Способ получения лаппаконитин гидробромида



Владельцы патента RU 2646794:

ООО "Завод "ТехноХимСинтез" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения лаппаконитин гидробромида путем экстракции измельченных корней аконита северного (Aconitum septentrionale) 70-80%-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, согласно изобретению измельченное сырье предварительно смешивают с водой в весовом соотношении 1:(0,6-1) и перемешивают до получения однородного состояния, а экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия. Изобретение позволяет сократить длительность процесса экстракции корней аконита северного (Aconitum septentrionale) для получения лаппаконитин гидробромида, а также увеличить выход целевого продукта. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии экстрагирования растительного сырья - корней аконита северного (Aconitum septentrionale) с целью получения лаппаконитина гидробромид, используемого в медицине.

Известны способы получения лаппаконитина гидробромид (аллапинина) из травы или корней аконита белоустого, аконита северного.

Сырье (трава аконита белоустого) заливают водным раствором серной или уксусной кислоты и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции, к раствору прибавляют активированный уголь, горячий раствор отфильтровывают от угля, к фильтрату добавляют соду до получения рН 9-9,5, щелочной раствор экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 ч. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина, обработкой последнего спиртовым раствором бромистоводородной кислоты получают технический лаппаконитина гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид [RU 2295355, 20.02.2006].

Известен также способ получения лаппаконитина гидробромид [RU 2545799, 20.06.2014], который осуществляется экстракцией корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) или корней или травы аконита северного (Aconitum septentrionale) хлористым метиленом в аппарате для непрерывной экстракции с последующей очисткой от примесей методом флэш-хроматографии (вариант 1), или экстракцией растительного сырья полярным органическим растворителем с последующим удалением из экстракта полярного органического растворителя (вариант 2), подщелачиванием и экстракцией полученного остатка хлористым метиленом с последующей очисткой экстракта методом флэш-хроматографии. В качестве сорбента для флэш-хроматографии используют окись алюминия или силикагель. При этом адсорбированные алкалоиды элюируют органическим растворителем, таким как ацетон или этилацетат. Полученный этилацетатный раствор основания лаппаконитина упаривают, растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор основания лаппаконитина обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне, получают лаппаконитина гидробромид и однократной перекристаллизацией из этанола получают лаппаконитина гидробромид фармакопейной чистоты. Недостатком метода является необходимость использования флэш-хроматографии и подбора условий хроматографирования для каждой партии сырья.

Известен способ механохимической экстракции биологически активных веществ [RU 2176919, 20.12.2001] измельчением растительного сырья в присутствии адсорбентов или минеральных солей, или окислов или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины, при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с2. Основными недостатками способа являются: многостадийный, трудно поддающийся механизации с точки зрения технологии непрерывности экстракции процесс, требующий большого количества ручного труда, и необходимость утилизации сорбентов.

