Кальций-фосфатный цемент для регенерации костной ткани (варианты)

Изобретение относится к области медицины. Описан кальций-фосфатный цемент (КФЦ) для регенерации костной ткани, который представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего β-трикальцийфосфат (β-ТКФ) и монокальцийфосфат моногидрата (МКФМ), с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор сульфата магния и фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при определенном соотношении компонентов (мас.%). Описан также кальций-фосфатный цемент, который представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего (β-ТКФ, МКФМ и полугидрат сульфата кальция, с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при определенном соотношении компонентов (мас.%). Технический результат заключается в увеличении сроков схватывания цементного теста, размера пор цементного камня и значений рН цементного теста на начальных этапах его твердения. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к материалам для восстановления поврежденных костных тканей, в том числе для возмещения дефектов плоских и трубчатых костей сложной конфигурации или в виде замкнутых или имеющих выход полостей относительно малого диаметра (свищ, канал корня зуба и т.п.).

Кальций-фосфатные цементы (КФЦ) - продукт пастообразной консистенции (пластичная масса, цементное тесто), образующийся в результате смешивания порошков фосфатов кальция с водой или затворяющейся жидкостью (раствор затворения), который с течением времени застывает, превращаясь в камневидный материал (цементный камень).

КФЦ обладают рядом преимуществ перед такими остеопластическими материалами, как керамика, гранулы, губки, пластины:

- текучесть и пластичность цементного теста способствует его введению в костные дефекты с помощью малоинвазивной хирургической техники, менее агрессивной, чем традиционные оперативные методы;

- КФЦ твердеют при комнатной температуре, что позволяет вводить в используемую для его приготовления смесь (смесь цементного порошка и раствора затворения) различные лекарственные вещества (антибиотики, противовоспалительные средства и др.).

КФЦ делятся на две группы:

- апатитовые, которые получают, смешивая цементный порошок с затворяющей жидкостью; в результате реакции получается гидроксиапатит (ГА);

- брушитовые - на основе дикальцийфосфата дигидрата (ДКФД, минерал брушит).

Апатитовые цементы превосходят брушитовые по прочности, однако брушитовые обладают более высокой кинетикой резорбции, кроме того, по сравнению с апатитовыми цементами они более жидкие, то есть пригодные для инжектирования.

Известен (RU, 2485978 С1, МПК A61L 24/00, A61L 24/02, опубл. 27/06/2012) пористый кальций-фосфатный цемент для восстановления костных тканей, образующийся в результате смешивания порошка, содержащего, в том числе β-трикальцийфосфат (67-75%), монокальцийфосфат моногидрата (20-22%), и затворяющей жидкости. Соотношение затворяющая жидкость: цементный порошок при этом составляет 0,75.

К недостаткам известного КФЦ относятся:

- предположительно низкие (pH 3-5) значения pH цементного теста на начальных этапах его твердения (данный показатель необходим, чтобы знать, возможно ли вводить в костный дефект твердеющее цементное тесто или уже сформировавшийся цементный камень), так как в качестве раствора затворения используется 7-9%-ный водный раствор лимонной кислоты;

- малые размеры пор (5-8 мкм), что недостаточно для интеграции костной ткани в цементный камень.

Наиболее близким по технической сущности к заявленному изобретению является, принятый за прототип, известный (RU, 2477120 С2, МПК A61K 6/00, A61L 24/02, A61L 27/12, опубл. 10.10.2012) стоматологический цемент брушитового типа для замещения костных дефектов, полученный в результате смешения двух паст на водной основе, в состав которых входят, в том числе:

- β-трикальцийфосфат (β-ТКФ);

- монокальцийфосфат моногидрата (МКФМ),

- соль сульфата (сульфат одновалентного металла: сульфат натрия или смесь сульфата натрия и сульфата калия при соотношении 20:1) в качестве замедлителя схватывания.

Недостатком данного материала являются сокращенные (1 мин) сроки схватывания (рабочее время, в течение которого цементное тесто теряет свою подвижность и в течение которого с твердеющей массой можно работать и придавать ей форму), которые недостаточны для формования цементного теста. Кроме того, при таких коротких сроках схватывания в результате реакции гидратации (экзотермическое взаимодействие компонентов цементной смеси и воды) может происходить разогрев цементного теста, что делает невозможным введение некоторых лекарственных веществ.

Задачей настоящего изобретения является оптимизация состава КФЦ.

Технический результат, получаемый при осуществлении настоящего изобретения, заключается в увеличении сроков схватывания цементного теста, размера пор цементного камня и значений рН цементного теста на начальных этапах его твердения до нейтральных (кислые значения рН могут привести к воспалительным реакциям в организме).

