Способ разделения энантиомеров d- и /-пантотената кальция

 

2620}09

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Йвоо Совотоких

Социолиотичвоких

РволуЬлик

Зависимый от патента №

Заявлено 04.11,1967 (}чЪ 1133753/23-4) Кл, 12о, 15

12о, 16

Приоритет 26.11,1966 № 11546/66 и 6.1Х.1966 № 58913 66 (Япония)

Опубликовано 13.1.1970. Бюллетень № 5

МПК С 07с

С 07с

УДК 547.486.5.07,(088.8) йомитвт оо лолли иоойрвтвиий и открытий лри Соввтв Миииотроо

СССР

Дата опубликования описания 18.V.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Кориюки Окуда, Иейджи Куниеси и Хисаси Цукамото (Япония) Иностранная фирма

«Даичи Сейяку Ко., Лтдм (Япония) Заявитель

СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ

d- и 1-ПАНТОТЕНАТА КАЛЬЦИЯ

Данное предложение относится к усовершенствованию способа получения энантиомеров d- u l- ïàíòîòåíàòà .кальция, являющихся ,цепными медикаментам!и из труппы растворимых витаминов.

Известные способы р азделения оптических изомеров из рацематов п}редусматривают перекристаллизацию или фракционную кристаллизац!ию с помощью разделяющих агентов, например хинина, ц инхонидина и др.

Однако это не позволяет целесообразно и экономически выгодно наладить промышленный процесс, так как требует огромных капиталовложений в оборудование и большие затраты на регенерацию }разделяющ!их агентов, а также дополнительную очистку целевых оптически активных изомеров.

В способе, согласно изобретению, в процессе кристаллиз ации водно-,метанольный пересыщенный раствор рацем ата пантотената кальция предварительно затравливают кристаллами одного }из энантиомеров, содержащих одну молекулу воды и четыре молекулы кристалл!изацион}ного }апирта. Это позволяет выделить ли}бо сначала l-форму, либо d-форму с высоким по сравнению с .известным способом вьхходом !и }чистотой, так,как было найдено, что растворимость оптически активного пантотената кальция в водном метаноле значительно меньше, чем соли рацемата.

Следует отметить, что кристаллы затравки ,представляют собой оптически активный

d-пантотенат кальция .и l-пантотенат кальция, кристаллизованный из водно-метанольного раствора..При низкотемпературном высушивании эти изомеры достигают постоянного веса, причем содержание пантотената .каль10 ция в них составляет 76,5%, они плавятся при

55 С и снова затвердевают при 70 — 80 С, температур а р азложенпя 195 — 196 С и (!)хо +- (21,0 — 21,3 ) (С =5; НхО) .

15 Состав полученных изомеров показывает содержание одной молекулы воды и четырех молекул кр!исталлизационного спирта.

При добавлении вышеуказанных кристаллов для затравки пересыщенного водно-мета20 нольного раствора рацемата при температуре ниже ооычной температу}ры они не будут растворяться в растворе, а будут диспергироваться и вызывать тем самым осаждение кристаллов той же оптически-активной соли.

25 К этому следует добав!ить, что если .использовать кристаллы оптически активной соли, высушенные при высокой температуре или перекристаллизованные из различных типов раст262009

65 ворителей, то при затравки ими пересыщенных,растворов он и будут растворяться и поэтому скорость будет низкой, а,выделившиеся кристаллы будут обладать худшей оптической чистотой.

Таким образом, в процессе затравки кристаллы, содержащие кристаллизационную воду и метанол, являются хорошими центрами кристаллизации для дальнейшего роста кристаллов. Кроме того необходимо, чтобы в процессе кристаллизации содержание воды в растворе было, равно экв имолекулярному количеству растворенного рацемата пантотената кальция, Однако практическое осуществление показало, что цеелсообразная концентрация рацемата в растворе показало, что целесообразная концентрация рацемата в растворе должна лежать в пределах 20 — 35 вес. o/o, содержание воды в пределах 2 — 15 вес. О/О, предпочтительно 2 — 7 вес. о/о.

Увеличение концентрации рацемата в растворе ()35>/q) приведет к увеличению вязкости, что будет вызывать трудности при ф ильтровании и создавать благоприятные условия для осаждения другого нежелаемого антипода, поэтому концентрация рацемата в растворе должна находиться в интервале 30 — 33О/о.

Количество затравочных кристаллов даже

0,5о/, по,весу от растворенного рацемического пантотената кальция является эффективным для данного процесса.

Температура кристаллизации находится в пределах 5 — 15 С.

Кроме того, в процессе кристаллизации .необходимо перемешивание со скоростью, предотвращающей соосаждение другой оптической формы. Контролирование хода разделения кристаллов проводят, измерением угла оптического вращения раствора, который показывает линейную зав исмость от времени. В начале пересыщенное состояние соли показывает абсолютное значение угла оптического вращения — минимум, затем абсолютное значен ив угла достигает максимума, а затем падаетт.

Указанный контроль дает возможность IIQлучить активную соль с высоким, выходом и высокой степени чистоты с абсолютным значением удельного вращения оптически-активного .пантотената кальция 25 .

