Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила

Изобретение относится к способу получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила из 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила, хлорангидрида пропионовой кислоты и триэтиламина. Взаимодействие образованного в отдельной склянке газообразного кетена с 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрилом образует целевой амид с большим выходом (84% от теоретического). 3 ил.

 

Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов, одним из которых является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил, использующийся в качестве полупродукта при получении высокоэффективных анальгетиков.

Основными направлениями проводимых в настоящее время исследований в синтезе новых соединений является совершенствование методов получения различных подтипов соединений, воздействующих на опиатные рецепторы.

В этих условиях приобретает актуальность проведение исследований по оптимизации методов синтеза соединений ряда пиперидинов как основных полупродуктов при получении агонистов k-рецепторов.

Одним из таких соединений является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил.

Известно, что получение данного соединения включает взаимодействие 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила с хлорангидридом пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина в качестве акцептора образующегося в результате реакции хлороводорода (URL: http://www.patents.com/us-4791120.html). Выход целевого вещества составляет не более 66% (фигура 1).

Сложности указанного способа заключаются в том, что возникает необходимость промывки хлороформенного слоя водой для удаления органической соли - хлоргидрата триэтиламина, в связи с этим идут потери основного вещества (2). Кроме того, после добавления в реакцию хлорангидрида пропионовой кислоты возникает индукционный период, завершающийся резким самопроизвольным нагреванием смеси вследствие разрыва ковалентных связей.

Эмпирическим путем был получен 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил (2) способом, отличающимся от существующего тем, что хлорангидрид пропионовой кислоты (3) и триэтиламин (4) не участвуют в реакции синтеза целевого карбонитрила. Эти соединения взаимодействуют в отдельной склянке с образованием хлоргидрата триэтиламина (5) и кетена (6) (фигура 2).

Именно активный газообразный кетен (6) с tкип.=26°C в дальнейшем барботировали в хлороформенный раствор 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила (1) и образовывался целевой амид (фигура 3). Выход 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2) составил 84%.

Таким образом, удалось получить целевое соединение способом, преимущества которого состоят, во-первых, в отсутствии необходимости промывки хлороформенного слоя после реакции водой для удаления хлоргидрата триэтиламина, что существенно снижает потери основного вещества. Во-вторых, образующийся кетен полностью поступает в реакционную смесь, причем в чистом виде, что также увеличивает выход соединения. В-третьих, избавляемся от индукционного периода, так как не происходит разрыва связи С-Сl. В-четвертых, примеси, существующие в триэтиламине и хлорангидриде пропионовой кислоты, не поступают в реакцию с 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрилом в связи с наличием отдельной емкости для них, что также увеличивает выход целевого вещества, а кроме этого позволяет использовать триэтиламин и хлорангидрид пропионовой кислоты без их предварительной очистки.

Получение исходного соединения (1) осуществляли по методике, разработанной авторами патента URL: http://www.patents.com/us-4791120.html. Остальные стадии описаны в следующих методиках.

Синтез кетена (6)

Трехгорлую колбу емкостью 500 мл снабжают магнитной мешалкой (якорь с тефлоновым покрытием), отводной трубкой, термометром, капельной воронкой емкостью 250 мл. В колбу помещают 278 мл (2 моль) соединения (4), в капельную воронку 86,8 мл (2 моль) соединения (3). При интенсивном перемешивании при температуре 30°С прибавляют по каплям соединение (3) к соединению (4). Образующийся кетен поступает через отводную трубку в следующую реакцию. Выход соединения (6) составляет 97%. Масс-спектр, m/z (Iотн): 377 (14), 279 (35), 187 (91), 91 (100).

Синтез 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2)

Трехгорлую колбу емкостью 1000 мл снабжают магнитной мешалкой, обратным холодильником с осушителем, термометром, барботером. В колбу добавляют 200 г соединения (1), 350 мл хлороформа. При слабом перемешивании при комнатной температуре через раствор барботируют кетен в течение 30 минут, периодически меняя осушитель на обратном холодильнике. Фильтрат упаривают. Получают 215 г (84%) соединения (2). Масс-спектр, m/z (Iотн): 405 (12), 384 (11), 261 (41), 91 (100).

Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила из 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила, хлорангидрида пропионовой кислоты и триэтиламина, отличающийся тем, что хлорангидрид пропионовой кислоты и триэтиламин не участвуют в реакции синтеза целевого карбонитрила, а взаимодействуют друг с другом в отдельной склянке с образованием хлоргидрата триэтиламина и кетена.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым аминоиндановым соединениям, представленным формулами (I) или (II): ,где: А является фенилом или моноциклическим ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; R1 и R4, независимо, являются С1-С6 алкилом или СН2СН2ОН; или R1 и R4 объединены с образованием 4-6-членного карбоциклического или насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей один дополнительный кольцевой гетероатом, такой как О; R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С6 алкила; или q равен 2, и две группы R3 связаны с образованием насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода; m равен от 1 до 3; n равен от 1 до 3; p равен от 0 до 2; q равен от 0 до 2; и X- является ионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, и т.д., а также к способам получения и применения этих соединений.

Настоящее изобретение относится к новому производному транс-2-деценовой кислоты формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли , обладающему профилактическим или терапевтическим действием для расстройств периферической нервной системы, вызванных противораковыми средствами, и/или нейротрофической фактор-подобной активностью и/или анальгитическим действием, а также к фармацевтическую средству на его основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым пространственно-затрудненным фенолам, которые являются промежуточными соединениями для дальнейшей функционализации 2,6-диизоборнилфенола, где изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S, 2R, 4R, 1'R, 2'S, 4'S), где изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S 1'R, 2'S, 4'S), R1 представляет собой формильную группу или группу общей формулы II -(CH2)nNX2, где X - алкильный радикал С1-С8, линейный или разветвленный, циклогексил-, морфолин-, пиперидин-, бензил-, сальсолидина, сальсолина, N-бензил-1-фенилэтиламина, n=1-10.

Изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I), в которой W обозначает -CH2CH2- или -СН=СН-; Z обозначает -C(O)NR3-* или -CH2NR4C(O)-*, Y обозначает связь или (C1-C4)алкандиильную группу , R1-R4 являются такими, как определено в описании, их получению и применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к пиперидиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием и их применению для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Изобретение относится к фторированным производным катарантина, соответствующим общей формуле I, в которой: пунктирная линия означает возможность присутствия двойной связи, когда замещение -X отсутствует, либо простой связи, когда -X обозначает замещение группой: Н, R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом фтора или метилированную группу, и n=2.

Изобретение относится к области получения новых (азациклоалкил)фталонитрилов. .

Изобретение относится к соединениям общей структурной формулы или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z обозначает -О- или -CH2- или -CH 2-СН2-; X1 обозначает ковалентную связь или -O-; Y1 обозначает ковалентную связь или C1-С10 алкилен, при условии, что Y 1 является ковалентной связью только тогда, когда X 1 обозначает ковалентную связь; R1 обозначает а) (С3-С7)циклоалкил или б) фенил или гетероарил, который представляет собой одновалентный гетероароматический моноциклический кольцевой радикал, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, возможно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, (С 1-С6)алкила или (С1-С6 )-алкокси; R2 обозначает -ОС(O)(NH2), -OC(O)(NHR 9), -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)(NH 2), -C(O)(NHR9) или -NHC(O)H, где R9 обозначает линейный или разветвленный C1-С5 алкил или линейный или разветвленный (С1-С5 )алкоксиалкил; R3 обозначает Н, C1-C 5 алкил, -NHC(O)R10 или ОН, где R10 обозначает C1-С3 алкил, при условии, что когда R3 обозначает -ОН, тогда X1 не является О и R2-Y1-X1 не является -OC(O)(NH 2), -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 или -NHC(O)H; Q обозначает Q1 или Q4: где N и N присоединены к связям, обозначенным волнистой чертой; R4 обозначает Н; R5 и R6 независимо обозначают: а) Н, (С1-С 10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный (С4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (C1 -С2)алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С 3)алкил, (С1-С5)алкокси(С1 -С5)алкил; или насыщенный гетероциклил (С1 -С3)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или б) фенил(С1-С2)алкил, феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что R 5 и R6 оба не являются Н; G обозначает NH 2 или NHR7; R7 обозначает (C 1-С6)алкил; или R5 и R7 вместе обозначают -СН2, -(CH2)2 или -(СН2)3, возможно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С8)-алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С 6)циклоалкил(С1-С2)алкила или (C 1-C8)алкокси.
Наверх