Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления ftsz

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций и/или бактериальной интоксикации. Соединение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации. Также обеспечивается фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации, содержащая терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения и предупреждения развития бактериальных инфекций и интоксикаций, вызванных бактериями рода Staphylococcus, в том числе золотистым стафилококком. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 8 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к лечению бактериальных инфекций с помощью роданиновых производных бензофурана и бензотиофена, которые обладают антибактериальной активностью за счет нарушения процесса полимеризации бактериального белка FtsZ (Filamenting temperature-sensitive mutant Z).

Уровень техники

Белок FtsZ играет важную роль в процессе деления бактериальных клеток и является одной из мишеней для антибиотиков с новым механизмом действия. Мутанты, у которых отсутствует этот белок, не делятся, но продолжают расти, увеличиваясь в размерах и вытягиваясь в нити в случае палочковидных бактерий. Белок FtsZ - это гуанозинтрифосфатаза (de Boer, Crossley, and Rothfield, "Nature."), полимеризация которой происходит по схеме голова к хвосту с образованием одноцепочечных нитей, собирающихся в сжимающееся кольцо (Bi Е. и др., 1991). Так называемое Z-кольцо формируется с внутренней стороны цитоплазматической мембраны клетки, где в будущем произойдет образование перегородки (септы) делящейся бактерии. Хотя полимеризация FtsZ быстро достигает устойчивого состояния, Z-кольцо динамически обновляется в процессе деления клетки быстрой и непрерывной циркуляцией полимеров FtsZ (Chen Y. и др., 2005 и Рорр D. и др., 2010), поддерживающейся гуанозинтрифосфатом (ГТФ) (de Boer Р. и др., 1992 и Mukherjee А. и др., 1994).

FtsZ структурно схож с эукариотическим белком тубулином, образующим микротрубочки (Lowe J. и Amos А., 1998; Lowe J., 1998), и поэтому считается его прокариотическим гомологом (Erickson Н., 1995 и de Preda J. и др., 1996). И тубулин, и FtsZ содержат домен для ГТФ (Lowe J. и Amos А., 1998; Lowe J., 1998), обладают ГТФ-азной активностью, формируют белковые нити, двухмерные листы и кольца (Erickson Н. и др., 1996 и Erickson Н., 1997), а также существенно схожи структурно (Erickson Н., 1995 и de Preda J. и др., 1996). Несмотря на это параллели, аминокислотные последовательности в белках FtsZ и тубулина схожи лишь на 10-18%, а основная субъединица FtsZ это мономер, в то время как для тубулина это - α- и β-гетеродимеры. Кроме того, необходимость гидролиза ГТФ для сборки FtsZ in vitro меняется при варьировании условий (Mukherjee А. и др., 1998 и Mukherjee А. и др., 2001), а белок FtsZ с мутацией, сохраняющей способность к сборке в отсутствии ГТФ-азной активности, вызывает нарушения клеточного фенотипа и эффекта in vivo (Mukherjee А. и др., 2001).

Беспрецедентный рост резистентности к антибиотикам и отсутствие препаратов с новым механизмом действия выдвигает на первый план необходимость поиска лекарственных препаратов, действующих на альтернативные мишени, в том числе на белки, регулирующие деление бактерий (Kumar K. и др., 2014 и Schaffner-Barbero С. и др, 2011). Недавно FtsZ привлек внимание разработчиков антибактериальных препаратов в качестве новой мишени для борьбы с резистентными микроорганизмами (Margalit D. и др, 2004; Haydon D и др., 2008; Andreu J. и др., 2010; Sass Р. и др., 2011; Mathew В. и др., 2011; Haydon D. и др., 2010). Гомологичность последовательностей аминокислот в FtsZ у различных бактерий находится в диапазоне от 35 до 99%, главным образом - 40-70%. Поскольку уровень гомологичности белка не достаточно высок, то препарат, нарушающий процесс полимеризации FtsZ, может обладать узким спектром действия. Несмотря на это ограничение, разработка таких препаратов может внести существенный вклад в борьбу с устойчивостью микроорганизмов, в том числе с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA).

Далее описаны примеры известных роданиновых производных, имеющих фармацевтическое применение и/или обладающих антибактериальной активностью и/или ингибирующие белок FtsZ.

