Способ улучшения управляющих функций



Способ улучшения управляющих функций
Способ улучшения управляющих функций

Владельцы патента RU 2637089:

Н.В. НЮТРИСИА (NL)

Предложено применение в течение 24 недель композиции для улучшения управляющих функций у субъекта с болезнью Альцгеймера или деменцией, включая их продромальные формы, причем управляющие функции включают скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, сканирование и/или смену когнитивных задач, указанная композиция содержит в суточной дозе, равной 125 мл: 300 мг эйкозапентаеновой кислоты, 1200 мг докозагексаеновой кислоты, 106 мг фосфолипидов, 400 мг холина, 625 мг UMP (монофосфата уридина), 40 мг витамина Е (альфа-ТЕ), 80 мг витамина С, 60 мкг селена, 3 мкг витамина В12, 1 мг витамина В6 и 400 мкг фолиевой кислоты. Технический результат: композиция улучшает все перечисленные нарушенные когнитивные функции при болезни Альцгеймера. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области лечебного питания и, в частности, относится к композиции для применения для улучшения управляющей функции, например, скорости обработки информации, когнитивной и психической гибкости, внимания, визуального исследования (сканирования) и смены когнитивных задач, в частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) или деменцией.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В прошлом десятилетии уридин, холин и омега-3 жирные кислоты, такие как DHA, привлекли внимание в качестве действующих компонентов при лечении когнитивных дисфункций и возрастного ухудшения памяти (AAMI), см., например, WO2007/089703 (Массачусетский технологический институт) и WO 2009/002165 (N.V. Nutricia). Эти соединения являются ограничивающими скорость предшественниками в синтезе мембранных фосфатидов. В вышеуказанных заявках предполагается, что усиление синтеза мембранных фосфатидов улучшает когнитивные функции или функции памяти. Клинические стадии возрастного ухудшения памяти схематически показаны на фиг. 1.

В WO 2009/002164 (N.V. Nutricia) изложены аналогичные идеи, хотя заявка направлена на раннее начало деменции, так называемые продромальные стадии. В этой заявке была исследована нейродегенерация в неокортексе. Однако ухудшение памяти, например, связанное с AD, имеет множество других серьезных последствий, таких как снижение качества жизни, трудности в осуществлении повседневной деятельности, поведенческие проблемы, потенциально приводящие к госпитализации или помещению в интернат. В WO'64, однако, основное внимание уделено функции памяти.

В WO 2009/002163 (N.V. Nutricia) рассматриваются трудности в осуществлении повседневной деятельности у людей, страдающих от AD. Эта заявка сосредоточена на исполнительной деятельности и управляющей функции мозга, то есть инструментальных и/или базовых действиях в повседневной жизни пациентов с AD. Средством, используемым в указанной заявке, являлось описание, включающее опросник из 23 пунктов. Не было опубликовано проведение каких-либо тестов на управляющие функции.

Эффект лечебного питания, содержащего комбинацию определенных питательных веществ - DHA/EPA, UMP, холина, фосфолипидов, витаминов группы В, витаминов С и Е, и селена - был исследован в клинических испытаниях на людях с легкой формой болезни Альцгеймера. Комбинированными первичными критериями оценки были устный тест на отложенное вспоминание из исправленной шкалы оценки памяти Векслера (WMS-R), которая считается чувствительным измерением эпизодической памяти; нарушения на ранней стадии AD; и состоящая из 13 пунктов модифицированная шкала оценки болезни Альцгеймера - когнитивная подшкала (ADAS-cog). Результаты представлены в Scheltens et al., "Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: A randomized controlled trial" Alzheimer's & Dementia 6 (2010), 1-10. Было отмечено значительное улучшение в устном тесте на отложенное вспоминание. Аналогичным образом в WO 2009/002166 (N.V. Nutricia) описана композиция, содержащая (а) уридин или фосфат уридина; и (b) DHA и/или EPA, для улучшения функции отложенного вспоминания у субъекта с MMSE 24-26, на основе задачи для (отложенной) устной памяти (из исправленной шкалы оценки памяти Векслера) у не получавших медикаментозного лечения субъектов с очень легкой формой AD. Хотя ADAS-cog является мощным и общепринятым инструментом в оценке тенденций развития заболевания, особенно при исследовании больных с умеренной AD (MMSE менее 20), доступны и другие тесты, такие как батарея нейропсихологических тестов (NTB), которые сфокусированы на оценке управляющих функций, таких как планирование, стратегическая и оперативная память, которые могут быть более чувствительны к легкой форме AD. В тесте ADAS-cog эффекты на такие управляющие функции относительно не учитываются.

В WO 2011/011721 (Amazentis SA) раскрыты композиции и способы для защиты здоровья мозга при нейродегенеративных расстройствах. В одном варианте осуществления изобретения приведена композиция в количестве, достаточном для повышения долговременной памяти у пациента на статистически значимую величину при оценке с использованием теста Рея на слухоречевое обучение (RAVLT).

В данной области существует необходимость улучшения управляющих функций для лиц, которые страдают от заболеваний, приводящих к снижению управляющих функций, а также для тех, кто имеет риск развития таких заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявители настоящего изобретения обнаружили, что после введения продукта, содержащего (i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров, и (ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров, могут улучшаться исполнительные функции, такие как скорость обработки информации, когнитивная и психическая гибкость, внимание, сканирование и смена когнитивных задач, в частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера или деменцией.

Этот вывод стал результатом клинических испытаний, включающих множество нейропсихологических тестов. Нейропсихологические тесты представляют собой специально разработанные задачи, используемые для измерения психологической функции, про которую известно, что она связана с определенной структурой мозга или биохимическим путем. Тесты используются для исследования функций мозга и в клинике для диагностики нарушений. Они обычно включают систематическое проведение четко определенных процедур в формальном окружении и представляют собой центральный компонент в процессе проведения нейропсихологической оценки, наряду с личностными, межличностными и ситуативными факторами (источник: http://en.wikipedia.org/wiki/Neuropsychological_test).

Особенно удивительным было то, что нынешние клинические данные показали не только снижение темпов ухудшения управляющих функций в группе пациентов, а фактически улучшение. Результаты представлены на фиг. 2. Из коммерчески доступных тестов на управляющие функции, представленные в настоящем описании результаты по управляющим функциям были получены с помощью так называемого теста следования по маршруту (сокращенно «ТМТ»), являющегося частью более крупной батареи нейропсихологических тестов. Подробная информация представлена в настоящем описании ниже.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 показаны различные этапы когнитивного упадка при болезни Альцгеймера. Источник: Sperling et al, 2011.

На фиг. 2 показаны результаты теста TMT-B (р=0,023; критерий Манна-Уитни). На оси ординат отложено изменение интервала времени, необходимого для выполнения всего теста (в секундах), относительно времени, затрачиваемого на тест, проводимый в начале исследования (Т=0 недель). Отрицательная величина означает, что тест выполняется быстрее, чем в начале испытаний.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для изготовления продукта для улучшения управляющих функций у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит:

i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и

ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для изготовления продукта, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит:

i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и

ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров,

причем указанный субъект проходит тестирование на управляющие функции.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения тест на управляющие функции, предпочтительно, включает в себя тест следования по маршруту [TMT], предпочтительно, DKEFS-TMT.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения управляющие функции, предпочтительно, включают в себя скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, внимание, сканирование и/или смену когнитивных задач.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанный субъект, предпочтительно, страдает от расстройства памяти или когнитивного расстройства, ухудшения памяти или когнитивных нарушений, таких как возрастное ухудшение памяти (AAMI), болезнь Альцгеймера, рассеянный склероза, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, семантическая деменция или деменция с тельцами Леви, и/или от психического расстройства и нарушения развития, включая обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания/гиперактивности и аутизм (синдром Аспергера).