Известен способ получения лаппаконитина гидробромид (аллапинина) [RU 2039568, 20.07.1995] путем 8-кратной экстракции корневищ аконита северного органическим растворителем, упариванием объединенного экстракта, растворением осадка алкалоидов в растворе серной кислоты, промыванием их органическим растворителем, подщелачиванием до рН 9, извлечением суммы алкалоидов хлороформом, упариванием, обработкой сухого остатка спиртом этиловым, обработкой выпавшего осадка 5% раствором бромистоводородной кислоты до рН 3, промывкой и перекристаллизацией выпавшего в осадок лаппаконитина гидробромид (аллапинина). Основными недостатками данного способа является большая продолжительность процесса экстракции методом настаивания - 56 ч.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и полученному результату является способ получения лаппаконитина гидробромид [RU 2123347, 20.12.1998] путем экстракции корней или травы аконита северного (Aconitum septentrionale) или корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) 50-80%-ным по объему водным раствором ацетона, упаривания экстракта, обработки его водным раствором серной кислоты с удалением примесей из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, извлечения алкалоидов из щелочного раствора 3-кратной экстракцией дихлорэтаном или этилацетатом; при обработке упаренного остатка ацетоном выделяют лаппаконитин, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты получают лаппаконитина гидробромид. Недостатком способа является низкая производительность процесса экстракции, обусловленная большой продолжительностью процесса экстракции (28 ч), ведением технологического процесса экстракции растительного сырья в периодическом режиме и большой расход растворителя.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в повышении производительности процесса экстракции корней аконита северного (Aconitum septentrionale) для получения лаппаконитина гидробромид.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения лаппаконитина гидробромид путем экстракции измельченных корней аконита северного (Aconitum septentrionale) 70-80%-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработки упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, при этом измельченное сырье предварительно смачивают водой в весовом соотношении 1:(0,6-1) и перемешивают до получения однородного состояния. Экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия. В качестве экстрактора непрерывного действия использовался лабораторный экстрактор вертикальный шнековый колонный ЭВК-500/1 [RU 2131757, 20.06.1999], предназначенный для непрерывного производства водных, водно-ферментных и водно-спиртовых экстрактов из сухого растительного сырья (сухие измельченные: трава, цветы, корни, кора, "лепесткованные" ягоды).

Для получения данных по непрерывной экстракции после запуска в колонну фиксированного количества сырья в колонну через подающий шнек запускалась метка, представляющая собой полоски полиэтиленовой пленки размерами 6×25 мм. Контроль выхода метки осуществлялся визуально.

Предварительное смачивание сухого сырья способствует равномерному прохождению экстрагента через сырье, устраняет склонность к образованию плохо проницаемых для экстрагента участков, мелкие фракции и пыль гранулируются и не создают неудобства при загрузке сырья в экстрактор и выгрузке шрота, предотвращается наблюдающееся в случае использования сухого сырья заклинивание шнека в результате набухания сырья. Проведение экстракции в непрерывном режиме с предварительным смачиванием сырья улучшает процесс экстракции и производительность процесса.

Изобретение иллюстрируется примерами

Пример 1

Измельченные корни аконита северного в количестве 1,5 кг замачивали в 1,5 л воды. Экстракция в экстракторе ЭВК-500/1 непрерывного действия производились 80% водным ацетоном согласно описанному выше. Скорость подачи экстрагента - 0,6 л/ч. Время экстракции - 19 ч. Количество затраченного экстрагента (80% водного ацетона) - 11 л. Количество полученного экстракта - 9,85 л. Ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 1,0 л дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 3,0 л, сушили сернокислым натрием, упаривали, к остатку прибавляли 100 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший осадок (лаппаконитин) отфильтровывали, промывали минимальным количеством охлажденного ацетона. Получили 14,2 г. Полученный лаппаконитин обрабатывали 5% спиртовым раствором HBr до рН 2, с получением 14,2 г технического лаппаконитина гидробромид, который однократно перекристаллизован в метаноле. Получили 12,9 г лаппаконитина гидробромид. Выход технического лаппаконитина гидробромида 0,86% от массы сырья.

Пример 2

Из 1,2 кг корней аконита северного, соотношение замачивания корни : вода 1:1 при времени экстракции – 20,5 ч и расходе экстрагента - 10,25 л, получено экстракта - 8,6 л. Ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 1,0 л дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 3,0 л, сушили сернокислым натрием, упаривали, к остатку прибавляли 5%-ный спиртовый раствор HBr до рН 3, выдерживали в течение 10 ч при комнатной температуре и отфильтровывали 28,1 г технического лаппаконитина гидробромид (аллапинина). Расход экстрагента - 70% водного ацетона 8,7 л/кг. Выход технического лаппаконитина гидробромид 2,3% от массы сырья.

Пример 3

Сырье 1,75 кг корней аконита северного замачивалось в 1,05 л воды, экстрагент 70% водный ацетон. Скорость подачи экстрагента 0,5 л/ч.

