацетилглицин, гиппуровую кислоту, фосфорную кислоту, аспаргиновую кислоту. Лимонная кислота и хлористоводородная кислота являются особенно предпочтительными.

Термин "соли физиологически приемлемых оснований" относится в рамках данного изобретения к солям соответствующего соединения согласно изобретению - таких как анион, например, при депротонировании пригодной функциональной группы - с по меньшей мере одним катионом или основанием - предпочтительно с по меньшей мере одним неорганическим катионом - которые являются физиологически приемлемыми - в частности при применении к людям и/или млекопитающим. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли (моно-) или (ди)натрия, (моно-) или (ди)калия, магния или кальция, а также соли аммония [NHxR4-х]+, где х=0, 1, 2, 3 или 4 и R представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-4 алифатический остаток.

Предпочтительные варианты соединения в соответствии с общей формулой (I) имеют общие формулы (I-I), и/или (I-II):

Особенно предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой (I-I), то есть, соединение в соответствии с общей формулой (I), где Х означает О.

Дополнительно предпочтительные варианты соединения в соответствии с общей формулой (I) имеют общие формулы (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id):

.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с общей формулой (I), где

R1 означает C1-10-алифатический остаток, предпочтительно C1-8-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-С1-4-алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, и С(=O)-ОН,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный О-С1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С3-6 циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

и где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, С1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

или означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, С3-6 циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, , , , , бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, O-CH2-OH, O-СН2-O-СН3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

и где арильный или гетероарильный остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN и С(=O)-ОН,

Х представляет собой О или S;

R2 представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой С1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной, предпочтительно представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; С1-4-алифатический остаток, S-С1-4-алифатический остаток, O-C1-4-алифатический остаток, где С1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C1-4-алифатический остаток и O-C1-4-алифатический остаток, где С1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и где С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, незамещенный C1-4-алифатический остаток и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-NH-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2, O-C1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)21-4-алифатический остаток, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, и NH-S(=O)2-C1-4-алифатический остаток, где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и O-C1-4-алифатический остаток; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, C1-4-алифатический остаток и O-C1-4-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной C1-4 алифатической группы,

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н,

R7 означает C1-10-алифатический остаток, предпочтительно C1-8-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С3-6 циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

и где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток

R1 означает С1-10-алифатический остаток, предпочтительно C1-8-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С3-6 циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-С1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

и где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, С1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

или означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, С3-6 циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, , , , , бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный О-С1-4-алифатический остаток, и

где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, О-СН2-ОН, O-СН2-O-СН3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

и где арильный или гетероарильный остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN и С(=O)-ОН.

В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток

R1 представляет собой частичную структуру (Т1)

,

где

m означает 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно означает 0, 1, или 2,

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4 алифатический остаток или С(=O)-ОН,

предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток,

более предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток,

даже более предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-4 алифатический остаток или С1-4 алифатический остаток, и

R8c означает С1-4 алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно когда m не представляет собой 0, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

или означает - предпочтительно когда m представляет собой 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, С3-6 циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, , , , , бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН.

Предпочтительно,

R1 представляет собой частичную структуру (Т1), где

m означает 0, 1, или 2,

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток,

предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-2 алифатический остаток или С1-2 алифатический остаток, и

R8c означает См алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С3-6 циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН.

или означает - предпочтительно когда m представляет собой 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, С3-6 циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил или оксазолил,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и C(=O)-O-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем выбранным из группы, которая включает F, Cl, СН3, O-СН3, CF3 и OCF3,

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН.

Более предпочтительно,

R1 представляет собой частичную структуру (Т1),

где

m означает 0, 1, или 2,

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток,

предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-2 алифатический остаток или C1-2 алифатический остаток, и

R8c означает C1-4 алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, O-C1-4 алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, O-C1-4 алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает - предпочтительно когда m представляет собой 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, С3-6 циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, фенил, тиенил или пиридил,

где бензил, фенил, тиенил и пиридил, могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, СН3, O-СН3, CF3 и OCF3, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН.

В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток

R1 представляет собой частичную структуру (Т1),

где

m означает 0, 1 или 2 и

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток; предпочтительно Н, F, СН3 или ОСН3;

R8c означает C1-4 алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный O-C1-4 алифатический остаток, CF3, и незамещенный C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный O-C1-4 алифатический остаток, CF3, и незамещенный C1-4-алифатический остаток,

или

где

m означает 0,

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток; предпочтительно Н, F, СН3 или ОСН3; и

R8c означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3, С(=O)-O-С2Н5 и фенил,

где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, СН3, O-СН3, CF3 и OCF3.

Особенно предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой (I) которое имеет следующую общую формулу (Ie):

.

В частности,

R1 представляет собой арил, предпочтительно фенил, или гетероарил, предпочтительно пиридил или тиенил, в каждом случае незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, ОСН3, OCF3, CF3, CN, и СН3.

предпочтительно представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, ОСН3, OCF3, CF3, CN, и СН3,

или представляет собой незамещенный C1-6-алифатический остаток.

В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток Х означает О.

В другом предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток Х означает S.

В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток

R2 представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной.

Предпочтительно,

R2 представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, O-C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C1-4-алифатический остаток и O-C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

и где С3-6-циклоал иератически и остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, незамещенный C1-4-алифатический остаток и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток.

Более предпочтительно,

R2 представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, или O-C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, или пиперидинил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, незамещенный C1-4-алифатический остаток и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

и где циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил или пиперидинил может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, ОН, незамещенный C1-4-алифатический остаток и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток.

Даже более предпочтительно,

R2 представляет собой F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; O-метил; O-этил; O-(СН2)2-O-СН3; O-(СН2)2-ОН; S-Метил; S-Этил; циклопропил, циклобутил, циклопентил, и циклогексил.

Еще более предпочтительно,

R2 выбран из группы, которая включает F; Cl; Br; CF3; CN; SCF3; OCF3; СН3; С2Н5; н-пропил; изопропил; трет-бутил; циклопропил; O-СН3 и O-С2Н5.

В частности,

R2 выбран из группы, которая включает F; Cl; Br; CF3; СН3; С2Н5, изопропил; циклопропил; и O-СН3.

В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остатки

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; С(=O)Н; С(=O)-ОН; C(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-NH-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-N(C1-4 алифатический остаток)2, O-C1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)21-4-алифатический остаток, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, NH-C(=O)-C1-4 алифатический остаток, и NH-S(=O)2-C1-4-алифатический остаток, где С1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и O-C1-4-алифатический остаток; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C1-4-алифатический остаток и O-C1-4-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной C1-4 алифатической группы,

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

Предпочтительно,

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; С(=O)Н; С(=O)-ОН; С(=O)-NH2; S(=O)2-OH; NO2; C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4 алифатический остаток, O-C1-4-алифатический остаток, O-C(=O)-C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, S(=O)21-4-алифатический остаток, где С1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и O-C1-4-алифатический остаток; С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C1-4-алифатический остаток и O-C1-4-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной C1-4 алифатической группы,

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

Более предпочтительно,

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=O)H; NO2; C1-4-алифатический остаток, C(=O)-C1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4 алифатический остаток, O-C1-4-алифатический остаток, S-C1-4-алифатический остаток, где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, и O-C1-4-алифатический остаток; С3-6-циклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C1-4-алифатический остаток и O-C1-4-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной C1-4 алифатической группы,

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; (C=O)-C1-4 алифатический остаток, C1-4 алифатический остаток, O-C1-4 алифатический остаток, S-C1-4 алифатический остаток, где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, ОН, и O-СН3;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

Предпочтительно,

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; циклопропил; С(=O)-метил; С(=O)-этил; (С=O)-изопропил; (С=O)-трет-бутил; O-метил; O-этил; O-изопропил; O-трет-бутил; O-(СН2)2-O-СН3; S-Метил; S-Этил;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

В частности,

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; (С=O)-метил; (С=O)-этил; (С=O)-изопропил; (С=O)-трет-бутил; метил; этил; изопропил; трет-бутил; O-метил; O-Этил; O-изопропил; O-трет-бутил; OCF3; S-метил; S-этил; и SCF3;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

Более предпочтительно,

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 и NO2;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

Наиболее предпочтительно,

R3, R4 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н или F, предпочтительно каждый означает Н; и

R5 означает Н; F; Cl; Br; CF3; OCF3; CN; или NO2; предпочтительно означает F; Cl; Br; CF3; OCF3; или CN.

