Способ получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона, обладающих противогрибковой активностью в отношении trichophyton terrestere

Изобретение относится к способу получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона (1), который заключается во взаимодействии смеси формальдегида и трет-бутилтиола (тиофенола) с 2,4-пентандиом с участием промотора BuONa при мольном соотношении формальдегид:трет-бутилтиол (тиофенол):2,4-пентандион:BuONa=1:1:1:1 в смеси растворителей CHCl3-C2H5OH (1:1, об.), при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 5-7 ч. Полученные соединения обладают противогрибковой активностью по отношению к патогенным дерматомицетам рода Trichophyton. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно к способу получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона общей формулы (1).

Основная цель настоящего изобретения состоит в создании соединения для разработки новых средств против грибков рода Trichophyton, вызывающих микозы, на основе 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона общей формулы (1).

Известен способ [Р.А.О. Абушев, М.Г.О. Велиев, Р.А.К. Гусейнова, В.М.О. Исмайлов, М.Р.О. Байрамов. 3,4,5-Замещенные пиразолы, обладающие антигрибковой активностью. Патент СССР SU 1824398 A1, 30.06.93. Бюл. 24] получения сульфанилпроизводных 3,5-диметил-1H-пиразола (2), обладающих противогрибковой (Candida albicans) и противобактериальной активностью (Bacillus subtilis, Bacillus anthracoides), реакцией нуклеофильного замещения 4-бромэтил-(3,5-диметилпиразола) с тиолами в присутствии эквимольного количества NaOH в среде пропилового спирта при температуре 80°C в течение 3-4 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Известен способ [R.A. Fromtling. Overview of medically important antifungal azole derivatives. Clin. Microbiol. Rev., 1988, V. 2, №2, P. 187-217] получения 1-(2-{[(4-хлорфенил)метил]сульфанил}-2-(2,4-дихлорфенил)этил)-1Н-имидазола (Сулконазол) (3) являющийся препаратом для лечения дерматомикозов, многостадийной реакцией через образование промежуточных гидронитратов 1-[2-[хлоро-2(2,4-дихлорофенил)этил] 1Н-имидозола и 8-[1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,4-имидазол-1ил)этил] O-этил (дитиакарбоната) по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Известен способ [Zh. Li, Н. Li, X. Guo, L. Cao, R. Yu, H. Li, and S. Pan. C-H Bond oxidation initiated pummerer - and Knoevenagel-type reactions of benzyl sulfide and 1,3-dicarbonyl compounds. Org. Lett., 2008, 10 (5), p. 803-805] получения 2-[(метилтио)фенил]метил-1,3-дикарбонильных соединений (4) реакцией 1,3-дикарбонильных соединений с бензилсульфидами в присутствии 1.5 мол. экв. o-хлоранила при температуре 80°C в течение 30 мин по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Известен способ [L. Li, В. Liu, Q. Wu, X. Lin. Catalyst-free multicomponent synthesis of (3-mercapto diketones in water. Chinese J. Chem. 2013, V. 29, №9, 1856-1862] получения β-меркаптодикетонов (5) реакцией ацетилацетона с альдегидами и тиолами в водной среде с выходом 58-90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Наиболее близким (прототипом) является способ [Баева Л.А., Бикташева Л.Ф., Фатыхов А.А., Ляпина Н.К. Конденсация ацетилацетона с формальдегидом и тиолами. ЖОрХ. 2013, Т. 49, №9, С. 1300-1303] получения моно(алкилсульфанилметил)земещенных ацетилацетонатов (6) реакцией 2,4-пентандиона с избытком формальдегида и тиолами в присутствии 10 мол. % гидроксида натрия (в течение 2 ч) или в среде воды (в течение 9 ч) при комнатной температуре и атмосферном давлении с выходом ~ 90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1), сведения о получении которых в литературе отсутствуют.

Предлагается способ получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона (1) на основе доступных товарных продуктов - 2,4-пентандиона, формалина, трет-бутилтиола (тиофенола).

Сущность способа заключается во взаимодействии формальдегида (CH2O) с тиолом (R-SH, где R - t-Bu, Ph) и 2,4-пентандионом в присутствии промотора BuONa при мольном соотношении CH2O:R-SH:2,4-пентандион:BuONa=1:1:1:(0.5-1.5), предпочтительно 1:1:1:1, в среде растворителей CHCl3-C2H5OH (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 5-7 ч, предпочтительно 6 ч. Реакция протекает по схеме:

3-Трет-бутил(фенил)сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона (1) образуются с участием формальдегида, трет-бутилтиола (тиофенола), 2,4-пентандиона, промотора BuONa, взятыми в стехиометрическом соотношении 1:1:1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевых продуктов (1). Реакции проводили при комнатной температуре (~20°C). При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, об.), т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения. Без катализатора выход продуктов (1) не превышает 40%.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе применяются тиофенол и промотор BuONa. Способ позволяет получать 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона (1). В известном способе применяются алкилтиолы и катализатор гидраксид натрия (NaOH). Известным способом не может быть получен 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 0.11 мл (1 ммоль) трет-бутилтиола, 0.11 мл (1.5 ммоль) формальдегида, 0.1 мл 2,4-пентандиона (1 ммоль), 0.09 г (1 ммоль) BuONa, 2.5 мл этанола и 2.5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 6 ч, выделяют 3-[(трет-бутилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1a) с выходом 69%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1:

Все опыты проводили в смеси растворителей хлороформ-этанол (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°C).