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанный субъект, предпочтительно, страдает от болезни Альцгеймера или деменции, в том числе легкой или продромальной формы AD или деменции.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения по краткой шкале психического статуса (MMSE) указанный субъект, предпочтительно, имеет оценку 20-30, в частности, 20-26, более конкретно, 24-26.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит холин или его соли или сложные эфиры, предпочтительно, 200-600 мг холина на суточную дозу или на 100 мл композиции.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно, все витамины, выбранные из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и витамина B9.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит в суточной дозе или, предпочтительно, на 100 мл композиции, по меньшей мере 500 мг DHA, предпочтительно, по меньшей мере 600 мг DHA и по меньшей мере 50 мг уридина, предпочтительно, по меньшей мере 100 мг уридина.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит в суточной дозе или, предпочтительно, на 100 мл композиции:

50-1000 мг фосфолипидов,

0,5-3 мг витамина В6,

50-500 мкг фолиевой кислоты,

1-30 мкг витамина B12.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит в суточной дозе или, предпочтительно, на 100 мл композиции:

100-500 мг, предпочтительно, 200-400 мг EPA,

1000-1500 мг, предпочтительно, 1100-1300 мг DHA,

50-600 мг, предпочтительно, 60-200 мг фосфолипидов,

200-600 мг, предпочтительно, 300-500 мг холина,

400-800 мг, предпочтительно, 500-700 мг UMP (монофосфата уридина),

20-60 мг, предпочтительно, 30-50 мг витамина Е (альфа-TE),

60-100 мг, предпочтительно, 70-90 мг витамина С,

40-80 мкг, предпочтительно, 50-70 мкг селена,

1-5 мкг, предпочтительно, 2-4 мкг витамина В12,

0,5-3 мг, предпочтительно, 0,5-2 мг витамина В6, и

200-600 мкг, предпочтительно, 300-500 мкг фолиевой кислоты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретение относится к применению композиции (для изготовления продукта) для улучшения управляющих функций у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит:

i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и

ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно содержит (iii) холин или его соли или сложные эфиры.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению композиции, содержащей (i)-(ii) и, необязательно, (iii), указанные выше, в производстве продукта для лечения субъекта, нуждающегося в этом, и прохождение указанным субъектом теста на исполнительные функции. Композицию, предпочтительно, вводят указанному субъекту по меньшей мере ежедневно. Способ, предпочтительно, включает в себя мониторинг указанного субъекта во время лечения с помощью теста на исполнительные функции.

Способ или применение по изобретению включает в себя введение композиции, содержащей указанные выше компоненты, и как дополнительно описано ниже, субъекту, нуждающемуся в этом. Профилактический или предупреждающий аспект включает в себя снижение риска возникновения заболевания.

Лечение, предпочтительно, включает в себя ежедневное введение продукта, предпочтительно, по меньшей мере в течение 12 недель. Продукт, предпочтительно, вводят (ежедневно) в течение по меньшей мере 13 недель, более предпочтительно, по меньшей мере 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 недель. Под «улучшением» подразумевается, что исполнительные функции, такие как скорость обработки информации и когнитивная и психическая гибкость, повышаются по сравнению с контрольной группой субъектов, страдающих от такого же заболевания, но которые не получали композицию по настоящему изобретению.

Управляющие функции

Термин «управляющие функции» описывает набор когнитивных способностей, которые контролируют и регулируют другие способности и поведение. Управляющие функции представляют собой высокоуровневые способности, которые влияют на более фундаментальные способности, как внимание, память и моторные навыки. Управляющие функции необходимы для целенаправленного поведения и включают в себя способность инициировать и останавливать действия с целью контроля и изменения поведения по мере необходимости, а также планировать будущее поведение при встрече с новыми задачами и ситуациями. Управляющие функции позволяют предвидеть результаты и адаптироваться к изменяющимся ситуациям. Способность формировать понятия и мыслить абстрактно часто считаются компонентами управляющих функций.

Управляющие функции имеют важное значение для успешной адаптации и поведения в реальных жизненных ситуациях. Они позволяют людям инициировать и выполнять задачи, и защитить себя в случае проблем. Поскольку окружение может быть непредсказуемым, управляющие функции имеют важное значение для способности человека распознавать значимость неожиданных ситуаций и быстро создавать альтернативные планы при возникновении необычных событий, нарушающих обыденную рутину. Таким образом, управляющие функции способствует успеху в работе и в учебе, и позволяют людям справляться со стрессами в повседневной жизни. Управляющие функции также позволяют людям подавлять неподобающее поведение. Люди с ослабленными управляющими функциями часто имеют проблемы во взаимодействии с другими людьми, так как они могут сказать или сделать вещи, которые будут странными или оскорбительными для других. Большинство людей испытывают порыв сделать или сказать вещи, которые могли навлечь на них беду, например, сделать незнакомцу откровенный сексуального комментарий, отрицательно комментировать чью-то внешность или оскорбить человека, имеющего власть, например, начальника или полицейского; но большинство людей не имеют никаких проблем подавить эти побуждения. Однако когда управляющие функции ослаблены, эти побуждения могут не подавляться. Таким образом, управляющие функции являются важным компонентом способности вписываться в социум.

Термин «управляющие функции» в контексте настоящего изобретения, в частности, включает в себя скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, внимание, сканирование и/или смену когнитивных задач. Управляющие функции, предпочтительно, состоят из скорости обработки информации, когнитивной и психической гибкости, внимания, сканирования и/или смены когнитивных задач. Изобретение особенно касается улучшения скорости обработки информации, а также когнитивной и психической гибкости, наиболее предпочтительно, управляющие функции в контексте настоящего изобретения состоят из скорости обработки информации.

Для оценки управляющих функций могут использоваться многие из тестов, которые коммерчески доступны для измерения других способностей, особенно те, в которых рассматриваются более сложные аспекты этих способностей. Например, человек с нарушением управляющих функций может хорошо проходить тесты на базовое внимание, как такие, в которых человека просто попросят смотреть на экран компьютера и отвечать, когда появляется конкретная форма, но такой человек может иметь проблемы с задачами, которые требуют распределенного или чередующегося внимания, например, требующих различных ответов в зависимости от представленного стимула. Тесты на скорость речи, в которых людей просят сказать ряд слов в течение определенного периода времени, также могут выявить проблемы с управляющими функциями. В одном часто используемом тесте лиц просят назвать как можно больше животных или слов, начинающихся с определенной буквы, в течение одной минуты. Лицо с нарушением управляющих функций может найти задачу про животных простой, но будет испытывать проблемы с подбором слов, начинающихся с определенной буквы, поскольку эта задача требует от людей новой организации концепции. Управляющие функции также влияют на память, позволяя людям использовать стратегии, которые могут помочь им запоминать информацию. Другие тесты предназначены для более прямой оценки когнитивных функций. «Тесты на управляющие функции» признаны и стандартизированы в данной области. Эти тесты являются инструментом для оценки описанных выше конкретных аспектов работы памяти, но не являются диагнозом. Такие тесты на управляющие функции могут представлять довольно простые задачи, но без указания о том, как их надо выполнить. Управляющие функции позволяют большинству людей выяснить требования задачи путем проб и ошибок и изменения стратегии по мере необходимости.

В экспериментальной части заявки проводили тестирование субъектов на нарушение управляющих функций, используя тест «В» следования по маршруту, или «ТMT-B». ТМТ был первоначально разработан как компонент тестирования личного состава вооруженных сил и является одним из широко используемых нейропсихологических тестов для оценки управляющих функций. ТМТ предоставляет информацию о визуальном поиске, сканировании, скорости обработки информации, психической гибкости и других управляющих функциях. Вкратце, ТМТ состоит из двух частей: в ТМТ-А («последовательности чисел») от человека требуется последовательно соединить ряд чисел в кружках, распределенных на листе бумаги. В TMT-B («переключение номер-буква») требование является аналогичным за исключением того, что человек должен чередовать цифры и буквы. Оценка для каждой части представляет собой время, необходимое для выполнения поставленной задачи. Подробная информация представлена в T. Tombaugh "Trail Making Test A and B: Normative data stratified by age and education" Archives of Clinical Neuropsychology 19 (2004) 203-214. Этот тест также считается полезным дополнением к исходной батарее нейропсихологических тестов [NTB], представленной в J. Harrison et al. "10 Years of the Neuropsychological Test Battery (NTB)" Patient Reported Outcomes Newsletter 46 (Fall issue 2011) 21-24. Подробная информация приведена в Harrison et al. ARCH NEUROL/VOL 64 (NO. 9), SEP 2007, содержание которой считается включенным в настоящее описание путем ссылки. ТМТ-тестом, применяемым авторами изобретения, была система оценки управляющих функций Делис-Каплан™ (DKEFS; авторские права © 2001 NCS Pearson, Inc.), в частности, разделы 2 и 4 из DKEFS (соответствующие TMT-А и -В, соответственно). В исследовании число кружков в последовательности составляло 16. По причинам, указанным выше, не считается, однако, что изобретение ограничивается конкретным тестом, используемым авторами изобретения.