В особенно предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I)

по меньшей мере один из остатков R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

В другом особенно предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I)

по меньшей мере два из остатков R3, R4, R5 и R6 означают Н, предпочтительно по меньшей мере два из R3, R4 и R6 означают Н.

В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток

R7 означает C1-10-алифатический остаток, предпочтительно C1-8-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, и С(=O)-ОН,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3 - 10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-ОН, C(=O)-O-C1-4-алифатический остаток С3-6 циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

и где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(C1-4 алифатический остаток), N(C1-4 алифатический остаток)2, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток и С(=O)-ОН,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток

R7 означает C1-10-алифатический остаток, предпочтительно C1-8-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, СООН, CF3, CN, и C1-4-алифатический остаток

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, CN, С1-4-алифатический остаток, С3-6 циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный О-С1-4-алифатический остаток, и

где С3-6 циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, и C1-4-алифатический остаток,

и где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостика, предпочтительно является соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO2, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, CN, и C1-4-алифатический остаток,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Предпочтительно,

R7 означает C1-8-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, C(=O)-O-C1-4-алифатический остаток, СООН, CF3, и C1-4-алифатический остаток

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SCF3, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, S-C1-4 алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, CN, и C1-4-алифатический остаток,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Более предпочтительно,

R7 означает C1-8-алифатический остаток, предпочтительно C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, СООН, CF3, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, и C1-4-алифатический остаток

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток, где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть соединенным с помощью мостика, предпочтительно является соединенным с помощью мостиковой C1-8 алифатической группы, предпочтительно C1-4 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, CN, и C1-4-алифатический остаток,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Даже более предпочтительно,

R7 означает C1-8-алифатический остаток, предпочтительно C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, СООН, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

or означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF3, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток, и

где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть соединенным с помощью мостика, предпочтительно является соединенным с помощью мостиковой незамещенной C1-8 алифатической группы, предпочтительно незамещенной C1-4 алифатической группы,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Еще более предпочтительно,

R7 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, СООН, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, ОН, CF3 и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным ОН или незамещенным О-С1-4-алифатическим остатком.

и где С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть соединенным с помощью мостика, предпочтительно является соединенным с помощью мостиковой незамещенной C1-4 алифатической группы,

при условии, если R7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

В частности,

R7 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С1-4-алифатический остаток, СООН, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток, предпочтительно незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, ОН, О-С1-4-алифатический остаток, OCF3, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН,=O, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, SCF3, S-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

при условии, если R7 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Наиболее предпочтительно,

R7 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, ОН, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, СООН и O-C1-4-алифатический остаток, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, СООН и O-C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, и незамещенный O-C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C1-4 алифатический остаток, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

при условии, если R7 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Особенно наиболее предпочтительно

R7 выбран из группы, которая включает СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, C5H11, СН(CH3)2, С2Н4-СН(CH3)2, С3Н6-СН(CH3)2, CH2OH, C2H4OH, СН2-ОСН3, С2Н4-ОСН3, С3Н6-ОСН3, СН2-O-С2Н5, С2Н4-O-С2Н5, СН2-СН(CH3)(ОСН3), СН2-СН(С2Н5)(ОСН3), СН(CH3)(СН2-ОСН3), СН(С2Н4-ОСН3)2, СН(С2Н5)(СН2-ОСН3), С2Н4-O-С2Н4-O-СН3, СН2-O-С2Н4-O-СН3, С2Н4-O-С2Н4-ОН, СН2-O-С2Н4-ОН, СН2-С(=O)O-СН3, С2Н4-С(=O)ОСН3, С2Н4-С(=O)ОН, СН2-С(=O)ОН,

или означает незамещенный С3-6-циклоалифатический остаток или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно тетрагидропиранил или пиперидинил.

Особенно предпочтительным также является соединение в соответствии с общей формулой (I), где

R1 представляет собой частичную структуру (Т1),

,

где

m означает 0, 1 или 2 и

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток; предпочтительно Н, F, СН3 или ОСН3;

R8c означает C1-4 алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный O-C1-4 алифатический остаток, CF3, и незамещенный C1-4-алифатический остаток,

или означает С3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный O-C1-4 алифатический остаток, CF3, и незамещенный C1-4-алифатический остаток,

или

где

m означает 0,

R8a и R8b каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C1-4 алифатический остаток или C1-4 алифатический остаток; предпочтительно Н, F, СН3 или ОСН3; и

R8c означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-СН3, С(=O)-С2Н5, С(=O)-O-СН3, С(=O)-O-С2Н5 и фенил,

где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4 алифатический остаток, OCF3, CF3, CN, C1-4-алифатический остаток, С(=O)-СН3, C(=O)-С2Н5, C(=O)-O-СН3 и С(=O)-O-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, СН3, O-СН3, CF3 и OCF3,

Х представляет собой О или S, предпочтительно О;

R2 выбран из группы, которая включает F; Cl; Br; CF3; СН3; С2Н5, изопропил; циклопропил; и O-СН3;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 и NO2;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н,

R7 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, СООН, С(=O)-O-С1-4-алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C1-4-алифатический остаток, CF3, и C1-4-алифатический остаток, предпочтительно незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, OCF3, CF3, и C1-4-алифатический остаток,

где C1-4-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, и незамещенный О-С1-4-алифатический остаток,

или означает незамещенный С3-6-циклоалифатический остаток или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,

при условии, если R7 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.

Особенно предпочтительным также является соединение в соответствии с общей формулой (I), где

R1 представляет собой арил, предпочтительно фенил, или гетероарил, предпочтительно пиридил или тиенил, в каждом случае незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, ОСН3, OCF3, CF3, CN, и СН3,

предпочтительно представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, ОСН3, OCF3, CF3, CN, и СН3;

Х представляет собой О;

R2 выбран из группы, которая включает F, Cl, CF3, СН3, С2Н5, изопропил, циклопропил, и O-СН3; предпочтительно выбран из группы, которая включает СН3, С2Н5, ОСН3 и CF3;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3 и NO2;

предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н, более предпочтительно при условии, что R5 не представляет

собой Н;

R7 означает насыщенный C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-СН3, O-С2Н5, OCF3, ОС2Н4-O-СН3, СООН, С(=O)ОСН3, SCF3, и CF3,

предпочтительно означает насыщенный C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-СН3, O-С2Н5, OCF3, ОС2Н4-O-СН3, СООН, и С(=O)ОСН3.

