А|вто;рыиностранцы эрнст швейцер(федеративная республика германии) пауль шмидт и курт айхенбергер(швейцария)

 

ОПИСАНИЕ 39602l

И ЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

К flATEHf Ó

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 14.Ъ 11.1969 (№ 1350424/1493620. 23-4)

Приоритет 05Х1.1969, ¹ 8651/69, Швейцария

Опубликовано 28Л 1!1.1973. Бюллетень ¹ 35

Дата опубликования описания 24Х.1974

М. Кл. С 07d 51/46

С 07с1 63/18

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий

УДК 547.712.22 736..07 (088.8) Авто;ры изобретения

Иностранцы

Эрнст Швейцер (Федеративная Республика Германии) Пауль Шмидт и Курт Айхенбергер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-(2,3-d)-ПИРИМИДИ НОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут, найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ, а также в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных соединений.

Предлагаемый способ, основанный,на известной в органической химии,реакции — де бензилирования с помощью каталитического

i идрирования, позволяет получать новые соед инения 1-бензотиено-(2,3-d)-пи р имидины с ядром общей формулы 1 которые по меньшей мере, содержат один ароматический карбоциклический .остаток и где Y-а мино-низший-алкиламиногруппа,,или из 5,6,7,8 — теврагидропроизводные,,или .их соли, заключающийся в том, что в 4-Y-1-бензотиено-(2,3-d)-пиримидине, содержащем в карбоциклическом,кольце по меньшей мере, один ароматический карбоциклический остаток и и где Y-амино-низший-алкиламиногруппа,,имеющая у атома азота отщепляемый а-аралкилили сс-аралкоксикарбонил-остаток, ил|и в его

5,6,7,8-тетрагпдропроизводном или в одной из солей этих соединений отщепляют вышеназванный остаток путем каталептического восстановления с последующим, в случае необходимости, замещением аминогрупп в ампно низший-алкиламиноостатке и выделением целевого продукта в виде смеси изомаров, рацематов, оптических антиподов. в также в свободном виде или в виде их солей.

Концевая аминогруппа аминоалкиламиногруппы в положении 4 может быть размещена или алифатически замещена.

В качестве заместителей концевой вторичной или третичной аминогруппы следует, например, назвать: низшие углеводородные остатки алифатического характера, которые могут быть прерваны в углеводородной цепи гетероатомами кислорода,,серы пли азота и/или, например, замещены llHäðîêñèëüíûìè группами.

Низшими углеводородными остатками алифатического характера в качестве заместителей концевой аминогруппы являются прежде всего, .имеющие по крайней лере 8 атомов углерода, алкил-, aëêåíèë-,илп алкилен — остатки. Прерванными гетероатомамп остатка ми этого типа являются прежде всего оскаалкилен-, азаалкилен- или тиаалкиленостатки.

В качестве заместителей концевой аминопруп396021 пы следует назвать остатки: метилена, этилена, аллила, пропила,,изопропила, металли;а, прямые или разветвленные, соединенные на любом месте, остатки бутила, пентила, гексила,или гептила, 2-оксиэтила, З-океипропила, бутилена- (1,4), пентилена- (1,5), гексилена (1,5), гексилена-(1,6), гексилена-(2,5), гептиле ,на-(1,7), гептилена-(2,7), гептилена-(2,6), 3оксапентилена-(1,5), 3-тиапент илена- (1,5), 2,4диметил-З-тиапентилена-(1,5), 3-аза-пентилена- (1,5), 3-низкоалкил - 3-аза-пентилена- (1,5), как остатки 3-метил-3-аза-пентилена- (1,5), 3(оиси-,низкоалиил) -3-аза- пентилена- (1,5), как остатки 3- (P-оксиэтил) -3-аза-пентилена- (1,5), 3-оксагексилена- (1,6),или 3-азагексилена(1,6).

Низший алкиленостаток, соединяющий оба атома азота в аминонизшийалкиламиногруппе в положение 4, .представляет собой прямой или разветвленный алкиленостаток по крайне мере с 6 атомами углерода, разделяющей оба атома азота 2 — 5, особенно 2 — 3 и прежде всего 2, атомами углерсда, как остаток этилена-(1,2), пропилена-(1,3), бутилена-(1,4), пентилена- (1,5), пентилена- (2,5) бутилена- (2,4), пропилена- (1,2), пропилена- (2,3) .или бутилена- (3,4) . ,В вышеприведенной аминоалкиламиногруппе один заместитель аминогруппы может быть связан со связывающим оба атома азота алкиленостатком.

