Содержащие ретиноид фармацевтические композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде"



Содержащие ретиноид фармацевтические композиции для местного применения типа эмульсии масло в воде
Содержащие ретиноид фармацевтические композиции для местного применения типа эмульсии масло в воде

Владельцы патента RU 2655305:

ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматологических заболеваний типа эмульсии "масло в воде", содержащую: масляную фазу, содержащую 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновую кислоту, феноксиэтанол и масляные вспомогательные растворители; водную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, полиол и очищенную воду. Данная фармацевтическая композиция пригодна для лечения угрей и ихтиозов. Группа изобретений позволяет получить физически и химически стабильные фармацевтические композиции, которые демонстрируют лучшую переносимость и легко наносятся на кожу пациента, обеспечивая постепенное проникновение активных веществ. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил., 16 табл., 13 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, содержащей в качестве фармацевтически активного вещества ретиноид в физиологически приемлемой среде, к способу ее получения и к ее применению в дерматологии.

В области дерматологии и при составлении фармацевтических композиций специалистам в данной области техники приходится готовить композиции, которые должны быть стабильны физически и химически. Они должны также обеспечивать высвобождение активного вещества и благоприятствовать его проникновению через слои кожи для улучшения его эффективности.

Роговой слой или stratum corneum представляет собой самую верхнюю часть эпидермиса. Слой, традиционно сравниваемый со стеной из "кирпичей и строительного раствора", состоит из мертвых клеток, то есть корнеоцитов, вставленных в межкорнеоцитарные липиды. Роговой слой лежит на эпидермисе, представляющем собой первый живой слой кожи. Он содержит клетки многих типов и лишен сосудов. Наконец, дерма состоит из малого числа клеток, многих белков, обеспечивающих опору ткани, и сосудистой сети. Если роговой слой принципиально имеет липофильную природу в силу присутствия межкорнеоцитарных липидов, то эпидермис и дерма принципиально имеют гидрофильную природу, кроме того, присутствие сосудов в дерме в большей степени обеспечивает очистку этого слоя.

Обычно допускают, что механизмы чрескожного проникновения и проницаемости зависят, с одной стороны, от коэффициентов распределения соединений между применяемым наполнителем и различными отделами кожи (роговой слой, эпидермис и васкуляризованная дерма), а с другой стороны, от коэффициента диффузии этих соединений в каждом слое кожи. Благодаря своим физико-химическим характеристикам, в частности, благодаря своему липофильному характеру некоторые соединения обладают высокой аффинностью и большим коэффициентом диффузии в роговом слое, таким образом, они накапливаются больше в роговом слое и в меньшей мере в эпидермисе. В противоположность этому, их содержание в васкуляризированной дерме, имеющей более гидрофильную природу, чем эпидермис или роговой слой, будет низким. Таким образом, в этом случае верхние слои кожи и, в частности, роговой слой образуют настоящий резервуар, позволяющий аккумулировать фармацевтически активное вещество. Как правило, кинетика проникновения таких соединений демонстрирует с течением времени увеличение количества активного вещества в роговом слое и в меньшей мере в эпидермисе с последующим плато, в пределах которого это количество больше не изменяется. При этом достигается состояние равновесия между проникновением активного вещества в отдел и его клиренсом.

В некоторых случаях важно иметь возможность регулировать эту типичную кинетику так, чтобы фармацевтически активное вещество могло проникать в кожу в режиме небольшого, продолжительного и регулируемого потока. При этом такого типа проникновение и аккумулирование в коже может приближаться к кинетике нулевого порядка с учетом линейной кинетики чрескожной диффузии и проницаемости нулевого порядка, наблюдаемых в случае некоторых лекарственных средств, применяемых через мембрану или на коже.

Активные молекулы, от которых требуется проход к их цели, редко бывают изолированными, они наиболее часто находятся во внутренней структуре более или менее сложной композиции, которая, в зависимости от случая, может представлять собой крем, мазь, лосьон, порошок или гель. После фазы контакта между молекулой и поверхностью кожи активное вещество должно будет покинуть свой носитель, чтобы проникнуть во внутреннюю структуру рогового слоя с большей или меньшей легкостью.

В общем случае фармацевтические композиции для местного применения, такие как гели, кремы, лосьоны, растворы, высвобождают одно или несколько активных веществ за счет диффузии прямо пропорционально градиенту концентрации в фазе композиции. Иными словами, после нанесения на кожу одно или несколько активных веществ высвобождаются почти сразу, а затем кинетика высвобождения стремится к нулю с формированием плато. При этом одно или несколько активных веществ больше не абсорбируются на коже.

Для получения кинетики высвобождения, которая не зависит от градиента концентрации, существует несколько типов композиций для местного применения, таких как:

- композиции супернасыщенных растворов, то есть композиции, в которых одно или несколько активных веществ находятся в растворе с большими концентрациями;

- системы чрескожной доставки (пластыри), в которых высвобождение одного или нескольких активных веществ регулируется мембраной, которая является проницаемой и в общем случае клейкой и находится непосредственно в контакте с кожей.

Супернасыщенные растворы часто бывают нестабильными и не позволяют получать хорошую физическую стабильность композиции, которая может представлять собой гель, крем, лосьон или мазь.

Системы чрескожной доставки, напротив, являются более стабильными, но имеют недостаток, заключающийся в более сложном применении с поверхностью нанесения, ограниченной размером пластыря.

Таким образом, проблема, которую в данном случае предлагается решить настоящим изобретением, состоит в разработке фармацевтической композиции типа эмульсии "масло в воде", которая является стабильной физически и химически и содержит по меньшей мере одно активное вещество, представляющее собой один или несколько ретиноидов и имеющее нетрадиционный профиль высвобождения. Она должна также обеспечивать легкость применения и косметическую приемлемость для применения на любых частях тела, которые могут быть затронуты патологией.

Таким образом, существует потребность в фармацевтической композиции для местного применения, которая позволяет отвечать одному или нескольким следующим требованиям:

- обеспечивать хорошую физическую стабильность без риска кристаллизации одного или нескольких активных веществ;

- допускать нанесение без ограничения поверхности и с хорошей переносимостью;

- обеспечивать постепенное проникновение одного или нескольких активных веществ на уровень их целей.

Таким образом, намерением заявителя является улучшение этих параметров за счет настоящего изобретения.

Под химической стабильностью понимают, в частности, стабильность активного вещества.

Под физической стабильностью понимают, в частности, отсутствие кристаллизации или выпадения осадка активного вещества или также отсутствие разделения фаз или изменение цвета в фазе композиции.

Композиция, являющаяся по настоящему изобретению стабильной физически, представляет собой, следовательно, композицию, в которой не выявляются какие-либо изменения ни при внешнем осмотре (разделение фаз, изменение цвета, внешнего вида и т.д.), ни при исследовании под микроскопом (кристаллизация активных веществ) после хранения при температуре 25, 4 и 40°C в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев.

Композиция, являющаяся по настоящему изобретению химически стабильной, представляет собой, следовательно, композицию, в которой содержание активного вещества остается стабильным через шесть месяцев хранения при комнатной температуре (tкомн) и 40°C. Стабильное содержание активного вещества означает по настоящему изобретению, что содержание очень мало изменяется по сравнению с начальным содержанием, то есть измененное содержание активного вещества в момент времени T не должно быть меньше 90% и более предпочтительно 95% от начального содержания в момент T0.

При выборе ингредиентов фармацевтической композиции специалистам в данной области техники надлежит принимать в расчет также и другие параметры. На практике фармацевтическая композиция, приемлемая для применения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, должна быть составлена также с учетом патологии, подлежащей лечению.

В порядке неограничительного примера композиция, предназначенная для лечения угрей, должна быть в косметическом отношении нежирной, тогда как композиция, предназначенная для лечения ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза, должна быть смягчающей, увлажняющей и может содержать больше жировых веществ, но в любом случае в косметическом отношении не создавать эффект жирной кожи.

Настоящим изобретением заявителем неожиданным образом было показано, что можно было получить содержащую ретиноид композицию типа эмульсии "масло в воде", которая является стабильной физически и химически и характеризуется кинетикой проникновения активного вещества нулевого порядка.

Под композицией, характеризующейся кинетикой проникновения нулевого порядка, понимают композицию, для которой после нанесения на поверхность кожи характерен постепенный и регулируемый профиль проникновения активного вещества на уровень их мишеней.

Как неограничительный пример, мишень ретиноида находится, в частности, на уровне эпидермиса в случае лечения угрей, ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладоннно-подошвенного кератоза и псориаза.

Под солюбилизированной формой активного вещества понимают дисперсию активного вещества в жидкости в молекулярном состоянии, причем какая-либо кристаллизация активного вещества не видна ни невооруженным глазом, ни даже под оптическим микроскопом в перекрестной поляризации.

