Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции



Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции

 


Владельцы патента RU 2635522:

ФОРУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно, к неврологии, и касается поддержания, лечения или улучшения когнитивных функций. Для этого вводят (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективной дневной дозе. Лечение осуществляют не менее 12 недель. Это обеспечивает эффективное лечение нарушений когнитивной функции у больных с легким или умеренным когнитивным нарушением, имеющих субнормальную величину одного или более тестов по оценке когнитивных способностей. 3 н. и 37 з.п. ф-лы, 19 табл., 15 ил.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США No. 61/644113, поданной 8 мая 2012, и предварительной патентной заявки США No. 61/670087, поданной 20 июля 2012. Приведенные выше родственные заявки включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте.

Каждый из патента США No. 8076355, патентной заявки США No. 13/129782 и международной патентной заявки No. PCT/US2011/036844 дополнительно включен в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу поддержания, лечения и/или улучшения когнитивной функции. В частности, способ относится к введению (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту, например, пациенту, которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, который может получить пользу из введения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для многих, болезнь Альцгеймера представляет собой медицинскую проблему номер один, перед которой стоит наше стареющее общество. Обычно считают, что она представляет собой нейродегенеративное заболевание с поздним началом, которое ухудшает память и когнитивную деятельность. Симптомы часто включают сниженную функциональную способность и негативные психические признаки (например, депрессию, тревогу) в сочетании с нарушением памяти и познавательной способности.

Распространенность деменции в Северной Америке составляет приблизительно 6-10% популяции, причем болезнь Альцгеймера составляет существенную часть данных случаев. Данное заболевание представляет собой неуклонно возрастающую медицинскую и социальную проблему наших стареющих обществ по всему миру. Некоторые считают, что основные патологические особенности могут быть связаны с внутринейронными нейрофибриллярными клубками, образованием бляшек бета амилоида и/или нейродегенерацией в основном холинергических и, на поздних стадиях, также серотонинергических, норадренергических и других нейронов, приводящими в результате к недостаточности ацетилхолина и других нейромедиаторов. Некоторые теории предполагают, что постепенное развитие нарушения ацетилхолинового сигнального пути может быть ответственно за ранние клинические проявления болезни Альцгеймера. Следовательно, некоторые считают, что соединения, которые улучшают холинергическое функционирование, такие как ингибиторы ацетилхолинэстераз, могут облегчать когнитивные расстройства у пациентов с болезнью Альцгеймера. Самый широко применяемый ингибитор ацетилхолинэстераз представляет собой гидрохлорид донепезила (Aricept®).

Лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы разработано для увеличения концентрации ацетилхолина, нейромедиатора, количество которого резко снижается в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Роджерс сообщает, что лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы обычно приводит в результате к улучшению приблизительно на 2,5-3,1 балла на когнитивной подшкале шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (Rogers, 1998). Каммингс сообщает, что улучшения познавательной способности немного превышают пороговый уровень, считающийся клинически значимым, и они обычно длятся в течение 6 месяцев (Cummings, 2001). Следовательно, большее количество эффективных лекарственных средств экстренно необходимо для обеспечения лечения когнитивных нарушений, таких как для пациентов с болезнью Альцгеймера.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту в течение длительного периода эффективной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу поддержания, лечения, исцеления и/или улучшения, по меньшей мере, одной когнитивной функции у нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода эффективной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу поддержания, лечения, исцеления и/или улучшения, по меньшей мере, одной когнитивной функции у нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту, которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в течение длительного периода.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, или натощак или при приеме пищи.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту, например, пациенту, которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, частичного когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения и/или болезни Альцгеймера, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, так что пациент может извлекать из этого пользу.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где пациент страдает от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз, когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает указанного пациента, по меньшей мере, одним из следующих: (i) лечит или предотвращает ухудшение одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением; (ii) лечит когнитивное нарушение; (iii) улучшает познавательную способность у указанного пациента с когнитивным нарушением; (iv) улучшает один или более поведенческих симптомов, связанных с когнитивным нарушением; (v) обеспечивает прокогнитивный эффект; или (vi) обеспечивает прокогнитивный эффект, помимо внимания, по меньшей мере, одного из следующих: зрительная моторика, обучение, долговременная память или способность к целенаправленной деятельности.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу сведения до минимума развития одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, у пациента, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения когнитивного нарушения, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где пациент страдает от одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу сведения до минимума развития когнитивного нарушения у пациента, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от когнитивного нарушения, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу снижения скорости ухудшения одного или более симптомов у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз умеренной когнитивного нарушения, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество 0,1 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает положительный эффект на познавательную функцию или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с когнитивным нарушением.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, ранее подвергавшегося лечению или в настоящее время подвергаемого лечению AChEI, который страдает от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ улучшает один или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, у пациента, ранее подвергавшегося лечению или в настоящее время подвергаемого лечению AChEI.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает положительный эффект на познавательную функцию или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с когнитивным нарушением, и где указанный пациент ранее подвергался лечению или в настоящее время подвергается лечению AChEI.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12 или 18 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество, по меньшей мере, 1,0 мг или более, но не более 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, имеющему балл ≥14-≤24 по краткой шкале оценки психического статуса или балл ≥2 по CDR-SB шкале, включающему: введение в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18 или 23 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество, по меньшей мере, 1,0 мг или более, но не более 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу замедления или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, например, легкой болезнью Альцгеймера, умеренной болезнью Альцгеймера, тяжелой болезнью Альцгеймера или от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, включающему: введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12 или 18 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество, по меньшей мере, 1,0 мг или более, но не более 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: i) введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль; и ii) если она хорошо переносится в течение, по меньшей мере, 12-недельного периода, повышение дневной дозы до больше чем 2,0 мг, но не больше чем 4,5 мг, 4,3 мг или 4,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, такой как от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: i) введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль; и ii) регулирование количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, которое вводят пациенту, в зависимости, по меньшей мере, от одного из следующих: (a) чувствительность указанного пациента к лечению, (b) скорость развития когнитивного нарушения у указанного пациента или (c) скорость развития одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, у указанного пациента.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего субнормальный балл, по меньшей мере, по одному анализу когнитивных способностей, например, MMSE, меньше чем 30, такой как 29 или меньше, включающему: введение пациенту в течение длительного периода времени первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,1 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где пациент страдает от когнитивного нарушения, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, набравшему один или более из следующих: субнормальная величина по одному или более из следующих анализов когнитивных способностей: ADAS-Cog-13, ADAS-Cog-11, COWAT, CFT или CDR-SB.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего балл ≥14 и ≤24 по краткой шкале оценки психического статуса, включающему: введение пациенту в течение длительного периода времени первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего балл ≥14-≤24 по краткой шкале оценки психического статуса или балл ≥2 по CDR-SB шкале, или обеим, включающему: введение пациенту в течение длительного периода времени первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, которому поставлен диагноз вероятной болезни Альцгеймера, например, вероятной легкой болезни Альцгеймера, вероятной умеренной болезни Альцгеймера, вероятной тяжелой болезни Альцгеймера или вероятной от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг, 3,7 мг или 4,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, которому поставлен диагноз вероятной болезни Альцгеймера, например, вероятной легкой болезни Альцгеймера, вероятной умеренной болезни Альцгеймера, вероятной тяжелой болезни Альцгеймера или вероятной от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг, 3,7 мг или 4,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, которому поставлен диагноз вероятной от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода, например, по меньшей мере, 6, 12, 18 или 23 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,7 мг - 3,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения или по существу улучшения одного или более симптомов у пациента с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу замедления скорости ухудшения, по меньшей мере, одного симптома у пациента с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей больше чем 0,1 мг и не больше чем 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, например, легкой болезнью Альцгеймера, умеренной болезнью Альцгеймера, тяжелой болезнью Альцгеймера или от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, у пациента, страдающего от нее, включающему введение пациенту в течение, по меньшей мере, 12 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг, 3,7 мг или 4,3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, например, продромальной стадией болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, у пациента, страдающего от нее, включающему: введение пациенту в течение, по меньшей мере, 12 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг, 3,7 мг или 4,3 мг, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу снижения до минимума или предотвращения развития одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, у пациента, страдающего от от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,1 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от болезни Альцгеймера или деменции альцгеймерова типа, например, от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг или 4,0 мг, но не больше чем 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода, например, по меньшей мере, 6, 12 или 18 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,3 мг, 1,0 мг, или 2,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения развития болезни Альцгеймера у пациента, страдающего от от слабой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество 0,1-4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту с от слабой до умеренной болезнью Альцгеймера.

Следующий вариант осуществления относится к способу снижения до минимума или по существу остановке скорости развития болезни Альцгеймера у пациента, страдающего от от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг, 3,7 мг или 4,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу по существу остановки или обращения развития болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, у пациента, страдающего от нее, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 2,0 мг, например, 2,0 мг, 3,0 мг, 3,5 мг, или не больше чем 4,5 мг, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, которому поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение, пациенту в течение длительного периода, например, по меньшей мере, 6, 12 или 18 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей больше чем 0,1 мг, но не больше чем 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, которому поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, 1,0 мг, например, по меньшей мере, 1,0 мг, 1,5 мг или 2,0 мг, но не больше чем 4,5 мг, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12 или 18 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество 0,1 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ снижает до минимума развитие одного или более симптомов, связанных с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или шизофрении или болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, в большем количестве пациенту с болезнью Альцгеймера, чем пациенту с шизофренией.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от шизофрении или болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: i) введение пациенту с шизофренией первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, 1,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, или ii) введение пациенту с болезнью Альцгеймера дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей некоторое количество (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, которое является, по меньшей мере, в два раза большим первоначальной дневной дозы, по меньшей мере, 2,0 мг, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой пациенту с шизофренией.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивная функция у пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода, например, по меньшей мере, 6, 12, 18 или 23 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,1 мг - 4,5 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего субнормальный балл, по меньшей мере, по одному анализу когнитивных способностей, например, MMSE, COWAT, ADAS-Cog-13, CFT или CDR-SB, включающему: введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 2,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего балл ≥14 и ≤24 по краткой шкале оценки психического статуса, включающему: введение пациенту в течение длительного периода времени первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ослабления или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, например, продромальной стадией болезни Альцгеймера, легкой болезнью Альцгеймера, умеренной болезнью Альцгеймера, тяжелой болезнью Альцгеймера, от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера или вероятной болезнью Альцгеймера, у пациента, страдающего от нее, включающему введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от и/или которому поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему: введение в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг, 2,0 мг, или 3,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от и/или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, по меньшей мере, 6, 12 или 18 недель, первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, 2,0 мг, например, по меньшей мере, 2,0 мг, но не больше чем 4,5 мг, моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, в течение длительного периода.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где указанное эффективное количество вводят в виде дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где дневная доза содержит 1,0 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему: введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где дневная доза содержит 1,5 мг - 4,3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему: введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где дневная доза содержит 1,8 мг - 3,2 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему: введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему: введение в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода первоначальной дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, например, улучшения когнитивных способностей пациент, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где лечение включает лечение симптома, связанного с болезнью Альцгеймера.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где лечение включает предотвращение развития болезни Альцгеймера.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, которому поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,3 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,3 мг, 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,3 мг - 4,5 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 0,3 мг, 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23, или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 90% по весу - 110% по весу назначенной 1,0 мг дозы, 2,0 мг дозы, или 3,0 мг дозы моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 90% по весу - 110% по весу назначенной 1,0 мг дозы, 2,0 мг дозы, или 3,0 мг дозы полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей 2,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту, или натощак или при приеме пищи, в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, например, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, например, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, например, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где лечение дополнительно включает совместное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера и которому вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, например, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где лечение включает прекращение введения ингибитора ацетилхолинэстеразы перед лечением (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, LCI, MCI или деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз, болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей количество 1,0 мг, 2,0 мг или 3,0 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от когнитивного нарушения, включающему введение пациенту в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от когнитивного нарушения, например, LCI, MCI, болезни Альцгеймера или деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, например, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или полиморфную форму I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг и 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80 и- 115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту, или натощак или при приеме пищи, таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего субнормальный балл, по меньшей мере, по одному анализу когнитивных способностей, например, имеющего балл ≥14-≤24 по краткой шкале оценки психического статуса или балл ≥2 по CDR-SB шкале, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа, например, легкой деменции альцгеймерова типа, умеренной деменции альцгеймерова типа, тяжелой деменции альцгеймерова типа, или от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз LCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз MCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80 -115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа, например, легкой деменции альцгеймерова типа, умеренной деменции альцгеймерова типа, тяжелой деменции альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменция альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, например, болезнью Альцгеймера, деменцией альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где пациент страдает от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, например, легкой болезнью Альцгеймера, умеренной болезнью Альцгеймера, тяжелой болезнью Альцгеймера или от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где пациент страдает от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу улучшения или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с деменцией альцгеймерова типа, например, легкой деменцией альцгеймерова типа, умеренной деменцией альцгеймерова типа, тяжелой деменцией альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменцией альцгеймерова типа, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где пациент страдает от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где указанное лечение облегчает или предотвращает ухудшение когнитивного нарушения у указанного пациента.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где указанное лечение улучшает или предотвращает ухудшение болезни Альцгеймера у указанного пациента.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа, например, легкой деменции альцгеймерова типа, умеренной деменции альцгеймерова типа, тяжелой деменции альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где указанное лечение улучшает или предотвращает ухудшение деменции альцгеймерова типа у указанного пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по шкале оценки болезни Альцгеймера Cog- 13 (ADAS Cog-13).