Находящийся на кольце пир имидина атом азота аминоалкиламиногруппы незамещен, но может быть,и замещен одним,из .названны низавшим алкилостатком.

Аминоалкиламиногруппой в положении 4 являются мононизший-алкиламино-низший-ал киламиногруппа или дин изший-алкиламинониюший-алкиламиногруппа, С-алкилирован ная в соответствующем случае в кольце,и/ил и в кольце р одиночно ненасыщенная пирролидино-;или пиперидино-низший-алииламиногруппа, С-алкилированная, в соответствующем случае в кольце пиперазино-N -низший-алк ил-пиперазино- .или Я - (оксинившийалкил) -пипе разино,-пиоморфолино- или мор фолино-низшийалкиламиногруппа или N-низший-алкилпирролидинил-2- или З-низший-алкиламино-,или Nнизший-алкилпиперидил-,2-,-3-,или 4-.низшийалкил-аминогруппа. Находящийся на ядре пи.римидина атом азота может быть далее за мещен низшим алкилостатком и таким образом будет третичным атомом.

Находящийся в карбоциклическом кольце ядра бензотиенопиримидина ароматический карбоц иклический остаток представляет собой, главным образом, фенилостаток, который может .быть замещенным,или:незамещенным (он стоит предпочтительно в одном,из положений

6 и 8 или в положении 7) .

Заместителями ароматических карбоциклических остатков следует прежде всего назвать: низшие алкилостатки, как метокси-, этокси-, пропокси-,,или бутоксиостатки, мепилендиоксигруппы, атомы талогена, как фтор-, хлор- пли

l5

65 броматомы, трифторметилгруппы, гидроксиль ные группы, нитрогруппы, аминогруппы чли ацилокситруппы или ациламиногруппы, где ацилостатки являются остатками от насыщенных карбоновых кислот, имеющих предпочтительно 8 атомов углерода, особенно низших алкановых кислот, как уксусной,,пропионовой, масляной, бензойной или фенилуксусной, которые могут быть замещены вышеназванными заместителями для ароматических карбоциклических остатков.

Новые соединения мопут содержать и другие заместители. Так на карбоциклическом кольце ядра бензотиенопиримидина он и могут содержать другие заместители, кроме названного уже ароматического остатка, т. е. новые соединения могут иметь в положении 5, 6, 7 ,и!или 8 один или, в соответствующем случае, два заместителя. tB качестве других заместителей следует назвать,,например, замешенные углеводородные остатки, например алкилостат ки, как низшие алкилостатки, прежде всего, имеющие 1 — 6 атомов углерода, остатки метила, этила, пропила,,изопропила, разветвленные или прямые, соединенные в любом месте остатки бутила, пентила,или гекеила, или ароматические карбоциклические остатки вышеназванного типа, или аралкилостатки, особенно остатки бензила, фенилэтила или фенилпропила, причем ароматические части могут быть замещены и,для ароматических карбоциклически,х остатков.

Все названные заместители представляют собой ахроматические карбоциклические остатки.

Предпочтительной группой новых соединений являются соединения, имеющие в положении 6,и .или 8 два ароматических,карбоци клических остатка особенно за мещенные, d соответствующем случае, фенилостатки. Каждый из названных остатков находится в положении 6 и 8. Следует, обратить .вин мание на

5,6,7,8-тетрагидро-1«бензотиено-(2,3-d)-пиримидины, несущие в положении 7 два ароматичесКНх,êàðáDöèêëè÷ãñêèõ заместителя.

Новые соединения .могут, кроме того, быть замещены и в положении 2 прежде всегоуглеводородными остатками, как, например, низшими алкил или аралкилостатками, .например вышеназванными, или н изшими алкеHèëîcтаткам и, например аллил- или металлилостатками, низшими циклоалкил- или циклоалкилалкилостатками, как циклопропилом, остатками циклобутила, циклопентила, или циклогексила, или остатками циклопропила, циклобутила, циклогексила, циклогептил-.метила, этила,или

-про",ила.