3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновая кислота (называемая далее по тексту соединением A) принадлежит к группе ретиноидов, которые представляют собой агонисты рецептора RAR-гамма. Поскольку рецепторы RAR-гамма расположены в эпидермисе, то важно, чтобы высвобождение ретиноидов осуществлялось в этой части кожи с целью получения клинической эффективности. Профиль высвобождения в коже соединений такого типа является очень важным для достижения места действия и получения оптимальной эффективности.

С учетом физико-химических характеристик активного вещества заявитель был вынужден преодолеть некоторые трудности при применении соединения A:

- соединение A малорастворимо в растворителях, обычно используемых в масляных фазах эмульсий для местного применения;

- соединение A разрушается химически во многих растворителях, растворяющих его;

- соединение A разрушается химически в присутствии многих эмульгаторов.

Таким образом, хорошая химическая стабильность соединения A не является очевидной в случае, когда оно солюбилизировано или присутствуют эмульгаторы.

Для получения эмульсии "масло в воде" (O/W) по настоящему изобретению были осуществлены исследования предварительных композиций с целью нахождения эксципиентов, обеспечивающих хорошую солюбилизацию, а также хорошую стабильность активного вещества.

Стабильность соединения A в основных масляных растворителях (определенная способом ВЭЖХ)

Эксципиенты Соединение A Оценка стабильности
Торговое название Название по INCI %
Miglyol 812N Триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,005% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Миндальное масло Масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло) 0,005% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Capryol 90 Пропиленгликольмонокаприлат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Arlacel 83V Pharma Сорбитансесквиолеат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Lauroglycol FCC Пропиленгликольлаурат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Arlamol E Стеариловый эфир PPG-15 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Phenoxetol Феноксиэтанол 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Labrafil M1944CS Сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Dipropylene Glycol Care Дипропиленгликоль 0,05% Нестабильно
Brij 30 Лаурет-4 0,05% Нестабильно

Бензиловый спирт Бензиловый спирт 0,05% Нестабильно
Eutanol G Октилдодеканол 0,05% Нестабильно
Myritol PC Пропиленгликольдикаприлат/дикапрат 0,05% Нестабильно
Arlasolve DMI Диметилизосорбид 0,05% Нестабильно

Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105% относительно процентной доли в момент T0.

Из этих исследований стабильности соединения A в основных растворителях, видно, что соединение A разрушается химически во многих растворителях, растворяющих его (химическая нестабильность). Результаты этого исследования позволили выбрать основной растворитель активного вещества и масляные вспомогательные растворители из растворителей, показавших хорошие результаты стабильности, что и было целью разработки эмульсий O/W, в которых активное вещество солюбилизировано в масляной фазе.

- (3) Стабильность соединения A в смесях эксципиентов (растворитель/поверхностно-активные вещества), определенная способом ВЭЖХ

Были осуществлены исследования стабильности соединения A, солюбилизированного в масляных растворителях, в которых оно стабильно, как было показано ранее, в присутствии поверхностно-активных веществ.

Смесь эксципиентов Соединение A Оценка стабильности
Торговое название Название по INCI %
Cremophor EL/Labrafil M1944CS Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса 0,05% Нестабильно
Tween 80/Arlamol E Полисорбат-80/стеариловый эфир
PPG-15
0,05% Нестабильно
CremophorEL/Lauroglycol FCC Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/пропиленгликольлаурат 0,05% Нестабильно
Tween 80/Hexylene glycol Полисорбат-80/гексиленгликоль 0,2% Нестабильно
Cremophor EL/Labrafil M1944CS Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/сложный эфир PEG-6 и
масла из косточек абрикоса
0,2% Нестабильно
Tween 80/Lauroglycol FCC Полисорбат-80/пропиленгликольлаурат 0,2% Нестабильно
Arlacel 165/Lauroglycol FCC Глицерилстеарат-PEG-100-стеарат/пропиленгликольлаурат 0,05% Нестабильно
GlucateSS-Glucamate SSE-20/Arlamol E Метилглюкозосесквистеарат-PEG-20, метил глюкозосесквистеарат/стеариловый эфир PPG-15 0,05% Нестабильно

Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105% относительно процентной доли в момент T0.

В этих исследованиях было показано, что соединение A разрушается химически в присутствии многих поверхностно-активных веществ, традиционно используемых в эмульсии типа "масло в воде" (O/W).

Целью настоящего изобретения является разработка содержащих ретиноид фармацевтических композиций в форме эмульсий типа O/W ("масло в воде") на основе эмульгаторов типа сложных эфиров сахарозы, в которых активное вещество солюбилизировано в масляной фазе. В этих фармацевтических композициях ретиноид имеет хорошую физическую и химическую стабильность. Из этих композиций ретиноид проникает на уровень своих целей постепенно.

Заявителем найдено, что в случае, когда соединение A солюбилизировано растворителями и вспомогательными растворителями, в которых оно является стабильным, и в случае, когда используют сложные эфиры сахарозы в качестве эмульгаторов, композиции по настоящему изобретению стабильны по меньшей мере в течение 6 месяцев при комнатной температуре и при +40°C.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", которая содержит липофильную фазу, одно или несколько поверхностно-активных веществ и находится в форме предварительного концентрата, который после разбавления водной фазой позволяет получить микронные и субмикронные эмульсии.

Компоненты масляной фазы должны быть выбраны так, чтобы они растворяли активное вещество и могли сочетаться с другими маслами или жировыми веществами с целью получения композиции, имеющей требуемые свойства.

Таким образом, композиция по настоящему изобретению относится к композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из ретиноидов, по меньшей мере один основной растворитель активного вещества, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол и очищенную воду.

Под ретиноидом в смысле настоящего изобретения понимают, гидрофобный ретиноид, такой как соединения, заявленные в WO 2006/066978, такие, как 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновая кислота.

Таким образом, композиция по настоящему изобретению относится к композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновую кислоту, по меньшей мере один основной растворитель активного вещества, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол и по меньшей мере 5 масс. % воды.

Согласно предпочтительному варианту композиция по настоящему изобретению относится к композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из ретиноидов, по меньшей мере один основной растворитель активного вещества, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол, по меньшей мере один гелеобразователь и по меньшей мере 5 масс. % воды.

Под гелеобразователем понимают полимерное соединение, способное придавать композиции структуру геля. Речь может идти о гелеобразователях растительного происхождения, таких как камеди, пектины, целлюлозы и ее производные, о гелеобразователях микробиологического происхождения, таких как ксантановая камедь, о гелеобразователях синтетического происхождения.

В более предпочтительном варианте композиция находится в форме эмульсии и содержит:

- масляную фазу, содержащую от 0,00001 до 1% по меньшей мере одного ретиноида;

- водную фазу, содержащую от 0,1 до 15% сложных эфиров сахарозы, от 1 до 40% полиола, от 0,005 до 10% гидрофильного гелеобразователя и по меньшей мере 5% воды;

- от 0 до 15% одной или нескольких добавок.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция состоит из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% по меньшей мере одного ретиноида; от 0,1 до 10% основного растворителя ретиноида; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей ретиноида; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10%, от 0,5 до 3% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40%, от 4 до 10% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0 до 15%, от 0,1 до 10% добавок.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция, более предпочтительно адаптированная для лечения угрей, состоит из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5% основного растворителя соединения A; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0,001 до 15% добавок.

В случае фармацевтических композиций, адаптированных для лечения угрей, масляная фаза предпочтительно состоит из:

- от 0,0001 до 1% по меньшей мере одного ретиноида;

- 1% феноксиэтанола;

- 1,980% цетеарилового спирта;

- 3% минеральных масел;

- от 15 до 22% масляных вспомогательных растворителей.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция, более предпочтительно адаптированная для лечения ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза, состоит из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5% растворителя соединения A; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0,001 до 15% добавок.

Система поверхностно-активных веществ содержит по меньшей мере одно основное поверхностно-активное вещество, выбранное из категории сложных эфиров сахарозы, таких как стеарат сахарозы и пальмитат сахарозы. Один или несколько из этих сложных эфиров сахарозы могут сочетаться с любым другим поверхностно-активным веществом, которое может играть роль вспомогательных поверхностно-активных веществ.

Водная фаза может неограничительным образом содержать один или несколько полиолов, один или несколько гелеобразователей гидрофильной фазы и добавок различных типов.

Данные в % выражены по массе по отношению к общей массе композиции за исключением особых указаний.

По настоящему изобретению композиции содержат 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновую кислоту, называемую соединение A, с концентрацией в интервале от 0,00001 до 1% и предпочтительно от 0,0001 до 0,1 масс. % по отношению к общей массе композиции.

Как было указано ранее, водная фаза содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы.