Пример 7. В условиях примера 1 проводят реакцию с тиофенолом вместо трет-бутилтиола. Из реакционной смеси выделяют 3-[(трет-фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (16) с выходом 76%.

Спектральные характеристики соединений (1а, б).

3[(Трет-бутилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1а).

Масло оранжевого цвета. .

ИК-спектр (ν, см-1): 716 (C-S), 928, 1022 (C-O), 1162, 1289, 1364, 1702, 1730 (C=O).

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J, Гц): 1.33 (с, 9Н, CH3 (7,11,12); 2.21 (с, 6Н, CH3 (10,13)); 3.37 (с, 2Н, CH2 (2)); 16.67 (1Н, OH (енольная форма)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 22.59 (С-2); 26.12 (С-10,13); 30.44 (С-7,11,12); 42.18 (С-6); 68.02 и 105.68 (С-3 кетонная и енольная форма); 192.06 и 203.51 (С-8,4 кетонная и енольная форма).

Масс-спектр, m/z: 225.171 [M+Na]+. Найдено (%): C, 59.73; H, 8.58; S, 16.22. C10H18O2S. Мтеор.=202.315. Вычислено (%): C, 59.37; H, 8.97; S, 15.85.

3-[(Фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1б).

Масло оранжевого цвета. .

ИК-спектр (ν, см-1): 692, 740 (C-S), 929, 1025 (C-O), 1153, 1283, 1358, 1701, 1728 (C=O), 3058.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J, Гц): 2.12 (с, 6Н, CH3 (14,15)); 3.79 (с, 2Н, (8)); 7.26-7.40 (м, 5Н, Ar); 16.84 (1H, OH (енольная форма)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 22.81 (С-14, 15); 33.47 (С-8); 68.11 и 105.98 (С-9 кетонная и енольная форма); 127.07, 129.08, 131.17, 135.89 (C-Ar); 192.42 и 202.22 (С-10,12 кетонная и енольная форма).

Масс-спектр, m/z. 284.663 [M+Na+K]+. Найдено (%): C, 64.93; H, 6.59; S, 14.79. C10H18O2S. Мтеор.=222.304. Вычислено (%): C, 64.83; Н, 6.35; S, 14.42.

Оценку противогрибковой активности проводили методом диффузии в агар (Н.С. Егоров. Практикум по микробиологии. М.: МГУ, 1976, 307 с.). Поверхность питательной среды (картофельно-глюкозный агар), разлитой по 20-25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культуры гриба. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Противогрибковую активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культуры с использованием светового микроскопа «Leika». Контролем служило развитие гриба на питательной среде. Время инкубации 12 суток при 28°C.

В качестве тест-культуры был использован микроскопический гриб Trichophyton terrestere из коллекции микроорганизмов Уфимского Института биологии РАН.

3[(Трет-бутилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион (1a) в концентрациях 0,2 и 0,5% угнетало развитие Trichophyton terrestre в зоне действия. 3-[(Фенилтио)метил]пентан-2,4-дион (1б) во всех испытанных концентрациях полностью подавляет развитие Trichophyton terrestre (Табл. 2).

1. Способ получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона общей формулы (1)

взаимодействием формальдегида с 2,4-пентандионом и тиосоединениями в присутствии катализатора при комнатной температуре и атмосферном давлении, отличающийся тем, что в качестве тиосоединений используются трет-бутилтиол и тиофенол, а в качестве промотора BuONa реакцию проводят при мольном соотношении формальдегид: трет-бутилтиол (тиофенол):2,4-пентандион:BuONa=1:1:1:1, в смеси растворителей CHCl3 - C2H5OH (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 5-7 ч.

2. Применение 3-сульфанилметилпроизводные 2,4-пентандиона (1) в качестве средства с противогрибковой активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями, вызванными действием патогенных дерматомицетов рода Trichophyton.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения диметилдисульфона путем электролиза водного раствора диметилсульфона в кислой среде. Способ характеризуется тем, что электролиз проводят в водных растворах диметилсульфона в щелочной среде в анодном отделении диафрагменного электролизера в пределах плотностей анодного тока 0,1-0,3 А/см2, затем раствор анолита охлаждают до Т=5-8°С до образования кристаллов.

Изобретение относится к способам получения промежуточных аминосульфоновых соединений для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α.

Изобретение относится к способу получения 4,4'-бис(4-аминофенокси)дифенилсульфона формулы I: Способ заключается в том, что 4,4'-дихлордифенилсульфон II взаимодействует с натриевой солью п-аминофенола III.

