Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами активировать витамин д рецепторы

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, обладающей свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР). Пероральная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой казеинат натрия или моно- и/или диглицериды жирных кислот при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%. Композиция обладает повышенной стабильностью при сохранении высокой эффективности лечения, что достигается путем использования полярного носителя, представляющего собой моно- и/или диглицериды жирных кислот или казеинат натрия. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.

 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей свойствами активировать витамин Д рецепторы (ВДР), содержащей в качестве активного компонента аналог гормональной формы витамина Д - парикальцитол. Парикальцитол применяется для лечения вторичного гиперпаратиреоза, возникающего при хронической болезни почек (ХБП).

Известна пероральная форма парикальцитола в виде раствора в неполярном растворителе (WO 2005/117901, A1), на основе которой разработан препарат Земплар. Однако данная форма обладает рядом существенных недостатков.

Основными физиологически приемлемыми неполярными растворителями для приема внутрь являются триглицериды, растительные масла или животные жиры. Однако, как известно, растительные масла и животные жиры содержат полиненасыщенные жирные кислоты, легкое окисление которых может инициировать автокаталитический процесс окисления жиров. Автокаталитический процесс окисления происходит значительно эффективнее в неполярных средах, в частности в триглицеридах в отсутствие спиртовых групп ОН. Происходит процесс накопления перекисей, что инициирует процесс изомеризации молекулы активного вещества препарата. Таким образом, производные витамина Д в неполярных растворителях подвергаются быстрой радикальной реакции окисления кислородом воздуха, что требует использования антиоксидантов для предотвращения разрушения активной субстанции. Однако многие приемлемые антиоксиданты являются ксенобиотиками. Срок годности препарата Земплар составляет 2 года (справочник Видаля).

Кроме того, при заболеваниях печени и других заболеваниях желудочно-кишечного тракта часто наблюдается плохое всасывание жиров и масел. При заболеваниях поджелудочной железы, при закупорке Вирсунгианова протока, при болезнях Базедова и Аддисона также наблюдается стеаторея, жирный стул. Стеаторея большей частью возникает при поражении мезентериальных лимфатических узлов и лимфатических сосудов. Известно, что при этом часто наблюдается дефицит витамина Д, который плохо компенсируется приемом масляных растворов витамина Д. Известно также, что всасывание жиров происходит через стадию частичного гидролиза (Tatyana Gers hanik, Simon Benita, «Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs», European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2000, 50, 179-188).

Задачей настоящего изобретения является создание пероральной фармацевтической композиции парикальцитола, обладающей повышенной стабильностью и удобной для использования при лечении ХБП.

В соответствии с изобретением описывается фармацевтическая композиция, обладающая свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР), содержащая в качестве активного ингредиента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой моно- и/или диглицериды жирных кислот или казеинат натрия, при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

Моно- и/или диглицериды жирных кислот представляют собой моно- и/или диглицериды жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, такие как глицерил моноолеат, глицерил моностеарат, глицерил диолеат, глицерил монокаприлат, глицерил дикаприлат, глицерил монокапринат или их смесь.

При использовании в качестве полярного носителя моно- и/или диглицеридов жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, композиция может использоваться в виде капель.

В случае использования в качестве полярного носителя казеината натрия, композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

парикальцитол 0,0005-0,008
казеинат натрия 1,00-90
микрокристаллическая целлюлоза до 100

Композиция может быть выполнена в виде таблеток или капсул и дополнительно содержать вспомогательные вещества при содержании парикальцитола 0,0005-0,01 вес.%.

В структуре моно- и диглицеридов жирных кислот присутствуют гидроксильные группы ОН, которые так же, как, например, спирты являются блокаторами цепных процессов окисления. Таким образом, с одной стороны, обеспечивается лучшее всасывание, а с другой стороны, многократно снижается накопление перекисей.

Казеинаты относятся к молочным белкам, которые естественным образом стабилизируют парикальцитол. Изготовление композиции в виде таблеток или твердых желатиновых капсул значительно улучшает потребительские свойства препарата.