ТМТ-В (в частности, раздел 4 из DKEFS), применяемый в данном случае, был признан надежным средством для тестирования управляющих функций, в частности, скорости обработки информации и когнитивной гибкости, наиболее предпочтительно, скорости обработки информации. Часть В в тесте следования по маршруту является хорошим общим показателем, потому что ее когнитивные требования включают зрительное сканирование, зрительно-моторную координацию и зрительно-пространственные способности, достаточно адекватные, чтобы постоянно контролировать чередующуюся последовательность букв и цифр. Часть B связана с процессами нахождения отличий между цифрами и буквами, совмещения двух независимых последовательностей, способности к пониманию принципа организации и к его систематическому применению, удержания и совмещения в сознании последовательностей, словесного решения проблемы, а также планирования.

На основании вышеизложенного, в предпочтительном варианте осуществления изобретения тест на управляющие функции включает в себя TMT, предпочтительно DKEFS-тест. Наиболее предпочтительно, чтобы тест на управляющие функции включал в себя тест TMT-В или тест раздела 4 из DKEFS. Такой тест может быть частью NTB или другой батареи тестов. В одном аспекте TMT является частью батареи, на основании вышеизложенного содержащей в предпочтительном варианте осуществления изобретения тест на управляющие функции, включающий в себя TMT, предпочтительно DKEFS-тест. Наиболее предпочтительно, чтобы тест на управляющие функции включал в себя TMT-В или тест раздела 4 из DKEFS. Такой тест может быть частью NTB или другой батареи тестов. В одном аспекте, ТМТ является частью батареи тестов, включающей в себя: (а) устный тест на нахождение ассоциативных пар из шкалы памяти Векслера [WMS]; (b) тест на узнавание, предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из: (i) теста Рея на слухоречевое обучение [RAVLT], (ii) повторяемого набора тестов для оценки нейропсихологического статуса [RBANS]; и (iii) калифорнийского теста на слухоречевую память [CVLT]; (с) повторение цифр в прямом и обратном порядке из WMS; (d) контролируемый тест на ассоциативные слова [COWAT]; (е) свободное оперирование категориями; (f) тест следования по маршруту [TMT]; (g) задачу на ориентацию из ADAS-cog теста и (h) тест на замену символов цифрами.

Субъект

В частности, субъектом является человек, который страдает от нарушения памяти или когнитивного расстройства, ухудшения памяти или когнитивных нарушений, таких как возрастное ухудшение памяти (AAMI), рассеянный склероза, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, семантическая деменция или деменция с тельцами Леви, а также болезнь Альцгеймера, и/или от психического расстройства и нарушения развития, включая обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания/гиперактивности и аутизм (синдром Аспергера). Известно, что при указанных выше условиях управляющие функции ухудшаются.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъектом является человек, который страдает от нарушения памяти или когнитивного расстройства, ухудшения памяти или когнитивных нарушений. Субъект, предпочтительно, страдает от когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Пика, болезнью с тельцами Леви, болезнью Хантингтона или деменцией. Деменция охватывает сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, семантическую деменцию.

Субъект, предпочтительно, является человеком, предпочтительно, пожилым человеком, предпочтительно, по меньшей мере 50-летним человеком. Субъект, предпочтительно, является пациентом с AD или деменцией. В одном аспекте настоящее изобретение не касается лечения самой болезни Альцгеймера или деменции, но касается лечения людей, страдающих от болезни Альцгеймера, деменции и/или возрастных изменений.

В одном варианте осуществления изобретения субъектом является субъект, не получавший медикаментозного лечения, причем субъекту, предпочтительно, не вводили никаких лекарственных средств для улучшения памяти и/или для лечения болезни Альцгеймера или деменции по меньшей мере за 4 недели до введения композиции по изобретению. Предпочтительно, чтобы термин «не получал медикаментозного лечения» используемый в настоящем изобретении, относился к субъектам, которые не получали перорально один или несколько из ингибиторов холинэстеразы, антагонистов N-метил-D-аспартата (NMDA) и гинкго билоба в ходе лечения композицией по изобретению, и, предпочтительно, не принимали никаких лекарственных препаратов, влияющих на когнитивные способности, за 4 недели до введения композиции по изобретению.

Группа пациентов в клинических испытаниях страдала от легкой формы болезни Альцгеймера. Таким образом, в одном аспекте субъект представляет собой пациента с легким когнитивным нарушением (MCI) (или «пациента с легкой формой AD» или «пациента с легкой формой деменции») или пациента с AAMI. Группа пациентов может также включать пациентов с продромальной формой неврологических расстройств, в частности, пациентов с продромальный формой AD и пациентов с продромальной деменцией, не получавших медикаментозного лечения. Пациент с продромальной формой деменции - это человек, который не страдает от сенильной деменции, как указано выше, но имеет повышенную вероятность развития сенильной деменции. Аналогичным образом, «пациент с продромальной формой болезни Альцгеймера» - это человек, который не страдает от AD, но имеет повышенную вероятность развития AD. В данной области существуют средства диагностики, используемые для диагностики пациентов с продромальной формой, например, обобщенные в WO 2009/002164, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Дополнительно субъект может быть охарактеризован оценкой по краткой шкале психического статуса [MMSE], составляющей 20-30. MMSE представляет собой стандартизированный тест, разработанный в данной области для различных стадий деменции и предшествующих ей стадий. Он представляет собой краткий опросник из 30 пунктов, который используется для оценки когнитивных способностей. За 10 минут с его помощью можно оценить различные функции, включая память и ориентацию. MMSE-тест включает простые вопросы и проблемы в ряде областей: время и место проведения тестирования, повторяющиеся списки слов, употребление и понимание слов, а также основные моторные навыки. Оценка 27 или выше (из 30) интерпретируется как практически нормальное состояние; 20-26 указывает на слабую деменцию; 10-19 - на умеренную деменцию, а ниже 10 - на тяжелую деменцию. Авторские права не позволили авторам изобретения включить копию опросника в данное описание, но он легко доступен в Интернете и доступен через правообладателя - компанию «Ресурсы психологической оценки» (PAR). Этот тест был впервые введен Folstein et al. (Psych Res 12: 189, 1975) и с небольшими модификациями широко используется для оценки когнитивных способностей. В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы субъекты имели оценку по краткой шкале психического статуса (MMSE) - 20-30, предпочтительно - 20-26, еще более предпочтительно - оценку по MMSE, составляющую 24, 25 или 26. Более предпочтительно, чтобы субъекты, имеющие вышеуказанный диапазон оценок по MMSE, имели (или страдали от) болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения (MCI), возрастного ухудшения памяти (AAMI), рассеянного склероза, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, семантической деменции или деменции с тельцами Леви.

Наиболее предпочтительно, чтобы субъекты, подвергающиеся лечению в настоящем изобретении, страдали от легкой формы болезни Альцгеймера, характеризующейся оценкой по MMSE, составляющей 20-26, предпочтительно 24-26. В одном варианте осуществления изобретения субъект не получает медикаментозного лечения.

Продукт

Во всей заявке термины «продукт» и «композиция» используются взаимозаменяемо и относятся к комбинации ингредиентов, которую вводят субъекту, нуждающемуся в этом.

В одном аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению может использоваться в качестве фармацевтического продукта, содержащего один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению может использоваться в качестве питательного продукта, например в качестве пищевой добавки, например, в качестве добавки к обычной диете, в качестве усилителя, для добавления к обычной диете или в качестве полноценного питания.