Указанный технический результат по первому варианту заявленного изобретения достигается за счет того, что КФЦ для регенерации костной ткани представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего β-трикальцийфосфат (β-ТКФ) и МКФМ, с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор сульфата магния и фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

цементный порошок:

β-ТКФ 74-80
МКФМ 20-26

раствор затворения:

сульфат магния 1-1,25
фосфат натрия 2-2,5
композиция неколлагеновых белков
костной ткани 0,05-0,1
G1-гликопротеин 0,01-0,1
вода дистиллированная остальное,

при этом отношение раствора затворения к цементному порошку составляет 0,8.

Указанный технический результат для второго варианта изобретения достигается за счет того, что КФЦ для регенерации костной ткани представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего β - ТКФ, МКФМ и полугидрат сульфата кальция, с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Цементный порошок:

β - ТКФ 50-65

МКФМ 20-26
полугидрат сульфата кальция 15-24

Раствор затворения:

фосфат натрия 1,25-2,5
композиция неколлагеновых белков костной
ткани 0,05-0,1
G1-гликопротеин 0,01-0,1
вода дистиллированная остальное

при этом отношение раствора затворения к цементному порошку составляет 0,6.

Входящая в состав раствора затворения по любому из заявленных вариантов изобретения композиция неколлагеновых белков помимо своей основной функции (стимуляция остеогенеза) выполняет здесь роль порообразователя (соединения белковой природы имеют способность к воздухововлечению). Как показали результаты СЭМ (сканирующая электронная микроскопия) (см. фиг. 1 и 2), цементный камень, образованный из КФЦ, содержащего композицию неколлагеновых белков, имеют более рыхлую структуру и поры большего размера (20-30 мкм), чем цементный камень (поры 10 мкм), образованный из КФЦ без указанной композиции.

Входящий в состав раствора затворения по любому из заявленных вариантов изобретения G1-гликопротеин, представляющий собой Супрамолекулярный комплекс из коллагена, Ca-связывающего белка сиалопротеида и фосфолипидов, является компонентом, инициирующим остеогенез. Известно (К.С. Десятниченко, В.К. Леонтьев «Супрамолекулярный комплекс внеклеточного матрикса костной ткани, инициирующий биологическую минерализацию», Вестник Российской Академии Медицинских Наук, №8, 2009), что G1-гликопротеин сдвигает в щелочную сторону pH ткани, предшествующей костной до значений, при которых нерастворимы все ортофосфаты Ca, что инициирует минерализацию косного зачатка.

Сульфат магния и фосфат натрия используются в качестве замедлителей схватывания - замедляется процесс кристаллизации (экзотермической реакции между β - трикальциевым фосфатом и МКФМ) цементного порошка. Выбранное соотношение сульфата магния к фосфату натрия в растворе затворения по первому варианту изобретения позволяет добиться увеличения сроков схватывания цементного теста до 15-20 мин и, соответственно, его пластичности, необходимой для его продавливания через шприц. Соотношение компонентов в растворе затворения по второму варианту изобретения позволяет добиться сроков схватывания цементного теста до 5-10 минут и пластичности, необходимой для его продавливания через шприц. Благодаря столь длительному схватыванию и твердению не происходит разогрев цементного теста, что не препятствует введению в него различных лекарственных веществ (например: антибиотики, антибактериальные вещества для подавления воспалительных процессов в организме, кортикостероиды - способствуют дифференцировке костных клеток, антиоксиданты - подавляют оксидативный стресс), а также соединений белковой природы (композиция неколлагеновых белков костной ткани). К тому же, на увеличение пластичности влияет наличие в растворе затворения композиции неколлагеновых белков (свойство всех соединений белковой природы).

Благодаря выбранному соотношению (β - ТКФ) к МКФМ в цементном порошке, а также значению pH>7 раствора затворения за счет гидролиза фосфата натрия, pH водной вытяжки цементного камня твердевшему в воде в течение 1 ч составляет 5,9-6,1, т.е. имеет значения, близкие к нейтральному (подтверждается увеличение значений рН цементного теста на начальных этапах его твердения).

Дополнительно введенный в состав цементного порошка полугидрат сульфата кальция (второй вариант изобретения) является не только замедлителем схватывания (как сульфат магния и фосфат натрия в первом варианте), но и вяжущим (при взаимодействии с водой схватывается и твердеет с образованием дигидрата сульфата кальция), что положительно влияет на прочностные свойства материала. К тому же, дигидрат сульфата кальция быстрее резорбируется тканевыми жидкостями, чем фосфаты кальция, что может повлиять на формирование поздней пористости цементного камня. Дигидрат сульфата кальция более растворим (растворимость ~2 г/л), чем фосфаты кальция (брушит ~0,09 г/л, β - ТКФ ~0,0005 г/л).