По настоящему изобретению композиции содержат поверхностно-активные вещества типа сложных эфиров сахарозы, которые были выбраны заявителем из-за их хорошей совместимости с соединением A, а также из-за того, что они позволяют получать очень тонко диспергированные эмульсии, которые имеют очень деликатные структуры и превосходно переносятся кожей.

Сложные эфиры сахарозы представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, содержащие гидрофильную группу, которая представляет собой часть сахарозы, и липофильную группу, которая представляет собой часть жирной кислоты. Поскольку сахарозы в общем случае содержат всего 8 гидроксигрупп, то, таким образом, есть возможность получать сложные эфиры сахарозы в интервале от "моно"-эфира сахарозы до "окта"-эфира сахарозы. "Сложные эфиры сахарозы" или "эфиросахарозы" представляют собой сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, причем сахароза представляет собой дисахаридное соединение глюкозы и фруктозы. Под сложным эфиром сахарозы понимают, как неограничительный пример, миристат сахарозы, реализуемый под названием Surfhope C-1416 и поставляемый компанией GATTEFOSSE, пальмитат сахарозы, реализуемый под названиями Surfhope C-1615, Surfhope C-1616 и Surfhope SE Pharma D-1616 и поставляемый компанией GATTEFOSSE, а также реализуемый под названием Sisterna PS750-C и поставляемый компанией UNIPEX, стеарат сахарозы, реализуемый под названиями Surfhope C-1811, Surfhope SE Pharma D-1816, Surfhope C-1815 и Surfhope C-1816 и поставляемый компанией GATTEFOSSE, а также реализуемый под названиями Sisterna SP50-C, Sisterna SP70-C и поставляемый компанией UNIPEX.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция содержит пальмитат сахарозы или стеарат сахарозы или их смесь с концентрацией в интервале от 0,1 до 15% и предпочтительно от 0,5 до 5 масс. % по отношению к общей массе композиции.

Масляная фаза по настоящему изобретению должна быть выбрана так, чтобы содержать по меньшей мере один основной растворитель соединения A, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло.

Под основным растворителем понимают жидкость, обладающую способностью растворять, разбавлять или экстрагировать другие вещества, не вызывая химического изменения этих веществ и не изменяя саму себя.

По настоящему изобретению основной растворитель представляет собой жидкость, в которой растворимость ретиноидов (и более предпочтительно соединения A) при комнатной температуре и атмосферном давлении превышает или равна 0,1 масс. %.

Основной растворитель предпочтительно содержится с концентрацией в интервале от 0,1 до 10%.

В случае, когда активное вещество в композиции по настоящему изобретению представляет собой соединение A, основной растворитель может представлять собой, например, феноксиэтанол, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol и содержащийся с концентрацией в интервале от 0,2 до 5% и предпочтительно от 0,5 до 2%.

Под вспомогательным растворителем понимают вещество, исполняющее функцию растворителя в сочетании с другим веществом.

Масляная фаза по настоящему изобретению содержит также:

- один или несколько масляных вспомогательных растворителей и предпочтительно следующих масляных вспомогательных растворителей, в числе которых триглицериды каприловой/каприновой кислот (Miglyol 812N), поставляемые компанией IMCD, масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло), поставляемое компанией SICTIA, пропиленгликольмонокаприлат (Capryol 90), поставляемый компанией GATTEFOSSE, пропиленгликольлаурат (Lauroglycol FCC) поставляемый компанией GATTEFOSSE, стеариловый эфир PPG-15 (Arlamol PS15E-LQ), поставляемый компанией CRODA, сорбитансесквиолеат (Arlacel 83VPharma), поставляемый компанией CRODA, сложный эфир масла из косточек абрикоса и PEG-6 (Labrafil M1944CS), поставляемый компанией GATTEFOSSE, рафинированное кокосовое масло, поставляемое компанией OLVEA, с содержанием в интервале от 0,5 до 60% и предпочтительно от 10 до 20% в случае угрей и в интервале от 20 до 40% в случае ихтиоза, ладонно-подошвенного гиперкератоза и псориаза;

- одно или несколько минеральных масел, таких как парафиновые масла с различной вязкостью, такие как Marcol 152, Marcol 52 или Primol 352, реализуемые компанией UNIVAR, с содержанием в интервале от 0,5 до 20% и предпочтительно от 2 до 6%.

Другие масла или жировые вещества могут быть прибавлены к масляной фазе композиции различным образом, варьируемым специалистами в данной области техники, с целью получения композиции, имеющей требуемые свойства, например, консистенции или структуры.

Композиция по настоящему изобретению может содержать, например:

- одно или несколько силиконовых масел, позволяющих улучшить свойства наносимых композиций, таких как циклометикон (St-Cyclomethicone 5NF) или диметикон (жидкий силикон Q7 9120 с вязкостью от 20 до 12500 сСт, поставляемый компанией Dow Corning), в количестве от 0 до 20% и предпочтительно от 0 до 6%;

- один или несколько загустителей масляной фазы типа жирного спирта, такого как цетиловый спирт (Crodacol C70, поставляемый компанией CRODA/Kolliwax CA, поставляемый компанией BASF), цетеариловый спирт (Crodacol 1618, поставляемый компанией CRODA, Tego Alkanol 1618, поставляемый компанией EVONIK, а также Kolliwax CSA 50), стеариловый спирт (Crodacol S95, поставляемый компанией CRODA, Kolliwax SA, поставляемый компанией BASF, Tego Alkanol 18, поставляемый компанией EVONIK), а также бегениловый спирт (Nacol 22-98, поставляемый компанией SASOL, а также Behenyl Alcohol 65 80, поставляемый компанией NIKKO CHEMS), или типа карнаубского воска, поставляемого компанией BAERLOCHER, а также пчелиного воска, реализуемого под названием CERABEIL BLANCHIE DAB и поставляемого компанией UNIVAR, с содержанием в интервале от 0,1 до 10% и предпочтительно в интервале от 0,5 до 6%.

Таким образом, количество масляной фазы в эмульсии по настоящему изобретению может находиться в интервале от 1 до 95 масс. %, предпочтительно от 5 до 85% и более предпочтительно в интервале от 15 до 50 масс. % по отношению к общей массе композиции.

Хорошую химическую и физическую стабильность композиции по настоящему изобретению предпочтительно обеспечивает выбор поверхностно-активных веществ. Таким образом, композиция по настоящему изобретению содержит также по меньшей мере одно основное поверхностно-активное вещество, выбранное из категории сложных эфиров сахарозы.

Поскольку композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсию "масло в воде", то она содержит водную фазу, содержащую по меньшей мере 5% и предпочтительно от 5 до 90% воды по отношению к общей массе композиции.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения водная фаза содержит также полиол (по меньшей мере один трехатомный спирт), который предпочтительно выбран из глицерина, диглицеринового спирта или сорбита (Neosorb, поставляемый компанией ROQUETTE, Parteck SI, поставляемый компанией Merck, а также Sorbitol USP Powder, поставляемый компанией LIPO CHEMICALS) и количество которого по отношению к общей массе композиции находится в интервале от 1 до 40 масс. % и предпочтительно в интервале от 4 до 10% в случае угрей и в интервале от 10 до 25% в случае ихтиоза, ладонно-подошвенного гиперкератоза и псориаза.

В предпочтительном варианте композиция по настоящему изобретению содержит глицерин в количестве в интервале от 1 до 20% и содержанием воды в интервале от 5 до 90%.

В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит также один или несколько гелеобразователей для гидрофильных фаз. В качестве неограничительных примеров гелеобразователей, которые могут входить в композиции по настоящему изобретению, можно назвать сетчатый полимер "акрилаты/C10-30-алкилакрилат", реализуемый компанией Lubrizol под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2, карбомеры, реализуемые компанией Lubrizol под названием Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® или Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 или также Carbopol 980, полисахариды с ксантановой камедью (в качестве неограничительных примеров), такие как Xantural180®, реализуемый компанией Kelco, или Satiaxane UCX 911, реализуемый компанией Cargill, поливиниловый спирт, такой как Polyvinil alcohol 40-88, реализуемый компанией Merck, геллановая камедь, реализуемая компанией Kelco под названием Kelcogel, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные, такой, как микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, реализуемые компанией FMC Biopolymer под названием Avicel CL-611, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Dow Chemical под названием Methocel E4M premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Ashland под названием Natrosol HHX 250®, группу алюмосиликатов магния, таких как Veegum K, реализуемый компанией Vanderbilt, группу акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, таких, как сополимер "PEG-150/децил/SMDI", реализуемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий по меньшей мере в качестве элементов полиэтиленгликоль со 150 или 180 моль этиленоксидных звеньев, дециловый спирт и метилен-бис-4-циклогексилизоцианат (SMDI), с содержанием 35 масс. % в смеси с пропиленгликолем (39%) и водой (26%)), группу модифицированных крахмалов, таких, как модифицированный картофельный крахмал, реализуемый под названием Structure Solanace, или их смеси и гелеобразователи из группы полиакриламидов, такие как смесь "сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80", реализуемая компанией Seppic под названием Sepineo P600® (или Simulgel 600 PHA®), смесь "полиакриламид/изопарафин C13-14/лаурет-7", такая как, например, смесь, реализуемая компанией Seppic под названием Sepigel 305, группу каррагинанов, разделенных, в частности, на четыре большие группы κ, λ, β, ω, таких как Viscarin® и Gelcarin®, реализуемые компанией IMCD.

