Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы


 


Владельцы патента RU 2587331:

Общество с ограниченной ответственностью "Полигепазол" (RU)

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, включающему смешение S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизирование полученной смеси, добавление вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, аэросил и стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль, проводение повторной микронизации и наполнение полученной смесью желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу: S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат - 0,100; сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль - 0,234; микрокристаллическая целлюлоза - 0,221; аэросил - 0,0041; стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль - 0,004. Изобретение обеспечивает увеличение биодоступности перроральной лекарственной формы адеметионина и возможность использования меньших лечебных доз препарата, его контролируемого высвобождения и получаемого при этом высокого терапевтического эффекта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения микронизированной биологически-активной комбинированной субстанции адеметионина с полимером солюбилизатором Soluplus и ее твердой лекарственной формы, обладающей гепатопротекторным действием.

Уровень техники

Актуальность проблемы связана с возрастанием частоты и тяжести заболеваний печени - основного органа детоксикации экзогенных ядов. К препаратам гепатопротекторного ряда относят ряд аминокислот или их производных.

Наиболее известным из них является адеметионин (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л. Вышковский. М.: «РЛС-2006», 2005, стр. 51).

Этот препарат восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Молекула S-аденозил-L-метионина (адеметионин) донирует метальную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др. (трансметилирование). Является предшественником физиологических тиоловых соединений - цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), КоА и др. в реакциях транссульфатирования. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.

Оказывает антихолестатическое действие, эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.

Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

Это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метальных групп. Впервые был описан в Италии (Кантони) в 1952 г. S-аденозилметионин образуется в организме из АТФ и метионина под действием фермента аденозилтрансферазы. В клетке участвует в различных метаболических процессах. Большая часть S-аденозилметионина образуется в печени.

Метальная группа (СН3), которая присоединена к атому серы в молекуле метионина, в составе S-аденозилметионина является химически активной и может быть перенесена на молекулу субстрата в реакциях трансметилирования.

S-адеметионин относится к группе гепатопротекторов, с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге.

S-адеметионин широко применяют в медицинской практике:

- внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:

- жировая дистрофия печени;

- хронический гепатит;

- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);

- хронический бескаменный холецистит;

- холангит;

- цирроз печени;

- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.);

- внутрипеченочный холестаз у беременных;

- симптомы депрессии.

Применяют следующие формы SAM для перорального применения: тозилат, бутадеинсульфонат, дисульфат тозилат, дисульфат дитозилат и дисульфат монотозилат.

Известен препарат, улучшающий функции печени, агент или компонент, функционирующий в качестве донора метальной группировки и включающий трудноусваиваемый олигосахарид, содержащий галактозу, используемый в качестве продукта функционального питания (JP 2003-155242 от 27.05.2003). При этом донор метальной группировки выбирают из группы аминокислот, включающей S-аденозилметионин, а галактозосодержащий олигосахарид выбирают из группы, включающей, в том числе, лактулозу или галактоолигосахарид.

Основной недостаток - низкая биодоступность S-адеметионина при пероральном приеме может обуславливать снижение эффективности терапии адеметионином при переходе с внутривенного введения на пероральный.

Биодоступность препарата при парентеральном введении близка к 100%, в то время как биодоступность данного препарата при приеме таблеток (перроральный) составляет всего 5% от принятой дозы.

Управление солюбилизационными характеристиками лекарственных веществ является одним из основных направлений в разработках современных систем доставки лекарств. В этом направлении наиболее востребованы методы повышения растворимости и скорости всасывания активных фармацевтических субстанций - лекарственных веществ (ЛВ). Растворимость играет существенную роль в биодоступности лекарств, прежде всего предназначенных для перорального приема.

Для повышения растворимости лекарств используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификация кристаллической структуры, получение твердых дисперсий ЛВ с наполнителями и т.д.

В настоящее время ведется активный поиск компонентных смесей, обладающих широкими внутриклеточными регуляторными механизмами с возможностью увеличения биодоступности. Одной из таких композиций является компонентная смесь адеметионина и полимера солюбилизатора Soluplus (BASF), предложенная в данном изобретении.

Хорошо известны как поверхностно-активные соединения, называемые также плюрониками или проксанолами, - блок-сополимеры этиленоксида (ЭО) и пропиленоксида (ПО) состава (ЭО)т/2(ПО)п(ЭО)т/2. Благодаря удачному сочетанию своих физико-химических и физиологических характеристик, находят широкое применение в медицине и фармакологии.

В зависимости от общей молекулярной массы и соотношения размеров полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых блоков, различные марки плюроников представляют из себя жидкости, пасты или воскоподобные твердые вещества. Химически малогигроскопичны, устойчивы к действию кислот и щелочей, но достаточно легко окисляются. Обладают свойствами спиртов.