Фармацевтический продукт, предпочтительно для энтерального применения, может быть твердым или жидким галеновым препаратом. Примерами твердых галеновых препаратов являются таблетки, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п., которые содержат действующий ингредиент вместе с традиционными галеновыми носителями. Может использоваться любой традиционный носитель. Вещество-носитель может представлять собой органическое или неорганическое инертное вещество, пригодное для перорального введения. Подходящие носители включают воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, и т.п. Кроме того, добавки, такие как корригенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п. могут быть добавлены в соответствии с общепринятой практикой в фармацевтике. В то время как отдельные действующие ингредиенты обычно вводят в одной композиции, их также можно вводить в отдельных лекарственных формах.

Таким образом, изобретение также относится к набору компонентов, включающему в себя (i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров, для вышеуказанного применения или для использования в вышеуказанном способе. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно включить (iii) холин или его соли или сложные эфиры.

Если композиция представляет собой фармацевтический продукт, такой продукт может содержать суточную дозу в одной или нескольких дозированных единицах. Дозированная единица может быть жидкой или твердой, в последнем случае суточная доза может находиться в одной или нескольких твердых дозированных единицах, например, в одной или нескольких капсулах или таблетках.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению может использоваться в качестве питательного продукта, включающего в себя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы жиров, белков и углеводов. Понятно, что питательный продукт отличается от фармацевтического продукта присутствием питательных веществ, обеспечивающих питание субъекта, которому вводят композицию, в частности, отличается наличием белков, жиров, усваиваемых углеводов и пищевых волокон. Он может дополнительно содержать ингредиенты, такие как минералы, витамины, органические кислоты и ароматизаторы. Хотя термин «фармакопищевой продукт (нутрицевтик)» часто используется в литературе, он означает питательный продукт с фармацевтическим компонентом или фармацевтической задачей. Таким образом, пищевая композиция по изобретению также может использоваться в качестве нутрицевтика.

Продукт по изобретению представляет собой энтеральную композицию, предназначенную для перорального введения. Ее, предпочтительно, вводят в жидкой форме. В одном варианте осуществления изобретения продукт содержит липидную фракцию и по меньшей мере один из углеводов и белков, причем липидный состав обеспечивает от 20 до 50% от энергии пищевого продукта. В одном варианте осуществления изобретения пищевым продуктом является жидкая композиция, содержащая от 0,8 до 1,4 ккал на мл.

Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая (i) и (ii), дополнительно содержала холин.

Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая (i) и (ii), дополнительно содержала одно или несколько из следующих веществ: фосфолипидов, витамина Е, витамина С, селена, витамина В12, витамина В6 и фолиевой кислоты.

Более предпочтительно, чтобы композиция содержала DHA, EPA, источник уридина (предпочтительно, UMP), фосфолипиды, холин, витамин Е, витамин С, селен, витамин В12, витамин В6 и фолиевую кислоту.

DHA/EPA

Композиция включает в себя по меньшей мере одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту (LC PUFA; имеющую длину цепи из 18 и большего числа атомов углерода), выбранную из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5 ω-3; DPA), предпочтительно, по меньшей мере одну из DHA и EPA. Предпочтительно, чтобы композиция по изобретению содержала по меньшей мере DHA, более предпочтительно, DHA и EPA. EPA преобразуется в DPA (ω-3), увеличивая последующее превращение DPA в DHA в мозге. Таким образом, настоящая композиция предпочтительно содержит значительное количество EPA, для того чтобы дополнительно стимулировать образование DHA in vivo.

DHA, EPA и/или DPA, предпочтительно, представлены в виде триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот или их солей или сложных эфиров, фосфолипидов, лизофосфолипидов, простых эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов или их комбинаций. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала по меньшей мере DHA в форме триглицерида.

В пересчете на суточную дозу настоящий способ предпочтительно включает в себя введение от 400 до 5000 мг DHA+EPA+DPA (предпочтительно, DHA+EPA) в день, более предпочтительно, от 500 до 3000 мг (предпочтительно, DHA+EPA) в день, наиболее предпочтительно, от 1000 до 2500 мг (предпочтительно, DHA+EPA) в день. DHA, предпочтительно, вводят в количестве от 300 до 4000 мг в день, более предпочтительно, от 500 до 2500 мг в день.

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит 1-40 вес.% DHA от общего количества жирных кислот, предпочтительно, 3-36 вес.% DHA от общего количества жирных кислот, более предпочтительно, 10-30 вес.% DHA от общего количества жирных кислот. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит 0,5-20 вес.% EPA от общего количества жирных кислот, предпочтительно, 2-10 вес.% EPA от общего количества жирных кислот, более предпочтительно, 5-10 вес.% EPA от общего количества жирных кислот. В вышеуказанных количествах учтены и оптимизированы некоторые аспекты, в том числе вкус (например, слишком высокий уровень LCP ухудшает вкус, приводя к нарушению соблюдения схемы лечения).

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит по меньшей мере одно масло, выбранное из рыбьего жира, масла из водорослей и яичных липидов. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала рыбий жир, включающий в себя DHA и EPA.

Предпочтительно, чтобы весовое соотношение DHA и EPA превышало 1, более предпочтительно, составляло от 2:1 до 10:1, более предпочтительно, от 3:1 до 8:1. В вышеуказанных соотношениях и количествах учтены и оптимизированы некоторые аспекты, в том числе вкус (например, слишком высокий уровень LCP ухудшает вкус, приводя к нарушению соблюдения схемы лечения), баланс между DHA и ее предшественниками для обеспечения оптимальной эффективности при минимальном объеме составов.

Возможными источниками DHA являются: тунцовый жир, рыбий жир (другой), DHA-обогащенные алкильные эфиры, масло из водорослей, яичный желток или фосфолипиды, обогащенные n-3 LCPUFA, например, фосфатидилсерин-DHA.

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит очень малое количество арахидоновой кислоты (AA). Предпочтительно, чтобы весовое отношение DHA/AA в настоящей композиции составляло по меньшей мере 5, предпочтительно, по меньшей мере 10, более предпочтительно, по меньшей мере 15, предпочтительно, например, до 30 или даже до 60. Настоящий способ, предпочтительно, включает в себя введение композиции, содержащей менее 5 вес.% арахидоновой кислоты от общего количества жирных кислот, более предпочтительно менее 2,5 вес.%, например, до 0,5 вес.%.

ALA/LA

Предпочтительно, чтобы содержание альфа-линоленовой кислоты [ALA] в композиции поддерживалось на низком уровне. Концентрация ALA, предпочтительно, может поддерживаться на уровне менее 2,0 вес.%, более предпочтительно, менее 1,5 вес.%, в частности, ниже 1,0 вес.% от общего веса всех жирных кислот.

Концентрация линолевой кислоты [LA] может поддерживаться на нормальном уровне, то есть от 20 до 30 вес.%, хотя в одном варианте осуществления изобретения, концентрация LA также значительно снижена и составляет менее 15 г на 100 г жирных кислот, и даже менее чем 10 вес.%. Концентрации LA, предпочтительно, составляют по меньшей мере 1 вес.% от содержания жирных кислот.

Весовое соотношение омега-6/омега-3 жирных кислот в настоящем продукте, предпочтительно, составляет меньше 0,5, более предпочтительно, меньше 0,2, например, до 0,05 или 0,01. Соотношение ω-6/ω-3 жирных кислот (с длиной цепи C20 и выше) в данном продукте, предпочтительно, составляет менее 0,3, более предпочтительно, менее 0,15, например, до 0,06 или до 0,03.

Жирные кислоты со средней длиной цепи (MCT)

В одном варианте осуществления изобретения, композиция содержит менее 5 вес.%, предпочтительно менее 2 вес.% жирных кислот с числом атомов углерода меньше 14.