Предпочтительно могут быть использованы гелеобразователи типа полиакриламидов, такие как "сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80", ввиду их хорошей совместимости с активным веществом и хорошей способности стабилизировать эмульсии с предпочтительными концентрациями в интервале от 0,005 до 10% и более предпочтительно от 0,5 до 4%.

В более предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит также один или несколько консервантов, таких как метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol, бензиловый спирт, реализуемый компанией Merck под названием "бензиловый спирт", бензоат натрия, реализуемый компанией Unipex под названием Probenz SP, сорбат калия, реализуемый компанией VWR под названием "сорбат калия", бензойная кислота, реализуемая компанией VWR под названием "бензойная кислота", 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, реализуемый компанией Jan Dekker International под названием Bronopol, хлоргексидин, реализуемый компанией Arnaud Pharmacie под названием "хлоргексидиндиглюконат, 20%-й раствор", хлоркрезол и его производные, этиловый спирт и диазолидинилмочевина. Эти консерванты могут быть использованы индивидуально или в сочетании для того, чтобы эффективно защищать композиции от любого бактериального загрязнения.

Под консервантом понимают любое вещество, способное противодействовать ухудшению продукта вследствие химического или микробиологического воздействия.

Консерванты, предпочтительно используемые по настоящему изобретению, представляют собой метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт, феноксиэтанол и сорбат калия. Они могут быть использованы в количестве от 0,01 до 5% и предпочтительно от 0,05 до 2%.

Композиция по настоящему изобретению может также содержать добавки, обычно используемые в области фармацевтических и косметических средств и позволяющие придавать указанной композиции специфические свойства. Специалисты в данной области техники могут адаптировать выбор этих добавок в зависимости от требуемого эффекта.

Среди добавок можно, например, неограничительным образом назвать добавки, используемые индивидуально или в сочетании:

- хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и ее производные или соли, дигидроглицерин, лимонная и винная кислоты, глюконолактон, реализуемый компанией Jungbunzlauer под названием "D-(+)-глюконо-дельта-лактон", или их смеси;

- антиоксиданты, такие как витамин E и его производные, такие как DL-альфа-токоферол или ацетат токоферола компании Roche, витамин C и его производные, такие как аскорбилпальмитат компании Roche, бутилгидрокситолуол, реализуемый компанией Clariant под названием Nipanox BHT;

- успокаивающие и/или снимающие раздражение средства, такие как сополимер PPG-12/SMDI, реализуемый компанией Bertek pharmaceuticals под торговым названием Polyolprepolymer-2, глицирретиновая кислота или ее производные, такие как, например, Enoxolone, реализуемый компанией BASF, гиалуроновая кислота в виде кислоты или в виде гиалуроната натрия, реализуемых компанией Contipro под торговым названием Hyal. Na PWD PH 15-51-45, аллантоин, реализуемый компанией Merck под названием Ronacare allantoine;

- любые другие добавки, обычно используемые в области фармацевтических и косметических средств и позволяющие придавать указанной композиции специфические свойства.

Добавки могут содержаться во внутренней структуре композиции по настоящему изобретению в количестве от 0 до 15% и предпочтительно от 0,1 до 10 масс. % от общей массы композиции.

Использованная технология позволяет получать очень тонко диспергированные эмульсии, причем получаемые масляные глобулы имеют размер преимущественно меньше 5 мкм. Способ получения состоит из двух основных стадий:

- первая стадия представляет собой стадию формирования промежуточной "гелевой" фазы, при этом речь идет об эмульсии типа O/W, содержащей увеличенное количество масляной фазы и имеющей вид прозрачного геля, состоящего из активного вещества, масляной фазы, сложного эфира сахарозы, полиола и воды;

- вторая стадия представляет собой стадию произвольного разбавления промежуточной "гелевой" фазы водной фазой для получения очень тонко диспергированной эмульсии "масло в воде". Конечная вязкость эмульсии зависит от степени разбавления. Стабильность эмульсии может быть усилена прибавлением гелеобразователя.

Способ получения является особенно чувствительным. Скорость и температура введения некоторых ингредиентов оказывают существенное действие на физическую стабильность эмульсий по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится также к способу получения композиции по настоящему изобретению.

Общий способ получения эмульсии на основе "сложных эфиров сахарозы" описан далее.

A) Получение фазы "сложных эфиров сахарозы"

Солюбилизируют "сложные эфиры сахарозы" в части очищенной воды и части полиола.

B) Получение масляной/активной фазы

Солюбилизируют ретиноид в основном растворителе активного вещества, одном или нескольких масляных вспомогательных растворителей, одном или нескольких загустителях масляной фазы и минеральном масле. Для получения лучших результатов может быть рекомендовано нагревание масляной фазы во время ее получения.

C) Получение промежуточной "гелевой" фазы

Промежуточную "гелевую" фазу получают смешиванием фазы "сложных эфиров сахарозы" и масляной/активной фазы.

D) Получение водной фазы

К оставшемуся количеству воды прибавляют остаток полиола, а также другие водорастворимые добавки.

E) Получение крема

Конечную эмульсию получают разбавлением промежуточной фазы водной фазой. Специалисты в данной области техники могут адаптировать этот способ для прибавления требуемых ингредиентов или добавок.

Более предпочтительный способ получения эмульсий на основе "сложных эфиров сахарозы" описан далее.

A) Получение фазы "сложных эфиров сахарозы"

Солюбилизируют "сложные эфиры сахарозы" в части очищенной воды и части глицерина.

B) Получение масляной/активной фазы

Солюбилизируют соединение A в комплексе липофильных ингредиентов за исключением бензилового спирта и циклометикона, которые прибавляют в конце получения.

Для получения лучших результатов может быть рекомендовано нагревание масляной фазы во время ее получения.

C) Получение промежуточной "гелевой" фазы

Промежуточную "гелевую" фазу получают смешиванием фазы "сложных эфиров сахарозы" и масляной/активной фазы.

D) Получение водной фазы

К оставшемуся количеству воды прибавляют остаток глицерина, а также другие водорастворимые добавки.

К этой фазе может быть прибавлена гиалуроновая кислота в виде кислоты или в виде соли.

E) Получение крема

Конечную эмульсию получают разбавлением промежуточной фазы водной фазой и прибавлением бензилового спирта, циклометикона и гелеобразователя полиакриламидного типа.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для применения при лечении следующих патологий, в числе которых:

1) дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;

2) нарушения кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);

3) дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза, как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм, или также атопический дерматит и различные формы экземы;

4) кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;

5) любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;

6) дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;

7) следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;

8) нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;

9) заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие, как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;

10) нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие, как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in-situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (BCC), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома T.

Композиция предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию для применения при лечении дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, влияющим на дифференцировку и пролиферацию клеток, нарушений кератинизации и дерматологических заболеваний с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации.

Более предпочтительно композиция по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию для применения при лечении угрей, ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза.

Согласно этим предпочтительным вариантам осуществления композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит соединение A.

В частности, композиция предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию для применения при лечении угрей, содержащую:

- масляную фазу, содержащую от 0,00001 до 1% 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5% основного растворителя соединения A; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водную фазу, содержащую от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0,001 до 15% добавок.

Альтернативным образом, композиция предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию для применения при лечении ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза, состоящую из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5% растворителя соединения A; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0,001 до 15% добавок.

I - Примеры композиций

В приведенных далее примерах были определены характеристики полученных композиций в момент T0. Физическую и химическую стабильность композиций определяли после хранения при комнатной температуре (tкомн) и при +40°C через T+1 месяц и/или T+2 месяца, или T+3 месяца, или T+6 месяцев. Приборы, материалы и способы, использованные для определения этих характеристик, описаны далее.

- Количественное определение соединения A

- Приборы и материалы: ВЭЖХ

- Обработка результатов: содержание активного вещества выражено в относительных % по отношению к исходному содержанию в %, определенному в момент T0. Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105%.

- Осмотр внешнего вида

- Осмотр внешнего вида позволяет установить физическую целостность продуктов в момент T0 и после испытания на стабильность.

- Микроскопическое исследование

- Микроскопическое исследование позволяет оценить качество солюбилизации соединения A в момент T0, отсутствие кристаллизации с течением времени, а также размер глобул масляной фазы.