Из патента РФ №2462259, опубл. 27.09.2012, известно использование поверхностно-активных полимеров. Они представляют собой структурно-дифильные молекулы, а именно Cremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - PEG-40), Cremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril triricinoleat, polyoxyl-35 castor oil - PEG-35), Cremophor® A 25 - Macrogol 25 cetostearyl ether (полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Cremophor® А 6 - Macrogol 6 cetostearyl ether (полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Soluplus® - polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol graft copolymer (привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля), Tween-80 (Полисорбат-80, полиэтиленгликоль сорбит моноолеат) или смеси мономерных и полимерных ПАВ. ПАВ из приведенного списка отличаются строением молекул, но имеют общий признак: значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) для этих ПАВ находится в диапазоне 12-18.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является получение твердой лекарственной формы для перорального введения для использования в качестве гепатопротектора, которая содержит адеметионин в количестве, эффективном для использования в качестве гепатопротектора, и фармацевтически приемлемый носитель, где эффективное количество адеометионина высвобождается в течение продолжительного периода времени (до 24 часов) и поддерживается на этом уровне еще в течение не менее 25-30 часов, т.е. с высокой биодоступностью.

Технический результат достигается способом получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, который осуществляют следующим образом: смешивают S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизируют полученную смесь, добавляют вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, проводят повторную микронизацию и наполняют полученной смесью желатиновые капсулы, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:

S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат 0,100
Сополимер 0,234
Микрокристаллическая целлюлоза 0,221
Аэросил 0,0041
Стеариновая кислота
и/или ее кальциевая или магниевая соль 0,004

В качестве солюбилизатора в данном изобретении предложено использование иновационного полимера - Soluplus® (BASF).

Soluplus является блок сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Молекулярная масса 90000-140000 г/моль, способен образовывать «твердые растворы» с малорастворимыми активными ингредиентами лекарственных средств, повышая тем самым их усвояемость организмом человека. Используется в качестве солюбилизатора для увеличения растворимости и контролируемого высвобождения фармацевтических субстанций.

Известно получение стабильных солей адеметионина, обладающих высокой биодоступностью с кислотами: гексадекансульфониевой, октадекансульфониевой, додекансульфониевой, додецилбензилсульфониевой, однако, эти соли не нашли практического применения. Действующее вещество адеметионин используется только в виде соли с 1,4-бутандисульфониевой кислотой - S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат (или адеметионина 1,4-бутандисульфонат или S-аденозилметионин 1,4-бутандисульфонат).

Для повышения биодоступности, учитывая высокую лабильность адеметионина для получения новой комбинированной субстанции, нами был выбран способ получения твердых дисперсий с использованием в качестве твердой матрицы полимера Soluplus путем микронизации компонентов.

Многие фармакологические активные вещества крайне медленно растворяются в воде во многом за счет плохой смачиваемости и «прочности» кристаллической решетки. Очевидно, что получение молекулярных дисперсий - таких веществ в хорошо растворимом наполнителе либо разупорядочение их кристаллических фаз будет способствовать упорядочиванию процесса растворения. Контролируемое высвобождение позволяет сбансировать скорости высвобожления субстанции и скорости всасывания. Именно этот принцип был применен нами к модификации адеметионина.

Существенным для улучшения биодоступности в данном изобретении является получение гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ.

Известно, что измельчение (или микронизация) субстанций влияет на биодоступность. Однако оно также приводит к увеличению свободной энергии и соответственно может служить причиной снижения стабильности при хранении. Нами установлено, что если использовать и активное начало и все вспомогательные вещества с заявленными средними размерами частиц, возможно значительное улучшение биодоступности и технологических характеристик - текучести, получение оптимальной насыпной плотности с сохранением стабильности при хранении.

Таким образом, данное изобретение позволяет улучшить биодоступность препарата за счет получения гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ, повысить биодоступность адеметионина с 5 до 50% и обеспечить стабильную концентрацию препарата в крови.

Примеры конкретного осуществления изобретения

Реализация заявляемого изобретения показана в примере конкретного выполнения, но не ограничивается этим примером.

10,0 г S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната и 23,4 г Soluplus смешивают и микронизируют с использованием сит с размером пор 50-100 мкм. К полученной микронизированной субстанции добавляют 22,1 г МКЦ, 4,1 г аэросила, 0,4 г стеарата магния, тщательно перемешивают и повторно микронизируют, используя сита с размером пор 50 мкм.

1. Способ получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, включающий смешение S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизирование полученной смеси, добавление вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, аэросил и стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль, проведение повторной микронизации и наполнение полученной смесью желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:

S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат 0,100
Сополимер 0,234
Микрокристаллическая целлюлоза 0,221
Аэросил 0,0041
Стеариновая кислота
и/или ее кальциевая или магниевая соль 0,004

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что повторную микронизацию проводят с использованием колиброванных сит с размером пор 50 мкм.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сополимера используют Soluplus.