Фигура 2 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по шкале оценки болезни Альцгеймера Cog-11 (ADAS Cog-11).

Фигура 3 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по клинической рейтинговой шкале деменции - сумма по пунктам (CDR-SB).

Фигура 4 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).

Фигура 5 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по шкале оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования (ADCS-ADL).

Фигура 6 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по суммарному когнитивному баллу (сумма припоминания слов, узнавания слов и ориентации ADAS-cog, и COWAT и CFT).

Фигура 7 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по суммарному баллу для памяти (сумма припоминания слов, узнавания слов и ориентации ADAS-cog).

Фигура 8 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по суммарному баллу способности к целенаправленной деятельности (сумма COWAT и CFT).

Фигуры 9A и 9B представляют собой графики результатов клинического исследования примера 1, сравнивающие "субъектов с первичным лечением" (фигура 9A) с "субъектами с дополнительным лечением" (фигура 9B) по шкале оценки болезни Альцгеймера Cog-13 (ADAS Cog-13).

Фигуры 10A и 10B представляют собой графики результатов клинического исследования примера 1, сравнивающие " субъектов с первичным лечением" (Фигура 10A) с "субъектами с дополнительным лечением" (Фигура 10B) по клинической рейтинговой шкале деменции - сумма по пунктам (CDR-SB).

Фигура 11 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 по шкале оценки болезни Альцгеймера Cog-13 (ADAS Cog-13) с результатами клинического исследования донепезила по шкале оценки болезни Альцгеймера Cog (ADAS Cog).

Фигура 12 представляет собой график результатов клинического исследования примера 1 средних величин концентрации в плазме при различных дневных дозах.

Фигура 13: представляет собой график результатов клинического исследования примера 1, сравнивающий шкалу оценки болезни Альцгеймера Cog-13 (ADAS Cog-13) с концентрациями в плазме.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к способу, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту в течение длительного периода эффективной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Было обнаружено, что один или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, и/или когнитивное нарушение можно лечить и/или улучшать введением нуждающемуся в лечении пациенту эффективной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, в течение длительного периода.

Существует ряд категорий, применяемых специалистами по установлению диагноза и лечащими врачами для того, чтобы охарактеризовать тип и/или степень когнитивного нарушения или вероятного когнитивного нарушения у пациента. Некоторые из данных диагностических категорий включают, например, частичное когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение, предболезнь Альцгеймера, продромальную стадию болезни Альцгеймера и болезнь Альцгеймера, включая многие субдиагностические категории данного заболевания. Специалист по установлению диагноза и лечащий врач может применять одно или более из исследований/анализов для оценки, характеризации и/или диагностики когнитивного нарушения или вероятного когнитивного нарушения, такого как болезнь Альцгеймера или вероятная болезнь Альцгеймера, у пациента, которые могут включать, но не ограничиваются, один или более из следующих: медицинский осмотр, лабораторные анализы, генетический анализ (такой как гена APOE-e4, генов, вызывающих аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера (ADAD) или наследственную болезнь Альцгеймера), неврологические анализы, неврофизиологические анализы, анализы когнитивных способностей, диагностические анализы, анализы психического состояния, шкалу оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования (ADCS-ADL), шкалу оценки болезни Альцгеймера-анализ когнитивных способностей (например, ADAS-Cog-11, ADAS-Cog-13), тест на скорость определения категорий (CFT), тест на называние категорий (CNT), клиническую рейтинговую шкалу деменции, клиническую рейтинговую шкалу деменции - сумма по пунктам (CDR-SB), контролируемые устные тесты на словесную ассоциацию (COWAT), задачу на обнаружение, задачу на различение, краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), Mini-Cog, нейропсихиатрический опросник (NPI), тест на повторение карты, задачу на запоминание одной карты, часть A теста с построением маршрута, часть B теста с построением маршрута. Лечащий врач может также применять другие показания, такие как сведения о перенесенных ранее заболеваниях, оценка настроения, томография головного мозга (например, магнитно-резонансная томография (MRI), компьютеризованная томография (CT), позитронно-эмиссионная томография (PET) (например, применяя радиоактивный краситель, такой как амивид), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и визуализация магниторезонансной спектроскопией (MRSI)), электроэнцефалография (EEG) и/или электрокардиограмма (ECG), в качестве вспомогательных средств для диагностирования болезни Альцгеймера. Специалист по установлению диагноза и лечащий врач может дополнительно применять один или более из приведенных выше исследований/анализов для контроля развития когнитивного нарушения или одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, у пациента, которого подергают лечению, например, определяя чувствительность пациента к лечению, например, эффективность конкретного количества дозы для конкретного пациента или эффективность лечения конкретного пациента при лечении когнитивного нарушения или одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где пациент имеет субнормальный балл, по меньшей мере, по одному диагностическому испытанию, например, по меньшей мере, одному из приведенных выше исследований/анализов, таких как MMSE, применяемых лечащим врачом или специалистом по установлению диагноза, и где субнормальный балл относится к конкретному диагностическому исследованию/анализу.

Что касается применения MMSE анализа для диагностики болезни Альцгеймера, шкала, которая обычно связана с диагнозом: (i) болезнь Альцгеймера легкой стадии представляет собой балл 20-26, например, 20-25 или 20-24, (ii) болезнь Альцгеймера средней стадии представляет собой балл 10-19, например, 12-19 или 13-19, и (iii) болезнь Альцгеймера тяжелой стадии представляет собой балл ниже 12, более обычно 10 или ниже.

Что касается применения ADAS-Cog-13 анализа для оценки или наблюдения пациента, которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, лечащий врач может применять балл предшествующего анализа ADAS-Cog-13 пациента (например, устанавливать в качестве исходного для последующего анализа), и если пациент достигает увеличения своего балла (т.е., снижения своего суммарного балла относительно результата предшествующего анализа), например, улучшения на 2 или более, такое как улучшение на больше чем 3, на больше чем 4, на больше чем 5 или улучшение на 6 или более, это может быть указанием на то, что пациент получил терапевтическую пользу и реагирует положительно на лечение.

Что касается применения ADAS-Cog-11 анализа для диагностирования болезни Альцгеймера, некоторые лечащие врачи могут характеризовать пациента как страдающего от от слабой до умеренной болезни Альцгеймера или от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа с баллом 10-45, например, 15-40, таким как 15-35, 15-30 или 20-45, и могут характеризовать пациента как страдающего от тяжелой болезни Альцгеймера или тяжелой деменции альцгеймерова типа с баллом 45-70, например, 50-70, таким как 55-70, 60-70 или 50-65. Обычно, лечащий врач может оценить прогресс пациента, применяя балл предшествующего анализа ADAS-Cog-11 пациента (например, устанавливать в качестве исходного для последующего анализа), и если пациент достигает улучшение своего балла (т.е., снижения своего суммарного балла относительно результата предшествующего анализа), например, улучшения на 2 или более, такое как улучшение больше чем на 3, больше чем на 4, больше чем на 5 или улучшение 6 или более, это может быть указанием на то, что пациент получил терапевтическую пользу и реагирует положительно на лечение.

Что касается применения CDR-SB анализа для диагностики болезни Альцгеймера, обычно пациент с баллом ≥2 может характеризоваться как страдающий от когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера или деменции альцгеймерова типа.