Сущность изобретения состоит в следующем.

В одном воплощении изобретения парикальцитол растворяют при перемешивании и нагревании до 40-70°C в одном из указанных выше полярных носителей. Полученный раствор может использоваться в виде капель.

В другом воплощении изобретения к раствору казеината натрия в воде при pH 7-8 добавляют при интенсивном перемешивании и нагревании до температуры 40-70°C спиртовой раствор парикальцитола. Полученный продукт сушат на распылительной сушилке. Собирают сухой порошок, который может использоваться для изготовления таблеток или заполнения капсул.

Еще в одном воплощении изобретения полученный сухой порошок смешивают с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ). Полученную смесь также используют для заполнения твердых капсул или изготовления таблеток.

Преимуществом предлагаемой фармацевтической композиции является то, что моноглицериды и диглицериды жирных кислот являются естественными компонентами, образующимися при гидролизе природных жиров в желудочно-кишечном тракте, и полностью усваиваются в организме человека. Другим преимуществом описываемой композиции является ее более высокая стабильность парикальцитола по сравнению с растворами парикальцитола в неполярных растворителях (растительных маслах). Это связано с известным свойством веществ, содержащих в составе молекулы гидроксильные группы, ингибировать цепные радикальные реакции, что проявляется, в частности, в снижении скорости автокаталитических реакций окисления и изомеризации витамина Д и его производных.

Преимуществом описываемой композиции также является способность моно- и диглицеридов жирных кислот быть солюбилизаторами липофильных веществ, к которым относится витамин Д и его производные и аналоги, в частности парикальцитол. Моно- и диглицериды жирных кислот с растворенным в них парикальцитолом могут образовывать эмульсии типа масло в воде, что является фактором, повышающим эффективность абсорбции липофильного активного вещества лекарственной формы в кишечнике. Известно, что растворы липофильных активных веществ в моно- и диглицеридах с добавлением других эмульгаторов, полярных растворителей и регуляторов кислотности являются самодиспергирующимися формами, которые обеспечивают самую высокую степень усвоения липофильных активных веществ при приеме лекарства внутрь. Особенно эффективными в отношении образования микроэмульсий типа самодиспергирующихся являются моно- и диглицериды жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Растворяют 10,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 60°C в 1000 мл глицерил моноолеата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,001%.

Пример 2.

Растворяют 5,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 70°C в смеси, состоящей из 700 мл глицерил моноолеата и 300 мл глицерил моностеарата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0005%.

Пример 3.

Растворяют 15,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 50°C в смеси, состоящей из 700 мл глицерил моноолеата и 300 мл глицерил диолеата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0015%.

Пример 4.

Растворяют 24,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 60°C в 1000 мл глицерил монокаприлата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0024%.

Пример 5.

Растворяют 24,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 40°C в 200 мл глицерил моноолеата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,012%.

Пример 6.

Растворяют 15,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 70°C в смеси, состоящей из 700 мл глицерил монокаприната и 300 мл глицерил дикаприлата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0015%.

Пример 7.

Растворяют 10 г казеината натрия в 1 л дистиллированной воды pH 7. 5 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 30 минут. Затем добавляют 9 л дистиллированной воды и 990 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 1%. Содержание парикальцитола составляет 0,0005%.

Пример 7а.

К 98 г полученного порошка, содержание казеината натрия 1%, добавляют 1 г талька и 1 г стеарата кальция. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 0,25 мкг или 0,0005%.

Пример 8.

50 г казеината натрия растворяют в 1 л дистиллированной воды pH 7. 10 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 120 минут. Затем добавляют 9 л дистиллированной воды и 950 грамм МКЦ. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия составляет 5%. Содержание парикальцитола 0,001%.

Пример 8а.

К 98 г полученного порошка, содержание казеината натрия 5%, добавляют 1 г талька и 1 г стеарата кальция. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 0,5 мкг или 0,001%.

Пример 9.