 

Похожие патенты:

Предложен способ получения твердой лекарственной формы прокарбазина, обладающей противоопухолевым действием, в котором при температуре 40-45°С смешивают маннитол, прокарбазина гидрохлорид и стеарат магния, увлажняют крахмальным водным раствором.

Изобретение относится к средству, обладающему дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью. Средство содержит никотиновую кислоту и 10% спиртовой экстракт прополиса, включенные в липосомы.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, которая содержит 6′-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4′,9′-дигидро-3′H-спиро[циклогексан-1,1′-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и которая высвобождает в соответствии с Европейской фармакопеей в условиях in vitro в 900 мл искусственного желудочного сока при pH 1,2 и 37±0,5°C через 30 минут в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки с синкером при 100 об/мин по меньшей мере 50 мас.
Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул, содержащая этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты при следующем соотношении компонентов, масс.%: этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0-6,0; раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0-81,2; дополнительные компоненты - остальное.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия путем создания комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной (смесью ЭБК-масло).
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающийся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается состава мягкой желатиновой капсулы, содержащей инекальцитол, по крайней мере, один длинноцепочечный триглицерид (LCT) и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для получения твердой галеновой формы препарата для перорального введения. Устройство (1) для соединения лекарственных капсул (A, B) путем клеевого соединения содержит матрицу (10), которая ограничивает полость (15) укладки капсул (A, B) и пространство (16), причем эта полость и это пространство отделены друг от друга деформируемой стенкой (14) матрицы, которая адаптирована для перехода плавным образом под воздействием воздуха ее пространства (16) из первой конфигурации, в которой в полости (15) размещаются капсулы с клеем (Z), наносимым между ними, ко второй конфигурации, в которой стенка (14) охватывает за счет эластичной деформации, по меньшей мере, частично капсулы для зажатия этих капсул между деформируемой стенкой и дном полости для их выравнивания и прижатия друг к другу.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики дисбактериоза кишечника, характеризующееся тем, что оно представлено в виде таблетки и содержит Bifidobacterium bifidum штамм №1, лиофилизированный в среде культивирования с активностью 1×104-1×1010 КОЕ /г, кальция стеарат, тальк, топинамбур и лактозу, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, обладающей свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР). Пероральная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой казеинат натрия или моно- и/или диглицериды жирных кислот при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

Предложена пероральная композиция для лечения заболеваний и/или расстройств, которые можно лечить при помощи S-аденозил-L-метионина. Композиция содержит S-аденозил-L-метионин («SAM-е» или «SAMe») и один или более сложных эфиров галловой кислоты, выбранных из этилгаллата, изоамилгаллата, пропилгаллата и октилгаллата, причем соотношение (масса:масса) сложного эфира галловой кислоты к S-аденозилметионину составляет от 1:1 до 1:80.
Изобретение относится к области медицины и описывает способ лечения тяжелых форм острого отравления психофармакологическими средствами у детей путем проведения комплексной терапии: инфузионно-детоксикационных мероприятий, включающих введение стартового коллоидного раствора, направленное на восстановление волемического статуса, и фармакотерапии развивающихся функциональных нарушений в организме ребенка, при этом в первые часы от начала проведения комплексной терапии сразу же после введения стартового коллоидного раствора перед проведением фармакотерапии на фоне стабильного волемического статуса осуществляют последовательное введение в организм ребенка Реамберина из расчета 10 мл/кг массы в сутки со скоростью 5 мл в минуту, а затем - лекарственной смеси, состоящей из 5% раствора глюкозы и рибоксина из расчета 20 мг/кг массы тела больного курсом от 3 до 5 дней.

Изобретение относится к медицине, экспериментальной хирургии и может быть использовано для лечения, коррекции и профилактики последствий ишемического воздействия на печень в условиях временного ее выключения из кровообращения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической, диетической, питательной растворимой во рту композиции для перорального приема, содержащей по меньшей мере одну соль S-аденозилметионина (SAMe) в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами и необязательно другими активными ингредиентами.
Настоящее изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное.

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым производным пурина формулы (А) и их солям, а также фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения где W обозначает алкилзамещенный амино, остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, необязательно замещенный С1-С6алкилом или гидрокси; Y обозначает Н или остаток сахарида, Z обозначает Н; Q обозначает остаток необязательно замещенного хинолина.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения вопросов ингибирования злокачественного процесса. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему ноотропной активностью. Средство, обладающее ноотропной активностью, содержит глутаминовую кислоту, 10% спиртовой экстракт прополиса, полиэтиленгликоль (ПЭГ), при этом действующие вещества включены в липосомы, полученные при смешивании яичного лецитина и ПЭГ 2000, и гидратации, далее липосомы заключены в капсулы для перорального введения. Вышеописанное средство обладает выраженным ноотропным действием. 2 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.
Наверх