Болезнь Альцгеймера может включать, если не указано особо, любую из субдиагностических категорий, применяемых для характеристики типа или степени когнитивного нарушения у пациента для лечебных целей. Обычно упоминаемая диагностическая шкала для характеризации степени когнитивного нарушения у пациента с болезнью Альцгеймера включает 3-стадийную модель болезни Альцгеймера. 3 стадии состоят из: легкой стадии (также называемой "ранней болезнью Альцгеймера" или "легкой болезнью Альцгеймера" или "болезнью Альцгеймера ранней стадии" или "легкой деменцией альцгеймеровского типа"), умеренной стадии (также называемой "средней болезнью Альцгеймера" или "умеренной болезнью Альцгеймера" или "болезнью Альцгеймера средней стадии" или "умеренной деменцией альцгеймеровского типа") и тяжелой стадии (также называемой "поздней болезнью Альцгеймера" или "тяжелой болезнью Альцгеймера" или "болезнью Альцгеймера поздней стадии" или "тяжелой деменцией альцгеймеровского типа"). Что касается пациентов с заболеванием, которое не развилось до легкой стадии болезни Альцгеймера, им можно поставить диагноз предболезни Альцгеймера. Также для лечебных целей стадии нередко характеризуют вместе, например, от предболезни Альцгеймера до болезни Альцгеймера легкой стадии, от легкой до умеренной болезнь Альцгеймера, или от умеренной до тяжелой болезнь Альцгеймера. Другой подходящей диагностической шкалой, которую применяют для характеризации степени когнитивного нарушения для пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, является модель болезни Альцгеймера с семью стадиями (иногда известную как "семистадийная шкала общего ухудшения" или "шкала Рейсберга"). Данная диагностическая шкала разделяет развитие когнитивного заболевания, связанного с болезнью Альцгеймера, следующим образом: 1 стадия - отсутствие болезни Альцгеймера (обычно характеризующаяся отсутствием нарушения, без повреждения или нормальным функционированием), стадия 2 - предболезнь Альцгеймера (обычно характеризующаяся минимальным нарушением, нормальной забывчивостью или очень слабым снижением когнитивных способностей), стадия 3 - болезнь Альцгеймера ранней стадии (обычно характеризующаяся заметным снижением когнитивных способностей, ранней спутанностью сознания/умеренным когнитивным нарушением или слабым снижением когнитивных способностей), стадия 4 - ранняя стадия/легкая болезнь Альцгеймера (также называемая поздней спутанностью сознания/легкой болезнью Альцгеймера и обычно характеризующаяся умеренным снижением когнитивных способностей), стадия 5 - средняя стадия/умеренная болезнь Альцгеймера (также называемая ранней деменцией/умеренной болезнью Альцгеймера и обычно характеризующаяся умеренно серьезным снижением когнитивных способностей), стадия 6 - средняя деменция/умеренно тяжелая болезнь Альцгеймера (также называемая болезнью Альцгеймера средней стадии/от умеренной до поздней стадии/тяжелой и обычно характеризующаяся серьезным снижением когнитивных способностей) и стадия 7 - поздняя стадия/тяжелая болезнь Альцгеймера (также называемая тяжелой деменцией или деменцией с отсутствием прибавки в весе, и обычно характеризующаяся очень серьезным снижением когнитивных способностей). Также для лечебных целей стадии нередко характеризуют вместе, например, от предболезни Альцгеймера до болезни Альцгеймера легкой стадии, от легкой до умеренной болезни Альцгеймера или от умеренной до тяжелой болезни Альцгеймера. Как применяют в настоящем изобретении, если не указано особо, болезнь Альцгеймера включает все из названных выше диагностических категорий или характеристик заболевания. Также является нередким для лечащего врача подразделять одно или более из приведенных выше состояний болезни Альцгеймера как вероятное, например, вероятная от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера или вероятная тяжелая болезнь Альцгеймера, где данные диагнозы не включают, например, физическую биопсию или другие доказательные анализы.

Умеренное когнитивное нарушение (MCI) рассматривается некоторыми как промежуточная стадия между нормальным старением и возникновением болезни Альцгеймера. Например, MCI может характеризоваться постоянной забывчивостью, но у него могут отсутствовать некоторые или многие из ослабляющих симптомов болезни Альцгеймера. Другой набор критериев, которые могут характеризовать пациента как страдающего от умеренного когнитивного нарушения, подходящего для лечения, включают пациента, который удовлетворяет следующему: 1) жалобы на память, подкрепляемые информантом, 2) объективное нарушение памяти в связи с возрастом и обучением, 3) нормальная общая когнитивная функция, 4) ненарушенные активности в повседневной жизни и 5) пациент не удовлетворяет критерию для деменции. В общем, пациент, характеризующийся как страдающий от умеренного когнитивного нарушения, может, между тем, не страдать от клинического когнитивного расстройства. Умеренное когнитивное нарушение можно также отличить от сенильной деменции, поскольку умеренное когнитивное нарушение включает более постоянную и трудную проблему потери памяти из-за возраста пациента. На клинической диагностической шкале, за умеренным когнитивным нарушением, с повышением тяжести, следует болезнь Альцгеймера.

Частичное когнитивное нарушение (LCI) описывает когнитивное нарушение (т.е., симптомы или состояния), которое предшествует умеренному когнитивному нарушению на клинической диагностической шкале, и включает любое хроническое или временное нарушение познавательной способности, обучения или памяти, которые препятствуют или снижают способность пациента достигать его индивидуального потенциала в данных областях. Например, LCI может включать незначительное повреждение памяти, связанное со сосредоточенностью и концентрацией (например, правильностью и скоростью обучения и повторение информации), рабочей памятью (например, применяемой в принятии решения и решении проблемы), познавательной способностью, сосредоточенностью, скоростью мышления и ясностью мышления.

Если не указано особо в настоящем изобретении подразумевается, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль включает: (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, в комплексе с одной или более фармацевтически приемлемыми солями и/или одним или более растворителями, которые могут присоединяться, связываться, образовывать комплексы или координироваться с (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамидом, таким как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, в комплексе со стехиометрическим количеством, например, 1: 1, или нестехиометрическим количеством фармацевтически приемлемой соли и/или растворителя, например, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид в комплексе с количеством 0,5-1,2, таким как 0,8, 0,9 или 1,1 фармацевтически приемлемой соли и/или растворителя. Одна или более фармацевтически приемлемых солей могут включать одну или более (например, моносоль или дисоль, такие как HCl или ди-HCl) солей присоединения кислоты, таких как минеральная кислота, карбоновая кислота или сульфокислота. Соль присоединения кислоты может включать хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, угольную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту или бензойную кислоту. Одна или более молекул растворителя (например, моносольват, дисольват или трисольват, такой как моногидрат, дигидрат или тригидрат), содержащий воду, спирт (например, метанол, этанол или изопропанол), 1,4-диоксан или ацетон, может присоединяться, связываться, образовывать комплексы или координироваться с (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамидом. Например, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль включает гидрохлорид (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо [b]тиофен-2-карбоксамида; моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида (или гидрат); этанолат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; изопропанолат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; ацетонат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; бикарбонат (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; гидрат бикарбоната (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; этанолат бикарбоната (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; ацетат (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; гидрат ацетата (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; этанолат ацетата (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; лактат (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида; гидрат лактата (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или этанолат лактата (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида. Для любого конкретного (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, одна или более из оптически активных форм (стереоизомеры, такие как энантиомеры и/или диастереомеры), рацематы и/или полиморфные формы соединения могут быть активными и/или предпочтительными. Например, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида имеет, по меньшей мере, две полиморфные формы: кристаллическую форму I ("называемую в настоящем изобретении "полиморфная форма I") и кристаллическую форму II ("называемую в настоящем изобретении "полиморфная форма II"), где полиморфная форма I является предпочтительной.

Полиморфная форма I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида может характеризоваться: (i) порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики, выраженные в виде 2θ при одном или более из 17,48 и 20,58±0,20 градусов; (ii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, один пик, выраженный в виде 2θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46±0,20 градусов; (iii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, два пика, выраженные в виде 2θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46±0,20 градусов; (iv) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, четыре пика, выраженные в виде 2θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46±0,20 градусов; (v) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, шесть пиков, выраженных в виде 2θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46±0,20 градусов; (vi) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, восемь пиков, выраженных в виде 2θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46±0,20 градусов; и/или (vii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей пики, выраженные в виде 2θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46±0,20 градусов; при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Полиморфная форма II моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида может характеризоваться: (i) порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики, выраженные в виде 2θ при одном или более из 21,16 и 21,38±0,20 градусов; (ii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, один пик, выраженный в виде 2θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62,16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00±0,20 градусов; (iii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, два пика, выраженные в виде 2θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00±0,2 градусов; (iv) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, четыре пика, выраженные в виде 2θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00±0,2 градусов; (v) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, шесть пиков, выраженных в виде 2θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00±0,2 градусов; (vi) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей, по меньшей мере, восемь пиков, выраженных в виде 2θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00±0,2 градусов; и/или (vii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей пики, выраженные в виде 2θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00±0,2 градусов; при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "доза", если не указано особо, относится к физически дискретной единице, подходящей в качестве единичной дозы для субъекта, являющегося человеком, причем каждая единица содержит 80-115% по весу, например, 85-110% по весу, 90-110% по весу, 93% по весу - 107% по весу, 95% по весу - 105% по весу или 97% по весу - 103% по весу назначенного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в виде фармацевтической композиции, где (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль присутствует с одним или более из следующих: фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Например, таблетка, обозначенная как содержащая 1,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли может содержать 80-115% по весу 1,0 мг (или 0,8 мг и 1,15 мг) (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Как применяют в настоящем изобретении "дневная доза" (которую следует понимать как фиксированная дневная доза назначенного количества в течение длительного периода времени) (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, которая включает, но не ограничивается, первоначальную дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, может включать назначенное количество 0,1-4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно в виде единичной лекарственной формы. Например, дневная доза (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли может включать количество 0,2 мг - 4,3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в день, такое как количество 0,7 мг - 4,0 мг, 0,7 мг - 3,7 мг, 0,7 мг - 3,5 мг, 0,7 мг - 3,3 мг, 0,7 мг и 3,0 мг, 0,7 мг - 2,7 мг, 0,7 мг - 2,5 мг, 0,7 мг - 2,3 мг, 0,7 мг - 2,0 мг, 0,7 мг - 1,7 мг, 0,7 мг - 1,5 мг, 0,7 мг - 1,3 мг, 0,7 мг - 1,0 мг, 1,0 мг - 4,5 мг, 1,0 мг - 4,3 мг, 1,0 мг - 4,0 мг, 1,0 мг - 3,5 мг, 1,0 мг - 3,0 мг, 1,0 мг - 2,5 мг, 1,0 мг - 2,0 мг, 1,7 мг - 4,5 мг, 1,7 мг - 4,3 мг, 1,7 мг - 4,0 мг, 1,7 мг - 3,7 мг, 1,7 мг - 3,5 мг, 1,7 мг - 3,3 мг, 1,7 мг - 3,0 мг, 1,7 мг - 2,7 мг, 1,7 мг - 2,5 мг, 1,7 мг - 2,3 мг, 2,0 мг - 4,5 мг, 2,0 мг - 4,3 мг, 2,0 мг - 4,0 мг, 2,0 мг - 3,7 мг, 2,0 мг - 3,5 мг, 2,0 мг - 3,3 мг, 2,0 мг - 3,0 мг, 2,7 мг - 4,5 мг, 2,7 мг - 4,3 мг, 2,7 мг - 4,0 мг, 2,7 мг - 3,7 мг, 2,7 мг - 3,5 мг, 2,7 мг - 3,3 мг, 3,0 мг - 4,5 мг, 3,0 мг - 4,3 мг, 3,0 мг - 4,0 мг, 3,0 мг - 3,7 мг, 3,0 мг - 3,5 мг, 3,0 мг - 3,3 мг, 3,3 мг - 4,5 мг, 3,3 мг - 4,3 мг, 3,5 мг - 4,5 мг, 3,7 мг и 4,5 мг или 3,7 мг - 4,3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Дневная доза (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, которая может включать первоначальную дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, может содержать назначенное количество, по меньшей мере, 0,1 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в день, такое как количество 0,3 мг, 0,7 мг, 1,0 мг, 1,3 мг, 1,5 мг, 1,7 мг, 2,0 мг, 2,3 мг, 2,5 мг, 2,7 мг, 3,0 мг, 3,3 мг, 3,5 мг, 3,7 мг, 4,0 мг, 4,3 мг или 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Дневная доза (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли может включать единичную стандартную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в день. Дневная доза (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли может включать более чем одну единичную стандартную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в день; например, дневная доза может включать две единичные дозы, такие как количество первой дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли вместе с количеством второй дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где количество первой дозы и количество второй дозы могут представлять собой одинаковое количество (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли или различные количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, чтобы дневная доза (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли представляла собой единичную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, вводимую один раз в день.