Время экстракции 28 ч, расход экстрагента - 14 л, получено экстракта 11 л. Лаппаконитин основание из экстракта выделяли как описано в примере 1. Выпавший осадок обработали 5% раствором бромистоводородной кислоты в этиловом спирте до рН 3, выдерживали в течение 10 ч при комнатной температуре и отфильтровали, получили 24,5 г технического лаппаконитина гидробромид.

Выход технического лаппаконитина гидробромид - 1,4%.

Из приведенных примеров видно, что заявляемый способ позволяет получить повышенный выход целевого продукта при уменьшении расхода экстрагента и сокращении сроков технологического цикла. Отличие выходов технического лаппаконитина гидробромид объясняется различным содержанием алкалоидов в исходном сырье.

Способ получения лаппаконитин гидробромида путем экстракции измельченных корней аконита северного (Aconitum septentrionale) 70-80%-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, отличающийся тем, что измельченное сырье предварительно смешивают с водой в весовом соотношении 1:(0,6-1) и перемешивают до получения однородного состояния, а экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения нафтохинонов из морских ежей. Способ получения нафтохинонов из морских ежей заключается в том, что в качестве сырья берут целомическую жидкость морских ежей, перед взятием целомической жидкости морских ежей подвергают воздействию стрессом путем выдерживания в условиях гипоксии, с последующим выделением из нее целевого продукта.

Изобретение относится к экстракторам для системы твердое тело-жидкость и может быть применено в фармацевтической, биохимической, пищевой и других отраслях промышленности.

Изобретение относится к экстракторам для системы твердое тело-жидкость и может быть применено в фармацевтической, биохимической, пищевой и других отраслях промышленности.

Предложенное изобретение относится к получению биополимера растительного происхождения - меланина, обладающего высокой биологической активностью, и может быть использовано для производства биологически активных и пищевых добавок.

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности, в частности к способу получения из морских жиров алкил-глицериновых эфиров (АГЭ). Способ заключается в том, что морские жиры, содержащие в своем составе АГЭ, подвергают гидролизу для выделения свободных жирных кислот и высвобождения неомыляемой фракции, включающей суммарные АГЭ, после этого смесь нейтрализуют кислотой и кристаллизуют из ацетона для получения осадка насыщенных АГЭ, оставшуюся липидную смесь упаривают, далее методом хроматографии на колонке с силикагелем и элюирующей системой из органических растворителей с повышением их полярности выделяют суммарную фракцию алкил-глицериновых эфиров, растворитель упаривают, смесь растворяют в неполярном органическом растворителе до концентрации алкил-глицериновых эфиров 0,5-2% и смешивают с растворами азотнокислого серебра в 20-60%-ном водном этаноле при соотношении жидких фаз неполярная:полярная = 1:1-2,8, об./об., и соотношении ненасыщенные алкил-глицерины:AgNO3 = 1:3-7, моль/моль, перемешивают, центрифугируют, отделяют нижний водно-этанольный слой, подкисляют соляной кислотой для осаждения соли серебра, фильтруют раствор и упаривают растворитель, выделяя ненасыщенные алкил-глицериновые эфиры.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ- лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина из растительного сырья.

Изобретение относится к разделителю твердых веществ и жидкостей и к способу разделения твердых веществ и жидкостей. Разделитель твердых веществ и жидкостей, в котором используется вещество А, способное растворять воду и масло, и осуществляется удаление воды и масла из подлежащего обработке объекта, которым является смесь воды и твердого вещества, или масла и твердого вещества, или воды, масла и твердого вещества в качестве подлежащего обработке объекта, содержащий вещество В, которое циркулирует в замкнутой системе, вызывая при этом изменение состояния в замкнутой системе, компрессор, который сжимает вещество В, первый теплообменник, в котором происходит обмен теплотой конденсации вещества В и теплотой испарения вещества А, средство расширения для декомпрессии, которое возвращает конденсированное вещество В к состоянию до сжатия, второй теплообменник, в котором происходит обмен теплотой испарения вещества В и теплотой конденсации вещества А, бак для обработки, в котором смешиваются вещество А, конденсированное во втором теплообменнике после испарения вещества А при отделении от воды и масла в первом теплообменнике, и подлежащий обработке объект, и насос для перекачивания вещества А.