В особенности предпочтительными являются соединения в соответствии с общей формулой (I), выбранные из группы, которая включает:

1 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

2 Амид 1-бутил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

3 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

4 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

5 Амид 1-этил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

6 Амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

7 Амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

8 Амид 1-этил-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

9 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

10 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

11 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-пропил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

12 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-1-(3-метил-бутил)-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

13 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-1-(4-метил-пентил)-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

14 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(3-метокси-пропил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

15 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[2-(2-метокси-этокси)-этил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

16 Амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

17 Амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

18 Амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

19 Амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

20 Амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

21 Амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

22 Амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

23 Амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

24 Амид N-(4,4-диметил-пентил)-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

25 Амид N-(4,4-диметил-пентил)-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

26 Метиловый эфир 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусной кислоты;

27 Метиловый эфир 3-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-пропионовой кислоты;

28 2-[3-[(3-Фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусная кислота;

29 3-[3-[(3-Фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-пропионовая кислота;

30 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[1-(метоксиметил)-пропил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

31 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[2-метокси-1-(метоксиметил)-этил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

32 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-бутил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

33 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметилокси)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

34 Амид 7-фтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

35 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-1-метил-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

36 Амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

37 Амид 7-хлор-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

38 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-гидрокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

39 Амид 1-(2-этокси-этил)-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

40 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-изопропил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

41 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-пентил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

42 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

43 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-пропил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

44 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-тетрагидро-пиран-4-ил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты; и

45 Амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-1-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;

соответственно в виде свободных соединений; рацематов; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов в смесях или в виде индивидуального энантиомера или диастереомера; или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований; или в виде сольватов, в частности гидратов.

Замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I) и соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие соли и сольваты являются токсикологически безопасными, а поэтому пригодыми в качестве фармацевтически активных ингредиентов в фармацевтических композициях.

Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I), в каждом случае при необходимости необязательно в виде одного из его чистых стереоизомеров, в особенности энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, в особенности энантиомеров и/или диастереомеров, при любом желаемом соотношении компонентов в смеси, или соответственно в виде физиологически приемлемой соли, или соответственно в виде соответствующего сольвата, а также необязательно по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или необязательно по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.

Также, 1-этил-N-(4-метоксибензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, а также его соответствующие соответствующие соли и сольваты являются токсикологически безопасными, а поэтому являются пригодными в качестве фармацевтически активных ингредиентов в фармацевтических композициях.

Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит 1-этил-N-(4-метоксибензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, при необходимости в виде физиологически приемлемой соли, или соответственно в виде его соответствующего сольвата, а также необязательно по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или необязательно по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.

Эти фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными в частности для модуляции KCNQ2/3 K+ каналов, предпочтительно для ингибирования KCNQ2/3 K+ канала и/или стимуляции KCNQ2/3 K+ канала, то есть, они оказывают агонистическое или антагонистическое влияние.

Так же, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются предпочтительно пригодными для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 K+ каналами.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодной для введения взрослым и детям, включая детей, начинающих ходить, и младенцев.

Фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением можно приготовить в жидкой, полутвердой или твердой фармацевтической форме, например в форме инъекционных растворов, капель, соков, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, накладок, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, гелей, эмульсий, аэрозолей или в лекарственной формы, состоящей из множества частиц, например в форме пилюль или гранул, при необходимости спрессованных в таблетки, декантированных в капсулы или суспендированных в жидкости, а также быть введенной как таковая.

В дополнение к по меньшей мере одному замещенному соединению общей формулы (I), при необходимости в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, его рацемата или в виде смесей стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, в любом желаемом соотношении компонентов в смесях, или при необходимости в виде соответствующей соли или соответственно в виде соответствующего сольвата, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обычно может содержать дополнительно физиологически приемлемые фармацевтические вспомогательные вещества, которые, например, могут быть выбраны из группы, которая включает носители, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, распадающиеся вещества, добавки, снижающие трение, смазывающие вещества, ароматизаторы и связующие вещества.

Выбор физиологически приемлемых вспомогательных веществ и их количеств зависит от предназначенного пути введения фармацевтической композиции, а именно перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, интраназального, буккального, ректального или локального, например, при инфекциях кожи, слизистых оболочек и глаз. Составы в виде таблеток, драже, капсул, гранул, пилюль, капель, соков и сиропов предпочтительно пригодны для перорального введения, тогда как растворы, суспензии, легковосстанавлимые высушенные составы и спреи предпочтительно пригодны для парентерального, местного и ингаляционного введения. Замещенные соединения в соответствии с изобретением, используемые в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, используемые в лекарственном средстве в соответствии с изобретением, могут находиться в форме депо, в растворенной форме или в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению через кожу, в виде подходящих составов для подкожного введения. Лекарственные формы, которые могут использоваться перорально или чрескожно, могут высвобождать соответствующее замещенное соединение в соответствии с изобретением замедленным образом.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно приготовить с помощью общепринятых средств, устройств, методов и способов, известных из уровня техники, таких как описаны, например, в "Remingtons Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17-e издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, в особенности в части 8, разделы 76-93. Соответствующее описание включено в настоящую заявку в качестве ссылки и составляет часть описания. Количество соответствующего замещенного соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I), которое должно быть введено пациенту, может изменяться и зависеть, например, от веса или возраста пациента и способа введения, показания и тяжести расстройства. Обычно вводят от 0.001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0.05 до 75 мг/кг, особенно предпочтительно от 0.05 до 50 мг по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением, в перерасчете на вес пациента.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является предпочтительно пригодной для лечения и/или профилактика одного или нескольких заболеваний и/или расстройств, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодной особенно предпочтительно для лечения боли, еще более предпочтительно острой боль, хронической боль, невропатической боли, висцеральной боли, воспалительной боли и мышечной боли, и наиболее предпочтительно для лечения невропатической боли.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением также предпочтительно применима для лечения и/или профилактики эпилепсии.

Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения в модуляции KCNQ2/3 K+ каналов, предпочтительно для применения в ингибировании и/или стимуляции KCNQ2/3 K+ канала.

Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечении расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 K+ каналами.

Настоящее изобретение further относится к 1-этил-N-(4-метоксибензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиду, и также при необходимости к одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения в модуляции KCNQ2/3 K+ каналов, предпочтительно для применения для ингибирования и/или стимуляции KCNQ2/3 K+ канала.

Поэтому настоящее изобретение также относится к 1-этил-N-(4-метоксибензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиду, а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 K+ каналами.

Предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.

Предпочтительным также является 1-этил-N-(4-метоксибензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.

Особенно предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы,

которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, наиболее предпочтительно невропатическую боль.

Особенно предпочтительным также является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения эпилепсии.

Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для модуляции KCNQ2/3 K+ каналов, предпочтительно для ингибирования и/или стимуляции KCNQ2/3 K+ канала.

Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 K+ каналами.

Предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, особенно боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.

Особенно предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, особенно предпочтительную невропатическую боль.

Особенно предпочтительным также является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для профилактики и/или лечения эпилепсии.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или

профилактики расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере

частично, KCNQ2/3 K+ каналами, у млекопитающего, предпочтительно расстройств

и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, предпочтительно

боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль,

эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) млекопитающему.

Эффективность против боли может быть показана, например, в Bennett или Chung модели (Bennett, G.J. и Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces расстройства of pain sensation like those seen in man, pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. и Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in rat, pain 1992, 50(3), 355-363), с помощью экспериментов низкоинтенсивного отдергивания хвоста (например, в соответствии с D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) или с помощью формальных исследований (например, в соответствии с D. Dubuisson et al., pain 1977, 4, 161-174). Эффективность против эпилепсии может быть продемонстрирована, например, в DBA/2 мышиной модели (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).

Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют значение ЕС50 не более, чем

10000 nM или не более, чем 8000 нМ, более предпочтительно не более, чем 7000 нМ или не более, чем 6000 нМ, еще более предпочтительно не более, чем 5000 нМ или не более, чем 3000 нМ, даже более предпочтительно не более, чем 2000 нМ или не более, чем 1000 нМ, даже еще более предпочтительно не более, чем 800 нМ или не более, чем 700 нМ, все еще более предпочтительно не более, чем 600 нМ или не более, чем 500 нМ, все еще более предпочтительно не более, чем 400 нМ или не более, чем 300 нМ, наиьолее предпочтительно не более, чем 200 нМ или не более, чем 150 нМ и особенно не более, чем 120 нМ или не более, чем 100 нМ. Способы определения значения ЕС50 являются известными специалисту в данной области техныики. Значение ЕС50 предпочтительно определяют с помощью флуориметрии, особенно предпочтительно, как описано ниже в "фармакологических экспериментах».

Также изобретение обеспечивает способы получения замещенных соединений в соответствии с изобретением.

Химические соединения и компоненты реакций, используемые в реакциях и схемах, описанные ниже, являются коммерчески доступными или в каждом случае могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области техники.

Описанные реакции могут каждая быть осуществлена в обычных условиях специалистом в данной области, которому это известно, например в отношении давления или порядка добавления компонентов. При необходимости специалист в данной области может определить наиболее благоприятные условия для соответствующей процедуры путем проведения простых подготовительних тестов. Промежуточное соединение и конечные продукты, полученные с помощью описанных выше реакций, каждое может быть очищено и/или выделено, при желании и/или необходимости, с использованием стандартных методов, известных специалисту в данной области техники.

Подходящими способами очистки являются, например, способы экстрагирования и хроматографии, такие как колоночная хроматография или препаративная хроматография. Все стадии способа, описанные ниже, а также соответствующие очистка и/или выделение промежуточного соединения или конечных продуктов, можно осуществлять частично или полностью в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота.

Если получают замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I), после их получения, в виде смесей их стереоизомеров, предпочтительно в виде их рацематов или других смесей их различных энантиомеров и/или диастереомеров, их можно разделить и при необходимости выделить с помощью стандартных способов, известных специалисту в данной области техники. Примеры включают способы хроматографического разделения, в частности жидкостную хроматографию при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно ЖХСД и ЖХВД, и также фракционую кристаллизацию. Эти методы дают возможность отделить друг от друга индивидуальные энантиомеры, например диастереомерные соли, образовавшиеся с помощью хиральной неподвижной фазы ЖХВД или путем кристаллизации с помощью хиральных кислот, например (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты или (+)-10-камфорсульфоновой кислоты.

Общая схема реакции I (синтез предшественников Р1 и таутомерной формы Р2):

В современной специализированной литературе известно множество путей синтеза для соединений общих формул Р1 или его таутомерной формы Р2 с очень широкой моделью замещения для остатков R2, R3, R4, R5 и R6. Неизвестные до этого промежуточные соединения общей формулы Р1 или его таутомерной формы Р2 соответственно с подобными моделями замещения для остатков R2, R3, R4, R5 и R6, и, как описано ниже, синтез которых подробно не описан, можно получить специалисту в данной области техники в соответствии с этими известными методами или путем объединения известных методов.

Общая схема реакции II:

На стадии 01, стадии 05 и стадии 09, сложные эфиры общих формул ZP01, ZP04 и ZP07, соответственно, можно превратить в кислоты общих формул ZP02, ZP05 и ZP08, соответственно, в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем использования основания, например, гидроксида лития.

На стадии 03, стадии 04 и стадии 08, хинонолоны общих формул ZP03 и ZP01, и тиохинолоны общей формулы ZP06, соответственно, можно превратить в хинолоны общих формул (I-I) и ZP04, и тиохинолоны общей формулы ZP07, соответственно, с помощью соединений общей формулы R7-X1, где X1 означает уходящую группу, например, хлор, бром, йод, метансульфонат или п-толуолсульфонат, в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью добавления основания, например, карбоната калия или гидрида натрия.

На стадии 02, стадии 06 и стадии 10, кислоты общих формул ZP02, ZP05 и ZP08 соответственно, можно превратить в амиды общих формул ZP03, (I-I) и (I-II), соответственно, с помощью аминов общей формулы R1-CH2-NH2 в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с использованием подходящего реагента сочетания, например, HATU.

На стадии 07 и стадии 11, хинолоны общих формул ZP01 и ZP04, соответственно, можно превратить в тиохинолоны общих формул ZP06 и ZP07, соответственно, в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с использованием реагента для тиилирования, например, реагента Лоуссона или пентасульфида фосфора.

На стадии 12 и стадия 13, сложные эфиры общих формул ZP04 или ZP07, соответственно, можно превратить в амиды общих формул (I-I) или (I-II), соответственно, с помощью аминов общей формулы R1-CH2-NH2 в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем добавления триметилалюминия.

Полученные таким образом соединения общей формулы (I-I) и (I-II) можно дополнительно превратить с введением и/или заменой одного или нескольких заместителей R1, R2, R3, R4 R5, R6 и R7 с помощью простых реакций дериватизации, известных специалисту в данной области техники, например, эстерификации, образования сложных эфиров, образования амидов, этерификации, расщепления эфиров, замещения или реакций перекрестного сочетания.

Изобретение будет описано ниже с помощью нескольких примеров. Это описание приведено только в качестве примера, и не ограничивает объем изобретения.

Примеры

Обозначение "эквиваленты" ("экв.") означает молярные эквиваленты, "KT" означает комнатную температуру (23±7°С), "М" является обозначением концентрации в моль/л, "водн." означает водный, "насыщ." означает насыщенный, "раств." означает раствор, "концентр." означает концентрированный.

Дополнительные сокращения:

АсОН уксусная кислота
д дни
соляной раствор насыщенный водный раствор хлорида натрия (раств. NaCl)
КХ колоночная хроматография на силикагеле
dba дибензилиденацетон
ДХМ дихлорметан
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч час(ы)
HATU O-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
m/z отношение массы к заряду
МеОН метанол
MeCN ацетонитрил
мин минуты
МС масс-спектрометрия
МВП микроволновая печь
NEt3 триэтиламин
RTG ретигабин
РР реакционный раствор
ТГФ тетрагидрофуран
TMEDA N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин
об./об. объем/объем
масс./об. масса/объем
Ксантфос 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Выходы полученных соединений не были оптимизированы.

Все температуры приведены без учета поправок.

Все исходные вещества, которые не описаны подробно, были либо коммерчески доступными (подробности о поставщиках, таких как, например, Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl, Oakwood, и т.д. можна найти в Symyx® Available Chemicals Database of MDL, Сан-Ремо, США, или SciFinder® Database of ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или их синтез уже был детально описан в специализированной литературе (экспериментальные методические указания можно найти в Reaxys® Database of Elsevier, Амстердам, Нидерланды, или SciFinder® Database of ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или можно получить, используя обычные методы, известные специалисту в данной области техники.

Неподвижной фазой, которую использовали для колоночной хроматографии, был силикагель 60 (0.0-0-0.063 mm) from E.Merck, Дармштадт.

Соотношения растворителей или элюентов в смесях для хроматографиии указаны в об./об..

Все промежуточные продукты и иллюстративные соединения были аналитически характеризованы с помощью 1H-ЯМР спектроскопии. Также, масс-спектрометрические исследования (МС, m/z для [М+Н]+) осуществляли для всех иллюстративных соединений и выбранных промежуточных продуктов.