Введение дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли можно осуществлять терапевтически и/или профилактически, например, доза (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли может представлять собой терапевтически вводимую дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или профилактически вводимую дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Первоначальная дневная доза, как описано в настоящем изобретении, следует понимать как включающую дневную дозу, которую вводят первоначально пациенту в течение первоначального продолжительного периода времени.

Продолжительный период введения дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли может включать вплоть до 5 лет или более, например, продолжительный период может включать, по меньшей мере, 6 недель, такой как 8 недель или более, 10 недель или более, 12 недель или более, 14 недель или более, 16 недель или более, 17 недель или более, 18 недель или более, 20 недель или более, 22 недели или более, 23 недели или более, 24 недели или более, 26 недель или более, 28 недель или более, 30 недель или более, 32 недели или более, 34 недели или более, 36 недель или более, 38 недель или более, 40 недель или более, 42 недели или более, 44 недели или более, 46 недель или более, 48 недель или более, 50 недель или более или введение дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение 52 недель или более.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "лечение" (или "лечить"), если не указано особо, включает общепринятое значение, которое включает улучшение, модифицирование, ослабление, подавление, предотвращение, ограничение, снижение до минимума, замедление, остановку, торможение, вылечивание и/или обращение симптома, связанного с заболеванием, и/или заболевания. Лечение может включать и терапевтическое и профилактическое введение. Например, лечение когнитивного нарушения у пациента, которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, может включать, но не ограничивается, вылечивание когнитивного нарушения, предотвращение ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением; улучшение когнитивных способностей у пациента, страдающего от когнитивного нарушения, замедление развития когнитивного нарушения и/или модифицирование когнитивного нарушения.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "когнитивное нарушение", если не указано особо, включает, по меньшей мере, одно из следующих: частичное когнитивное нарушение (LCI), легкое когнитивное нарушение (MCI), болезнь Альцгеймера (или деменцию альцгеймеровского типа) или конкретную стадию болезни Альцгеймера, включая предболезнь Альцгеймера, раннюю болезнь Альцгеймера, легкую болезнь Альцгеймера, умеренную болезнь Альцгеймера, тяжелую болезнь Альцгеймера, от предболезни до легкой болезнь Альцгеймера, от легкой до умеренной болезнь Альцгеймера или от умеренной до тяжелой болезнь Альцгеймера.

Один аспект настоящего изобретения может включать введение дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, такой как дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят совместно с ингибитором ацетилхолинэстеразы ("AChlE"), например, совместное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы включает введение перед, одновременно, по существу одновременно или после периода лечения введением дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и способу их введения. Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу введения нуждающемуся в лечении пациенту дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в течение длительного периода.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ лечит один или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ лечит когнитивное нарушение.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ улучшает познавательные способности у указанного пациента с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает положительный эффект на познавательную функцию или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает положительный эффект на познавательную функцию или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с когнитивным нарушением, и где указанный пациент ранее подвергался лечению или в настоящее время подвергается лечению AChEI.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ улучшает один или более когнитивных симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, ранее подвергаемого лечению или в настоящее время подвергаемого лечению AChEI, который страдает от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ улучшает один или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, у пациента, ранее подвергавшегося лечению или в настоящее время подвергаемого лечению AChEI.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ улучшает один или более поведенческих симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ улучшает состояние указанного пациента в направлении состояния без заболевания.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ предотвращает ухудшение одного или более симптомов у указанного пациента с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ предотвращает ухудшение когнитивного нарушения у указанного пациента.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает прокогнитивный эффект, по меньшей мере, по одному из следующих: зрительная моторика, обучение, долговременная память или способность к целенаправленной деятельности, у указанного пациента.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, где способ обеспечивает прокогнитивный эффект, помимо внимания, по меньшей мере, по одному из следующих: зрительная моторика, обучение, долговременная память или способность к целенаправленной деятельности, у указанного пациента.

Следует отметить для любого или всех из приведенных выше аспектов, что дневная доза может включать 80-115% по весу, например, 90-110% по весу, 95% по весу - 105% по весу или 97% по весу - 103% по весу назначенного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в виде фармацевтической композиции. Кроме того, следует отметить для любого или всех из приведенных выше аспектов, что дневная доза может включать назначенное количество 0,1 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в день, например, количество 0,7 мг - 4,3 мг, 0,7 мг - 3,3 мг, 1,0 мг - 4,0 мг, 1,0 мг - 3,0 мг, 1,7 мг - 4,3 мг, 2,0 мг - 4,5 мг, 2,0 мг - 4,0 мг, 2,0 мг - 3,0 мг, 2,7 мг - 3,7 мг, 3,0 мг - 4,5 мг, 3,0 мг - 4,0 мг или 3,5 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Следует отметить для любого или всех из приведенных выше аспектов, что продолжительный период может включать, по меньшей мере, 6 недель, например, 8 недель или более, 12 недель или более, 16 недель или более, 17 недель или более, 18 недель или более, 23 недели или более, 24 недели или более, 30 недель или более, 36 недель или более, 42 недели или более, 48 недель или более или 52 недель или более.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу введения нуждающемуся в лечении пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, например, моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, такого как полиморфная форма I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, и ее регулируют, например, повышают или снижают относительно первоначальной дневной дозы до количества, по меньшей мере, от 0,3 мг, 0,7 мг, 1,0 мг, 1,3 мг, 1,5 мг, 1,7 мг, 2,0 мг, 2,3 мг, 2,5 мг, 2,7 мг, 3,0 мг, 3,3 мг, 3,5 мг или 3,7 мг, до не больше чем 4,5 мг, такого как не больше чем 4,3 мг или не больше чем 4,0 мг, если дневная доза хорошо переносится в течение продолжительного периода времени, например, в течение, по меньшей мере, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 или 52 недель. Например, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу введения нуждающемуся в лечении пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, такой как моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или полиморфная форма I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, и ее регулируют, например, повышают или снижают относительно первоначальной дневной дозы до количества, по меньшей мере, от 1,0 мг, 1,7 мг, 2,0 мг, 2,3 мг, 2,7 мг, 3,0 мг, 3,3 мг, или 3,7 мг, до не больше чем 4,5 мг, такого как не больше чем 4,3 мг или не больше чем 4,0 мг, если дневная доза хорошо переносится в течение, по меньшей мере, 6, 8, 12, 14, 16, 18, 23 или 24 недель, например, хорошо переносится в течение, по меньшей мере, 6, 12, 18, 23 или 24 недель.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, или натощак или при приеме пищи. Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, которую формулируют для введения или натощак или при приеме пищи, или которую можно вводить или натощак или при приеме пищи.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему регулирование, например, повышение или снижение дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой пациенту, страдающему от когнитивного нарушения, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, облегчая или предотвращая ухудшение одного или более из симптомов, связанных с когнитивным нарушением. Например, в следующем аспекте, способ лечения обеспечивает то, что дневную дозу регулируют, например, повышают или снижают, в зависимости от чувствительности пациента к лечению; или скорости ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему, например, повышение или снижение дневной дозы (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой пациенту, страдающему от деменции альцгеймерова типа, такой как легкая деменция альцгеймеровского типа, умеренная деменция альцгеймеровского типа, тяжелая деменция альцгеймеровского типа или от слабой до умеренной деменция альцгеймеровского типа, улучшая или предотвращая ухудшение одного или более из симптомов, связанных с деменцией альцгеймерова типа. Например, в следующем аспекте, способ лечения обеспечивает то, что дневную дозу регулируют, например, повышают или снижают, в зависимости от чувствительности пациента к лечению; или скорости ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения одного или более когнитивных симптомов, улучшения одного или более поведенческих симптомов, или обоих, связанных с когнитивным нарушением, например, от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера или от слабой до умеренной деменцией альцгеймерова типа, включающему: введение нуждающемуся в лечении пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, одного или более симптомов, связанных с деменцией альцгеймеровского типа, или обоими, включающему: введение нуждающемуся в лечении пациенту фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода.

В следующем аспекте настоящего изобретения способ обеспечивает прокогнитивный эффект у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера или деменции альцгеймерова типа, включающий: введение нуждающемуся в лечении пациенту в течение длительного периода фармацевтической композиции, содержащей дневную дозу (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода, где способ обеспечивает, по меньшей мере, одно из следующих: зрительная моторика, обучение, долговременная память или способность к целенаправленной деятельности; например, обеспечивает прокогнитивный эффект, помимо внимания, у указанного пациента; например, обеспечивает прокогнитивный эффект, по меньшей мере, по одному из следующих: зрительная моторика, обучение, долговременная память или способность к целенаправленной деятельности.

Конкретный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения деменции альцгеймеровского типа, включающему: введение нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение длительного периода.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, эффективное количество вводят в виде дневной дозы.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, дневная доза включает 1,0 мг - 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, дневная доза включает 1,5 мг - 4,3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, дневная доза включает 1,8 мг и- 3,2 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, продолжительный период составляет, по меньшей мере, 6 недель, например, по меньшей мере, 12 недель, по меньшей мере, 23 недели, или, по меньшей мере, 24 недели.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

Конкретный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от болезни Альцгеймера, включающему: введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, продолжительный период введения дневной дозы составляет, по меньшей мере, 6 недель.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, болезнь Альцгеймера представляет собой от легкой до умеренной болезнь Альцгеймера.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, дневная доза представляет собой первоначальную дневную дозу.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, лечение включает улучшение когнитивных способностей пациента.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, лечение включает лечение симптома, связанного с болезнью Альцгеймера.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, лечение включает улучшение симптома, связанного с болезнью Альцгеймера.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, лечение включает предотвращение развития болезни Альцгеймера.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, пациенту поставлен диагноз от легкой до умеренной болезни Альцгеймера.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, дневная доза включает 0,3 мг и 4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, дневная доза включает 0,3 мг, 1,0 мг, 2,0 мг, или 3,0 мг, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическая композиция содержит моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическая композиция содержит 90% по весу - 110% по весу назначенной 1,0 мг дозы, 2,0 мг дозы или 3,0 мг дозы моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическая композиция содержит 1,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическая композиция содержит 2,0 мг моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическую композицию вводят или натощак или при приеме пищи.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, лечение дополнительно включает совместное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, лечение включает прекращение введения ингибитора ацетилхолинэстеразы перед лечением (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В следующем конкретном аспекте, включающем любой из приведенных выше конкретных аспектов, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Конкретный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от когнитивного нарушения, например, MCI, LCI, болезни Альцгеймера или деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Конкретный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции у пациента, страдающего от когнитивного нарушения, например, MCI, LCI, болезни Альцгеймера или деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода например, в течение, по меньшей мере, 6, 18, 23 или 24 недель или более, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему: введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту, или натощак или при приеме пищи, таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, состоящей из фармацевтической композиции, содержащей назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, имеющего субнормальный балл, по меньшей мере, по одному анализу когнитивных способностей, например, имеющего балл ≥14-≤24 по краткой шкале оценки психического статуса или балл ≥2 по CDR-SB шкале, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа, например, легкой деменции альцгеймерова типа, умеренной деменции альцгеймерова типа, тяжелой деменции альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз LCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз MCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения когнитивной функции или обеспечения прокогнитивного эффекта у пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа, например, легкой деменции альцгеймерова типа, умеренной деменции альцгеймерова типа, тяжелой деменции альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту в течение длительного периода таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где пациент страдает от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, например, легкой болезнью Альцгеймера, умеренной болезнью Альцгеймера, тяжелой болезнью Альцгеймера, или от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где пациент страдает от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу улучшения или предотвращения ухудшения одного или более симптомов, связанных с деменцией альцгеймерова типа, например, легкой деменцией альцгеймерова типа, умеренной деменцией альцгеймерова типа, тяжелой деменцией альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменцией альцгеймерова типа, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где пациент страдает от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз когнитивного нарушения, например, болезни Альцгеймера, деменции альцгеймерова типа, MCI или LCI, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где указанное лечение улучшает или предотвращает ухудшение когнитивного нарушения у указанного пациента.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз болезни Альцгеймера, например, легкой болезни Альцгеймера, умеренной болезни Альцгеймера, тяжелой болезни Альцгеймера или от легкой до умеренной болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где указанное лечение улучшает или предотвращает ухудшение болезни Альцгеймера у указанного пациента.