Жирные кислоты со средней длиной цепи [MCT] представляют собой линейные или разветвленные насыщенные карбоновые кислоты, имеющие шесть (С6:0), семь (C7:0), восемь (С8:0), девять (C9:0) или десять (С10:0) атомов углерода. Количество МСТ, предпочтительно, составляет менее 2 вес.%, более предпочтительно, менее 1,5 вес.%, наиболее предпочтительно, менее 1,0 вес.% от общего количества жирных кислот. В одном варианте осуществления изобретения соотношение суммарного количества жирных кислот со средней длиной цепи С6:0+C7:0+C8:0 и суммарного количества C9:0+С10:0 составляет менее 2:1, более предпочтительно, менее 1,8:1, наиболее предпочтительно, менее 1,6:1.

Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит насыщенные и/или мононенасыщенные жирные кислоты. Количество насыщенных жирных кислот, предпочтительно, составляет 6-60 вес.% от общего содержания жирных кислот, предпочтительно, 12-40 вес.%, более предпочтительно, 20-40 вес.% от общего содержания жирных кислот. В частности, количество С14:0 (миристиновой кислоты) + С16:0 (пальмитиновой кислоты), предпочтительно, составляет 5-50 вес.%, предпочтительно, 8-36 вес.%, более предпочтительно, 15-30 вес.% от общего содержания жирных кислот. Общее количество мононенасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота и пальмитолеиновая кислота, предпочтительно, составляет 5-40 вес.%, более предпочтительно, 15-30 вес.%. Было найдено, что композиция, содержащая эти предпочтительные количества, является очень эффективной.

Уридин, UMP

Настоящая композиция включает уридин, цитидин и/или их эквивалент, в том числе соли, фосфаты, ацильные производные и/или сложные эфиры. Относительно уридина композиция, предпочтительно, содержит по меньшей мере один уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина (т.е. рибозилурацила), дезоксиуридина (дезоксирибозилурацила), фосфатов уридина (UMP, dUMP, UDP, UTP), нуклеотидного основания урацила и ацилированых производных уридина. В одном варианте осуществления изобретения также могут применяться цитидин, CMP, цитиколин (CDP-холин). Предпочтительно, чтобы композиция для введения согласно настоящему изобретению содержала источник уридина, выбранный из группы, состоящей из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированного уридина, а также цитидина, более предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированного уридина.

Предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению включала фосфат уридина, выбранный из группы, состоящей из монофосфата уридина (UMP), дифосфата уридина (UDP) и трифосфата уридина (UTP); и/или фосфата цитидина (CMP, CDP, CTP, предпочтительно, CMP). Наиболее предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала UMP, так как UMP наиболее эффективно усваивается организмом. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере, 50 вес.% уридина в композиции по настоящему изобретению было представлено UMP, более предпочтительно, по меньшей мере 75 вес.%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 95 вес.%. Дозы, которые необходимо вводить, приведены для UMP. Количество для других источников урацила можно рассчитать, взяв молярный эквивалент количества UMP (его молекулярный вес составляет 324 дальтон).

Способ по настоящему изобретению, предпочтительно, включает в себя введение уридина (суммарного количества уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированных производных уридина) в количестве 0,08-3 г в день, предпочтительно, 0,1-2 г в день, более предпочтительно, 0,2-1 г в день. Способ по настоящему изобретению, предпочтительно, включает в себя введение композиции, содержащей уридин в количестве 0,08-3 г UMP на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно, 0,1-2 г UMP на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно, 0,2-1 г UMP на 100 мл жидкого продукта. Предпочтительно, чтобы в день на килограмм веса тела вводили 1-37,5 мг UMP. Вышеуказанные количества также учитывают любое количество цитидина, фосфатов цитидина и цитиколина, включенных в композицию или способ.

Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала фосфат уридина, предпочтительно, монофосфат уридина (UMP). UMP очень эффективно усваивается организмом. Таким образом, включение UMP в настоящую композиции обеспечивает высокую эффективность при самой низкой дозировке и/или введении субъекту небольшого объема.

Холин

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению содержит холин, соль холина и/или сложный эфир холина. В остальной части абзаца считается, что термин «холин» охватывает все эти эквиваленты. Соль холина, предпочтительно, выбрана из хлорида холина, битартрата холина или стеарата холина. Эфир холина, предпочтительно, выбран из фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина. Настоящий способ, предпочтительно, включает в себя введение более 50 мг холина в день, предпочтительно, 80-2000 мг холина в день, более предпочтительно, 120-1000 мг холина в день, наиболее предпочтительно, 150-600 мг холина в день. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит от 50 мг до 3 г холина на 100 мл жидкой композиции, предпочтительно, от 200 мг до 1000 мг холина на 100 мл. Приведенные выше цифры даны для холина, количество эквивалентов или источников холина можно рассчитать, взяв молярный эквивалент количества холина.

Фосфолипиды

Предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению содержала фосфолипиды, предпочтительно, 0,1-50 вес.% фосфолипидов от общего веса липидов, более предпочтительно, 0,5-20 вес.%, более предпочтительно, 1-10% вес.%, наиболее предпочтительно, 1-5 вес.% от общего веса липидов. Общее количество липидов, предпочтительно, составляет от 10 до 30 вес.% по сухому веществу и/или 2-10 г липидов на 100 мл жидкой композиции. Композиция, предпочтительно, содержит от 0,01 до 1 грамма лецитина на 100 мл, более предпочтительно, от 0,05 до 0,5 граммов лецитина на 100 мл. Было найдено, что композиция, содержащая эти предпочтительные количества, является очень эффективной.

Витамины

Настоящая комбинация, предпочтительно, содержит по меньшей мере один из витаминов группы В. Витамин группы B выбран из витамина B1 (тиамина), витамина В2 (рибофлавина), витамина В3 (ниацинамида или ниацина), витамина В5 (пантотеновой кислоты), витамина В6 (пиридоксина, пиридоксаля или пиридоксамина, или пиридоксина гидрохлорида), витамина B7 (биотина), витамина B9 (фолиевой кислоты или фолата) и витамина В12 (различных кобаламинов). Функциональные эквиваленты охвачены этими терминами.

Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один витамин группы B был выбран из витамина В6, витамина В12 и витамина B9. Предпочтительно, чтобы композиция по изобретению включала по меньшей мере два витамина, выбранных из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и витамина B9. В частности, хорошие результаты были достигнуты при комбинации, содержащей витамин В6, витамин В12 и витамин B9. Аналогично, функциональные эквиваленты охвачены этими терминами.

Витамин группы B должен вводиться в эффективной дозе, которая зависит от типа используемого витамина. Как правило, подходящие минимальная или максимальная доза может быть выбрана на основе известных диетических рекомендаций, например, рекомендованных Институтом медицины (IOM) Американской национальной академии наук или Научным комитетом по пищевым продуктам (Научный комитет ЕС), на основе раскрытой в настоящем документе информации и, необязательно, ограниченного числа рутинных испытаний. Минимальная доза может быть основана на предполагаемом среднем необходимом количестве (EAR), хотя более низкие дозы уже могут быть эффективными. Максимальная доза, предпочтительно, не должна превышать максимальный переносимый уровень потребления (UL), рекомендованный IOM.

При наличии в питательной композиции или в лекарственном средстве, витамин B6 обычно присутствует в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 0,1 до 100 мг, в частности, в диапазоне от 0,5 до 25 мг, еще более конкретно, в диапазоне от 0,5 до 5 мг. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит от 0,1 до 100 мг витамина B6 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 0,5 до 5 мг витамина В6 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 0,5 до 5 мг витамина В6 на 100 г (жидкого) продукта.

При наличии в питательной композиции или в лекарственном средстве, витамин В12 обычно присутствует в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 0,5 до 15 мкг, в частности, в диапазоне от 1 до 10 мкг, более конкретно, в диапазоне от 1,5 до 5 мкг. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит 0,5-15 мкг витамина В12 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 1 до 10 мкг витамина В12 на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 1,5 до 5 мкг витамина В12 на 100 г (жидкого) продукта. Термин «витамин B12» включает в себя все эквиваленты кобаламина, известные в данной области.