Именно при указанных соотношениях раствора затворения к цементному порошку (0,8 (первый вариант) и 0,6 (второй вариант)) образуется пластичное тесто.

Исследование на цитотоксичность водной вытяжки из цементного камня, изготовленного из данного КФЦ, проводили с применением МТТ - теста. В эксперименте использовали фибробласты линии NCTCL929. Для изучения адгезивных характеристик материала и определения их цитотоксичности для клеток использовали метод прямого контакта. Исследование метаболической активности клеток NCTCL929 с использованием МТТ-теста для вытяжек из цементного камня показало некоторое повышение сигнала МТТ по сравнению с контролем при том, что доля жизнеспособных клеток, культивируемых на поверхности цементного камня, остается на одном уровне с контролем (не более 1-2%). В качестве контроля фона использовали культуральную среду, подвергшуюся воздействию условий и процедур исследования. Цементный камень из данного КФЦ поддерживает адгезию, распластывание и рост субстратзависимых клеток и по результатам in vitro тестирования может быть признан биосовместимым.

Для пояснения сущности заявленного изобретения представлены графические материалы, где на фиг. 1 изображена микроструктура цементного камня, содержащего композицию неколлагеновых белков, а на фиг. 2 - микроструктура цементного камня без композиции неколлагеновых белков.

Ниже представлены конкретные примеры, подтверждающие возможность осуществления изобретения с получением вышеуказанного технического результата.

Пример 1

7,4 г β - ТКФ смешивают с 2,6 г МКФМ. Полученная смесь (цементный порошок) расфасовывается по 1 г. Отдельно готовят раствор затворения: в 10 мл дистиллированной воды растворяют 0,125 г сульфата магния и 0,25 г фосфата натрия, добавляют композицию неколлагеновых белков в количестве 4,2 мг и G1-гликопротеин в количестве 5 мг. Раствор затворения может быть расфасован в шприцы по 0,8 мл. Цементный порошок и раствор затворения могут быть простерилизованы β-излучением. К порции цементного порошка (1 г) добавляют порцию раствора затворения (0,8 мл). Смешивание проводят на стекле шпателем в течение 1-1,5 мин. Образовавшееся при смешивании цементное тесто помещают в шприц и сразу используют.

Пример 2

5 г β - ТКФ смешивают с 2,6 г МКФМ и 2,4 г полугидрата сульфата кальция. Полученная смесь расфасовывается по 1 г. Отдельно готовят раствор затворения: в 10 мл дистиллированной воды растворяют 0,25 г фосфата натрия, добавляют композицию неколлагеновых белков в количестве 4,2 мг и G1-гликопротеин в количестве 5 мг. Раствор затворения может быть расфасован в шприцы по 0,6 мл. Цементный порошок и раствор затворения могут быть простерилизованы β-излучением. К порции цементного порошка (1 г) добавляют порцию раствора затворения (0,6 мл). Смешивание проводят на стекле шпателем в течение 1 мин. Образовавшееся при смешивании цементное тесто помещают в шприц и сразу используют.

1. Кальций-фосфатный цемент для регенерации костной ткани, характеризующийся тем, что представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего β-трикальцийфосфат, монокальцийфосфат моногидрата, с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор сульфата магния и фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

цементный порошок:

β-трикальцийфосфат 74-80
монокальций фосфат моногидрат 20-26

раствор затворения:

сульфат магния 1-1,25
фосфат натрия 2-2,5
композиция неколлагеновых белков
костной ткани 0,05-0,1
G1-гликопротеин 0,01-0,1
вода дистиллированная остальное,

при этом отношение раствора затворения к цементному порошку составляет 0,8.

2. Кальций-фосфатный цемент для регенерации костной ткани, характеризующийся тем, что представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего β-трикальцийфосфат, монокальцийфосфат моногидрата и полугидрат сульфата кальция, с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

цементный порошок:

β-трикальцийфосфат 50-65
монокальций фосфат моногидрат 20-26
полугидрат сульфата кальция 15-24

раствор затворения:

фосфат натрия 1,25-2,5
композиция неколлагеновых белков
костной ткани 0,05-0,1
G1-гликопротеин 0,01-0,1
вода дистиллированная остальное,

при этом отношение раствора затворения к цементному порошку составляет 0,6.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов, включающий приготовление текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу, формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией структуры.

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения биоактивного гидроксиапатита, включающий очистку костей кипячением в растворе хлорида кальция концентрацией 5-50% масс.