Определенный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от или которому поставлен диагноз деменции альцгеймерова типа, например, легкой деменции альцгеймерова типа, умеренной деменции альцгеймерова типа, тяжелой деменции альцгеймерова типа или от слабой до умеренной деменции альцгеймерова типа, включающему введение пациенту таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую назначенную дневную дозу 0,1 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в течение длительного периода, где количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида составляет 80-115% по весу назначенной дневной дозы, и где указанное лечение улучшает или предотвращает ухудшение деменции альцгеймерова типа у указанного пациента.

Следует отметить, что для любого или всех приведенных выше аспектов количество полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида может составлять 90-110% по весу, например, 95% по весу - 105% по весу или 97% по весу - 103% по весу назначенной дневной дозы.

Кроме того, следует отметить, что для любого или всех приведенных выше аспектов назначенная дневная доза может включать количество 0,7 мг - 4,3 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, содержать количество 0,7 мг - 3,3 мг, 1,0 мг - 4,0 мг, 1,0 мг - 3,0 мг, 1,7 мг - 4,3 мг, 2,0 мг - 4,5 мг, 2,0 мг - 4,0 мг, 2,0 мг - 3,0 мг, 2,7 мг - 3,7 мг, 3,0 мг - 4,5 мг, 3,0 мг - 4,0 мг или 3,5 мг - 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Кроме того, следует отметить, что для любого или всех приведенных выше аспектов назначенная дневная доза может включать количество, по меньшей мере, от 0,1 мг до не больше чем 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, содержать количество, по меньшей мере, от 0,1 мг до не больше чем 4,5 мг, такое как, от, по меньшей мере, 0,7 мг, по меньшей мере, 1,0 мг, по меньшей мере, 1,3 мг, по меньшей мере, 1,5 мг, по меньшей мере, 1,7 мг, по меньшей мере, 2,0 мг, по меньшей мере, 2,3 мг, по меньшей мере, 2,5 мг, по меньшей мере, 2,7 мг, по меньшей мере, 3,0 мг, по меньшей мере, 3,3 мг, по меньшей мере, 3,5 мг, или, по меньшей мере, 3,7 мг, до не больше чем 4,5 мг, такое как до не больше чем 4,3 мг или до не больше чем 4,0 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Кроме того, следует отметить, что для любого или всех приведенных выше аспектов назначенная дневная доза может включать количество, по меньшей мере, от 0,1 мг до не больше чем 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, содержать количество 0,1 мг, 0,3 мг, 0,7 мг, 1,0 мг, 1,3 мг, 1,5 мг, 1,7 мг, 2,0 мг, 2,3 мг, 2,5 мг, 2,7 мг, 3,0 мг, 3,3 мг, 3,5 мг, 3,7 мг, 4,0 мг, 4,3 мг или 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, такое как содержать количество 0,3 мг, 0,7 мг, 1,0 мг, 1,3 мг, 1,7 мг, 2,0 мг, 2,3 мг, 2,7 мг, 3,0 мг, 3,3 мг, 3,7 мг, 4,0 мг или 4,3 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, например, содержать количество 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг, 4,0 мг, или 4,5 мг полиморфной формы I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Кроме того, следует отметить, что для любого или всех приведенных выше аспектов продолжительный период может включать, по меньшей мере, 6 недель, например, 8 недель или более, 12 недель или более, 16 недель или более, 17 недель или более, 18 недель или более, 23 недели или более, 24 недели или более, 30 недель или более, 36 недель или более, 42 недели или более, 48 недель или более или 52 недели или более.

Фармацевтические композиции

(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль можно формулировать для введения в твердой или жидкой форме. Например, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль можно формулировать для введения в виде капсулы, таблетки или порошка. Например, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль можно формулировать отдельно или в виде части фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, такой как в виде капсулы или таблетки, внутривенного введения, парентерального введения, местного введения или трансдермального введения, такого как в виде пластыря, нуждающемуся в лечении пациенту.

(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде фармацевтической композиции, например, в присутствии носителей, адъювантов, вспомогательных веществ, разбавителей, наполнителей, буферов, стабилизаторов, консервантов, смазывающих веществ и подобных, например, вводить в виде фармацевтической композиции (например, состава), содержащего, по меньшей мере, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, вспомогательными веществами, разбавителями или другими материалами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая", если не указано особо, включает обычно принятое значение, которое включает комбинации, соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые являются, по результатам тщательной медицинской оценки, пригодными для потребления людьми без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, с соразмерным приемлемым соотношением риск/польза.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и разбавители могут включать, но не ограничиваются, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камеди, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно содержать, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые смазывающие агенты, регуляторы сыпучести, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители и/или ароматизирующие агенты. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно формулировать так, чтобы обеспечить быстрое высвобождение, немедленное высвобождение, замедленное высвобождение или длительное высвобождение (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, после введения пациенту, применяя способы, хорошо известные в данной области техники.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения дополнительно включает способы получения фармацевтической композиции, включающие смешение, по меньшей мере, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами, буферами, адъювантами, стабилизаторами или другими материалами.

ПРИМЕРЫ

Испытуемое соединение относится к полиморфной форме I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

Испытуемая композиция относится к составу в виде капсулы, который получали с количеством 0,3 мг, 1 мг, или 2 мг обеспечиваемого испытуемого соединения, исключая вспомогательные вещества или добавки, в капсулах (светло-синие, непрозрачные, размер No. 2, твердые желатиновые капсулы).

Пример 1: Клиническое исследование субъектов с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера

Двойное слепое исследование 3 доз испытуемого композиция или плацебо на субъектах с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера с или без введения сопутствующего AChEI в течение 24 недель (168 дней) после 7 дневного подготовительного периода с введением плацебо.

Суммарное количество субъектов в выборке для оценки безопасности составляло 409 субъектов, которым водили дозу один раз в день в виде капсулы в течение 168 дней. Субъекты, которым вводили дозы, и конкретные дозы включали: 104 субъектов, которым вводили капсулы с плацебо; и 305 субъектов, которым вводили испытуемое соединение (104 субъекта с капсулами с 0,3 мг; 101 субъекта с капсулами с 1 мг; и 100 субъектов с капсулами с 2 мг).

Популяция обычно включала здоровых женских и мужских субъектов, с возрастом ≥50-≤85 лет с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, соответствующих критериям, определенным рабочей группой национального института неврологических расстройств и инсульта - ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний, с от легкой до умеренной тяжестью, с баллом по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) ≥14 и ≤24, и клинической рейтинговой шкалы деменции - сумма по пунктам (CDR-SB) ≥2. Требовалось, чтобы субъекты имели надежных лиц, осуществляющих уход, которые, если они не живут с ними, взаимодействовали с субъектом, по меньшей мере, 4 раза в неделю. Требовалось, чтобы субъекты или получали стабильную дозу AChEI (донепезил или ривастигмин) в течение, по меньшей мере, 3 месяцев перед скринингом, или в настоящее время не подвергались лечению AChEI или мементином в течение, по меньшей мере, 30 дней.

Демографические данный субъектов: средний возраст субъектов в выборке для оценки безопасности составлял 71,9 лет (диапазон: 50-85 лет), преимущественно женские особи (54,3%), 96,8% были белыми, и 52,6% не получали AChEI на исходном уровне, тогда как 47,4% получали сопутствующий AChEI на исходном уровне (13,2% ривастигмин и 34,2% донепезил).

Критерий эффективности определяли одним или более из следующих:

ADAS-cog-13 (шкала оценки болезни Альцгеймера, подшкала с 13 пунктами), ADAS-cog-11 (подшкала с 11 пунктами), COWAT (контролируемый устный тест на словесную ассоциацию), CFT (тест на скорость определения категорий), CDR-SB (клиническая рейтинговая шкала деменции - сумма по пунктам), NPI (нейропсихиатрический опросник), MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), ADCS-ADL (шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования) и общий балл познавательной способности, памяти и способности к целенаправленной деятельности. Кроме того, измеряли концентрации в плазме испытуемого соединения у конкретного субъекта.

Характеристика субъектов, включенных в исследование, представлена в таблице 1 (распределение участников клинического исследования), таблице 2 (демографические данные) и таблице 3 (исходный уровень; количество, включенное в испытание (ITT)):

Таблица 1
Распределение участников клинического исследования
Статус Испытуемое соединение Плацебо n (%) В сумме n (%)
0,3 мг n (%) 1 мг n (%) 2 мг n (%)
Скринированные 499

Отсеивание по результатам скрининга 90
Перед 7 днем 75
Вводный 15
Распределенные случайным образом 104 101 100 104 409
Завершившие на 28 день 98 (94,2) 95 (94,1) 92 (92,0) 96 (92,3) 381 (93,2)
Завершившие испытание 86 (82,7) 81 (80,2) 78 (78,0) 81 (77,9) 326 (79,7)
Прервавшие исследование ранее 18 (17,3) 20 (19,8) 22 (22,0) 23 (22,1) 83
(20,3)

Таблица 2
Демографические данные
Испытуемое соединение Плацебо N=104 В сумме N=409