Синтез иллюстративных соединений

Синтез примера 1: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

a) Синтез этил 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата Раствор 40.6 г (0.2 моль) 1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)этанона и 41.6 (0.3 моль) NEt3 в ДХМ (130 мл) охлаждали с помощью водяной ванны со льдом. Затем по каплям добавляли раствор 38.0 мл (0.3 ммоль) этил 3-хлор-3-оксопропаноата в ДХМ (65 мл) в течение 30 минут пока температура не превышала 15°С, с последующим перемешиванием при KT в течение 2 ч. Потом РР гасили путем добавления 1М водн. раствора NaHCO3 (400 мл) и органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOH (350 мл) и добавляли 82 мл (0.2 моль, 21% масс./об. в EtOH) этилата натрия, с последующим перемешиванием при КГ в течение 72 ч. Затем РР подкисляли 5М водн. НОАс и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде (250 мл) и EtOAc (250 мл) и полученный осадок отфильтровывали. После сушки при 40°С в вакууме получали 42.8 г (0,14 моль, 72%) этил 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

b) Синтез 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1 Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2М водн. раств. LiOH (125 мл) добавляли к раствору 15.0 г (50.1 ммоль) этил 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата в смеси МеОН/ТГФ (175 мл каждого) и потом РР нагревали при 60°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток вносили в воду и устанавливали значение рН на 2 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, с последующим экстрагированием EtOAc. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 12.0 г (44.2 ммоль, 88%) 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислота, которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

c) Синтез амида N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

926 мг (7.4 ммоль) 3-Фторбензиламина, 2.55 г (6.7 моль) HATU и 2.7 мл (19.5 ммоль) NEt3 добавляли к раствору 1,82 г (6.7 ммоль) 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (50 мл). РР перемешивали при 50°С в течение 16 ч и затем разбавляли FtOAc (50 мл) при KT. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 2.10 г (5.6 ммоль, 83%) амида N-[(3-Фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

d) Синтез амида N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты Раствор 500 мг (1.3 ммоль)амида N-[(3-Фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифтор-метил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты в ДМСО (16 мл) обрабатывали 200 мг (1.5 ммоль) K2CO3 и потом перемешивали при КГ в течение 1 ч. Затем добавляли 90 мкл (1.5 ммоль) йодметана и РР нагревали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до KT, РР разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. После кристаллизации из EtOAc остатка, получали 327 мг (0.8 ммоль, 63%) амида N-[(3-Фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1 Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1). МС: m/z 393.1 [М+Н]+.

Синтез примера 2: амид 1-бутил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

a) Синтез этил 1-бутил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата

Раствор 1.0 г (3.3 ммоль) 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата (для синтеза см. пример 1, пункт а)) в ДМСО (9 мл) обрабатывали 461 мг (3.3 ммоль) K2CO3 и 360 мкл (3.3 ммоль) 1-бромбутана при KT и потом нагревали при 50°С в течение 90 мин. После охлаждения до KT РР разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:8) остатка, получали 480 мг (1.4 ммоль, 40%) этил 1-бутил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата.

b) Синтез 1-бутил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

Раствор 160 мг (4.0 ммоль) NaOH в воде (10 мл) добавляли к раствору 355 мг (1.0 ммоль) этил 1-бутил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата в EtOH (10 мл) при KT. Затем смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч и потом EtOH главным образом удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл) с последующи окислением 1М хлористоводородной кислоты. Затем эту смесь экстрагировали EtOAC (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В качестве полученного остатка получали 250 мг (0.8 ммоль, 76%) 1-бутил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты, которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

c) Синтез амида 1-бутил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 349 мг (0.9 ммоль) HATU, 550 мкл (3.1 ммоль) DIPEA и 90 мкл (0.8 ммоль) 3-фтор-бензиламина добавляли к раствору 250 мг (0.8 ммоль) 1-бутил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты в ДМФА (3 мл) при KT и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Затем РР разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:4) остатка, получали 180 мг(0.4 ммоль, 54%) амида 1-бутил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2). МС: m/z 435.2 [М+Н]+.

Синтез примера 3: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

a) Синтез этил 1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата

Превращение этил 4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата (для синтеза см. пример 1 пункт а)) и йодметана в этил 1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилат осуществляли в соответствии со способом, описанным для примера 2 пункт а).

b) Синтез этил 1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата

Раствор 460 мг (1.5 ммоль) этил 1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата в толуоле (10 мл) обрабатывали 2.4 г (5.9 ммоль) реагента Лоуссона при KT, с последующим нагреванием до 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до KT РР гасили насыщ. водн. раствором Na2CO3 (30 мл). Затем смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. КХ (EtOAc/гексан 1:4) остатка давало 400 мг (1.2 ммоль, 82%) этил 1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата.

c) Синтез 1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

Раствор 270 мг (0.8 ммоль) этил 1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата в АсОН (10 мл) обрабатывали 40% масс./об. водн. бромистоводородной кислотой (15 мл) при KT, с последующим нагреванием при 80°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли 40% масс./об. водн. бромистоводородную кислоту (15 мл) и продолжали нагревание при 80°С в течение 16 ч. Потом большую часть НОАс удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (20 мл). Эту смесь экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В качестве полученного в результате остатка получали 210 мг (0.7 ммоль, 85%) 1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты, которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

d) Синтез амида N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

Реакция 220 мг (0.73 ммоль) 1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты с 3-фтор-бензиламином в соответствии со способом, описанным для примера 2 пункт а) давала 125 мг (0.3 ммоль, 42%) амида N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3). МС: m/z 409.1 [М+Н]+.

Синтез примера 20: амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору 247 мг (0.61 ммоль) амида 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 16) в ДМФА (3 мл) добавляли 20 мкл (0.22 ммоль) TMEDA, 43 мг (0.37 ммоль) цианида цинка, 1 мг (0.003 ммоль) Pd2dba3 и 7 мг (0.019 ммоль) Ксантфоса. Реакционный раствор дегазировали и трижды промывали сильной струей азота и затем нагревали в МВП до 160°С в течение 4 мин. После охлаждения до KT смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc / гексан 1:2) остатка, получали 91 мг(0.26 ммоль, 43%) амида 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 20). МС: m/z 350.1 [М+Н]+.

Синтез примера 28: 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусная кислота

К раствору 350 мг (0.78 ммоль) метилового эфира 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусной кислоты (пример 26) в ТГФ (6 мл) добавляли метанол (3 мл) и 1 мл (7.78 ммоль) 7.78 М водн. раств. LiOH при KT. Реакционную смесь перемешивали при КГ в течение 1.5 ч. Затем растворитель упаривали, остаток разбавляли водой (20 мл) и промывали ДХМ (10 мл). Водную часть подкисляли 2 н. HCl и затем экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали. После кристаллизации остатка из смеси растворителей ацетон-пентан получали 155 мг (0.35 ммоль, 46%) 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусной кислоты (пример 28). МС: m/z 437.1 [М+Н]+.

Синтез примера 38: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-гидрокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору 800 мг (1.83 ммоль) амида N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 4) в ДХМ (30 мл) добавляли 0.26 мл (2.7 ммоль) трибромборана при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и гасили насыщ. раств. NaHCO3. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (20 мл), соляным раствором (20 мл), и водой (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc / гексан 1:4) остатка, получали 750 мг (1.77 ммоль, 97%) амида N-[(3-Фторфенил)-метил]-1-(2-гидрокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 38). МС: m/z 423.1 [М+Н]+.