Следующие соединения и их возможное фармацевтическое применение раскрыто в "Premature-Termination-Codons Readthrough Compounds":

.

В указанной публикации, однако, не раскрыто антибактериальной активности, а также нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытое соединение ингибирует бактериальный белок FtsZ.

Следующее соединение раскрыто в Pinson et al., "Thiazolidinedione-Based PI3Kα Inhibitors: An Analysis of Biochemical and Virtual Screening Methods":

.

Следующее соединение раскрыто в Journal of Organic Chemistry, 1950, vol. 15, p. 1177-1182:

.

Следующее соединение раскрыто в Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, #2, p. 636-643:

.

Следующее соединение раскрыто в Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 1970, p. 2431-2435:

.

Следующее соединение раскрыто в Journal of the Chemical Society, 1957, p. 1577-1581:

.

В указанных публикациях, однако, нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения могут иметь медицинское применение или имеют антибактериальную активность или ингибируют бактериальный белок FtsZ.

Следующее соединение и его антибактериальная активность раскрыты в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 17, p. 4195-4204:

.

Кроме того, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, #8, p. 2720-2722 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:

.

В Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, #4 p. 697-699 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:

.

В Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, #17 p. 4195-4204 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:

.

Однако соединения, раскрытые в данных публикациях, отличаются от соединений по настоящему изобретению по химической структуре, и для этих соединений нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения ингибируют бактериальный белок FtsZ.

В публикации Т.K. Beuria, P. Singh, A. Surolia, D. Panda, Biochem. J. 2009, 423, p. 61-69 раскрыто следующее соединение, проявляющие антибактериальную активность и ингибирующее бактериальный белок FtsZ, которое представлено формулой:

.

Однако соединение, раскрытое в данной публикации, отличается от соединений по настоящему изобретению по химической структуре.

Кроме того, в US 3704296 A раскрыты 5-замещенные тиозолидин-4-оны, проявляющие антибактериальную активность:

,

где X представляет собой Cl или Br.

Однако соединения, раскрытые в данной патентной публикации, отличаются от соединений по настоящему изобретению по химической структуре и по механизму антибактериальной активности.

В WO 2004043955 (А1) раскрыто следующее соединение формулы:

,

где А арил или гетероарил;

В представляют собой С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;

X представляет собой атом серы, кислорода или =CR4R5, =CR4R5, =NR4, =NC(O)R4 или =NSO2R4;

Y представляет собой атом серы, кислорода или -C(R4)(R5)-, -N(R4)-, -NC(O)(R4)-, -NSO2(R4)-, -S(O)2- или -S(O)-;

R1 представляет собой -H, -NH2, С1-С6 алкил, С1-С2-алкенил, С1-С6 алкил-S-С1-С6 алкил, С0-С6 алки-арил, С0-С6 алкил-С(O)OR6, С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 арил-гетероциклил, С0-С6 алкил-карбоциклил, -NH-SO2-арил, -С0-С6 алкил-C(O)NR6R7, -С0-С6 алкил-C(S)NR6R7, С0-С6 алки-гетероарил-арил, -NHC(O)-арил, С0-С6 алкил-С(О)NH-С0-С6 алкил-С(O)-0-R6, С0-С6 алкил-С(О)-NH-С0-С6 алкил-арил, С0-С6 алкил-С(O)-NH-С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 алкил-С(О)NH-С0-С6 алкил-гетероциклил, С0-С6 алкил-C(O)-NH-C0-C6 алкил-карбоциклил, -SO2-R6, C(O)-R6 или -C(O)-OR6, где каждый из алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил необязательно может быть замещен одним или более R5;

R2 представляет собой -Н, галоген, Cl-C6 алкил, С0-С6 алкил-арил, -NO2, С0-С6 алкил-C(O)-OR6, С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 алкил-гетероциклил, С0-С6 алкил-карбоциклил, -N(R6)-C(O) NR6R7, -NHSO2-арил, С0-С6 алкил-гетероарил-арил или -С(O)-R6, где каждый из алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил необязательно может быть замещен одним или более R4;

R3 представляет собой -Н, C1-С6 алкил или С2-С6 алкенил; или

R3 и В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алкенил или спироцикл;

R4 представляет собой галоген, оксо, -C(O)OR6, -NO2, С1-С6 алкинил, который необязательно может быть замещен галогеном, -CI-C6 алкокси, который необязательно может быть замещен галогеном, -СН3, -S02NH2 или -C(O)-OR6;

R5 представляет собой галоген, оксо, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С0-С6 алкил-арил, -NO2, ди(С1-С6 алкил)амино, -CF3, -ОН, - SO2NH2 или -C(O)-OR6; и

R6 и R7 представляют собой независимо -Н, галоген, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, арил, ди(С1-С6 алкил) амино, -CF3, -ОН или -C(O)-OR6.