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности, в частности к способу получения экстракта из листьев хлорофитума хохлатого (Chlorophytum comosum), обладающего пребиотическим действием.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения препарата на основе гиматомелановых кислот из низкоминерализованных иловых сульфидных грязей. Способ получения препарата на основе гиматомелановых кислот из низкоминерализованных иловых сульфидных грязей, заключающийся в том, что низкоминерализованные иловые сульфидные грязи последовательно трехкратно обрабатывают раствором хлорной кислоты с последующим промыванием осадка водой, далее двукратно обрабатывают осадок раствором гидроксида натрия, отстаивают щелочные экстракты, декантируют водой, фильтруют, подкисляют фильтрат серной кислотой до рН 1-2, выдерживают при температуре 20-25°С в течение суток, осадок отделяют и промывают водой до отрицательной реакции на ионы SO42-, экстрагируют гиматомелановые кислоты этанолом до полного извлечения, фильтруют экстракт через бумажный фильтр, этанол отгоняют под вакуумом при температуре 30-35°С до 1/10 первоначального объема, полученный после отгона этанола раствор высушивают с принудительной вентиляцией при определенных условиях.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сухого экстракта листьев гинкго билоба. Способ получения сухого экстракта листьев гинкго билоба, содержащего от 22.0% по весу до 27.0% по весу флавоноидов в расчете на флавонгликозиды, от 2.6% по весу до 3.2% по весу билобалида, от 2.8% по весу до 3.4% по весу гинкголидов А, В и С и не более 5 м.д.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарной терапии, и может быть использовано для стимуляции регенеративных процессов в организме собаки. Средство состоит из экстракта мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и кондиционной среды, получаемой в процессе культивирования МСК, при этом средство получено с использованием следующих этапов: выделение de novo или деконсервирование культуры МСК из костного мозга или жировой ткани собаки, культивирование и накопление МСК, получение и сбор кондиционной среды, получение экстракта МСК путем замораживания-оттаивания клеточной суспензии, добавление глицина в концентрации 20 мг/мл к смеси экстракта МСК и кондиционной среды, стерилизация, розлив во флаконы, лиофильная сушка.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарной терапии, и может быть использовано для стимуляции регенеративных процессов в организме лошади. Средство состоит из экстракта мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и кондиционной среды, получаемой в процессе культивирования МСК, при этом средство получено с использованием следующих этапов: выделение de novo или деконсервирование культуры МСК из костного мозга или жировой ткани лошадей, культивирование и накопление МСК, получение и сбор кондиционной среды, получение экстракта МСК путем замораживания-оттаивания клеточной суспензии, добавление глицина в концентрации 20 мг/мл к смеси экстракта МСК и кондиционной среды, стерилизация, розлив во флаконы, лиофильная сушка.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарной терапии, и может быть использовано для стимуляции регенеративных процессов в организме кошки. Средство состоит из экстракта мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и кондиционной среды, получаемой в процессе культивирования МСК, при этом средство получено с использованием следующих этапов: выделение de novo или деконсервирование культуры МСК из костного мозга или жировой ткани кошки, культивирование и накопление МСК, получение и сбор кондиционной среды, получение экстракта МСК путем замораживания-оттаивания клеточной суспензии, добавление глицина в концентрации 20 мг/мл к смеси экстракта МСК и кондиционной среды, стерилизация, розлив во флаконы, лиофильная сушка.

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к композиции, облегчающей зуд и покраснения после укусов насекомых. Композиция против зуда и покраснений на коже после укусов насекомых для использования в составе косметических средств, представляющая собой смесь на основе облепихового масла с эфирными маслами пихты, чабреца, кедра и змееголовника, при определенном соотношении указанных компонентов.