- Измерение pH

- Методика: измерения pH осуществляют при комнатной температуре после стабилизации всех проб в течение 24 ч в камере при 25°C.

- Вязкость

- Измерение вязкости позволяет оценить консистенцию полученных композиций.

- Приборы и материалы: Brookfield RV DVII+Pro.

- Методика: измерения осуществляют при комнатной температуре после стабилизации всех проб в течение 24 ч в камере при 25°C. Значение считывают через 1 минуту. Выбор шпинделя и скорости описаны далее для каждого примера композиций. Полученные значения выражены в сантипуазах (сП).

- Центрифугирование

- Центрифугирование позволяет оценить сопротивляемость композиций механическим напряжениям.

- Методика: в течение 30 минут при 5000 об/мин.

- Результат "соответствует" означает, что ни разделение фаз, ни выделение экссудата не выявлено.

Приведенные далее примеры неисчерпывающим образом представляют собой примеры составов композиций по настоящему изобретению, а также результаты по химической и физической стабильности.

I-1 - Примеры композиций, адаптированных для лечения угрей

Композиции примеров 1-11 могут быть изготовлены с содержанием от 0,001 до 0,03% соединения A.

Пример 1

КОМПОНЕНТЫ Пример 1
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,010
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,825

SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,825
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 0,400
СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН,
ПОЛИСОРБАТ-80
3,000
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 1,980
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,250
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 1,750
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Мягкий крем белого цвета, гладкий, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Тонкодисперсный однородный слой, ∅≤5 мкм
pH 6,30
ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 10, 67700 сП
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует

Контроль стабильности 1
месяц
2
месяца
3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 6,40/6,01 6,40/6,04 6,07/5,88 5,04/5,06
Вязкость tкомн 60500 сП 58300 сП 70500 сП 57400 сП
40°C 86000 сП 68300 сП 91600 сП 72400 сП
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 100,4 100,8 97,8 98,2
40°C 100,1 99,6 97,1 95,8

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 2

КОМПОНЕНТЫ Пример 2
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,010
ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 6,950
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,825
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,825
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,200
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ",

ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 1,980
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,250
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Густой крем белого цвета, гладкий, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Тонкодисперсный однородный слой, ∅≤5 мкм
pH 5,21
ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 1,
320 000 сП
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует
Контроль стабильности 1
месяц
2
месяца
3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,23/5,61 5,40/5,07 5,40/5,08 5,19/5,18
Вязкость tкомн 266000 сП 299000 сП 307000 сП 270000 сП
40°C 241000 сП 256000 сП 253000 сП 171000 сП
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 106,3 105 106,8 н.о.
40°C 106,5 104,8 107,6 н.о.

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 3

КОМПОНЕНТЫ Пример 3
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,010
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
SURFHOPE SE PHARMA
D-1816
СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,825
SURFHOPE SE PHARMA
D-1616
ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,825
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,200
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 1,980
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,250
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Мягкий крем белого цвета, гладкий, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Тонкодисперсный однородный слой, ∅≤5 мкм
pH 5,35
ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 10,
25240 сП
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует
Контроль стабильности 1
месяц
2
месяца
3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,34/5,11 5,32/5,09 5,43/5,17 5,41/5,10
Вязкость tкомн 26440 сП 27400 сП 28360 сП 25760 сП
40°C 27200 сП 31600 сП 28040 сП 24320 сП
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 105,7 103,4 103,8 97
40°C 106 104,3 104,2 96

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 4

КОМПОНЕНТЫ Пример 4
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,010
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,825
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,825

PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,200
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 1,980
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,250
POLYVINYL ALCOHOL 40-88 ПОЛИВИНИЛОВЫЙ СПИРТ 0,500
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000
ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Густой крем белого цвета, гладкий, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Тонкодисперсный однородный слой, ∅≤5 мкм
pH 4,96
ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 2, 133000 сП
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует

Контроль стабильности 1
месяц
2 месяца 3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,25/4,96 5,35/5,09 5,28/5,14 5,26/5,06
Вязкость tкомн 122000
сП
113000 сП 122000
сП
112000 сП
40°C 133000
сП
121000 сП 147000
сП
163000 сП
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 99,2 103,7 101 101,3
40°C 98,9 103,4 97,3 106,8

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 5

КОМПОНЕНТЫ Пример 5
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,005
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
SURFHOPE SE PHARMA
D-1816
СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,825
SURFHOPE SE PHARMA
D-1616
ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,825
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,100
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,200
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТ

АУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 1,980
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,250
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Густой крем белого цвета, гладкий, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Тонкодисперсный однородный слой, ∅≤5 мкм
pH 5,45
ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 20, 13020 сП
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ 1
месяц
2
месяца
3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,51/5,51 5,59/5,16 5,50/5,16 5,44/5,41
Вязкость tкомн 13060
сП
13260
сП
12580
сП
13200 сП
40°C 14300
сП
14800
сП
15800
сП
14760 сП

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЧЕРЕЗ 6 НЕДЕЛЬ
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 100,0 106 106,7
40°C 100,1 108 108,4

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 6

КОМПОНЕНТЫ Пример 6
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,030
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
SURFHOPE SE PHARMA
D-1816
СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,825
SURFHOPE SE PHARMA
D-1616
ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,825
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,20
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,10
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 1,980
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,75
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,25
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До

100,000
ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Густой крем белого цвета, гладкий, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Тонкодисперсный однородный слой, ∅≤5 мкм
pH 5,45
ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 15,
15480 сП
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ 1
месяц
2 месяца 3 месяца 6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,56/5,19 5,50/5,47 5,52/5,24 5,37/5,33
Вязкость tкомн 15920 сП 16520 сП 14400 сП 15220 сП
40°C 13980 сП 15400 сП 17860 сП 13380 сП
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЧЕРЕЗ 6 НЕДЕЛЬ
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 98,9 99 105,3
40°C 100,1 99 103

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 7

КОМПОНЕНТЫ Пример
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,010
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 0,500
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 0,500
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000

MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 7,000
РАФИНИРОВАННОЕ МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО МАСЛО PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО) 3,500
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 2,000
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000
SPEZIOL C16-18 ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 3,000
TITRIPLEX III ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ ЭДТА 0,100
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,000
БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА 0,060
СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,060
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 3,000
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
АСКОРБИЛПАЛЬМИТАТ АСКОРБИЛПАЛЬМИТАТ 0,020
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

Пример 8

КОМПОНЕНТЫ Пример
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,010
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 1,200
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 1,200
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 0,800
ARLAMOL E СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 10,000
РАФИНИРОВАННОЕ КОКОСОВОЕ МАСЛО МАСЛО COCOS NUCIFERA (КОКОСОВОЕ МАСЛО) 2,000
LAUROGLYCOL FCC ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬЛАУРАТ 5,000
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 2,000

CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
SPEZIOL C16-18 ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 2,000
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,000
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,200
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 2,000
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
TITRIPLEX III ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ ЭДТА 0,100
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

Пример 9

КОМПОНЕНТЫ Пример
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,020
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 2,300
SURFHOPE SE PHARMA D-1615 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 2,300
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 20,000
Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST ДИМЕТИКОН 3,200
SPEZIOL C16-18 ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 3,000
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
D-(+)-ГЛЮКОНО-ДЕЛЬТА-ЛАКТОН ГЛЮКОНОЛАКТОН 0,250
PROBENZ SP БЕНЗОАТ НАТРИЯ 0,200

SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 1,750
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

Пример 10

КОМПОНЕНТЫ Пример
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,005
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 2,000
SURFHOPE SE PHARMA D-1615 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 2,000
LABRAFIL M1944CS СЛОЖНЫЙ ЭФИР PEG-6 И МАСЛА ИЗ КОСТОЧЕК АБРИКОСА 2,800
ARLAMOL E СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 6,750
LAUROGLYCOL FCC ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬЛАУРАТ 2,200
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 2,000
Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST ДИМЕТИКОН 2,000
SPEZIOL C16-18 ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 2,000
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 0,800
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,200
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 2,200
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До

100,000

Пример 11

КОМПОНЕНТЫ Пример
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,030
SURFHOPE SE PHARMA D-1815 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 3,100
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 3,100
ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 18,000
РАФИНИРОВАННОЕ МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО МАСЛО PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО) 2,000
PRIMOL 352 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 2,000
MARCOL 152 МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО 3,000
CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 4,000
Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST ДИМЕТИКОН 2,000
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 6,950
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,800
NIPAGIN M МЕТИЛПАРАБЕН 0,200
NIPASOL M ПРОПИЛПАРАБЕН 0,100
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,000
RONACARE ALLANTOINE АЛЛАНТОИН 0,200
SPEZIOL C16-18 ЦЕТИЛСТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 2,000
АСКОРБИЛПАЛЬМИТАТ АСКОРБИЛПАЛЬМИТАТ 0,020
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,200
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА НЕ ПРИНЯТО До 100,000