Синтез примера 44: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-тетрагидро-пиран-4-ил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

а) Синтез 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(трифторметил)фенил)этанона

К раствору 500 мг (2.46 ммоль) 1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)этанона в метаноле (18 мл) добавляли 250 мкл (2.70 ммоль) дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она при KT с последующим добавлением 90 мг (0.73 ммоль) декаборана. Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 16 ч. Смесь упаривали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc / гексан 1:24) остатка, получали 240 мг (0.83 ммоль, 34%) 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(трифторметил)фенил)этанона.

b) Синтез этил 3-((2-ацетил-5-(трифторметил)фенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-3-оксопропаноата

К перемешиваемому раствору 400 мг (1.39 ммоль) 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(трифторметил)фенил)этанона в бензоле (5 мл) добавляли 360 мкл (2.78 ммоль) этил 3-хлор-3-оксопропаноата при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), насыщ. водн. раствором Na2CO3 (2×30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 550 мг (1.37 ммоль, 98%) этил 3-((2-ацетил-5-(трифторметил)фенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-3-оксопропаноата, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

c) Синтез этил 4-метил-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата

К перемешиваемому раствору 550 мг (1.37 ммоль) этил 3-((2-ацетил-5-(трифторметил)фенил)-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-3-оксопропаноата в этаноле (5 мл) добавляли 60 мг (1.51 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) NaH при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 30 мин. Затем смесь упаривали досуха, остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 2н. HCl до установления значения рН~3. Водн. часть экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и упаривали с получением сырого продукта, который опять промывали насыщ. Na2CO3 с получением 330 мг (0.86 ммоль, 62%) этил 4-метил-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

d) Синтез 4-метил-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору 330 мг (0.86 ммоль) этил 4-метил-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата в этаноле (6 мл) и воде (0.6 мл) добавляли 140 мг (3.45 ммоль) NaOH при КГ. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь упаривали досуха и остаток разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 2н. HCl до установления значения рН~3. Водн. часть экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 280 мг (0.79 ммоль, 91%) 4-метил-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

e) Синтез амида N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-тетрагидро-пиран-4-ил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 280 мг (0.79 ммоль) 4-метил-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в ДХМ (5 мл) добавляли 360 мг (0.95 ммоль) HATU и 54 мкл (3.15 ммоль) DIPEA при 0°С. реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С с последующим добавлением 90 мкл (0.79 ммоль) 3-фтор-бензиламина. Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После КХ (ацетон/гексан 1:3) остатка, получали 210 мг (0.45 ммоль, 57%) N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-тетрагидро-пиран-4-ил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты амид (пример 44). МС: m/z 463.2 [М+Н]+.

Синтез дополнительных примеров

Синтез дополнительных примеров осуществляли в соответствии с уже описанными способами. Таблица 1 показывает, какое соединение было получено и в соответствии с которым способом. Для специалиста в данной области техники является очевидным, какие аддукты и реагенты использовали в каждом случае.

Таблица 1
Пример Название соединения Получение аналогичное примеру MC m/z [M+H]+
4 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 437.1
5 амид 1-этил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 407.1
6 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 393.1
7 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 437.1
8 амид 1-этил-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 407.1
9 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 325.1
10 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 369.2
11 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-пропил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 421.1
12 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-1-(3-метил-бутил)-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 449.2
13 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-1-(4-метил-пентил)-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 463.2
14 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(3-метокси-пропил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 451.2
15 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[2-(2-метокси-этокси)-этил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 481.2
Пример Название соединения Получение аналогичное примеру MC m/z [M+H]+
16 амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 403.0
17 амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 403.0
18 амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 447.1
19 амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 447.1
21 амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 20 350.1
22 амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 20 394.1
23 амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 20 394.1
24 амид N-(4,4-диметил-пентил)-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 427.2
25 амид N-(4,4-диметил-пентил)-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 1 383.2
26 метиловый эфир 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусной кислоты 1 451.1
27 метиловый эфир 3-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-пропионовой кислоты 1 465.1
29 3-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-пропионовой кислоты 28 451.1
30 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[1-(метоксиметил)-пропил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 465.2
31 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[2-метокси-1-(метоксиметил)-этил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 481.2
32 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-бутил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 465.2
33 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметилокси)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 409.1
Пример Название соединения Получение аналогичное примеру MC m/z [M+H]+
34 амид 7-фтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 343.1
35 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-1-метил-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 451.2
36 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 3 409.1
37 амид 7-хлор-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 359.1
39 амид 1-(2-этокси-этил)-N-[(3-фторфенил)-4-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 451.2
40 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-изопропил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 421.1
41 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-пентил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 449.2
42 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 379.1
43 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-пропил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 451.2
45 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-1-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 2 409.1

Фармакологические эксперименты

Флуоресцентный анализ с применением чувствительного к напряжению красителя (флуориметрия)

Человеческие, KCNQ2/3-каналы экспрессирующие СНО-K1-клетки культивируют слипшимися в склянках для клеточных культур (например, 80 см2 ТС колба, Nunc) с DMEM-высокой глюкозой (Sigma Aldrich, D7777), включая 10% FCS (PAN Biotech, например, 3302-Р270521) или альтернативно MEM Alpha Medium (1x, жидкий, Invitrogen, #22571), 10% эмбриональная телячья сыворотка (FCS) (Invitrogen, #10270-106, инактивированная нагреванием) и необходимыми селективными антибиотиками при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности воздуха.

Перед высевом для измерений клетки промывают 1×DPBS-буфером без Са2+/Mg2+ (например, Invitrogen, #14190-094) и с помощью Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) отделяют от дна сосуда для культур (инкубация с Accutase в течение 15 мин. при 37°С). Определение потом имеющегося числа клеток осуществляется с помощью CASY™ cell counter (Modell TCC, Scharfe System). Высевают в зависимости от оптимизации плотности для индивидуальной клеточной линии 20.000-30.000 клетки/лунка/100 мкл описанной питательной среды на 96 луночные испытательные пластинки типа Corning™ CellBIND™ (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340). После этого происходит одночасовая инкубация при комнатной температуре без насыщения газом или регулирования влажности воздуха, с последующей 24-часовой инкубацией при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности воздуха.

Подготавливают чувствительный к напряжению флуоресцентный краситель от Membrane Potential Assay Kit (Red™ Bulk format part R8123 для FLIPR, MDS Analytical Technologies™), тем временем содержимое сосуда Membrane Potential Assay Kit Red Component А растворяют в 200 мл внеклеточного буфера (ES-буфер, 120 мМ NaCl, 1 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 10 мМ глюкозы; рН 7,4). После удаления питательной среды клетки промывают 200 мкл ES-буфера, затем наслаивают 100 мкл составленного выше раствора красителя и инкубируют 45 мин. при комнатной температуре в темноте.

Флуориметрические измерения проводят с помощью приборов BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ или BMG Labtech POLARstar™ (525 нм активация, 560 нм выделение, метод Bottom Read). После инкубации с красящим веществом добавляют 50 мкл тестируемых веществ в желаемых концентрациях или 50 мкл ES-буфера с целью контроля в отдельных полостях испытательной пластинки и инкубируют 30 мин. при комнатной температуре при защите от света. Затем в течение 5 мин. измеряют интенсивность флуоресценции красителя и таким образом к установленному и постоянному моменту времени определяют величину флуоресценции f1 каждой лунки. После этого происходит добавление 15 мкл раствора KCl (конечная концентрация ионов калия 92 мМ) в каждую лунку. Затем интенсивность флуоресценции измеряют до тех пор, пока не будут получены все релевантные данные измерений (главным образом 5-30 мин.). К установленному моменту времени после применения KCl определяют величину флуоресценции F2, в этом случае к моменту пика флуоресценции.