В заявке термины «фолиевая кислота», «фолат» и «B9» используются взаимозаменяемо. При наличии в питательной композиции или в лекарственном средстве, витамин B9 обычно присутствует в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 50 до 1000 мкг, в частности, в диапазоне от 150 до 750 мкг, более конкретно, в диапазоне от 200 до 500 мкг. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит от 50 до 1000 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 150 до 750 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно, от 200 до 500 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта. Фолаты включают в себя фолиевую кислоту, фолиновую кислоту, метилированные, метенилированные и формилированные формы фолатов, их соли или сложные эфиры, а также их производные с одним или несколькими остатками глутаминовой кислоты, и все либо в восстановленной, либо в окисленной форме.

Витамины С, Е

Витамин С или его функциональный эквивалент может присутствовать в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 20 до 2000 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 500 мг, более конкретно, в диапазоне от 75 мг до 150 мг. В одном варианте осуществления изобретения витамин С или его функциональный эквивалент присутствует в количестве в диапазоне от 20 до 2000 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 500 мг, более конкретно, в диапазоне от 75 до 150 мг на 100 мл композиции.

Токоферол и/или его эквивалент (т.е. соединение, имеющее активность витамина Е) может присутствовать в количестве, обеспечивающем суточную дозу в диапазоне от 10 до 300 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 200 мг, более конкретно, в диапазоне от 35 мг до 100 мг, чтобы предотвратить окислительное повреждение в результате введения питательных PUFA (полиненасыщенных жирных кислот). В одном варианте осуществления изобретения токоферол и/или эквивалент присутствуют в количестве в диапазоне от 10 до 300 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 200 мг, более конкретно, в диапазоне от 35 до 100 мг на 100 мл композиции. Термины «токоферол и/или его эквивалент» и «альфа-TE», используемые в данном описании, включают в себя токоферолы, токотриенолы, их фармацевтически приемлемые и/или пищевые производные, и любую их комбинацию. Приведенные выше цифры даны для эквивалентов токоферола, известных в данной области.

Селен

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит селен вследствие его антиоксидантного действия. Предпочтительно, чтобы способ по настоящему изобретению относился к введению композиции, содержащей 0,01 и 5 мг селена на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно, от 0,02 до 0,1 мг селена на 100 мл жидкого продукта. Количество селена, вводимого в сутки, предпочтительно, составляет более 0,01 мг, более предпочтительно, от 0,01 до 0,5 мг.

Белок

Несмотря на то, что композиция может дополнительно содержать белковый материал, было обнаружено, что такие компоненты не являются необходимыми. В действительности, таким образом можно сконцентрировать действующие вещества в композиции с небольшим объемом. Если необходимо включить белковую фракцию, то она включает в себя интактные белки, пептиды, которые могут быть получены путем гидролиза интактных белков и синтеза, производные пептидов с содержанием аминокислот более 80 вес.%. Азот из нуклеозидного материала и холина не будет считаться белковым.

В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно, чтобы количество таурина (включая соли таурина) составляло менее 0,1 г, предпочтительно, менее 0,05 г на суточную дозу. В дополнительном или альтернативном варианте предпочтительно, чтобы количество таурина (включая соли таурина) составляло менее 5 мг, более предпочтительно, менее 2,5 г на 100 г композиции.

В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит менее 25 мг, более предпочтительно, менее 20 мг, наиболее предпочтительно, менее 15 мг цистеина и таурина на 100 мл (жидкой) композиции. В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит менее 25 мг, более предпочтительно, менее 20 мг, наиболее предпочтительно, менее 15 мг цистеина на 100 мл (жидкой) композиции. Предпочтительно, чтобы белковая фракция содержала более 70 вес.% казеина или казеината, или их гидролизатов, и, более предпочтительно, 80 вес.% или более, потому что казеин включает сравнительно небольшое количество цистеина по сравнению с другими источниками белка. Кроме того, предпочтительно нагреть жидкую композицию для окисления молекул цистеина, присутствующих в белке. Это ухудшает биологическую доступность любого остаточного цистеина, присутствующего в составе. Предпочтительная термообработка включает стерилизацию. Предпочтительно, чтобы поддерживаемая температура оставалась ниже 135°С, предпочтительно, менее 132°C в сочетании с достаточно длительным временем, чтобы окислить цистеин, а именно более 30 секунд, предпочтительно, более 40 секунд.

В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно, чтобы композиция имела содержание белка менее 15 энергетических %, более предпочтительно, менее 10 энергетических %, наиболее предпочтительно, менее 5 энергетических % от общей энергетической ценности композиции. Энергетическое процентное содержание компонентов рассчитывается с использованием следующих факторов для расчета: 9 ккал на грамм липидов, 4 ккал на грамм белка или г усваиваемых углеводов, 2 ккал на грамм пищевых волокон и 0 ккал для других компонентов в композиции. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно, чтобы композиция содержала менее 0,5-10 г белка на 100 мл, более предпочтительно, менее 1-6 г белка на 100 мл, наиболее предпочтительно, от 2 до 6 г белка на 100 мл.

Предпочтительная композиция по изобретению содержит на суточную дозу или на 100 мл композиции:

- 100-500 мг, предпочтительно, 200-400 мг EPA,

- 900-1500 мг, предпочтительно, 950-1300 мг DHA,

- 50-600 мг, предпочтительно, 60-200 мг фосфолипидов,

- 200-600 мг, предпочтительно, 300-500 мг холина,

- 400-800 мг, предпочтительно, 500-700 мг UMP (монофосфата уридина),

- 20-60 мг, предпочтительно, 30-50 мг витамина Е (альфа-TE),

- 60-100 мг, предпочтительно, 60-90 мг витамина С,

- 40-80 мкг, предпочтительно, 45-65 мкг селена,

- 1-5 мкг, предпочтительно, 2-4 мкг витамина В12,

- 0,5-3 мг, предпочтительно, 0,5-2 мг витамина В6, и

- 200-600 мкг, предпочтительно, 300-500 мкг фолиевой кислоты.

Более предпочтительно, чтобы композиция по изобретению содержала на 100 мл композиции:

- 100-500 мг, предпочтительно, 200-400 мг EPA,

- 900-1500 мг, предпочтительно, 950-1300 мг DHA,

- 50-600 мг, предпочтительно, 60-200 мг фосфолипидов,

- 200-600 мг, предпочтительно, 300-500 мг холина,

- 400-800 мг, предпочтительно, 500-700 мг UMP (монофосфата уридина),

- 20-60 мг, предпочтительно, 30-50 мг витамина Е (альфа-TE),

- 60-100 мг, предпочтительно, 60-90 мг витамина С,

- 40-80 мкг, предпочтительно, 45-65 мкг селена,

- 1-5 мкг, предпочтительно, 2-4 мкг витамина В12,

- 0,5-3 мг, предпочтительно, 0,5-2 мг витамина В6, и

- 200-600 мкг, предпочтительно, 300-500 мкг фолиевой кислоты.

Композиции, описанные выше, могут использоваться в качестве лечебного питания, питательных добавок, в качестве медицинской пищи, в качестве пищи для специальных медицинских целей или в качестве пищевой добавки. Такой продукт может употребляться одной, двумя или тремя порциями по 75-200 мл в день или на одну дозу, наиболее предпочтительно от 90 до 150 мл в день, наиболее предпочтительно, примерно по 125 мл в день для вышеуказанных вариантов применения.

Субъекты, которым могут принести пользу способ и композиция по изобретению, часто испытывают проблемы с приемом пищи. Их сенсорные возможности и/или контроль мышц могут ослабнуть, а также в некоторых случаях может быть нарушено их стремление к правильному питанию. Глотание и/или жевание могут составлять проблему. Поэтому, настоящая композиция, предпочтительно, представлена в виде напитка, обеспечивающего возможность приема внутрь через соломинку.

В связи с этим, композиция по изобретению, предпочтительно, имеет низкую вязкость, предпочтительно, вязкость от 1 до 2000 мПа·с, измеренную при скорости сдвига 100 с-1 при 20°С, более предпочтительно, вязкость от 1 до 100 мПа·с, измеренную при скорости сдвига 100 с-1 при 20°С. В предпочтительном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению имеет вязкость 1-80 мПа·с при скорости сдвига 100 с-1 при 20°С, более предпочтительно, 1-40 мПа·с при скорости сдвига 100 с-1 при 20°С. Эти измерения вязкости, например, можно выполнить с использованием ротационного вискозиметра с конусом и диском.