I-2 - Примеры композиций, адаптированных для лечения ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза

Пример 12

КОМПОНЕНТЫ Пример 7
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,01
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 1,50
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 1,50
ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 14,00
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,00
PRIMOL 352 ВАЗЕЛИНОВОЕ МАСЛО (МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО) 4,50
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 4,50
РАФИНИРОВАННОЕ КОКОСОВОЕ МАСЛО МАСЛО COCOS NUCIFERA (КОКОСОВОЕ МАСЛО) 6,00
РАФИНИРОВАННОЕ МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО МАСЛО PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО) 15,00
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00
БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 0,40
СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,10
АЛЛАНТОИН АЛЛАНТОИН 0,20
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,20
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 1,00
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ВОДА (AQUA) По потребности

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Густой крем белого цвета
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Эмульсия, ∅≤3 мкм с некоторым количеством глобул большего диаметра
pH 6,63
ВЯЗКОСТЬ 1000000 сП, 50%
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует
Контроль стабильности 1
месяц
2
месяца
3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH
(tкомн/40°C)
6,65/6,15 6,47/6,04 6,55/6,07 6,23/5,79
Вязкость tкомн 1110000 сП, 65% н.о. 1070000 сП, 54% 1010000 сП, 52%
40°C 820000 сП, 41% н.о. 860000 сП, 45% 760000 сП, 36%
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 100% 101,4% 101% 101,9%
40°C 101% 100,8% 99,6% 93,4%

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Пример 13

КОМПОНЕНТЫ Пример 8
Торговое название Название по INCI %
Соединение A НЕ ПРИНЯТО 0,01
SURFHOPE SE PHARMA D-1816 СТЕАРАТ САХАРОЗЫ 1,25
SURFHOPE SE PHARMA D-1616 ПАЛЬМИТАТ САХАРОЗЫ 1,25

ГЛИЦЕРИН ГЛИЦЕРИН 12,50
MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,00
PRIMOL 352 ВАЗЕЛИНОВОЕ МАСЛО (МИНЕРАЛЬНОЕ МАСЛО) 4,50
SPEZIOL C16-18 PHARMA ЦЕТЕАРИЛОВЫЙ СПИРТ 2,00
РАФИНИРОВАННОЕ КОКОСОВОЕ МАСЛО МАСЛО COCOS NUCIFERA (КОКОСОВОЕ МАСЛО) 6,00
РАФИНИРОВАННОЕ МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО МАСЛО PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (МИНДАЛЬНОЕ МАСЛО) 10,00
PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00
БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 0,40
СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,10
АЛЛАНТОИН АЛЛАНТОИН 0,20
ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ 0,20
SIMULGEL 600PHA СОПОЛИМЕР "АКРИЛАМИД/АКРИЛОИЛДИМЕТИЛТАУРАТ НАТРИЯ", ИЗОГЕКСАДЕКАН, ПОЛИСОРБАТ-80 2,00
ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ВОДА (AQUA) По потребности

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Густой крем белого цвета, глянцевый
ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Эмульсия, ∅≤3 мкм с некоторым количеством глобул 40 мкм<∅<50 мкм
pH 6,56
ВЯЗКОСТЬ 494000 сП, 49,4%
ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует

Контроль стабильности 1
месяц
2
месяца
3
месяца
6 месяцев
Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 6,62/6,30 6,80/6,07 6,42/5,87 6,17/5,84
Вязкость tкомн 429000 сП, 42,9% н.о. 367000 сП, 36,7% 348000 сП, 34,8%
40°C 490000 сП, 49% н.о. 330000 сП, 33% 345000 сП, 34%
Химическая стабильность Содержание соединения A в % от значения в момент T0 tкомн 96% 97,3% 96,1% 96,3%
40°C 97% 97,3% 96,7% 95,7%

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

II. Чрескожное проникновение в случае кожи человека

II-1 - Методика оценки in vitro

Испытания in vitro осуществляют в диффузионных ячейках из стекла (называемых "ячейки Франца") или из тефлона в статическом или динамическом режиме. Ячейки состоят из двух отделений, при этом донорское отделение и рецепторное отделение разделено мембраной, которая может быть ориентирована вертикально или горизонтально.

Площадь поверхности мембран в общем случае находится в интервале от 1 до 4 см2, при этом они могут быть синтетическими (целлюлоза, полидиметилсилоксан и т.д.), но биопсийные образцы кожи животных или человека являются предпочтительными.

Отбор рецепторной жидкости может осуществляться через регулярные промежутки в течение 24 часов для обеспечения установления кинетики диффузии через кожу в случае, когда это оказывается необходимым. По истечении максимум 24 ч после нанесения в случае фармацевтических и косметических продуктов ячейки Франца демонтируют и исследуемое вещество определяют количественно в следующих отделах: остаток композиции, роговой слой, эпидермис, дерма и рецепторная жидкость. В этом случае может быть установлен массовый баланс, что позволяет определить "абсорбированное" количество (присутствующее в рецепторной жидкости), "проникшее" количество (присутствующее в живом эпидермисе и дерме) и "неабсорбированное" количество (присутствующее в остатке композиции и в роговом слое).

Исследование кинетики проникновения в кожу позволяет получить информацию, представляющую интерес в отношении поведения композиций с течением времени, и лучше охарактеризовать полученные композиции.

Таким образом, осуществляли два типа исследований на чрескожное проникновение в случае кожи человека ex vivo. В этих исследованиях соединение A испытывали в фазе композиции примера 1.

II-2 - Исследование на чрескожное проникновение в течение "унифицированного времени"

В этом исследовании композицию наносят для выдержки в течение 16 ч на поверхность кожи человека, полученной при абдоминальной хирургии и внесенной в ячейку Франца. По окончании выдержки соединение A количественно определяют в различных отделах кожи: в роговом слое, эпидермисе, дерме и рецепторной жидкости по аттестованной методике биоанализа.

Композицию примера 1 (эмульсия сложного эфира сахарозы, содержащая 100 мкг/г соединения A) по настоящему изобретению сопоставляли со сравнительным гелем, композиция которого состояла из 30% пропиленгликоля, 67,99% 95-96%-го этанола, 2% препарата Klucel HF и 0,01% соединения A.

Биоанализ осуществляли масс-спектрометрией в сочетании с электрораспылением в режиме ионизации положительных ионов на приборе Xevo (Waters).

Разработанные условия ЖХ/МС/МС позволили детектировать до 0,1% от нанесенной дозы в каждом из отделов (неабсорбированная доза, роговой слой, эпидермис, дерма и рецепторная жидкость).

Технические условия представлены в таблице, приведенной далее.

В "унифицированном по времени" исследовании этого типа приняты во внимание следующие параметры:

a. профиль распределения в различных отделах (количественные данные);

b. Проникновение в отдел "эпидермис+дерма" (количественные данные).

a - Профиль распределения в различных отделах

Результаты, полученные для профиля распределения соединения A в различных отделах кожи, представлены на фиг. 1.

Из фиг. 1 видно, что распределение между различными отделами имеет один и тот же порядок величин для 2 оцениваемых композиций.

Эти данные показывают предпочтительную локализацию и аккумулирование соединения A в роговом слое и в меньшей степени в эпидермисе.

b - Уровни проникновения в отдел "эпидермис+дерма"

Уровни проникновения для эмульсии по настоящему изобретению, содержащей 100 мкг/г (0,01%), находятся в интервале от 0,73 до 1,93 нг/см2. Эти значения имеют один и тот же порядок величин, что и для сравнительного геля.

Таким образом, можно сделать заключение, что соединение A хорошо высвобождается после нанесения на кожу и проникает в эпидермис.

II-3 - Исследование кинетики проникновения

В исследовании этого типа количественно определяют проникновение активного вещества в каждом отделе кожи через 0,5, 1, 3, 6 и 24 ч после нанесения. Затем определяют характеристики кинетики проникновения в каждом отделе.

Композицию примера 1 (эмульсия сложного эфира сахарозы, содержащая 100 мкг/г соединения A) по настоящему изобретению сопоставляли со сравнительным гелем, композиция которого состояла из: 30% пропиленгликоля, 67,99% 95-96%-го этанола, 2% препарата Klucel HF и 0,01% соединения A.

Подробности нанесения на кожу представлены в таблице, приведенной далее.

Кожа 3 донора, по 2 образца от донора, n=6
Источник Кожа с живота человека, взятая от трупа
Толщина 500 мкм
Ячейки Франца 1-2 см2
Барьерная функция Оценка по тритиевой воде
Композиции
Сравнительный гель, 100 мкг/г Эмульсия примера 1, 100 мкг/г
Нанесенная доза композиции ~ 2 мг/см2
Количество нанесенного активного вещества В интервале 100-200 нг/см2
Время экспозиции До 24 ч
Обработанные пробы
Время экспозиции 0,5, 1, 3, 6, 24 ч
Анализы ЖХ/УФ и ЖХ/МС
Предел количественного определения 15 нг/мл

Количество активного вещества в каждом отделе в каждый момент времени определяли способом ЖХ/УФ или способом ЖХ/МС. Способ биоанализа был аттестован с целью определения не менее 0,1% от нанесенной дозы в каждом отделе.