Группа изобретений относится к фармацевтике, а именно к препарату, который может быть использован в медицине. Предложено: применение гранул соли двух- или трехвалентного металла альгината размером 0,1-2 мм в качестве сорбента липидов, ингибирующего их расщепление; фармацевтическая композиция для снижения всасывания липидов в желудочно-кишечном тракте, содержащая указанные гранулы в эффективном количестве и фармацевтически допустимые вспомогательные вещества и лекарственный препарат для лечения ожирения, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму с фармацевтической композицией.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения местно-распространенного рака легкого. Для этого больным раком легкого IIB-IIIA стадии без сопутствующего сахарного диабета после завершения радикального комбинированного или комплексного лечения дополнительно вводят метформин.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения пациенток с тонким эндометрием. Для этого эндометрий однократно орошают аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в количестве 0,5-1 мл в качестве предгравидарной подготовки либо на фоне заместительной гормонотерапии в позднюю фазу пролиферации менструального цикла, а также вводят аутоплазму, обогащенную тромбоцитами.

Группа изобретений касается растяжимого изделия для ухода за зубами и способа с его использованием. Предлагаемое растяжимое изделие для ухода за зубами содержит: a) слой основы в виде пленки с эластично-подобной структурой (SELF), характеризующийся средней толщиной от 0,1 мил (2,54 мкм) до 5,0 мил (127 мкм), при этом пленка содержит: i.

Группа изобретений касается композиций для полости рта и способов их применения. Предлагаемая композиция для полости рта содержит растворитель, содержащий воду и сорастворитель, выбранный из C2-C5 алкильных спиртов; основный сополимер, содержащий основные акрилатные мономерные звенья, основные метакрилатные мономерные звенья или их комбинацию; и не менее чем 0,5 мас.% агента, буферизующего или нейтрализующего кислоту; при этом композиция для полости рта содержит от 6 до 15 мас.% воды, от 30 до 60 мас.% сорастворителя и от 25 до 55 мас.% основного сополимера, где мас.% каждого компонента основан на общей массе композиции.

Группа изобретений относится к области косметологии и дерматологии, а именно к косметической и дерматологической композициям, которые включают (а) 0,2-0,8 мас.% по меньшей мере одного воскового компонента, (b) 0,3-1 мас.% по меньшей мере одного полимера на основе по меньшей мере одного мономера акриловой кислоты и/или по меньшей мере одного сложного эфира мономера акриловой кислоты, (c) 0,1-0,75 мас.% по меньшей мере одного линейного насыщенного незамещенного С12-С20-жирного спирта, (d) 6-12 мас.% по меньшей мере одного смягчающего агента, (e) 0,5-1,5 мас.% по меньшей мере одного линейного насыщенного незамещенного С20-С34-сложного эфира, состоящего из линейных насыщенных незамещенных жирной кислоты и жирного спирта, (f) креатин и/или аллантоин и g) глицерин, при этом массовое отношение (f) к (g) составляет от 1:6 до 1:2; а также к способу получения таких композиций.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Ia), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CONR'R'' или -CN; R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила; где алкил в определении R2 или R3 независимо и возможно замещен -ОН, С1-С3алкокси, -NR'R'', -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один гетероатом N; где каждый алкил и гетероциклил возможно и независимо замещен -С(О)(С1-С6алкокси) или -NH2; при условии, что R2 и R3 оба не являются водородом.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения лаппаконитин гидробромида путем экстракции измельченных корней аконита северного 70-80-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, согласно изобретению измельченное сырье предварительно смешивают с водой в весовом соотношении 1: и перемешивают до получения однородного состояния, а экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия. Изобретение позволяет сократить длительность процесса экстракции корней аконита северного для получения лаппаконитин гидробромида, а также увеличить выход целевого продукта. 1 табл., 3 пр.

Наверх