Однако в данной патентной публикации нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения могут иметь антибактериальную активность или способны ингибировать бактериальный белок FtsZ.

Из документа US 20050282840 А1 известны соединения формулы:

,

где каждый из Х1, Х2 и Х3 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6-алкила, электроотрицательного атома, электроотрицательной функциональной группы и N(R4)R5, в которой каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила и С1-С6-алкила; либо сложный эфир, либо соль, либо любая их комбинация;

каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6-алкил,а электроотрицательного атома, электроотрицательной функциональной группы и N(R4)R5, в которой каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила и С1-С6-алкила; либо сложный эфир, либо соль, либо любая их комбинация; и

Z независимо выбран из группы, состоящей из C=S, С, О, S, СН, С(О), N, NH, С-алкил, N-алкил, С-арил, N-арил, N-циклоалкил и N-Р, где Р является углеводным фрагментом.

Однако соединения, раскрытые в данной патентной публикации, отличаются от соединений по настоящему изобретению, как по химической структуре, так и по биологической активности.

Краткое изложение сущности изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка новых лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью и эффективных, в том числе, для лечения заболеваний, вызванных бактериями рода Staphylococcus.

Техническим результатом изобретения является разработка новых лекарственных средств, обладающих ингибирующей активностью в отношении белка FtsZ бактерий и проявляющих за счет этого антибактериальную активность, в том числе, в отношении бактерий рода Staphylococcus, в частности, в отношении золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus).

Указанный технический результат достигается путем применения роданиновых производных бензофурана общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов

,

где R1 представляет собой

атом водорода,

С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С1-3-алкоксигруппой или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной С1-3-алкилом,

галоген,

фенил, необязательно замещенный С1-3-алкилом, С1-3-алкокси или галогеном,

С3-6-циклоалкил;

С1-3-алкокси или

аминогруппу, возможно моно- или дизамещенную С1-3-алкилом или С5-С6-арилом, в качестве антибактериального лекарственного средства.

В некоторых вариантах изобретения соединение формулы I представляет собой 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

Указанный технический результат достигается также путем применения роданиновых производных бензотиофена общей формулы II или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов

,

где R1' представляет собой

атом водорода,

С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С1-3-алкоксигруппой или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной С1-3-алкилом,

галоген,

фенил, необязательно замещенный С1-3-алкилом, С1-3-алкокси или галогеном,

С3-6-циклоалкил,

С1-3-алкокси или

аминогруппу, возможно моно- или дизамещенную С1-3-алкилом или С5-С6-арилом, в качестве антибактериального лекарственного средства.

В некоторых вариантах изобретения соединение формулы II представляет собой 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

В частных случаях изобретения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную бактериями рода Staphylococcus.

В некоторых вариантах изобретения бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.

В некоторых вариантах изобретения бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей, стафилококковые инфекции дыхательных путей, стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов.

В частных случаях стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей представляют собой фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго или флегмону.

В частных случаях стафилококковые инфекции дыхательных путей представляют собой стафилококковую пневмонию, эмпиему или стафилококковую ангину.

В частных вариантах изобретения бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.

В частных случаях, интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.

Указанный технический результат достигается также путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или интоксикации, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений общей формулы I или II.

В частных случаях изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

В некоторых других частных случаях изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

В частных случаях изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции, вызванной бактериями рода Staphylococcus.

В некоторых частных случаях изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции, вызванной золотистым стафилококком.

Подробное описание изобретения

Термины и определения

Термин «фармацевтически приемлемый», применяемый в данном документе, относится к материалам, которые, как правило, не являются токсическими или вредными для пациента при применении в композициях по данному изобретению, включая применение согласно способам, представленным в данном документе.