Кристаллы выделяются либо фильтрацией либо центрифугированием, затем промываются и сушатся. Оставшийся в фильтрате второй энантиомер выделяется аналогично первому.

П р и м eip. Затравочный влажный d-пантотенат кальция ил и — l-пантотенат кальция перекристаллизовывают из водного метанола, высушивают под уменьшенным давлением в эксикаторе, содержащем хлор истый кальций.

Он достигает постоя нного веса в течениен 3—

4 час. Высушенное таким образом вещество имеет температуру плавления 55 С и (а)- Е (21,0 — 21,3 ) (С=5, Н О) и содержит пантотената кальция в количестве около 76,5>/р.

Затем его распыляют до образования мелких кристаллов, размером 200 меш или меньше.

400 г рацемического пантотената кальция добавляют к 1400 мл 98>/о-ного метанола, растворяют npiz нагревании .при 40 С и профильтровывают, К фильтрату добавляют метанол до общего количества жидкости

1700 л:л. Концентрация пантонената кальция в этом растворе составляет 23,5>/o W/V (весовых к общему объему), а содержание воды—

2,9 /о. Затем к раствору, .медленно перемешиваемому при 9 — 10 С, .добавляют 3 г затравочных кристаллов l-пантотената кальция, Происходит выделение кристаллов и через

1 час 40 мин с момента прибавления за травочных кристаллов перемешивание прекращают, кристаллы отделяют ф ильтрованием и промывают 100 лл метанола. После высушива ния получают 76 г l-пантотената кальция, имеющего (а)" (— 23,5 ) (С=5, Н20).

Фильтрат,после удаления l-пантотената кальция имеет угол вращения +0,93 (определенный при 20 — 25 С с длинной волны

589 т/л и длиной слоя 5 см). Далее к фильтрату прибавляют 200 г рацемического пантотената кальция и растворяют при 40 — 45 С, затем раствор отфильтровывают и разбавляют водным метанолом до 1700 мл. Концентрация пантотената кальция в этом, растворе составляет 30,6О/о W/V, содержание воды — 3,0>/о, а угол вращения +0,73, При слабом перемешивании к раствору при 13 — 14 С добавляют 3 г затравочных кристаллов d-пантотената кальция. Если .ра створ оставляют кристаллизоваться в течение 3 час 10 мин, то угол, вращения маточной жидкости падает до — 0,99, Немедленно фильтруют выделенные кристаллы, промывают 240 мл метанола и сушат. Получают 177 г d-пантотената кальция, имеющего (а) „5 (+26,0 ) (С=5, H20) Фильтрат, из которого был выделен l-пантотенат;кальция, снова нопол няют описанным выше путем. 200 г рацемического пантотената кальция и полученный раствор отфильтровывают. Далее к раствору добавляют метанол до образованиия общего объема 1700 мл.

Этот раствор содержит пантотенат кальция

31,2>/р W/×,,âîäû 3,2О/р %К, а угол оптического вращения составляет (— 76 ) (— 0,76 ).

После того, как раствор выдерживают при

9 — 10 С и слабом перемешиван ии, к нему добавляют 3 г затравочных кристаллов l-пантотената кальция. После кристаллизации в течение 3 час раствор показывает угол вращения +97 . Затем кристаллы отфильтровывают, промывают 240 мл метанола и высушивают. Получают 172 г l-.ïàíòîòåíàòà кальция с (2)p> (— 25,8 ) (C=5 н О).

К фильтрату, из которого был выделен

l-пантотенат кальция, добавляют 190 г рацемического пантотената кальция, растворяют при напревании около 40 С, фильтруют и фильтрат доводят до объема 1700 мл добавлен нем метанола. Раствор имеет концентра262009

Предмет .изобретения

Составитель Г. Андион

Редактор Л. Новожилова Техред А. А. Камышникова Корректор Г. П. Шильман

Заказ 1118)16 Тираж 500 Подписчое

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СС.CP

Москва %-35, Раушская наб., д. 4(5

Типография, нр. Сапунова, 2

5 цию пантотената кальция 31,5% %К, содержание воды 3,0% %К и угол вращения

+0,75 . В медленно перемешиваемый раствор при 9 — 10 С добавляют 3 г затравочных кристаллов d- п антотената кальция. После кристаллизации .в течение 3 час угол вращения раствора падает до — 0,98 .,Затем его фильтруют, кристаллы промывают 240 мл метанола и высушивают. Получают 175 г d-пантотената кальция с (а)Р (+25,6 ) (С=5, НеО).

1. Способ разделения энантиомеров d- и 1пантотената кальция путем кристаллизации рацем ата пантотен ата кальция из пересыщенного водно-метанольного раствор а, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и .повышения чистоты оптически активных изомеров, водно-метанольный пересыщенный р", TBîð рацемата пантотената кальция предварительно затравливают кристаллами одного из двух энантиомеров, содержащих одну молекулу воды и четыре молекулы кристаллизационного метанола.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при содержании рацемического пантотената кальция в растворе 20 — 35 вес. % и воды 2 — 15,вес. % по от15 ношению к метанолу.