В исследовании этого типа приняты во внимание следующие параметры:

a. профиль кинетики проникновения в эпидермис (количественные данные);

b. начальная скорость проникновения в эпидермис;

c. максимальное количество, проникшее в эпидермис.

a. Профиль кинетики проникновения в эпидермис (фиг. 2)

Профиль кинетики проникновения соединения A, использованного в сравнительной композиции (гель) и в эмульсии по настоящему изобретению, представлен на фиг. 2. В частности, на фиг. 2 представлено количество соединения A, которое проникает в эпидермис в зависимости от времени.

Проникновение соединения A, полученное для сравнительной композиции (гель), демонстрирует обычную кинетику с аккумулированием в отделе в ходе первых часов с последующим достижением плато. В противоположность этому, кинетика проникновения, наблюдаемая после нанесения эмульсии по настоящему изобретению, стремится быть возрастающей и линейной во времени.

Как видно из параграфа II.2 ("Исследование на чрескожное проникновение в течение "унифицированного времени"), эти две композиции обладают уровнями проникновения через 16 ч одного и того же порядка величин. Это исследование кинетики показывает, что даже с уровнями проникновения, близкими к уровням в исследовании кинетики в течение унифицированного времени, композиция по настоящему изобретению имеет профиль кинетики проникновения, отличающийся от сравнительного геля, с постепенным аккумулированием соединения A с течением времени. Таким образом, нанесение эмульсии по настоящему изобретению позволяет значительно изменять кинетику проникновения соединения A в кожу. Эта кинетика проникновения является возрастающей и линейной и приближается к кинетике нулевого порядка с учетом кинетики диффузии активного вещества через синтетическую мембрану или кожу после нанесения лекарственного средства.

b. Начальная скорость кинетики

Значения начальной скорости кинетики или наклон находятся в интервале от 0,45 до 0,54 нг/см2/ч.

c. Максимальное количество, проникшее в эпидермис

Максимальное количество, проникшее в эпидермис, находится в интервале от 9,40 до 15,50 нг/см2.

Это исследование проникновения неожиданным образом показало, что композиции по настоящему изобретению обладали особыми характеристиками чрескожного проникновения с кинетикой проникновения соединения A в эпидермис, стремящейся быть линейной, что позволяет обеспечивать высвобождение ретиноида в эпидермисе после нанесения постепенным образом.

II-4 - Переносимость кожей

В этом исследовании:

- 10 пациентов получали по 2 г сравнительного геля, наносимого на 1000 см2 в течение 4 недель;

- 10 пациентов получали по 2 г крема A (пример 1 по настоящему изобретению), наносимого на 1000 см2 в течение 4 недель.

В ходе исследования исследователи имели возможность менять зону нанесения в случае слишком сильного раздражения.

Графики на фиг. 3 отображают процентную долю пациентов, у которых не было смены зоны нанесения, в зависимости от дня нанесения. Например, в день 5 для 80% субъектов, получавших крем A, не было необходимости менять зону нанесения. Иначе говоря, у 20% пациентов, получавших крем A, появилось раздражение, требовавшее смены зоны нанесения.

Изменение процентной доли пациентов, у которых не было смены зоны нанесения

Крем A, 50 мкг/г, 1000 см2 Гель, 50 мкг/г, 1000 см2 Гель, 50 мкг/г, 2000 см2 Гель, 100 мкг/г, 1000 см2 Гель, 25 мкг/г, 1000 см2
День 2 N (%) 1 (10) - - - -
День 4 N (%) - 1 (10) - - -
День 5 N (%) 1 (10) - 2 (20) 1 (10) -
День 6 N (%) - 1 (10) - 1 (10) -
День 7 N (%) 1 (10) - 2 (20) 1 (10) 1 (10)
День 8 N (%) - 1 (10) - 2 (20) 1 (10)
День 9 N (%) 1 (10) 3(30) 2 (20) 1 (10) -
День 10 N (%) - - 1 (10) 1 (10) 1 (10)
День 11 N (%) - 2 (20) - 1 (10) 1 (10)
День 12 N (%) 1 (10) - 1 (10) - 1 (10)
День 13 N (%) - - - - -
День 14 N (%) - 1 (10) 2 (20) 1 (10) 2 (20)
День 16 N (%) - 1 (10) - 1 (10) -

День 18 N (%) 2 (20) - - - 1 (10)
День 19 N (%) 2 (20) - - - -
День 24 N (%) - - - - 1 (10)
Отсутствие смены в ходе исследования N (%) 1 (10) - - - 1 (10)

Таким образом, установлено, что раздражение появляется более быстро у пациентов, которые получали сравнительный гель, чем у пациентов, которым получали крем по настоящему изобретению. Начиная с дня 9, наблюдается четкая разница. Таким образом, композиция по настоящему изобретению переносится лучше, чем сравнительный гель.

1. Фармацевтическая композиция для лечения дерматологических заболеваний типа эмульсии "масло в воде", содержащая:

- масляную фазу, содержащую 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновую кислоту, феноксиэтанол, один или несколько масляных вспомогательных растворителей, выбранных из триглицеридов каприловой/каприновой кислоты, миндального масла, пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольлаурата, сорбитансесквиолеата, стеарилового эфира PPG-15, сорбитансесквиолеата, сложного эфира масла из косточек абрикоса и PEG-6, и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол и очищенную воду.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из пальмитата сахарозы, или стеарата сахарозы, или их смеси.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водная фаза содержит по меньшей мере один гелеобразователь.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что гелеобразователь представляет собой смесь "сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80".

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что минеральное масло представляет собой парафиновое масло.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что полиол представляет собой глицерин.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена, бензилового спирта, феноксиэтанола и сорбата калия.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит:

- по меньшей мере один гелеобразователь;

- по меньшей мере 5 мас.% воды.

10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая:

- масляную фазу, содержащую от 0,001 до 0,03 мас.% 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновой кислоты;

- водную фазу, содержащую:

- от 0,1 до 15 мас.% сложных эфиров сахарозы;

- от 1 до 40% мас.% полиола;

- от 0,005 до 10 мас.% гидрофильного гелеобразователя;

- по меньшей мере 5 мас.% воды;

- от 0 до 15 мас.% одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что масляная фаза состоит, кроме того, из:

- 1 мас.% феноксиэтанола;

- 1,980 мас.% цетеарилового спирта;

- 3 мас.% минеральных масел;

- от 15 до 22 мас.% масляных вспомогательных растворителей, выбранных из триглицеридов каприловой/каприновой кислоты, миндального масла, пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольлаурата, сорбитансесквиолеата, стеарилового эфира PPG-15, сорбитансесквиолеата, сложного эфира масла из косточек абрикоса и PEG-6.

12. Композиция по п.1, содержащая:

- масляную фазу, содержащую от 0,001 до 0,03 мас.% 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновой кислоты; от 0,1 до 10 мас.% феноксиэтанола; от 0,5 до 60 мас.% масляных вспомогательных растворителей ретиноида, выбранных из триглицеридов каприловой/каприновой кислоты, миндального масла, пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольлаурата, сорбитансесквиолеата, стеарилового эфира PPG-15, сорбитансесквиолеата, сложного эфира масла из косточек абрикоса и PEG-6,; от 0,5 до 20 мас.% минеральных масел; от 0,1 до 10 мас.%, от 0,5 до 3 мас.% загустителя масляной фазы; от 0 до 20 мас.% силиконового масла;

- водную фазу, содержащую от 0,1 до 15 мас.% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40 мас.% полиола; от 0,005 до 10 мас.% сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80;

- от 0,01 до 5 мас.% системы консервантов;

- от 0 до 15, от 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемых добавок.

13. Композиция для лечения угрей, состоящая из:

- масляной фазы, содержащей от 0,001 до 0,03 мас.% 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5 мас.% феноксиэтанола A; от 0,5 до 60 мас.% масляных вспомогательных растворителей, выбранных из триглицеридов каприловой/каприновой кислоты, миндального масла, пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольлаурата, сорбитансесквиолеата, стеарилового эфира PPG-15, сорбитансесквиолеата, сложного эфира масла из косточек абрикоса и PEG-6,; от 0,5 до 20 мас.% минеральных масел; от 0,1 до 10 мас.% загустителя масляной фазы; от 0 до 20 мас.% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15 мас.% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40 мас.% полиола; от 0,005 до 10 мас.% сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80;

- от 0,01 до 5 мас.% системы консервантов;

- от 0,001 до 15 мас.% фармацевтически приемлемых добавок.