Чтобы оптимально соответствовать пациенту, настоящая композиция предпочтительно имеет осмоляльность от 300 до 800 миллиосмоль/кг. Тем не менее, энергетическая плотность продукта, предпочтительно, не является настолько высокой, чтобы препятствовать нормальному пищевому поведению. В жидкой форме настоящий продукт, предпочтительно, содержит от 0,2 до 3 ккал/мл, более предпочтительно, от 0,5 до 2, от 0,7 до 1,5 ккал/мл.

В одном аспекте изобретение относится к способу улучшения управляющих функций субъекта, нуждающегося в этом, включающему в себя введение указанному субъекту композиции, содержащей указанные выше компоненты (i)-(ii), и дополнительно охарактеризованной выше в настоящем документе. Способ, в частности, направлен на повышение скорости обработки информации, а также когнитивной и психической гибкости, наиболее предпочтительно, на повышение скорости обработки информации.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, нуждающегося в этом, введения указанному субъекту, предпочтительно по меньшей мере ежедневно, композицию, содержащую указанные выше компоненты (i)-(ii), и дополнительно охарактеризованную выше в настоящем документе; и наблюдения за указанным субъектом по тесту на управляющие функции, например с использованием теста следования по маршруту. Способ, в частности, направлен на повышение скорости обработки информации, а также когнитивной и психической гибкости, наиболее предпочтительно, на повышение скорости обработки информации.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для применения для улучшения управляющих функций субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит (i)-(ii) и дополнительно охарактеризована выше в настоящем документе; и наблюдению за управляющими функциями у указанного субъекта, например, с помощью теста «В» следования по маршруту. Композиция особенно полезна для повышения скорости обработки информации, а также когнитивной и психической гибкости, наиболее предпочтительно, полезна для улучшения скорости обработки информации.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Упакованная композиция, включающая на 125 мл:

энергия - 125 ккал; белки - 3,9 г; углеводы - 16,5 г; жир - 4,9 г.

Жир включает в себя 1,5 г DHA+EPA и 106 мг фосфолипидов (соевого лецитина); холин - 400 мг; UMP (монофосфат уридина) - 625 мг; витамин Е - 40 мг альфа-ТЕ; витамин С - 80 мг; селен - 60 мкг; витамин B12 - 3 мкг; витамин В6 - 1 мг; фолиевую кислоту - 400 мкг.

Минералы и микроэлементы: натрий - 125 мг; калий - 187,5 мг; хлорид - 156,3 мг; кальций 100 мг; фосфор - 87,5 мг; магний - 25 мг; железо - 2 мг; цинк - 1,5 мг; медь - 225 мкг; марганец - 0,41 мг; молибден - 12,5 мкг; хром - 8,4 мкг; йод 16,3 мкг. Витамины: витамин А - 200 мкг-RE; витамин D3 - 0,9 мкг; витамин K - 6,6 мкг; тиамин (В1) - 0,19 мг; рибофлавин (B2) - 0,2 мг; ниацин (В3) - 2,25 мг-NE; пантотеновая кислота (B5) - 0,66 мг; биотин - 5 мкг.

Пример 2. Клиническое исследование

Исследование для доказательства правильности концепции на пациентах с легкой формой AD (MMSE 20-26), не получавших медикаментозного лечения, показало, что композиция по изобретению (см. таблицу 1; содержащая DHA, EPA, UMP, холин, фосфолипиды, витамины B6, B9, В12, витамины С и Е, селен), принимаемая один раз в день, была безопасна и улучшала функцию отложенного вспоминания у субъектов через 12 недель (в комбинированной первичной конечной точке исследования). Источник: Scheltens et al., "Efficacy of a medical food in mild Alzheimer'sd isease: A randomized controlled trial" Alzheimer's & Dementia 6 (2010), 1-10.

Таблица 1
Питательная композиция, используемая в клинических испытаниях
Компонент Количество на суточную дозу
EPA 300 мг
DHA 1200 мг
Фосфолипиды 106 мг
Холин 400 мг
UMP 625 мг
Витамин Е (альфа-ТЕ) 40 мг
Витамин С 80 мг
Селен 60 мкг
Витамин В12 3 мкг
Витамин В6 1 мг
Фолиевая кислота 400 мкг
* 125 мл, суточная доза

Настоящее исследование было разработано, чтобы подтвердить влияние композиции на память у пациентов с легкой формой AD, не получавших медикаментозного лечения, а также для расширения исследования за счет увеличения времени лечения до 24 недель, и за счет использования z-оценки полного домена памяти из батареи нейропсихологических тестов (NTB). Вторичными задачами было исследование безопасности и переносимости лечения, а также оценка эффектов на управляющие функции (z-оценка) (TMT-тесты, CF, COWAT, повторение цифр в прямом и обратном порядке), общая суммарная оценка NTB и оценки по отдельным пунктам NTB.

Материал и способы

Настоящее исследование представляло собой рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование, проведенное в 27 учебных центрах в шести странах Европы (Нидерланды, Германия, Франция, Бельгия, Италия и Испания). Не получавших медикаментозного лечения пациентов с легкой формой AD (показатель по MMSE≥20) и диагнозом вероятной AD в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA, распределяли случайным образом (1:1) на композицию, включающую компоненты согласно таблице 1, или на контрольный продукт, имеющий одинаковую калорийность. Продолжительность лечения составляла 24 недели.

Оценка домена памяти из батареи нейропсихологических тестов (NTB) являлась основным результативным параметром. Эту комбинированную оценку памяти получали из теста Рея на слухоречевое обучение (RAVLT: немедленное вспоминание, отложенное вспоминание и эффективность узнавания) и устного теста на нахождение ассоциативных пар из шкалы оценки памяти Векслера (WMS) (немедленное и отложенное вспоминание).

Вторичными результатами, получаемыми с помощью NTB, являлись домен управляющих функций, общая суммарная оценка и оценки по индивидуальным пунктам. Другими пунктами NTB являлись повторение цифр в прямом и обратном порядке из WMS, части А и В из тестов следования по маршруту, свободное оперирование категориями, контролируемый устный тест на ассоциативные слова, задача на ориентацию из ADAS-cog теста и тест на замену символов цифрами. Другими вторичными параметры результатов были оценка инвалидизации по шкале деменции (DAD), ЭЭГ (анализ основной частоты и функциональной связности), соблюдение пациентами схемы приема продукта, переносимость и безопасность. Основные параметры исследования определялись в исходной точке, на 12-й и 24-й неделе. Для статистического анализа данных использовали смешанную модель повторных измерений. Клиническое испытание было зарегистрировано на сайте www.trialregister.nl (NTR1975), соответствующем правилам ICMJE.

Результаты

В общей сложности были распределены случайным образом 259 субъектов, не получавших медикаментозного лечения (2,6% не прошли отбор). В общей исследуемой популяции не было отмечено никаких различий в исходных характеристиках между группами исследования. Средний возраст пациентов составлял 73,8 (±7,7) лет, средний показатель MMSE при отборе составлял 25,0 (±2,8), и 51% популяции составляли мужчины. Проводили предварительный слепой промежуточный анализ для проверки соответствия расчетного размера выборки и отсутствия возникновения каких-либо проблем с безопасностью, в результате чего независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал продолжить клиническое испытание без изменений. Из 259 пациентов, распределенных случайным образом, 238 субъектов (91,9%) завершили исследование. Пять субъектов не завершили исследование из-за (тяжелого) неблагоприятного события ((S)АЕ): 3 в группе, получавшей композицию, и 2 в контрольной группе; и не было отмечено никаких различий между исследуемыми группами по возникновению (S)AE. Не было отмечено клинически значимых различий в параметрах безопасности по крови. Среднее соблюдение пациентами схемы лечения в течение 24 недель было очень высоким и составляло 97%, не отличаясь между группами. Высокий уровень соблюдения пациентами схемы лечения был подтвержден заметными и значительными изменениями в биомаркерах (питательных) соблюдения пациентами схемы лечения, например в содержании докозагексаеновой кислоты в мембранах эритроцитов и плазматического гомоцистеина.

