Способ получения производных гидразинопиридазинов

 

O ll N C A H

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистических

Ресаублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 10.1.1969 (№ 1297170/23-4)

Приоритет 11.1.1968, . и 697013. США омитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 02 1 т .1970. Бюллетено

Дата опубликования описания 2 Х1.

Авторы изобре1ения

Иностранцы

Генри Майкл Холава и Ричард Энтони Партика (Соединенные Штаты Америки) Иностра иная фирма

«Бристол-Майерз Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЪ|Х ГИДPAÇИНОПИPИДАЗИНОВ

Мн ХНа

Раствор 2,04 г (0,01 ноль) 1-тетралои-2-уксусной кислоты и 0,6 г (0,012 «оль) гидрата гидразина в 10 ил 95 о-ного этанола нагревают с обратным холодильником в течение

25 2,5 час. По охлахкдении выпавший осадок фильтруют и промывают ледяным 95с с-ным этанолом. Получают 1,87 г (93,5 ) сырого материала. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают аналитический образец, ЗО т. пл. 199 — 200 С.

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицинской промышленности.

Предложен способ получения производных гидразинопиридазинов общей формулы где Х и Y — одинаковые или различные: водород, хлор, бром, трифторметил, оксигруппа, низш. алкил, низш. алкокси-, амино-, нитрогру ппа;

n — 1 или 2, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где Х, Y и п имеют вышеуказанные значения, обрабатывают избытком гидразттнгидрата при нагревании от температуры окружающей среды до 130 С, и полученный при этом

s продукт выделяют в виде основания, либо переводят в фармацевтическп приемлемые соли, например гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты и т, д.

Пример 1. а) 2,3,4,4а,5,6 - Гексагидро-3-оксобензо(6) циннолин

Н

268З03 н т о

К 4 i i" 1?

15

ХН вЂ” NH НС1

Вычислено для С ?НдМ>О, %: С 71,98;

1I 6,04; Х 13,99.

Найдено, %: С 72,27; Н 6,15; N 14,01. б) 2,3,5,6-Тетрагидро-3 - оксобензо(Л)цппнолин

Смесь 26 г (0,13 л оль) 2,3,4,4а,5,6-гексагидро-3-оксобепзо (h) циннолина в 195 лл ледяной уксусной кислоты нагревают до 60 С, перемешивая до растворения. Продол?кая подогревать, осторожно добавляют при интенсивном перемешивании 20,8 г (0,13 лоль) брома.

Нагрев продолжают при температуре 70 С

2 час. Примерно через 25 мин после внесен?гя брома образуется осадок, при этом обильно выделяется бромистый водород. По охлаждении реакционную смесь вливают в 400 лл ледяной воды. Твердое ьещество фильтруют, тщательно промывают колодной водой, один раз холодным этанолом и, наконец, сушат.

Таким образом, получают 25,6 г (99,6%) сырого продукта. Перекристаллизацией пз этанола получают аналитический образец, т. пл.

257 †2 С.

Вычислено для С ?Нп К?О, %: С 72,7!;

Н 5,09; N 14,13.

Найдено, %: С 72,87; Н 5,04; N 13,93. в) 5,6-Дигидрохлорбензо (h) циннолин

Суспензию 24,2 г (0,12 лоль) 2,3,5,6-тетрагидро-3-оксобензо (h) циннолина в 200 мл хлорокиси фосфора нагревают при температуре

100 С в течение 1 час. Избыточную хлорокись фосфора вьшаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют лед. После превращения остатка в основание с 5 н. гидроокисью натрия и тщательной экстракции хлороформом экстракты промывают водой, разбавленным водным раствором гидроокпси натрия и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и, наконец, выпаривают-. Осгагок растворяют в хлороформе и перемешивают с древесным углем 1 час. После фильтрования н выпаривания добавляют продукт «Скеллисолве В» в холодном состоянии и образующийся желтый осадок фильтруют и промывают в дополнительном количестве

«Скеллпсолве В». Получают 21,5 г (81%) продукта, т. пл. 151 — 154 С.

Вычислено для C,?H,М?С1, %: С 66,52;

1-1 4,18; N 12,93; С1 16,37.

Найдено, %: С 66,34; Н 4,29; N 12,89;

С1 16,34. г) Гидро:лорпд 5,6-дигидро-3-гпдразпнбензо (h) цпннолппа

Раствор 43,3г (0,2 ноль) 5,6-дпгидро-3-хлорбензо(Ь)циннолина в 500 лил гидрата гидразина медленно нагревают, перемешивая, при температуре 130 С в течение 2,5 час. После небольшого охлаждения добавляют дроблеи:ш лед, затем 300 .пл ледяной воды. В результате полного ох.паждеппя, сопровождавшегося фильтрацией и промывкой холодной водой, получают желтоватый твердый материал, который добавл>пот к 400 пл 15% ного водного раствора соляной кислоты и затем медленно нагревают до растворения. Если раствор был основным, добавляют большее количество кислоты (концентрированной). Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего полностью охлаждают в ледяной ванне. Кристаллизованный продукт собираюг и промывают 200 л л ледяной воды и один раз 100 ял изопропилового спирта.

После осушки сырой продукт подвергают перекрпсталлизацпи из раствора 410 ?пл изопропилового спирта, 120 лл воды и 10 лл 5%-ного зодного раствора соляной кислоты. Таким образом, получают 42,9 г (86,5%) продукта, т. пл. 196 С (с разложением) .