14. Композиция для лечения ихтиозов, ихтиозоформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза, состоящая из:

- масляной фазы, содержащей от 0,001 до 1 мас.% 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5 мас.% растворителя соединения A; от 0,5 до 60 мас.% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20 мас.% минеральных масел; от 0,1 до 10 мас.% загустителя масляной фазы; от 0 до 20 мас.% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15 мас.% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40 мас.% полиола; от 0,005 до 10 мас.% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 мас.% системы консервантов;

- от 0,001 до 15 мас.% фармацевтически приемлемых добавок.

15. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения при лечении следующих патологий, в числе которых:

1) дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;

2) нарушения кератинизации, в частности ихтиозы, ихтиозоформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);

3) дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза, как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм, или также атопический дерматит и различные формы экземы;

4) кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;

5) любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;

6) дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;

7) следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;

8) нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;

9) заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;

10) нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (BCC), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома T.

16. Композиция по п.15 для применения при лечении угрей.

17. Композиция по п.15 для применения при лечении ихтиозов, ихтиозоформных состояний, ладоннно-подошвенного кератоза или псориаза.

18. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция имеет кинетику проникновения нулевого порядка.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона (1), который заключается во взаимодействии смеси формальдегида и трет-бутилтиола (тиофенола) с 2,4-пентандиом с участием промотора BuONa при мольном соотношении формальдегид:трет-бутилтиол (тиофенол):2,4-пентандион:BuONa=1:1:1:1 в смеси растворителей CHCl3-C2H5OH (1:1, об.), при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 5-7 ч.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматомикозов при местном применении, содержащую в качестве активного вещества 3-этоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, в качестве вспомогательных компонентов масло вазелиновое и воск эмульсионный, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных компонентов включает хитозан водорастворимый и воду.

Изобретение относится к биохимии и биотехнологии. Описан фрагмент антитела для использования в качестве терапевтического средства, содержащий один из следующих повышающих растворимость мотивов в аминокислотных положениях 12, 103 и 144 тяжелой цепи (АНо нумерация): Серин (S) в аминокислотном положении 12 тяжелой цепи; Серин (S) в аминокислотном положении 103 тяжелой цепи; и Треонин (Т) в аминокислотном положении 144 тяжелой цепи; или Серин (S) в аминокислотном положении 12 тяжелой цепи; Треонин (Т) в аминокислотном положении 103 тяжелой цепи; и Серин (S) в аминокислотном положении 144 тяжелой цепи; или Серин (S) в аминокислотном положении 12 тяжелой цепи; Треонин (Т) в аминокислотном положении 103 тяжелой цепи; и Треонин (Т) в аминокислотном положении 144 тяжелой цепи.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для коррекции патологических состояний клеток органов и тканей и/или органов и тканей человека на основе гена COL1A1, где клетки органов и тканей выбраны из клеток фибробластов, кератоцитов и эпителиальных клеток глаза, хондробластов; органы и ткани выбраны из кожи, хрящевой ткани или мышечной ткани человека, представляющего собой совокупность биологически активных генотерапевтических субстанций, каждая из которых представляет собой генотерапевтическую субстанцию, выбранную из группы генотерапевтических субстанций, при этом каждая представляет собой генетическую конструкцию на основе векторной плазмиды, включающей кДНК гена COL1A1, с кодирующей последовательностью белка альфа-1 цепи коллагена I типа, с делециями 5' и 3'-нетранслируемых областей, в сочетании с транспортной молекулой или без нее.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет способ профилактики нодулярного дерматита крупного рогатого скота, включающий обработку животных в течение всей эпизоотической вспышки противовирусным препаратом, метисазоном, при этом введение метисазона осуществляют внутрь дважды в день, взрослым по 2,0 г на голову, молодняку до 12-месячного возраста - из расчета 0,01 г/кг массы тела на каждое введение.
Изобретение относится ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, обладающим противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, ветеринарии, фармакологии и представляет собой средство, обладающее противовоспалительной и антибактериальной активностями с пробиотическим эффектом, предотвращающее развитие язвенного поражения слизистой нисходящего отдела толстой кишки, системного действия на основе комплексного соединения цинка с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином с количественным содержанием ионов цинка 8,8-9,2%, воска коры лиственницы сибирской и Гмелина, вазелинового масла и диметилсульфоксида.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных витилиго. На очаги поражения кожи наносят фотосенсибилизатор.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой композицию в виде крема для лечения двух или более симптомов розацеа, выбранных из эритемы, телеангиоэктазии или воспалительных поражений кожи, содержащую терапевтически эффективное количество оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 1 мас.

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к применению соединения в качестве активного ингредиента промотора эпидермальной кератинизации, улучшителя функции увлажнения кожи, улучшителя барьерной функции кожи, средства для предупреждения и уменьшения шероховатости кожи.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для фитоскипидарных ванн, восстанавливающему резервы и функциональное состояние организма.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для местной анестезии в форме водно-силиконовой эмульсии, содержащее анестетик и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба и дополнительно содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, по крайней мере один полиметилсилоксан, выбранный из группы: диметикон, метикон, циклометикон, по крайней мере один полиэфир, выбранный из группы: силиконовый полиэфир, сополимер на основе силиконового полиэфира, кроссполимер, алкоксилированные производные силиконового полиэфира, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол или средство для местной анестезии в форме геля, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит производные целлюлозы, или камеди, или пектиновые вещества, или карбопол; в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль и дополнительно содержит по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, сложный эфир многоатомного спирта и высших жирных кислот, выбранный из группы: полисорбат, полиоксиэтиленсорбитан, полиэтиленгликоль, гиалуроновая кислота или ее натриевая соль, или аргинин, или глицин, или аланин, или треанин, или лизин, или глутаминовая кислота, или мочевина, или трегалоза, или бетаин или средство для местной анестезии в форме крема, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит карбомер, или кроссполимер на основе акрилатов или их алкилированных производных, или ксантановую смолу, в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, и дополнительно содержит эмульсионный воск, или стеарин косметический, или моностерат глицерина, по крайней мере один сложный эфир высших жирных кислот, выбранный из группы: триглицерид каприл/каприновой кислот, рапсовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, С12/С15 алкил бензоат, изопропилпальмитат, триэтаноламин, или 2-амино-2-метил-1-пропанол, или аргинин, сложный эфир, выбранный из группы: изопропилмиристат, диизопропиладипинат, диметилизосорбит, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.

Изобретение относится к медицине, в частности к антиспаечному средству для интраперитонеального распыления на висцеральную и париетальную брюшину на завершающем этапе хирургической операции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для трансдермальной доставки, содержащую нековалентные комплексы между несульфатированным хондроитином, имеющим молекулярную массу от 5 до 100 кДа, определенную эксклюзионной хроматографией, и активными ингредиентами, выбранными из диклофенака или его солей и кеторолака или его солей.

Изобретение касается оральной фармацевтической композиции для лечения недостатка тестостерона у мужчин, содержащей тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ при соотношении суммарного количества липофильных ПАВ к суммарному количеству гидрофильных ПАВ (в/в), находящемся в диапазоне примерно от 6:1 до 3,5:1, при этом растворенный тестостерона ундеканоат составляет от 18 до 22 мас.% композиции.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей алиспоривир в количестве от 15 до 20% по массе композиции, воду в количестве от 2 до 15% по массе композиции, несущую среду, содержащую липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент, содержащий этанол.

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой косметический крем, обладающий противовоспалительным и противоугревым действием, содержащий смесь цетеарет-6 и стеарилового спирта, кислоту стеариновую, триэтаноламин, триглицерид каприловой/капроновой кислот, глицерин, отдушку и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит водный экстракт диоскореи, комбинацию растительных масел, а именно масла виноградных косточек и кокосового масла, а в качестве отдушки - композицию эфирных масел, причем компоненты в креме находятся в определенном соотношении, в мас.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматомикозов при местном применении, содержащую в качестве активного вещества 3-этоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, в качестве вспомогательных компонентов масло вазелиновое и воск эмульсионный, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных компонентов включает хитозан водорастворимый и воду.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматологических заболеваний типа эмульсии масло в воде, содержащую: масляную фазу, содержащую 3-трет-бутил-4--4-пирролидин-1-ил-[1,1;3,1]-терфенил-4-карбоновую кислоту, феноксиэтанол и масляные вспомогательные растворители; водную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, полиол и очищенную воду. Данная фармацевтическая композиция пригодна для лечения угрей и ихтиозов. Группа изобретений позволяет получить физически и химически стабильные фармацевтические композиции, которые демонстрируют лучшую переносимость и легко наносятся на кожу пациента, обеспечивая постепенное проникновение активных веществ. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил., 16 табл., 13 пр.

Наверх