За 24 недели композиция по изобретению значительно улучшила работу памяти в первичной конечной точке (по суммарной z-оценке домена памяти, получаемой из NTB) в сравнении с контрольным продуктом (смешанная модель повторных измерений, р=0,025). Значительное влияние на работу памяти было подтверждено отдельными задачами из NTB для оценки домена памяти.

В домене управляющих функций из NTB улучшение было показано для композиции по изобретению в тесте «В» следования по маршруту. Используемым тестом ТМТ-В был 4-й раздел из «Системы оценки управляющих функций Делис-Каплан™» (DKEFS; авторские права © 2001 NCS Pearson, Inc.). Было показано, что результаты относительно управляющих функций являются достоверными (см. фиг. 2). Подробности приведены в тексте.

Обсуждение

В итоге проведенное исследование показало, что 24-недельный прием действующей композиции улучшал управляющие функции, измеренные с помощью ТМТ-В, и хорошо переносился пациентами с легкой формой болезни Альцгеймера, не получавших медикаментозного лечения.

1. Применение в течение 24 недель композиции для улучшения управляющих функций у субъекта, нуждающегося в этом, где управляющие функции включают скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, сканирование и/или смену когнитивных задач, причем указанная композиция содержит в суточной дозе, равной 125 мл:

300 мг эйкозапентаеновой кислоты,

1200 мг докозагексаеновой кислоты,

106 мг фосфолипидов,

400 мг холина,

625 мг UMP (монофосфата уридина),

40 мг витамина Е (альфа-ТЕ),

80 мг витамина С,

60 мкг селена,

3 мкг витамина В12,

1 мг витамина В6 и

400 мкг фолиевой кислоты,

где указанный субъект страдает от болезни Альцгеймера (AD) или деменции, включая легкую или продромальную форму AD или деменции.

2. Применение композиции по п. 1, где указанный субъект проходит тестирование на указанные управляющие функции.

3. Применение по п. 2, в котором тест на управляющие функции включает в себя тест следования по маршруту [ТМТ], предпочтительно DKEFS-TMT.

4. Применение по любому из пп. 1, 2, где указанный субъект по краткой шкале психического статуса (MMSE) имеет оценку 20-30, предпочтительно 20-26, более предпочтительно 24-26.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному изохинолина общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, при этом пунктирной связью обозначается возможная связь; R' представляет собой Н или отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь; R1 и R4, каждый независимо от другого, выбран из группы, включающей Н, галоген; R2 и R3 оба представляют собой F или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н; за исключением 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую вортиоксетин и донепезил совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем, при этом композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, деменции при болезни Альцгеймера, деменции сосудистого генеза, деменции при болезни Пика, деменции при болезни Крейтцфельда-Якоба, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при вирусе иммунодефицита человека, деменции у лиц, злоупотребляющих алкоголем или лекарственными средствами, умеренного когнитивного нарушения, когнитивной дисфункции, связанной с депрессией, и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно, к неврологии, и касается поддержания, лечения или улучшения когнитивных функций. Для этого вводят (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективной дневной дозе.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции когнитивных функций при аутизме у детей. Для этого в качестве средства для стимуляции когнитивных функций применяют фракции белкового экстракта ткани плаценты, полученной с помощью хроматографического разделения и состоящей из 8 – 10 компонентов с общей молекулярной массой от 15 до 200 кДа.

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S.

Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний содержит холина альфосцерат в количестве 30-70 мас.%, по меньшей мере один растворитель, представляющий собой воду очищенную или воду с этиловым спиртом, и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к новому соединению формулы X или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора деацетилаз гистонов (HDAC). Соединения могут быть использованы в качестве активных агентов для фармацевтических композиций пригодных для применения в лечении опухолевого заболевания, связанного с нарушением активности HDAC.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения рассеянного склероза. Для этого вводят 40% спиртовые настойки луковиц подснежника белоснежного (Galanthus nivalis L.) и травы красавки обыкновенной (Atropa belladonna L.).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложено применение эстетрола для лечения повреждения головного мозга в области гиппокампа.

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей альфа-липоевую кислоту или ее соль и гонокиол, при этом количество по массе указанного гонокиола составляет от 1% до 30% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для нормализации минерального обмена в организме коров. Проводят определение элементного состава шерсти методами атомно-эмиссионной и масс-спектрометрии, выявляются животные с содержанием предельно допустимых норм по цинку менее 94,9 мкг/кг, селену - 0,201 мкг/г, сочетающихся с превышением концентраций 0,038 мкг/кг по кадмию и 0,417 мкг/кг по свинцу.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к фармацевтической композиции для коррекции нарушения микроэлементного гомеостаза в организме.

Изобретение относится к средству для назального применения. Указанное средство содержит в качестве действующих веществ масло облепиховое или масляный экстракт прополиса 15% в количестве 10 мас.% и тиосульфат натрия в количестве 10 мас.%, а в качестве мазевой основы - вазелин в количестве 20 мас.%, эмульгатор Т-2 в количестве 10 мас.%, лутрол F-68 в количестве 10 мас.%, кремофор RH-40 в количестве 8 мас.%, хитозан в количестве 2 мас.% и воду очищенную.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для повышения неспецифической резистентности организма и обмена веществ у мясных цыплят. Заявленный состав включает левамизол в качестве иммуномодулятора, янтарную кислоту как биологически активное соединение, водорастворимые соли железа, меди, цинка, кобальта и воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к спортивной медицине, и может быть использовано для коррекции предстартовых неврозов. Для этого предварительно проводят психофизическое тестирование, регистрацию электроэнцефалограммы с выявлением альфа-, тета- и бета-ритмов для подтверждения невроза, а также клинический анализ крови.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики послеродового эндометрита сельскохозяйственных животных. Заявленное средство содержит гидрокарбонат натрия, лимонную кислоту, сульфат натрия, стеарат кальция, крахмал картофельный, цефтриаксон, карбахолин и алоэ экстракт при следующем соотношении компонентов, мас.

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой композицию для женщин, направленную на улучшение функционального состояния органов женской репродуктивной системы, содержащую L-Аргинин, магния цитрат, аскорбиновую кислоту, экстракт витекса священного, содержащего аукубин, цинка цитрат, токоферола ацетат, пиридоксина гидрохлорид, рибофлавин, фолиевую кислоту, калия йодат, селенит натрия и вспомогательные вещества, причем компоненты композиции находятся в определенном соотношении, в миллиграммах на одно саше массой 5000 мг.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии, физиотерапии, рефлексотерапии, и может быть использовано для лечения постиммобилизационных контрактур.

Изобретение относится к медицине, в частности к средству, обладающему противоопухолевой активностью, а также к способу получения средства и его применению. Способ получения средства включает взаимодействие арабиногалактанового сырья и диоксида селена или солей селенистой кислоты в растворителе с последующим осаждением в этиловый спирт, или ацетон, или другой смешивающийся с водой органический растворитель.
Группа изобретений относится к медицине и диетическому питанию. Предложены композиции (варианты) для энтерального применения для лечения и/или профилактики нарушенного метаболизма кетонов и лактата, т.е.

Предложено применение в течение 24 недель композиции для улучшения управляющих функций у субъекта с болезнью Альцгеймера или деменцией, включая их продромальные формы, причем управляющие функции включают скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, сканирование иили смену когнитивных задач, указанная композиция содержит в суточной дозе, равной 125 мл: 300 мг эйкозапентаеновой кислоты, 1200 мг докозагексаеновой кислоты, 106 мг фосфолипидов, 400 мг холина, 625 мг UMP, 40 мг витамина Е, 80 мг витамина С, 60 мкг селена, 3 мкг витамина В12, 1 мг витамина В6 и 400 мкг фолиевой кислоты. Технический результат: композиция улучшает все перечисленные нарушенные когнитивные функции при болезни Альцгеймера. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.

Наверх