Для подсчета интенсивность флуоресценции F2 сравнивается с интенсивностью флуоресценции F1 и определяется активность (□F/F) целевого соединения на калиевый канал, как приведено ниже:

Для того чтобы определить, обладает ли вещество агонистической активностью, можно, например, сравнить c контрольных клеток. определяется тем, что к реакционному составу вместо тестируемого вещества добавляют только буферный раствор, определяют величину F1K интенсивности флуоресценции, вносят калиевые ионы, как описано выше, и измеряют величину F2K интенсивности флуоресценции. Затем F2K и F1K рассчитывают следующим образом:

Вещество обладает агонистической активностью на калиевый канал, если больше, чем :

Независимо от сравнения c также можно сделать вывод об агонистической активности целевого соединения, если с повышающейся дозировкой целевого соединения наблюдается увеличение .

Расчеты EC50 и IC50 значений проводят с помощью программного обеспечения 'Prism v4.0' (GraphPad Software™).

Низкоинтенсивное отдергивание хвоста (tail flick) у крыс

Антиноцицептивную эффективность тестируемого вещества в отношении острого, ноксического термического раздражения исследовали в фокальном луче с помощью теста отдергивания хвоста (tail flick) на крысах в соответствии с методом D'Amour и Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72. 74 79 (1941)) (измерительное устройство анальгезии; модель 2011 компании Rhema Labortechnik, Hofheim. Германия).

С этой целью, крыс помещали в плексиглас, фиксатор, и дорсальную поверхность основания хвоста подвергали действию низкоэффективного радиационного луча (48°С). При этом интенсивность луча устанавливали таким образом, что контрольный латентный период отдергивания составлял приблизительно 7 секунд, таким образом делая возможным также супраспинальную модуляцию спинноопосредованного острого ноцицептивного рефлекса. Использовали 30 с максимальной выдержки луча, чтобы избежать повреждения ткани. Для этого использовали самцов крыс Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest St. Isle, Франция) с весом между 200-250 г. Использовали по 10 крыс на группу. Перед введением вещества согласно изобретению с интервалом в пять минут дважды предварительно тестировали и определяли среднее значение как значение предварительного анализа. Антиноцицептивный эффект определяли на 20, 40 и 60 мин после перорального введения. антиноцицептивный эффект подсчитывали на основании возрастания латентности отдергивания хвоста согласно следующей формуле и он выражен как процент максимального возможного эффекта (МРЕ [%]):

MPE=[(T1-T0)/(T2-T0)]*100

При этом, Т0: контрольный латентный период перед введением соединения и Т1: латентный период после введения соединения, T2: максимальная выдержка луча, и МРЕ: maximum possible effect (максимально возможный эффект). С помощью анализа вариантов (повторные измерения ANOVA) проверяли статистически существенную разницу между соединениями в соответствии с изобретением и группой носителя. Уровень значимости установили на ≤0.05.

Для определения зависимости от дозы, отдельное соединение в соответствии с изобретением вводили в 3-5 логарифмически повышающихся дозах, включая граничную дозу и максимально эффективную дозу, и значения ED50 определяли с помощью регрессивного анализа. Вычисление ED50 осуществляли во время максимальной эффективности (обычно 20 мин после введения соединений).

Фармакологические данные

Фармакологическое действие соединений в соответствии с изобретением было определено, как описано выше (фармакологические эксперименты, способы I и II соответственно).

Соответствующие фармакологические данные приведены в Таблице 2.

Таблица 2
Пример Флуориметрия % эффективности (RTG=100%) Флуориметрия EC50 [нМ] Низкоинтенсивное отдергивание хвоста крысы, перорально, ED50 или МРЕ (доза) [мг/кг]
1 177 245 2.3
2 90 235
3 101 124 24 (10.00)
4 195 850 2.8
5 173 381
6 169 189 0.6
7 146 598 47 (3.16)
8 175 401
Пример Флуориметрия % эффективности (RTG=100%) Флуориметрия EC50 [нМ] Низкоинтенсивное отдергивание хвоста крысы, перорально, ED50 или МРЕ (доза) [мг/кг]
9 63 5687
10 22
11 167 406
12 33
13 3
14 61 992
15 78 2017
20 143 1273
21 136 837
22 102 3137
23 105 3891
24 231 167
25 258 68
26 108 1006
27 22
28 16
29 6
30 133 193
31 46 80
32 26
33 138 386
34 105 3144
35 118 114
36 99 126
37 139 729
38 160 1827
39 43
40 145 75
41 18
Пример Флуориметрия % эффективности (RTG=100%) Флуориметрия EC50 [нМ] Низкоинтенсивное отдергивание хвоста крысы, перорально, ED50 или МРЕ (доза) [мг/кг]
42 103 4992
43 100 1682
44 36
45 190 215

1. Замещенное соединение общей формулы (I)

где
X означает О или S,
R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br;
R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным;
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3;
при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н;
R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана;
где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными,
где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток;
в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований.

2. Соединение по п.1, которое отличается тем, что
R1 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный; или означает арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F или Cl;
X представляет собой О или S;
R2 представляет собой CF3; C1-алифатический остаток или O-C1-алифатический остаток, где C1-алифатический остаток в каждом случае является незамещенным;
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3;
при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н;
R7 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-алифатический остаток, С(=O)-O-C1-алифатический остаток и С(=O)-ОН, или означает тетрагидропиран.

3. Соединение по п.1 или 2, которое отличается тем, что
R2 представляет собой CF3; СН3 или ОСН3.

4. Соединение по п. 1 или 2, которое отличается тем, что
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3;
при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н.

5. Соединение по п.1 или 2, которое отличается тем, что
R7 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-алифатический остаток, С(=O)-ОН или означает тетрагидропиран.

6. Соединение по п. 1 или 2, которое отличается тем, что
R1 означает C1-6-алифатический остаток, незамещенный; или означает фенил, незамещенный или монозамещенный F;
X представляет собой О или S;
R2 выбран из группы, которая включает CF3; СН3; и O-СН3;
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; CF3; CN и OCF3;
при условии, что по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н;
R7 выбран из группы, которая включает СН3, C2H5, С3Н7, С4Н9, С5Н11, СН(СН3)2, С2Н4СН(СН3)2, С3Н6СН(СН3)2, С2Н4ОН, С2Н4ОСН3, С3Н6ОСН3, С2Н4ОС2Н5, СН2-СН(С2Н5)(ОСН3), СН(СН3)(СН2-ОСН3), СН(С2Н4-ОСН3)2, СН(С2Н5)(СН2-ОСН3), СН2-С(=O)O-СН3, С2Н4-С(=O)ОСН3, С2Н4-С(=O)ОН, СН2-С(=O)ОН,
или означает тетрагидропиран.

7. Соединение по п.1 или 2, которое отличается тем, что соединение выбрано из группы, которая включает:
1 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
2 амид 1-бутил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
3 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
4 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
5 амид 1-этил-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
6 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
7 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
8 амид 1-этил-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
9 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-1-(4-метил-пентил)-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
10 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(3-метокси-пропил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
11 амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
12 амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
13 амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
14 амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
15 амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
16 амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
17 амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
18 амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
19 амид N-(4,4-диметил-пентил)-1-(2-метокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
20 амид N-(4,4-диметил-пентил)-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
21 метиловый эфир 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-уксусной кислоты;
22 метиловый эфир 3-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-пропионовой кислоты;
23 2-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-
1Н-хинолин-1-ил]-уксусная кислота;
24 3-[3-[(3-фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-1-ил]-пропионовая кислота;
25 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[1-(метоксиметил)-пропил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
26 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-[2-метокси-1-(метоксиметил)-этил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
27 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-бутил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
28 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-7-(трифторметилокси)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
29 амид 7-фтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
30 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-1-метил-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
31 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-тиоксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
32 амид 7-хлор-N-[(3-фторфенил)-метил]-1,4-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
33 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-гидрокси-этил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
34 амид 1-(2-этокси-этил)-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
35 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-изопропил-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
36 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-пентил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
37 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-1-(2-метокси-пропил)-4-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
38 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-оксо-1-тетрагидро-пиран-4-ил-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
39 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-1-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты;
соответственно в виде свободных соединений; или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований.

8. Фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из предыдущих пунктов
в виде свободных соединений; или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований,
в эффективном количестве
и необязательно по меньшей мере одно фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, для применения для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний опосредованных, по меньшей мере частично, каналами KCNQ2/3 K+, предпочтительно для применения для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, предпочтительно боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным инданона, формулы I, где радикалы A1-A4, D, E, X и G1-G4 имеют значения, указанные в описании, их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерам, а также к способам их получения и фармацевтической композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая эти соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям в ряду 2-арил-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолинов формулы 1a-с, защищающим проростки подсолнечника от отрицательного действия гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты, и может быть использовано в качестве антидота при выращивании подсолнечника.

Изобретение относится к 2-[3-(5-нитрофуран-2-ил)-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]гексановой кислоте формулы I и способу её получения. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение формулы I, которое может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил.

Изобретение относится к соединению общей формулы I, где R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, (CR2)о-C3-7 циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или тетрагидропиранил, и о представляет собой 0 или 1; и R могут быть одинаковыми или различаться и представляют собой водород или низший алкил; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси; R3 представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или С3-7 циклоалкил; R3′ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси; R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; X представляет собой -О- или -СН2-; X′ представляет собой -О- или -СН2-; при условии, что один из X или X′ всегда представляет собой -О- и другой представляет собой -СН2-; или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора РНК-полимеразы, в частности ингибитора HCV.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I), в которой R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга C6-C10 арил, необязательно замещенный -ОН, галогеном, -ОС1-С3 алкилом, -NO2, -CF3 или С1-С3 алкилом, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N, S и O; A и M представляют собой независимо друг от друга метиленовую группу или одинарную связь, причем соседний ароматический цикл присоединен непосредственно к амидной группе; группа Y=Z представляет собой совместно и непостоянно атом кислорода (-О-), цис-винилиденовую группу (-СН=СН-), иминогруппу (-N=CH- или -CH=N-) либо метиновую группу с sp2-гибридизованным атомом углерода (=СН-); X непостоянно представляет собой метиновую группу (=СН-), цис-винилиденовую группу (-СН=СН-) или атом азота (=N-), и W представляет собой гидроксильную группу (-ОН), C1-C6 алкил, необязательно замещенный -SH, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов азота, или C6-C10 арил, необязательно замещенный -SH, -NH2, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к применению 3′,4′-метилендиокси-5′-метоксифлавона в качестве специфического маркера для стандартизации надземной части первоцвета весеннего (лекарственного) (Primula veris L., или Primula officinalis (L.) Hill.), что позволяет расширить перечень специфических веществ-маркеров для стандартизации лекарственного растительного сырья.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Изобретение относится к производным дигидропиридина, имеющим общую формулу или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является C1-6алкилом или фенилом, С1-5гетероарилом, оба необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, циано; R2, R3 независимо являются С1-4алкилом, С1-4алкоксигруппой, С 2-4алкенилоксигруппой, С3-4алкинилоксигруппой, галогеном; R4 является C1-6алкилом, С 3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкилС1-4 алкилом, С6-10арилом, С6-10 арилС1-4алкилом, С1-9гетероарилом, причем (гетеро)арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкоксигруппы, С 1-4(ди)алкиламиногруппы, и, если R4 является фенилом, дополнительно из С1-4алкилтиогруппы, С 1-4алкилсульфонила, R5-оксикарбонила, R 5-карбонила или R5,R6-aминoкapбoнилa; Х является SO2, СН2, С(O) или X отсутствует, причем, если Х является СН2, R4 может дополнительно представлять собой R5-оксиакарбонил или R5 -карбонил; R5, R6 независимо являются Н, С1-4алкилом, С2-4алкенилом, С2-4 алкинилом, С3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкилС 1-4алкилом, С2-6гетероциклоалкилом, С2-6 гетероциклоалкилС1-4алкилом, С1-4алкоксикарбонилС 1-4алкилом, С1-4(ди)алкиламинокарбонилС 1-4алкилом илиС6-10ариламинокарбонилС 1-4алкилом, С1-9гетероариламинокарбонилС 1-4алкилом,С6-10арилом, С 1-9гетероарилом, С6-10арилС1-4алкилом, С1-9гетероарилС1-4алкилом, причем (гетеро)арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С 2-4алкинила, С1-4алкоксигруппы, С1-4 (ди)алкиламиногруппы или R5, R6 в R 5, R6-аминокарбонильной группе могут быть связаны с С2-6гетероциклоалкильным кольцом, а также к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении рецептора FSH, и к применению этих соединений для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы включающему взаимодействие бут-2-еновой кислоты с хлортриметилсиланом, бромирование полученного триметилсилилкротоната N-бромсукцинимидом, взаимодействие полученного триметилсилил-4-бромкротоната либо метил или этил 4-бромкротоната с диметиламином для получения 4-диметиламинокротоновой кислоты, вьщеление его в виде хлористоводородной соли и хлорирование оксалилхлоридом.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) ,в которой R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-4алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-4алкильную группу; R3 представляет собой фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные одной или более линейной или разветвленной С 1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С 1-4алкоксигруппой или атомом галогена; R 4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С3-6 циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С1-4 алкильную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или двумя линейными или разветвленными С 1-4алкильными группами, гидроксигруппу, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С 1-4алкильной группой; или R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-4алкильную группу или бензильную группу, и R 5 представляет собой атом водорода, группу -SO 2OH или формильную группу, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.) в которой R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-4алкильную группу; R6 представляет собой фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные метилендиоксигруппой или одной или более линейной или разветвленной С1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, или атомом галогена; Х представляет собой группу -NH или атом кислорода; Z представляет собой атом кислорода, атом серы, группу -СН2 , группу -NH или группу -NR11, в которой R11 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-4алкильную группу, группу -SO2OH, линейную или разветвленную C1-4ацильную группу, n равно нулю, 1 или 2; m равно 1, 2 или 3; о равно 1, 2 или 3; р равно нулю или 1; r равно нулю или 1, и их соли и сольваты.

Изобретение относится к соединениям, представленным структурной формулой (I) в которой Z является -NH-; Х является фенилом, который необязательно моно- или дизамещен галогеном, или Х является радикалом ; Е является фенилом, который необязательно монозамещен галогеном; Т является заместителем в Е по атому углерода и является -O(СН2)m-, -S(СН 2)m-; L является фенилом или тиазолом, замещенным фенилом; G1, G 2, G3 и G4, каждый независимо, является водородом, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, R2NH; R 7 является -J; М является>NR6; W является простой связью; Het является пирролидином, который может быть необязательно монозамещен по атому углерода R 6, гидрокси, каждый R6 является одинаковым или разным, выбранным из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода; R2 выбирают из группы, включающей каждый R3 является одинаковым или разным, выбранным из водорода, R7-(С(R 6)2)р-М-(С(R 6)2)r- или Het-(C(R6)2) q-W-(C(R6)2 )r-; R4 является -NR6R6, J независимо является водородом, хлором, фтором или бромом, а равно целому числу от 0 до 1; n равно целому числу от 0 до 1; m равно 1; р равно целому числу от 2 до 4; r равно целому числу от 1 до 4; u равно 4, при условии, что а) если R 6 является алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, такая алкенильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к альтернативному способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов, которые обладают большой эффективностью в качестве ингибиторов протеинкиназ.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.
Наверх