200 г казеината натрия растворяют в 2 л дистиллированной воды pH 7. 20 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 10 минут. Затем добавляют 8 л дистиллированной воды и 800 г МКЦ. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 20%. Содержание парикальцитола 0,002%.

Пример 9а.

К 98 г полученного порошка, содержание казеината натрия 20%, добавляют 1 г талька и 1 г стеарата магния. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 1 мкг или 0,002%.

Пример 10.

900 г казеината натрия растворяют в 10 л дистиллированной воды pH 7. 80 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 60 минут. Затем добавляют 100 г МКЦ. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 90%. Содержание парикальцитола 0,008%.

Пример 10а.

К 97 г полученного порошка, содержание казеината натрия 90%, добавляют тальк 2 г и стеарат кальция 1 г. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 4 мкг или 0,008%.

Пример 11.

1000 г казеината натрия растворяют в 10 л дистиллированной воды pH 7. 100 мг парикальцитола растворяют в 100 мл этанола. К разогретому до 70°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают 10 мл приготовленного спиртового раствора парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 30 минут. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 99.99%. Содержание парикальцитола 0,01%.

Пример 11а.

К 98 г полученного порошка добавляют тальк 1 г и стеарат кальция 1 г. Содержание казеината натрия 98%. Смесь тщательно перемешивают.Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 5 мкг или 0,01%.

Результаты исследования стабильности полученных композиций приведены в Таблицах 1-3.

1. Пероральная фармацевтическая композиция, обладающая свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР), содержащая в качестве активного ингредиента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой моно- и/или диглицериды жирных кислот или казеинат натрия, при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где моно- и/или диглицериды жирных кислот представляют собой моно- и/или диглицериды жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где моногицериды жирных кислот представляют собой глицерил моноолеат, глицерил моностеарат, глицерил диолеат, глицерил монокаприлат, глицерил дикаприлат, глицерил монокапринат или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где в случае использования в качестве полярного носителя казеината натрия композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

парикальцитол 0,0005-0,01
казеинат натрия 1,00-90
микрокристаллическая целлюлоза до 100

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, дополнительно содержащая вспомогательные вещества и выполненная в виде таблеток или капсул, при содержании парикальцитола 0,0005-0,01 мас.%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным препаратам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, неврозов с повышенной раздражительностью, при повышенном возбуждении, бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, нерезко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, более конкретно касается кишечнорастворимой капсулы с оболочкой, изготовленной из агар-агара и веществ, улучшающих структурно-механические и биофармацевтические свойства, а именно цитрата натрия, лимонной кислоты, глицерина и/или сорбитола.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских капсул с липосомами, которые могут быть использованы в комплексном лечении заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, в роли антидота при интоксикациях мышьяком, свинцом, ртутью и т.д.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств, характеризующейся тем, что она содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердых лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ следующих групп: разрыхляющих, связывающих, обеспечивающих прочность, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, пленочных покрытий, при определенном соотношении указанных компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток, характеризующуюся тем, что в качестве лекарственных средств она содержит рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антиоксиданты, выбранные из группы: мексидол, эмоксипин, дибунол, альфа-липоевая кислота, карнитина хлорид; аминокислоты, выбранные из группы: ацетилцистеин, цистеин, лизин, аргинин; регенеранты анаболического действия, выбранные из группы: калия оротат, рибоксин, метилурацил, а также формообразующую основу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г на 1 г смеси.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к терапии и гастроэнтерологии и может найти применение при лечении гастродуодекальных эрозий и язв. Описан микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал, включающий гиалуроновую кислоту, буферную систему, кларитромицин и ингибитор протонной помпы.

Данное изобретение относится к капсуле для использования с ингалятором сухого порошка, содержащей композицию в форме сухого порошка для легочного введения, содержащую механосинтезированные микрочастицы, состоящие из антибиотика и стеарата магния.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу изготовления твердой, покрытой фармацевтической композиции посредством способа нанесения покрытия расплавом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противоэнтеровирусное и иммуностимулирующее средство для перорального применения в виде капсул, содержащее интерферон и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве лекарственного вещества содержит интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, иммобилизированный на полиэтиленгликоле молекулярной массой 1,5 кДа с помощью физического способа связывания потоком ускоренных электронов в дозе 1,5 Мрад, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении.