0,3 мг N=104 1 мг
N=101
2 мг
N=100


Пол, n (%)
Мужской 55 (52,9) 43 (42,6) 43 (43,0) 46 (44,2) 187 (45,7)
Женский 49 (47,1) 58 (57,4) 57 (57,0) 58 (55,8) 222 (54,3)
Раса, n (%)
Белые 99 (95,2) 97 (96,0) 97 (97,0) 103 (99,0) 396 (96,8)
Черные 4 (3,8) 2 (2,0) 0 1 (1,0) 7 (1,7)
Азиаты 3 (1,0) 1 (1,0) 1 (1,0) 0 3 (0,7)
Американские индейцы 0 1 (1,0) 0 0 1 (0,2)
Другие 0 0 2 (2,0) 0 2 (0,5)
Этническая группа, n (%)
Латиноамериканец 10 (9,6) 11 (10,9) 14 (14,0) 11 (10,6) 46 (11,2)
Не латиноамериканец 94 (90,4) 90 (89,1) 86 (86,0) 93 (89,4) 363 (88,8)
Возраст (лет)
Среднее±SD 72,5±8,31 73,0±8,20 71,4±8,92 70,7±9,14 71,9±8,67
Срединное 73,0 74,0 71,5 72,0 73,0
Диапазон 52-85 50-85 50-85 50-85 50-85
BMI (кг/м2 на исходном уровне) n N=103 N=101 N=100 N=104 N=408
Среднее±SD 26,5±4,42 26,7±4,19 26,7±4,72 26,1±3,53 26,5±4,22
Срединное 25,9 26,7 26,1 25,7 2,6,0
Диапазон 19,2-41,6 15,3-39,7 18,5-47,8 17,0-34,7 15,3-47,8
Курение/табак n (%)
Да 7 (6,7) 8 (7,9) 10 (10,0) 9 (8,7) 34 (8,3)
Нет 97 (93,3) 93 (92,1) 90 (90,0) 95 (91,3) 375(91,7)
Континент, n (%)
США 62 (59,6) 62 (61,4) 63 (63,0) 63 (60,6) 250 (61,1)
Европа 42 (40,4) 39 (38,6) 37 (37,0) 41 (39,4) 159 (38,9)
AChEI, n (%)
Дополнительный 47 (45,2) 47 (46,5) 50 (50,0) 50 (48,1) 194 (47,4)
Первичный 57 (54,8) 54 (53,5) 50 (50,0) 54 (51,9) 2,15 (52,6)

Таблица 3
Исходный уровень; количество, включенное в испытание (ITT)
Исходный уровень Испытуемое соединение Плацебо


0,3 мг 1 мг 2 мг
ADAS-cog-13 N 98 95 92 96
(чем больше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 34,7 (13,28) 32,1 (11,89) 33,5 (12,65) 33,3 (11,45)
Возможный диапазон: 0-85 Мин-Макс 7-65 7-63 10-68 9-63
ADAS-cog-11 N 98 95 92 96
(чем больше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 24,3 (10,89) 22,0 (9,84) 23,0 (10,28) 23,3 (9,64)
Возможный диапазон: 0-70 Мин-Макс 6-50 5-50 7-53 6-50
CDR-SB N 98 94 92 96
(чем больше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 6,3 (3,02) 6,1 (2,74) 6,0
(2,91)
6,0 (2,92)
Возможный диапазон: 0-18 Мин-Макс 2-16 3-13 2-14 1-14
COWAT N 98 95 92 96
(чем меньше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 21,6 (11,69) 22,3 (11,44) 20,5 (11,12) 22,9 (12,09)
Возможный диапазон: 0-144 Мин-Макс 4-64 5-59 3-53 0-66
CFT N 98 95 92 96
(чем меньше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 9,6 (5,15) 9,6 (4,46) 9,3
(4,44)
8,8 (4,23)
Мин-Макс 1-24 2-21 0-21 0-22
ADCS-ADL N 98 95 92 96
(чем меньше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 54,6 (15,10) 55,6 (13,97) 54,2 (15,39) 55,1 (13,99)
Возможный диапазон: 0-78 Мин-Макс 5-76 10-77 6-77 7-77
NPI N 92 86 85 88
(чем больше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 7,7 (10,44) 6,6 (8,81) 5,2
(6,55)
6,9 (9,51)
Возможный диапазон: 0-120 Мин-Макс 0-57 0-41 0-40 0-54
MMSE N 98 95 92 96
(чем меньше, тем более тяжелая) Среднее (SD) 20,4 (3,79) 20,5 (3,93) 20,5
(3,57)
20,6 (3,28)
Возможный диапазон: 0-30 Мин-Макс 12-28 11-29 11-28 12-27

Субъектам с от легкой до умеренной болезнью Альцгеймера, подвергающимся стабильному лечению AChEI (донепезил или ривастигмин: субъекты 'с дополнительным лечением') или не получающим AChEI ('субъекты с первичным лечением') вводили 0,3, 1, или 2 мг дозы испытуемой композиции или плацебо в течение вплоть до 24 недель (168 дней) при двойном слепом лечении после 7-дневного одностороннего слепого подготовительного периода с введением плацебо для оценки соблюдения предписанного режима терапии испытуемым соединением. Телефонный контакт после лечения осуществляли приблизительно через 15 дней после последней дозы испытуемого лекарственного средства для того, чтобы задать вопросы относительно безопасности. Краткое описание результатов, сравнивающих 2 мг дозирование испытуемого соединения относительно плацебо, и предоставление величины эффекта (с P-величинами) и списка фигур, которые обеспечивают дополнительное представление данных, представлены в таблице 4:

Таблица 4
Испытуемое соединение (2 мг доза) относительно плацебо
Критерий Величина эффекта P-величина Фигура
ADAS-Cog 13 0,39 p=0,0189 1
ADAS-Cog 11 0,34 p=0,0151 2
CDR-SB 0,31 p=0,0253 3
COWAT 0,35 p=0,0135
MMSE 0,21 p=0,0955 4
ADCS-ADL 0,20 p=0,0925 5

Таблица 5
Испытуемое соединение относительно плацебо по ADAS-Cog-13 (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,615 -0,5876 -0,3132 0,0915
1 мг -0,8012 -1,2029 -0,3222 -0,0565
2 мг -0,0185 -1,4328 -1,6593 -1,6899
Плацебо -0,3366 -0,9492 -0,1705 0,3957

Таблица 6
Испытуемое соединение относительно плацебо по ADAS-Cog-11 (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,3534 -0,2129 -0,067 0,2755

1 мг -0,3412 -0,8317 -0,1063 0,3534
2 мг -0,0031 -0,998 -1,1519 -1,1188
Плацебо -0,1468 -0,8284 -0,1028 0,4414

Таблица 7
Испытуемое соединение относительно плацебо по CDR-SB (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг 0,0026 0,0542 0,2325 0,4427
1 мг -0,2365 -0,0811 -0,0424 0,1214
2 мг -0,1361 -0,1352 -1,1368 -0,088
Плацебо -0,1163 -0,0363 -0,1572 0,2879

Таблица 8
Испытуемое соединение относительно плацебо по MMSE (Исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,0411 0,185 -0,3601 -0,3112
1 мг 0,9142 0,7836 0,7253 0,4416
2 мг 0,5262 0,3526 0,723 0,5139
Плацебо 0,2512 0,0096 -0,1073 0,0009

Таблица 9
Испытуемое соединение относительно плацебо по ADCS-ADL (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг 0,07926 -0,5757 -0,6255 -1,8992
1 мг 0,509 0,9138 0,8306 -0,3467
2 мг 0,908 0,8426 0,8097 0,3166
Плацебо -0,2638 -0,5036 0,02966 -0,4293

Значительные положительные эффекты наблюдали и для группы с первичным лечением и для группы с дополнительным лечением, причем больший эффект наблюдали у пациентов с первичным лечением. Наблюдали зависимость эффекта от дозы при сравнении групп с лечением 0,3 мг, 1,0 мг и 2,0 мг.

Предварительные вторичные когнитивные анализы

Данные анализы предварительно указывают в аналитическом плане (ITT популяция), и они включают следующие анализы: суммарный когнитивный балл (ADAS-cog повторение слов, распознавание слов и ориентировка, и COWAT и CFT), суммарный балл для памяти (ADAS-cog повторение слов, распознавание слов и ориентировка), и суммарный балл способности к целенаправленной деятельности (COWAT и CFT). Таблица 10 представляет краткое описание данных предварительных анализов, сравнивающих 2 мг дозирование (и 1 мг дозирование для суммарного балла на способность к целенаправленной деятельности) испытуемого соединения относительно плацебо в течение 23-недельного периода, наблюдаемую величину эффекта (с P-величиной), и списки фигур, обеспечивающих дополнительное представление данных:

Таблица 10
Предварительные вторичные когнитивные анализы
Критерий (доза испытуемого соединения) Величина эффекта P-величина Фигура
Суммарный когнитивный балл (2 мг) 0,42 p=0,0037 6
Суммарный балл для памяти (2 mg) 0,37 p=0,0088 7
Суммарный балл способности к целенаправленной деятельности (2 мг) 0,27 p=0,0427 8
Суммарный балл способности к целенаправленной деятельности (1 мг) 0,32 p=0,0207 8

Таблицы 11-13 предоставляют результаты, сравнивающие испытуемое соединение относительно плацебо согласно суммарному когнитивному баллу (таблица 11), суммарному баллу для памяти (таблица 12) и суммарному баллу способности к целенаправленной деятельности (таблица 13):

Таблица 11
Испытуемое соединение относительно плацебо по суммарному когнитивному баллу (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг 0,0036 0,0171 -0,0245 -0,0451
1 мг 0,0042 0,0804 -0,0102 0,0287
2 мг -0,0084 0,0513 0,0915 0,1276
Плацебо 0,0174 0,0562 -0,0178 -0,0708

Таблица 12
Испытуемое соединение относительно плацебо по суммарному баллу для памяти (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,0084 -0,0108 -0,0294 -0,0645
1 мг -0,0062 0,08 0,0456 0,0113
2 мг -0,0032 0,1021 0,117 0,169
Плацебо 0,031 0,0912 -0,0058 -0,0459

Таблица 13
Испытуемое соединение относительно плацебо по суммарному баллу способности к целенаправленной деятельности (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг 0,0074 0,0391 -0,0224 -0,0153
1 мг 0,0202 0,0609 0,0418 0,0476
2 мг -0,0311 -0,0452 0,0188 0,0244
Плацебо -0,0169 -0,0274 -0,0455 -0,1048

Первичное лечение относительно лечения "с дополнительным введением"

"Субъектов с первичным лечением" (фигура 9A) дополнительно сравнивали с субъектами "с дополнительным лечением" (фигура 9B) (например, подвергающимися стабильному лечению или донепезилом или ривастигмином) по тесту ADAS Cog-13 (результаты представлены в таблицах 14 и 15). Кроме того, "субъекты с первичным лечением" (фигура 10A) дополнительно сравнивали с субъектами "с дополнительным лечением" (фигура 10B) по тесту CDR-SB (результаты представлены в таблицах 16 и 17).