Изобретение относится к ароматическим олигоэфирсульфонам где n=1-20, а также к способу их получения путем превращения бисфенола 1,1-дихлор-2,2-ди(3,5-дибром-n-оксифенил)этилена в динатриевую соль воздействием раствором щелочи, отгонки воды с толуолом при 140°С, взаимодействия на второй стадии с 4,4'-дихлордифенилсульфоном в апротонном диполярном растворителе - диметилсульфоксиде - при температуре 130-140°С в течение 2 часов.

Изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I), в которой R1, R2 и R3 представляют собой алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ароматических сульфонов. .
Изобретение относится к способу получения 4,4-дихлордифенилсульфона, который является мономером в производстве полиариленсульфонов - термостойких полимеров конструкционного и электроизоляционного назначения.

Изобретение относится к способам получения производного полиенового спирта формулы (I), которые могут быть использованы при производстве лекарственных средств, в частности ретинола (витамина А).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматомикозов при местном применении, содержащую в качестве активного вещества 3-этоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, в качестве вспомогательных компонентов масло вазелиновое и воск эмульсионный, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных компонентов включает хитозан водорастворимый и воду.

Изобретение относится к биохимии и биотехнологии. Описан фрагмент антитела для использования в качестве терапевтического средства, содержащий один из следующих повышающих растворимость мотивов в аминокислотных положениях 12, 103 и 144 тяжелой цепи (АНо нумерация): Серин (S) в аминокислотном положении 12 тяжелой цепи; Серин (S) в аминокислотном положении 103 тяжелой цепи; и Треонин (Т) в аминокислотном положении 144 тяжелой цепи; или Серин (S) в аминокислотном положении 12 тяжелой цепи; Треонин (Т) в аминокислотном положении 103 тяжелой цепи; и Серин (S) в аминокислотном положении 144 тяжелой цепи; или Серин (S) в аминокислотном положении 12 тяжелой цепи; Треонин (Т) в аминокислотном положении 103 тяжелой цепи; и Треонин (Т) в аминокислотном положении 144 тяжелой цепи.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для коррекции патологических состояний клеток органов и тканей и/или органов и тканей человека на основе гена COL1A1, где клетки органов и тканей выбраны из клеток фибробластов, кератоцитов и эпителиальных клеток глаза, хондробластов; органы и ткани выбраны из кожи, хрящевой ткани или мышечной ткани человека, представляющего собой совокупность биологически активных генотерапевтических субстанций, каждая из которых представляет собой генотерапевтическую субстанцию, выбранную из группы генотерапевтических субстанций, при этом каждая представляет собой генетическую конструкцию на основе векторной плазмиды, включающей кДНК гена COL1A1, с кодирующей последовательностью белка альфа-1 цепи коллагена I типа, с делециями 5' и 3'-нетранслируемых областей, в сочетании с транспортной молекулой или без нее.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет способ профилактики нодулярного дерматита крупного рогатого скота, включающий обработку животных в течение всей эпизоотической вспышки противовирусным препаратом, метисазоном, при этом введение метисазона осуществляют внутрь дважды в день, взрослым по 2,0 г на голову, молодняку до 12-месячного возраста - из расчета 0,01 г/кг массы тела на каждое введение.
Изобретение относится ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, обладающим противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, ветеринарии, фармакологии и представляет собой средство, обладающее противовоспалительной и антибактериальной активностями с пробиотическим эффектом, предотвращающее развитие язвенного поражения слизистой нисходящего отдела толстой кишки, системного действия на основе комплексного соединения цинка с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином с количественным содержанием ионов цинка 8,8-9,2%, воска коры лиственницы сибирской и Гмелина, вазелинового масла и диметилсульфоксида.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных витилиго. На очаги поражения кожи наносят фотосенсибилизатор.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой композицию в виде крема для лечения двух или более симптомов розацеа, выбранных из эритемы, телеангиоэктазии или воспалительных поражений кожи, содержащую терапевтически эффективное количество оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 1 мас.

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к применению соединения в качестве активного ингредиента промотора эпидермальной кератинизации, улучшителя функции увлажнения кожи, улучшителя барьерной функции кожи, средства для предупреждения и уменьшения шероховатости кожи.

Изобретение относится к области медицины, а именно к пластической, реконструктивной хирургии, косметологии и эстетической медицине, и может быть использовано для безоперационной подтяжки лица с помощью тромбоцитарной аутологичной плазмы (ТАП).

Изобретение относится к новым производным транс-2-деценовой кислоты, представленным формулой (1′), или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп Y′, W′ определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения 3-сульфанилметилпроизводных 2,4-пентандиона, который заключается во взаимодействии смеси формальдегида и трет-бутилтиола с 2,4-пентандиом с участием промотора BuONa при мольном соотношении формальдегид:трет-бутилтиол :2,4-пентандион:BuONa1:1:1:1 в смеси растворителей CHCl3-C2H5OH, при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 5-7 ч. Полученные соединения обладают противогрибковой активностью по отношению к патогенным дерматомицетам рода Trichophyton. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Наверх