Вычислено для С ?Н ?М НС1, %. .С 57,95;

Н 527; Х 2253; С1 1426.

Найдено, %: С 57,68; Н 5,30; N 22,70;

45 С 14,18.

Пример 2. Гидрохлорид 3-гидразинбензоцпклогепта (5,6-c) пиридазина

Смесь 2,95 г (0,012 .иоль) 3-хлорбензоциклогепта(5,6-c) пиридазпна в 50,0 г гидрата гидразина медленно нагревают, перемешивая, до 130 С и продолжают нагревать при темпе60 ратуре 130 С в те ение 3 час. По охлаждении прибавляют воду и отделившееся твердое вещество фильтруют и промывают холодной водой. После осушки получают 3,25 г свободного гидр азин-основания, которое перекри65 сталлизовывают из этилацетата — «Скелли268303

Предмет изобретения

МН вЂ” 11Н, СН а)п

Составитель Н. Филиппова

Редактор Л. К. Ушакова

Корректор В. В. Чаклина

Заказ 3091/8 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретенггй и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 олве В». Свободное гидразин-основание ра:творяют в растворе эфир — этанол и к нему ю каплям, перемешивая, добавляют насыценный раствор соляной кислоты в эфире.

)тделенное твердое вещество собирают, прогывают эфиром и сушат. Таким образом, погучают 2,16 г (68,5%) продукта.

Перекристаллизацией из изопропилового .пирта получают аналитический образец, пл: 242 †2 С. 10

Вычислено для C> Ht4iU< НС1, %: С 59,43; .1 5 75; N 21,33; С1 13 49.

Найдено, %: С 59,59; Н 5,98; N 21,19;

1 13,67.

Пример 3. Гидрохлорид 5,6-дигидро-3- 15 идразинбензо (h) циннолииа.

Смесь 43,3 г (0,2,ноль) 5,6-дигидро-З-хлор>ензо(Ь) циинолина и 400 лгл гидрата гидраина нагревают, перемешивая, до 130 С и нарев продолжают при температуре 130 С в 20 ечение 2,5 гас. Смесь охлаждают до тех пор, ока не начнет выделяться маслянистый желоватый материал, затем добавляют большое

:оличесгво дробленого льда (если реакционый раствор охлаждают медленно в ледяной 25 анне, продукт начинает проявлять маслянитость. Установлено, при добавлении дробле:ого льда, наряду с охлаждением, значитель:о быстрее образуется твердое тело, над котоым легче работать). Далее холодную воду и 30 месь тщательно охлаждают в ледяной ванне. фильтруют, промывают 300 лл холодной воды сушат (продукт растворяется в воде, поэтогу водные экстракты охлаждают).

Избыточный гидрат гидразина очень труд- 35 о отмывается от продукта. Поэтому сырой лажный продукт прибавляют к 400 лгл

5%-ной водной соляной кислоты и нагреваи на паровой ванне до растворения. Если аствор в результате избытка гидразина оста- 40 тся основным, добавляют концентрированую соляную кислоту до тех пор, пока растор не станет кислым (неполное удаление идрата гидразина имеет, по-видимому, изветное преимущество, так как большое количе- 45 гво солянокислого гидразина, образующего присутствии 15%-ной соляной кислоты, спообствует осаждению слегка растворимой гидохлоридной соли продукта) .

Продукт не следует подвергать слишком 50 лительному кипячению или нагреванию, так ак он разлагается. После охлаждения до омнатной температуры кристаллическую гидохлоридную соль отфильтровывают и про:ывают 200 лгл ледяной воды и один раз 55

00 мл холодного изопропилового спирта. вердое вещество сушат над пятиокисью фосфора в глубоком вакууме и перекристаллизовывают из раствора, состоящего из 120 лг.г воды, 410 лгл изопропилового спирта и 10 лгл

5%-иой зодной соляной кислоты (иельзя подвергать длгпельному кипячению или нагреванию). После охлаждения продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодной воды и холодного изопропилового спирта. Выход от 70 до 85%, т. разл. 196 С.

Пример 4. Гидрохлорид 5,6-дигидро-3гидразин-9-метоксибензо (/г) ниннолина.

Процесс осуществлягот по примеру 1, но используют эквимолярное количество 7-метокси-1-тетралон-2-уксусной кислоты. Получак т гидрохлорид 5,6-дигидро-З-гидразин-9-метоксибензо(6) циннолина.

Пример 5. Гидрохлорид 5,6-дигидро-3гидразин-8-нитробензо (/г) циннолина.

Процесс ведут по примеру 1, но используют эквимолярное количество 6-нитро-1-тетра loH2-уксусной кислоты. Получают пгдрохлорид

5,6-дигидро-З-гидразин - 8 — нитробензо (h) циннолина.

Способ получения производных гидразииопиридазинов общей формулы где X u Y — одинаковые или различные; водород, хлор, бром, трифторметил, оксигруппа, низш. алкил, низш. алкокси-, амино-, нитрогруппа;

n — 1 или, от гггчаюагайся тем, что соединение общей формулы где Х, Y и и имеют вышеуказанные значения, обрабатывают гидразингидратом, взятым в избытке, при нагревании от температуры окружающей среды до 130 С и полученный при этом продукт либо отбирают, либо переводят в соль известным способом.