Таблица 14
Пациенты с "первичным лечением", подвергаемые лечению испытуемым соединением, относительно плацебо по ADAS-Cog-13 (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,545 -1,0759 -0,4416 -0,3226
1 мг -0,5942 -2,311 -1,2239 -1,4169
2 мг 0,3542 -1,9196 -1,5539 -2,2283
Плацебо -0,0036 -0,433 0,2225 0,0251

Таблица 15
Пациенты "с дополнительным введением", подвергаемые лечению испытуемым соединением, относительно плацебо по ADAS-Cog-13 (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,9985 -0,2474 -0,4557 0,2752
1 мг -1,0728 -0,0705 0,6239 1,4205
2 мг -0,455 -0,9708 -1,8659 -1,1679
Плацебо -0,797 -1,6077 -0,722 0,6611

Таблица 16
Пациенты с "первичным лечением", подвергаемые лечению испытуемым соединением, относительно плацебо по CDR-SB (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг 0,0816 0,1082 0,27 0,3392
1 мг -0,3161 -0,3858 -0,3763 -0,288
2 мг -0,133 -0,1475 -0,2652 -0,1239
Плацебо -0,1272 -0,0689 -0,1453 0,0018

Таблица 17
Пациенты "с дополнительным введением", подвергаемые лечению испытуемым соединением, относительно плацебо по CDR-SB (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,2148 -0,1333 0,0576 0,4174
1 мг -0,2473 0,1511 0,2268 0,476
2 мг -0,236 -0,2247 -0,1084 -0,1633
Плацебо -0,1858 0,0703 0,4033 0,5153

Испытуемые композиции относительно предварительного клинического испытания с донепезилом

Фигура 11 представляет субъектов с первичным лечением, которые подвергались лечению испытуемыми композициями, по сравнению с субъектами, подвергаемыми лечению донепезилом, согласно испытанию ADAS Cog-13 (результаты представлены в таблице 18).

Таблица 18
Улучшение в фазе 2b при введении испытуемого соединения относительно плацебо по ADAS-Cog-13 (исходной величине присваивали величину ноль @ на 0 неделе)
Испытуемое соединение, дневная доза Неделя 4 Неделя 12 Неделя 18 Неделя 23
0,3 мг -0,615 -0,5876 -0,3132 0,0915
1 мг -0,8012 -1,2029 -0,3222 -0,0565
2 мг -0,0185 -1,4328 -1,6593 -1,6899
Плацебо -0,3366 -0,9492 -0,1705 0,3957

Анализ данных пациентов, ответивших на лечение: PK/PD эффекты

Также исследовали чувствительность к концентрации в плазме испытуемого соединения. Применяли ADAS-Cog эффект при определении 'респондеров' (пациентов, ответивших на лечение) ≥3 пациентов. Концентрации в плазме пациентов, ответивших на лечение, и пациентов без лечебного эффекта подвергались обработке регрессионной логистической моделью. Наблюдали значимую связь (p=0,003) концентрации в плазме и вероятности являться пациентом, ответившим на лечение, что указывает на то, что существует значимая связь между концентрацией в плазме и реакцией на воздействие испытуемым соединением. Фигура 12 показывает средние величины концентрации в плазме (включая 95% уровень значимости и измеренные предельные значения) испытуемого соединения, и фигура 13 показывает анализ реакции на воздействие, применяя величины концентрации в плазме испытуемого соединения и изменения ADAS-Cog-13. Связь между дозой и вероятностью клинической реакции, как определено или ADAS-Cog эффектом ≥ 3 баллов или ≥ 2 баллов, приведена в таблице 19:

Таблица 19
Анализ пациентов, ответивших на лечение
Определение 'респондеров' Плацебо (%) Испытуемое соединение
0,3 мг (%) 1 мг (%) 2 мг(%)
ADAS-Cog (≥2 баллов) 33% 31% 33% 51%
ADAS-Cog (≥3 баллов) 26% 25% 28% 45%

Результаты ADAS-Cog (≥3 баллов) оценивали логистическим регрессивным анализом, и значимый эффект наблюдали при сравнении с плацебо (p=0,0034), и на данные результаты не влияли возраст, исходная тяжесть заболевания, континент или исходное лечение (т.е., лечение "с дополнительным введением" относительно "первичного" лечения).

Способы испытания

Когнитивная часть шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog-11)

ADAS-cog-11 испытание, применяемое в настоящем изобретении, основано на способе, разработанном в адаптированной версии руководства по введению и подсчету баллов для Шкалы оценки болезни Альцгеймера, 1994 Revised Edition, Richard C. Mohs, Ph.D., © 1994 The Mount Sinai School of Medicine, руководство, измененное Donald Connor, Ph.D. и Kimberly Schafer, M.S. (3/98).

ADAS-cog-11 испытание включает следующие испытуемые элементы: (1) повторение слов, (2) называние объектов/пальцев, (3) выполнение команд, (4) праксис построения, (5) идеаторный праксис, (6) ориентировка, (7) распознавание слов, (8) запоминание контрольных команд, (9) способность к устной речи, (10) затруднения с подбором слов и (11) понимание.

Суммарный балл ADAS-cog-11 находится в диапазоне 0-70 (больший балл показывает более тяжелое нарушение). Снижение относительно исходного значения указывает на улучшение.

Когнитивная часть шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog-13)

ADAS-Cog-13 является идентичной группе оценки ADAS-Cog-11 (смотри выше) с добавлением испытуемых элементов: отсроченное повторение слов и вычеркивание цифр.

Суммарный балл ADAS-cog-13 находится в диапазоне 0-85 (больший балл показывает более тяжелое нарушение). Снижение относительно исходного значения указывает на улучшение.

Клиническая рейтинговая шкала деменции - сумма по пунктам CDR-SB

CDR-SB испытание, применяемое в настоящем изобретении, основано на способе, разработанном Hughs CD, Berg L, Danziger WL, Coben LA и Martin RL. "A new clinical scale for the staging of dementia"; Br J Psychiatry. 1982; 140:566-572, и обеспечивает оценку шести (6) показателей: память, ориентировка, принятие решения и решение проблемы, коммуникабельность, дом и хобби и личная гигиена.

Каждый из шести показателей CDR оценивается в баллах отдельно с четко определенными пределами 0-3,0 (от отсутствия нарушения до тяжелого заболевания). Сумма по показателям находится в диапазоне 0-18. Большие суммы баллов указывают на более тяжелое нарушение. Снижение относительно исходного значения указывает на улучшение.

Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE)

MMSE испытание, применяемое в настоящем изобретении, основано на способе, разработанном Folstein, M., Folstein, S., McHugh, P. Mini-Mental State: "A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician"; Journal of Psychiatric Research 1975, 12: 189-98.

MMSE испытание оценивает количественно и/или качественно память, ориентировку, узнавание, внимание, концентрацию, язык и праксис. Суммарный балл MMSE находится в диапазоне 0-30 баллов. Меньший балл указывает на меньшую степень работоспособности. Увеличение относительно исходного значения указывает на улучшение.

Контролируемый устный тест на словесную ассоциацию (COWAT)

COWAT испытание включает (1) просьбу субъекта назвать слова, начинающиеся на конкретную букву (например, F,A,S), (2) каждое из 3 испытаний продолжается 60 секунд, и (3) балл рассчитывают количеством новых слов, начинающихся с заданной буквы.

Тест на скорость определения (называния) категорий (CNT или CFT)

CNT испытание включает (1) просьбу субъекта назвать как можно больше животных в пределах 60 секунд, и (2) балл рассчитывают количеством различных названных животных.

Нейропсихиатрический опросник (NPI)

NPI испытание, применяемое в настоящем изобретении, основано на способе, разработанном J.L. Cummings и коллегами (UCLA), Neurology 44: 2308-2314, 1994.

NPI оценивает количественно и/или качественно 12 пунктов: (1) бред, (2) галлюцинации, (3) возбуждение/агрессия, (4) депрессия/дисфория, (5) тревога, (6) эйфория, (7) апатия, (8) растормаживание, (9) раздражимость/лабильность, (10) нарушенное моторное поведение, (11) поведение в ночное время и (12) аппетит и изменение питания.

Только первые 10 пунктов оцениваются в баллах отдельно.

Шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования (ADCS-ADL или иногда называют ADCS-ADL-23)

ADCS-ADL-23 испытание, применяемое в настоящем изобретении, основано на способе, разработанном Galasko D, Bennett D, Sano M, et al, Alz Dis Assoc Disord (1997) 11(2): S33-S39.

ADCS-ADL испытание оценивает фактические характеристики конкретных действий и поведения у пациента, как наблюдается лицом, осуществляющим уход за больным/информантом.

Рассчитывали суммарный балл - три суммарных балла: (1) суммарный когнитивный балл (ADAS-cog повторение слов, распознавание слов и ориентировка, COWAT и CFT); (2) суммарный балл для памяти (ADAS-cog повторение слов, распознавание слов и ориентировка); и (3) суммарный балл способности к целенаправленной деятельности (COWAT и CFT).

Суммарный балл вычисляли только когда были доступны баллы всех испытаний. Расчеты суммарного балла будут осуществлять следующим способом: (a) среднее и стандартное отклонение (SD) всех индивидуальных исходных баллов рассчитывают для каждого испытания; (b) для каждого субъекта вычисляют отклонение от средних групповых исходных баллов для каждого посещения (балл при посещении - средний исходный балл) для каждого субъекта для каждого испытания; (c) для каждого испытания, для которого отрицательное отклонение балла указывает на улучшение функционирования, обращают знак отклонения от среднего исходного балла (умножением на -1), так чтобы все выходные параметры были одного знака; (d) для каждого субъекта отклонение от группового среднего значения нормируют делением отклонения в баллах на исходное SD соответствующей группы для каждого испытания; (e) суммарный когнитивный балл рассчитывают получением среднего нормализованных баллов всех испытаний; (f) для каждого субъекта рассчитывают среднее и SD исходных суммарных когнитивных баллов; (g) суммарный балл рассчитывают вычислением отклонения от группового среднего исходного суммарного балла (суммарный балл после первого визита - исходный средний суммарный балл) и делением его на SD групповых исходных суммарных баллов; и (h) если одно из испытаний не завершено (т.е., пропущено) на исходном уровне и, следовательно, не вносит вклад в исходный балл, его не будут включать в расчеты суммы для любого другого посещения для каждого субъекта.

Все публикации и патентные заявки, приводимые в настоящем описании, включены в настоящее изобретение с помощью ссылки в той же степени, как если бы специально и отдельно было указано, что каждая отдельная публикация или патентная заявка включена с помощью ссылки.

Тогда как предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения показаны и описаны в настоящем изобретении, специалисту в данной области техники ясно, что данные варианты осуществления приводятся только в качестве примера. Предполагается, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения, и что она включает способы и структуры в пределах объема данной формулы изобретения и их эквиваленты.

1. Способ лечения пациента, страдающего от когнитивного нарушения, включающий введение пациенту в течение длительного периода по меньшей мере 12 недель, дневной дозы фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где когнитивное нарушение представляет собой умеренное когнитивным нарушением (LCI), легкое когнитивное нарушение (MCI), болезнь Альцгеймера или деменцию альцгеймеровского типа, где пациент получил субнормальную величину одного или более тестов по оценке когнитивных способностей, включающих MMSE, ADAS-cog-13, ADAS-Cog-11, COWAT, CFT или CDR-SB.

2. Способ по п. l, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера от легкой до умеренной.

3. Способ по п. 1, где пациент получил субнормальную величину одного или более тестов по оценке когнитивных способностей, включающих ADAS-cog-13, ADAS-Cog-11, COWAT, CFT или CDR-SB.

4. Способ по п. 1, где пациент получил субнормальную оценку в тесте MMSE.

5. Способ по п. 1, где пациент получил оценку >14-<24 в тесте MMSE или оценку >2 в тесте CDR-SB.

6. Способ по п. 1, где суточная доза составляет 1,0-4,5 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п. 1, в котором суточная доза составляет 0,3, 1,0, 2,0 или 3,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п. 1, где продолжительный период составляет по меньшей мере 23 недели.