Пример 1. 11,56 г 4-(р-бензил-метиламино) - этила мино-6,8-ovc- (и-хлорфенил) -5,6,7,8тетрагидро-(1)-бе,нзотиен.о-(2,3 - d)-пирим.ид,ина растворяют в 150 л л диметилфо рмамида и гидрируют с 2 г 10, о-ным паладий-углем. Катализатор отфильтровывают, фильтрат испа ряют и затем обрабатывают остатком этанольной соляной кислоты. 4- (P-метиламино396021

NH СН2-СН2-ЫН-СНз

20

40 этиламино) -6,8-бис-(n-хлорфенил) -5,6,7,8-тет ,рагидро-(1)-.бензотиено-(2,Й)-пиримлдин - дигидрохлорид формулы II перекристаллизовывают из бутанол) эфира, т. пл. 178 †1 С.

В качестве исходного компонента применяют 4-(р- (бензил-метил-àмино) -этиламино)6,8-бис-(n-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетратидро-(1)бензотиено-(2,3-d)-пиримидин, который .изготовляют следующим образом:

114 г 4,4 дихлоралканона и 75 г ацетоук сусного эф ира конденсируют в 350 лл этанола с 9,9 г натрия путем восьмичасового кипения и получают 1,5-бис-(n-хлорфенил)-4-карбо этокси-циклотексен- (3) -он, т. пл. 117 — 118 С.

Это соединение (70 г),кипятят с 250 .If I

2н.-соляной кислоты в течение 4 час при

160 С, причем идет омыление и декарбоксллирование, в следствие которых получают 1,5бис- (n-хлор фен ил) -циклогексен- (3) -он, т. пл.

109 — 111 С (после перекристаллизации из этанола) .

Циклогексенон (47 г) растворяют в 500 ял диоксана,и гидрируют с 5 г Pd-утлем (10%).

После дистилляции растворителя хроматогра фируют остаток на окиси алюминия. Элюирование метилен-хлор идом дает 3,5-бис- (n хлор фенил)-циклогексан, т. пл. 103 †1 С.

Это соединение (20 г) суспендируют вместе с 7,1 г уксусного эфира диана и 2 г серы в 50 мл этанола. 6 лл морфолина дают по каплям и перемешивают 6 час при 40 — 50 С, причем все растворяется. При охлаждечии выпадает 2-амино-З-карбэтокси-5,7-бис-(n-хлор фенил) -4,5,6,7-тетрагидробензо-(в)-тиофен. Его фильтруют,на нутче и перекристаллизовывают .из этанола, т. пл. 155 — 156 С;

Это соединение (8 г) нагревают 6 час в атмосфере азота с формамидом при 180 С.

Сначала идет растворение, некоторое время спустя раствор осветляется .и к концу реакции выпадает 4-окси-6,8-бис-.(n-хлорфенил)

5,6,7,8 - тетрагидро-(I)-бензотиено-(2,3-d)-пирими.д,ин, т. пл. 260 — 263 С.

6,5 г 4-окси-6,8-бис-(n-хлорфен ил)-5,6,7,8теграгидро-(1)- бензотиено-(2,3-Ь) - пиримидин суспендируют в 30 ил хлорокиси фосфора, прибавляют (I) г триэтиламина при комнатной температуре .и нагревают 1 час с обратным холодильником. Избыточную хлорокись фосфора дистиллируют, остаток поглощают B метиленхлориде,.и этот раствор вводят при перемешивании в аммиачную ледяную воду. Органическую фазу отделяют, сушат и

25 з0

55 ьо

65 выпаривают. Остаток парекристаллизовавают из этанола, причем получают 4-хлор-6,8-бис(п-хлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро-(1)- бензотиечо-(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 170 — 172 С.

15 г 4-хлор-6,8-бис- (и-хлорфенил) -5,6,7,8тетр а гидро-(1)- бенз отиен о — (2,34)-пиримиди на и 20 г N-метил-N-бензил-этилендиамина разогревают в течение 1:час при 140 С. Затем избыточный амин отгоняют, остаток отмучивают с водой, фильтруют на путче и перекристаллизовывают .из диметилформамида!воды. 4-р(бензил-метиламино) -этиламино) - 6,8-бис - (пхлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро-(1) бензотиено(2,3-d)-пиримидин плавится при 171 †1 С.