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, касается разработки медицинских капсул (овулей) и может быть использовано в комплексном лечении хронического послеабортного эндометрита, а также других воспалительных заболеваний женской половой сферы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой композиции на основе антиэстрогена. Способ получения таблетированной антиэстрогенной композиции, характеризующийся тем, что смешивают (2-[4-(Z,Е)-(1,2-Дифенил-2-хлор-этенил)фенокси]-триэтиламина цитрат (1:1) и лактозу, увлажняют массу 5,5% водным раствором желатина, проводят гранулирование в псевдоожиженном слое в течение 20-30 минут, сушку до влажности 1-2%, затем полученные гранулы подвергают сухой грануляции через сетку с диаметром отверстий 2-2,5 мм, опудривают гранулы крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют таблетки.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным препаратам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, неврозов с повышенной раздражительностью, при повышенном возбуждении, бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, нерезко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим сокристалл (рац)-трамадола-HCl - целекоксиба (1:1) и по меньшей мере один полимерный усилитель растворимости.

Группа изобретений относится к термоформируемой фармацевтической лекарственной форме, которая имеет сопротивление разрушению по крайней мере 300 Н, и к способу её получения.

Изобретение относится к витаминным препаратам, используемым в качестве профилактических и вспомогательных средств при лечении различных заболеваний средств. Витаминно-пребиотическое средство содержит следующие компоненты, мас.
Раскрыта жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом. Жевательная таблетка ибупрофена содержит терапевтически эффективное количество ибупрофена и фармацевтически приемлемый носитель, где ибупрофен имеет средний размер частиц от 250 мкм до 400 мкм.

Изобретение относится к фармацевтической области. Более конкретно, изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей наночастицы оксалиплатина, включающего эмульсифицирование липидного раствора смеси, в котором миристиловый спирт смешан с поверхностно-активным веществом, выбранным из гелюцира, солютола и полоксамера, в водном растворе смеси, где оксалиплатин смешан с сорастворителем, выбранным из воды и диметилсульфоксида, с последующим удалением миристилового спирта и сорастворителя с использованием сверхкритического сжиженного газа.

Изобретение относится к железо(III)цитратным таблеткам для профилактики или лечения гиперфосфатемии. Указанные таблетки включают ядро, содержащее цитрат железа (III), связующее, лубрикант, а также покрытие, и характеризуются тем, что, по меньшей мере, 80% цитрата железа (III) в них растворимо за или менее 60 мин, % воды в таблетках находится в интервале от 5 до 12%, а истираемость таблеток равна 1 мас./мас.% или менее.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека. Антибактериальная композиция содержит серебро, стабилизаторы в виде поливинил-N-пирролидона и в виде протеината.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным средствам на основе сухого экстракта лекарственных растений (варианты). Сухой экстракт лекарственного растения выбран из пустырника, валерианы, боярышника или смеси сухих экстрактов пустырника, валерианы и боярышника в виде порошка.

Группа изобретений относится к медицине и касается мукозальной вакцины, продуцирующей антиген-специфический IgA слизистой оболочки и IgG крови на уровнях, способных вызывать эффективную иммунную индукцию и эффект предотвращения инфекции, которая включает: (а) AD-носитель, состоящий из синтетического пептида и смеси дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина и пальмитиновой кислоты; (б) карбоксивиниловый полимер; и (в) антигенный белок.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, обладающей свойством активировать витамин Д рецепторы. Пероральная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой казеинат натрия или моно- иили диглицериды жирных кислот при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.. Композиция обладает повышенной стабильностью при сохранении высокой эффективности лечения, что достигается путем использования полярного носителя, представляющего собой моно- иили диглицериды жирных кислот или казеинат натрия. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.

Наверх