9. Способ по п. 1, где продолжительный период составляет по меньшей мере 24 недели.

10. Способ по п. 1, где способ улучшает один или более когнитивных или поведенческих симптомов, связанных с когнитивным нарушением.

11. Способ по п. 1, где способ улучшает когнитивную функцию у указанного пациента с когнитивным нарушением.

12. Способ по п. 11, где улучшенная когнитивная функция представляют собой положительный эффект на когнитивные способности или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с когнитивным нарушением.

13. Способ по п. 11, где улучшенная когнитивная функция представляет собой прокогнитивный эффект по меньшей мере по одному из следующих: зрительная моторика, обучение, долговременная память или способность к целенаправленной деятельности у указанного пациента.

14. Способ по п. 1, где указанный пациент ранее подвергался лечению или в настоящее время подвергается лечению AChEI.

15. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

16. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

17. Способ по п. 1, где (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.

18. Способ по п. 1, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

19. Способ по п. 1, где когнитивное нарушение представляет собой умеренное когнитивное нарушение (LCI).

20. Способ по п. 1, где когнитивное нарушение представляет собой легкое когнитивное нарушение (MCI).

21. Способ по п. 1, где когнитивное нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.

22. Способ по п. 1, где когнитивное нарушение представляет собой деменцию альцгеймеровского типа.

23. Способ лечения пациента, имеющего болезнь Альцгеймера, включающий введение пациенту в течение длительного периода по меньшей мере 23 недель, дневной дозы от 1,0 до 4,5 мг фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где пациент получил субнормальную величину одного или более тестов по оценке когнитивных способностей, включающих MMSE, ADAS-cog-13, ADAS-Cog-11, COWAT, CFT или CDR-SB.

24. Способ по п. 23, где дневная доза составляет 1 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ по п. 23, где дневная доза составляет 2 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ по п. 23, где дневная доза составляет 3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

27. Способ по п. 23, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой гидрохлорид, моногидрат (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

28. Способ по п. 23, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I моногидрата(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, полиморфную форму I гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

29. Способ по п. 23, где способ улучшает один или более когнитивных или поведенческих симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера.

30. Способ по п. 23, где способ улучшает когнитивную функцию у указанного пациента с болезнью Альцгеймера.

31. Способ по п. 30, где улучшенная когнитивная функция представляет собой положительный эффект на когнитивные способности или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной.

32. Способ лечения пациента, имеющего болезнь Альцгеймера от легкой до умеренной, включающий введение пациенту в течение длительного периода по меньшей мере 23 недель дневной дозы от 1,0 до 4,5 мг фармацевтической композиции, содержащей (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где пациент получил субнормальную величину одного или более тестов по оценке когнитивных способностей, включающих: MMSE, ADAS-cog-13, ADAS-Cog-11, COWAT, CFT или CDR-SB.

33. Способ по п. 32, где дневная доза составляет 1 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

34. Способ по п. 32, где дневная доза составляет 2 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

35. Способ по п. 32, где дневная доза составляет 3 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

36. Способ по п. 32, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида гидрохлорид, моногидрат.

37. Способ по п. 32, где фармацевтически приемлемая соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида представляет собой полиморфную форму I гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, полиморфную форму I моногидрата (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

38. Способ по п. 32, где способ улучшает один или более когнитивных или поведенческих симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной.

39. Способ по п. 32, где способ улучшает когнитивную функцию у указанного пациента с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной.

40. Способ по п. 39, где улучшенная когнитивная функция представляют собой положительный эффект на когнитивные способности или положительный эффект на клиническую функцию у указанного пациента с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции когнитивных функций при аутизме у детей. Для этого в качестве средства для стимуляции когнитивных функций применяют фракции белкового экстракта ткани плаценты, полученной с помощью хроматографического разделения и состоящей из 8 – 10 компонентов с общей молекулярной массой от 15 до 200 кДа.

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S.

Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний содержит холина альфосцерат в количестве 30-70 мас.%, по меньшей мере один растворитель, представляющий собой воду очищенную или воду с этиловым спиртом, и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к новому соединению формулы X или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора деацетилаз гистонов (HDAC). Соединения могут быть использованы в качестве активных агентов для фармацевтических композиций пригодных для применения в лечении опухолевого заболевания, связанного с нарушением активности HDAC.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения рассеянного склероза. Для этого вводят 40% спиртовые настойки луковиц подснежника белоснежного (Galanthus nivalis L.) и травы красавки обыкновенной (Atropa belladonna L.).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложено применение эстетрола для лечения повреждения головного мозга в области гиппокампа.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А обозначает , или , R1 обозначает галоген или , в которой R4 и R5 каждый независимо представляет водород, низшую алкильную группу, или R4, R5 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 6-членное азотсодержащее алифатическое кольцо (при атом азота может быть замещен низшей алкильной группой), или R4 и атом азота, к которому он присоединен, вместе с кольцом А образуют 10-членное азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо (один атом углерода, составляющий азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо, может быть заменен атомом кислорода), и R5 представляет низшую алкильную группу, в которой линия, которую пересекает пунктирная линия, означает связь указанной выше общей формулы с другой структурной составляющей, R2 или R3 каждый независимо представляет NRaRb или -О-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы), кольцо А является незамещенным или замещено R6 (где R6 обозначает один заместитель, выбранный из галогена, и -О-низшей алкильной группы (каждая алкильная группа может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы, Ra и Rb каждый представляет водород или низшую алкильную группу, m и n обозначают целое число от 0 до 1, где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 обозначает -O-низшую алкильную группу, замещенную одной гидрокси группой и одним галогеном.

Изобретение относится к области биохимии, конкретно к новому биологически активному соединению - пептиду, обладающему лечебным действием против болезни Альцгеймера формулы Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly, и может быть использовано для создания препарата для терапии болезни Альцгеймера.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R'; R' представляет собой галогено или метокси; X представляет собой СН; X1 представляет собой С(=O)ОСН3; Y представляет собой N; Y1 представляет собой ОН, N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)С(СН3)2ОН или NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'; каждый Y1' независимо представляет собой Н, C1-6-алкил или низший циклоалкил; Y2 представляет собой Н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А может представлять собой простую связь, двойную связь, О, S, NR3, C(R3)R4, СО, C(O)N(R3), N(R3)C(O) и C(R3)-(CH2)-C(R4); m представляет собой целое число от 1 до 4; n равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; R1 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-членного гетероарила, содержащего один гетероатом S, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкоксила; X- представляет собой физиологически приемлемый анион; R2 представляет собой группу формулы (Y) где р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; q равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из СО, N(R3)C(O) и C(O)N(R3); W выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С10)алкоксила, фенила, гетероарила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо (=O), CO2R3, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксила и фенила; где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 9 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, атомов галогена, CONH2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алканоила и (С3-С8)циклоалкила, в качестве селективных антагонистов рецептора М3, к способу их получения, к содержащей их композиции и к их терапевтическому применению при лечении респираторного заболевания, такого как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой SO3M; М представляет собой водород или Na; R2 представляет собой (a) водород или (b) (CH2)n-R3; n равно 0 или 1; R3 представляет собой (a) водород, (b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2, (c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2.

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция для увеличения слюноотделения, содержащая множество гранул.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (IA) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста М3 мускариновых рецепторов. В формуле (IA) R1 представляет собой группу формулы (а), где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н или арил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-С6)алкокси и (C1-С6)галогеналкила, при условии, что R3 и R4 не являются одновременно Н; R2 представляет собой группу формулы (с), где А- представляет собой физиологически приемлемый анион, а R5 представляет собой группу формулы (е), где p равен 0, 1, 2 или 3, Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -С(О)- и -CON(H)-, q равен 0, 1 или 2, и W выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси.

Изобретение относится к медицине и заключается в применении антагониста серотонинового 5-НТ3-рецептора для лечения повреждений при вестибулярных расстройствах, причём указанные повреждения характеризуются поражением клеток внутреннего уха и/или вестибулярного нерва, при этом антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора выбирается из группы, включающей ондансетрон, палоносетрон, трописетрон, лерисетрон, алосетрон, гранисетрон, доласетрон, бернесетрон, рамосетрон, азасетрон, итасетрон, закоприд и цилансетрон; и указанный антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора вводится пациенту, по крайней мере, в течение 5 дней.

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения табакокурения и, других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения, средством, содержащим активное начало на основе цитизина и вспомогательные вещества путем интраназальных впрыскиваний перед, во время или непосредственно после введения никотина; при этом средство содержит от 1 мг/мл до 100 мг/мл цитизина и его вводят в организм в виде дробных доз, каждая из которых составляет от 25 до 500 мкл.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим действием антагониста мускариновых рецепторов. В формуле (I) R1 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C1-С10)алкила, (С2-С6)алкенила, арила, (С3-С8)циклоалкила, арил(C1-C6)алкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -N(R5)(R6′), -NHCO(R5), -CO2R5, (С1-C10)алкила, (C1-С10)алкокси и арилокси; G выбирают из группы, состоящей из -ОС(О)-, -SO2- и -С(O)-; R2 представляет собой -Н; R3 выбирают из группы, состоящей из (C1-С10)алкила, арила, гетероарила и гетероарил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, (C1-С10)алкила, (C1-С10)алкокси, арилокси и арил(C1-С10)алкиленокси; R6 выбирают из группы, состоящей из фрагментов формулы (i), (ii) и (iii), где m=1, 2 или 3; n=1, 2 или 3; А- представляет собой физиологически приемлемый анион; R4 представляет собой группу формулы (Y), где p представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; q представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; P отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -О- и -С(О)-; W выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C1-С10)алкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, -NO2, -CO2(R5), (C1-С10)алкила, (C1-С10)алкокси и арила; R5 и R6′ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, (C1-С10)алкила и (С1-С10)алкокси.

Изобретение относится к медицине. Описано применение стеарата магния в порошковом препарате для ингаляции, включающем частицы носителя для ингибирования или снижения химического распада активного ингредиента, содержащего группу, чувствительную к гидролизу.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к алкалоидным производным на основе сложных аминоэфиров общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, СООН; R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена; W выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталенила и гетероарила (выбранного из дигидробензодиоксинила, дигидробензодиоксепинила, дигидробенз-оксазинила и тиофенила), при этом каждый из фенила и нафталенила необязательно замещен одним или двумя заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -NO2, -CN, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкила, галоген (С1-С6)алкокси, гетероциклила (выбранного из пирролидинила, морфолинила), фенила, фенилокси, галогенфенила, (C1-C6)алкил-NHCO -(C1-C6)алкила, -OR3, -N(R3)2, -SR3, -OSO2R3, -CO2R3, -OCOR3, -CON(R3)2, -NHCOR3, -NHCO2R3, -NHSO2R3, -NHCO-(С1-С6)алкил-СООН, -CO2-(C1-C6)алкил-N (R3)2 и -СО-морфолинила; R3 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила; А- представляет собой физиологически приемлемый анион, выбранный из Cl-, Br-, TFA-.

Изобретение относится к применению транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с цефепимом или сульбактамом для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 52 пр.
Наверх