Изобретение относится к медицине и биотехнологии. Описан способ получения композиционного материала для замещения костных дефектов, включающий: подготовку порошковой смеси, содержащей порошок альфа-Ca3(PO4)2; подготовку пасты при добавлении жидкости затворения в виде водного раствора, содержащего карбонат-ионы; формование образцов или изделий из пасты; гидролитическую обработку образцов или изделий в водном растворе, содержащем карбонат-ион, и сушку.

Группа изобретений относится к области изготовления керамических материалов для замещения дефектов костных тканей в области ортопедии, стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии, онкологии.
Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии, ортопедии, регенеративной медицине, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для восстановления структуры и функции костной ткани.

Изобретение может быть использовано в производстве медицинских материалов, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани, в том числе в стоматологии, и в качестве сорбентов для адсорбции ионов тяжелых металлов.

Изобретение относится к медицине, конкретно к заменителю кости, включающему сердечник на основе гидроксиапатита (ГАП), полученный по меньшей мере из одного вида пористой древесины, или на основе волокон коллагена и гидроксиапатита, и оболочку на основе гидроксиапатита (ГАП) или карбида кремния (SiC), полученную из древесины по меньшей мере одного вида, имеющей более низкую пористость, чем по меньшей мере один вид древесины для сердечника.

Изобретение относится к медицине, в частности биокерамическим материалам, предназначенным для изготовления костных имплантатов и/или замещения дефектов при различных костных патологиях.

Изобретение относится к медицине, конкретно к области биотехнологических материалов медицинского и технического применения, и может найти использование прежде всего в качестве прекурсора костной ткани, косметики или при создании керамических изделий.

Изобретение относится к технологии получения кристаллического кремний-замещенного гидроксилапатита (Si-ГА), который может быть использован в ортопедии и стоматологии.

Изобретение относится к медицине. Описана фибриновая матрица, описан способ ее получения и способ обработки или предотвращения дефекта на влажной ткани нуждающегося в обработке объекта.

Биогель // 2503464
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Созданы агент для формирования биогеля, биогели для гемостаза, закрытия ран, тканевой инженерии или направленной доставки лекарственных средств.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине ..Для повышения адгезивных свойств состав содержит, масо%: гипс медицинский 26-32, клей казеиновый12-17, ржаную муку 8-12, яичный белок 10-14;, и воду - остальное.

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения цементных материалов для пластической реконструкции поврежденных костных тканей. Цементный материал получают смешением порошка трикальцийфосфата и затворяющей жидкости на основе водного раствора фосфатов магния и калия.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения пациента, страдающего дегенеративным костным заболеванием, которое может быть охарактеризовано потерей минеральной плотности костей (BMD), при этом дегенеративное костное заболевание представляет собой остеопению или остеопороз, включающего: образование пустоты в локализованном участке неповрежденной кости у пациента, у которого было диагностировано дегенеративное костное заболевание, с помощью очистки дегенерированного костного материала и, необязательно, удаления части дегенерированного костного материала локализованного участка кости, являющейся неповрежденной до этапа образования пустоты; и по меньшей мере частичное заполнение образованной пустоты материалом для регенерации костей, содержащим сульфат кальция, способным быть резорбируемым и вызывать формирование костной ткани, обеспечивающим образование нового недегенерированного костного материала по всему объему по меньшей мере части пустоты, которая заполнена материалом для регенерации костей, при этом материал для регенерации костей является текучим при заполнении образованной пустоты.
Изобретение относится к медицине. Описан брушитовый гидравлический цемент для восстановления костных тканей, содержащий порошок α-трикальцийфосфата и затворяющую жидкость, представляющую собой раствор фосфата магния в фосфорной кислоте, где цементный порошок содержит гранулы карбоната кальция размером 50-100 мкм при следующем содержании компонентов: α-трикальцийфосфата - 90-95% масс., карбонат кальция - 5-10% масс.
Изобретение относится к области медицины и может применяться для протезирования костных структур челюстно-лицевого скелета, в качестве системы доставки лекарственных средств и в качестве матрицы в конструкциях тканевой инженерии.

Изобретение относится к области медицины. Описан кальций-фосфатный цемент для регенерации костной ткани, который представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего β-трикальцийфосфат и монокальцийфосфат моногидрата, с затворяющей жидкостью, содержащей водный раствор сульфата магния и фосфата натрия, композицию неколлагеновых белков костной ткани и G1-гликопротеин, при определенном соотношении компонентов. Описан также кальций-фосфатный цемент, который представляет собой пасту на водной основе, полученную в результате смешения цементного порошка, содержащего. Технический результат заключается в увеличении сроков схватывания цементного теста, размера пор цементного камня и значений рН цементного теста на начальных этапах его твердения. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

Наверх