П,р и м е,р 2. Аналогично примеру l,при каталптическом отбензилировании соответствующих (4-N- (аминоалкил) -бензиламино)-соединений получать следующие соединения: а) 4-р- (диэтиламиноэтилампHO) — 6,8-,дифенил-5,6,7,8-тетрагидро - (1)-бензотиено - (2,34)пиримидин, т. пл. 154 — 155 С;

o) 4- (z-диметиламинопропиламино) -6,8-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-(1)-бензотиено - (2,34)пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 256 С; в) 4-(4-диэтиламино-1-метил- бутиламино)—

6,8-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-(1) - бензотиено(2,3-d)-пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 225—

230 С;

r) 4- ((1-диэтиламиноэтиламино) -6,8-бис- (nzëîðôeíèë) -5,6,7,8-тетрагидро — (1)-бензотпено(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 172 — 174 С; д) 4- ($-диметиламиноэтиламино) - 6,8-бис(п-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро - (1) - бензотиено-(2,3-d)-лири мидии, т. пл. 199 — 200 С, т. пл. гидрохлорид 236 — 238 С; е) 4- (р-морфолиноэтиламино)-6,8-,дифенил5,6,7,8-тетрагидро-(1)-бензотиено-(2,3-d) - пиримидин, т. пл. 132 — 184 С; ж) 4- (7-диметиламинопропиламино) -6,8-бис(и-хлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро-(1)- бензотиено-(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 175 — 176 С. з) 4- (р-,диметпламиноэтпламино) - 6,8 - бис(и-хлорфенил) -(1)-бензотиено-(2,3-d) — ли|р|имидин, т. пл. 202 — 203 С; и) 4- (P-,äèýòèëаминоэтиламино) -6,8-бис- (ихлорфенил) - l-,бензотиено - (2,3-d) — пири мидии, т. пл. 162 — 163 С; к) 4-(7 — диметиламинопропиламино) - 6,8фенил — (n-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро-(1)бензотиено-(2,3-d)-пиримидин. т.,пл. 159—

161 С; л) 4- (P - диметиламиноэтиламино) - 6,8-фенил- (n-хлор фенил) - 5,6,7,8-тетрагидро-(1)-бензотиено-(2,3-d)-пиримидинхлорид, т. пл. 175—

178 С; м) 4- (г-диметиламинопроппламино) - 7,7дифенил - 5,6,7,8 - тет рагидро - (1)- бензотиено(2,3-d)-п»римидпн, т. пл. 192 — 193 С; н) 4- (P-диметиламиноэтиламино) -7,7-дифенил-5,6,7,8-тетрапгдро - (1) — бензотиено - (2,3-d)пиримидин, т. пл. 151 — 153 С; о) 4-(р-дпэтилам ноэтиламино) - 7,7-лифенил-5,6,7,8- тетрагидро-(1) - бензотиено - (2,3-d)пиримидпн-дипгдрохлорид, т. п",. 267 — 269 С; п) 4- (р-д:-1 метпламиноэтилам но) - 7,7 - бис396021

Составитель Т. Архипова

Техред Т. Курилко

Корректор Е. Хмелева

Редактор Т. Шагова

Заказ 216 Изд. № 280 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» (n-хлорфен ил) -5,6,7,8-тетрагидро-(1) - бензотнено-(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 189 — 190 С; р) 4 - ($-диэтиламиноэт иламино) - 7,7-бис(и-хлорфенил) -5,6,7,8-тет рагидро-(1)- бензотиено-(2,3-d)-пир имидин, т. пл. 217 — 218 С; с) 2-метил-4 - (P-диметиламиноэтиламино)6,8-бис- (n-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро - (1)бензотиено-(2,3-d) - пирим иди н, т. пл. 202

203 С.

Предмет изобретения

Способ получения 1-бензотиено-(2,3-d)-пиримидинов с ядром общей формулы которые содержат по меньшей мере олин aipoматический карбоциклическ ий остаток и где

Y — а мино-низш ий-алкиламиногруппа, или их

5,6,7,8-тетрагидропроизводных или Нх солей, отличающийся тем, что в 4-Y-1-бензотиено(2,3-d)-пиримидине, содержащем в карбоциклическом,кольце по меньшей мере один аро. матический карбо ц иклический остаток и где

Y — амино-низший-алкиламиногруппа, имеюшая у атома азота отщепляемый а-аралкил— ,или а-аралкоксика рбонил-остаток, или в его

5,6,7,8-тетрагидропроизводном, или в одной из солей этих соединений, отщепляют вышеназва IHbIH остаток путем каталитического восстановления с последующим, B случае необходимости, замещением в амино-низший-алкиламиноостатке и выделением целевого продукта в виде смеси изомеров, рацематов, оптических антиподов, а также в свободном виде

20 или в в.и.де их солей.