Используемый в документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д. и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей по изобретению включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, лактаты, ацетаты, цитраты, бензоаты, сукцинаты, тартраты, трифторацетаты и другие.

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.

Соединение или фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для уничтожения лечения бактериальных инфекций, в том числе вызванных бактериями рода Staphylococcus.

Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается количество лекарственной субстанции (или лекарственного препарата), вводимой или доставляемой пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени.

Ниже подробно описаны предпочтительные примеры, которые предназначены для разъяснения основных положений настоящего изобретения. Эти варианты осуществления описаны настолько подробно, чтобы специалисты в данной области техники могли осуществить настоящее изобретение и понять, что можно использовать другие варианты осуществления и что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него можно внести структурные, физические и химические изменения. Если не приведены другие определения, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении и проверке настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, ниже описаны предпочтительные способы, устройства и материалы.

Список сокращений

FtsZ - filamenting temperature-sensitive mutant Z,

MRSA - метициллин-резистентный штамм золотистого стафилококка,

IACUC - (Institutional Animal Care and Use Committees) - комитет по содержанию и использованию лабораторных животных,

ЖХМС - жидкостная хромато-масс-спектрометрия,

МПК - максимально-переносимая концентрация,

ГТФ - гуанозинтрифосфат,

ЭУ - электронный удар,

ИК - инфракрасный,

ЯМР - ядерный магнитный резонанс,

ДМСО - диметилсульфоксид.

Примеры

Пример 1. Определение минимальной ингибирующей концентрации Антибактериальная активность может быть оценена по величине минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и определена в соответствии с руководством М07 Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute), согласно которому свежая бактериальная культура выращивается при 37°C в соответствующей среде, содержащей серию двукратных разведений исследуемого препарата. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется после 24-хчасового инкубирования при температуре 37°C как концентрация, полностью подавляющая рост бактерий при визуальном осмотре (таблица 1).

Здесь и далее

QP-47-1 - соединение 5-(Бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он, имеющее структурную формулу

.

QP-48-1 - соединение 5-(Бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он, имеющее структурную формулу

.

Как следует из представленных данных, соединения QP-47-01 и QP-48-01 проявляют высокую антибактериальную активность в отношении штаммов золотистого стафилококка, в том числе резистентных к метициллину.

Пример 2. Полимеризация FtsZ

Активность соединений в отношении ингибирования бактериального белка FtsZ может быть оценена по изменению светопропускания раствора с рекомбинантным белком, образующим рассеивающие свет полимерные частицы в присутствии ГТФ. Эффект регистрируется методом фотометрии как изменение скорости нарастания оптической плотности при прохождении света с длинной волны 360 нм через исследуемый раствор FtsZ и ГТФ в присутствии и отсутствии исследуемого соединения (Таблица 2).

В результате проведенных исследований было установлено, что соединения QP-47-01 и QP-48-01 нарушают полимеризацию белка золотистого стафилококка FtsZ, что свидетельствует об их ингибирующей активности в отношении белка FtsZ.

Пример 3. Антибактериальный эффект in vivo

Антибактериальный эффект in vivo может быть оценен в модели сепсиса на мышах, зараженных метициллин-резистентного штаммом золотистого стафилококка NRS70. Группы из 10 беспатогенных самок мышей линии BALB/C (возраст 6-8 недель) инфицируют путем введения в хвостовую вену инокулята, содержащего бактерии штамма NRS70 с концентрацией 5-10×107 КОЕ/мл. Введенная доза вызывает гибель всех мышей в контрольной группе через 6 дней и рассчитывается после предварительной оценки вирулентности штамма NRS70.

Исследуемый препарат вводят 3 раза в день перорально в течение 5 дней при помощи желудочного зонда. Лечение начинают через 2 часа после заражения.

Состояние здоровья животных оценивают дважды в день. Умирающих мышей подвергают эвтаназии и считают погибшими в эксперименте. Выживших мышей умерщвляют на 7-й день исследования. Умирающими животными считают мышей, снизивших вес на 20% и более, что является общепризнанным критерием согласно протоколу Institutional Animal Care and Use Committees (IACUC). Другие признаки состояния животных также рассматриваются в качестве критериев при решении вопроса об эвтаназии, включая полное отсутствие активности и/или существенно более низкую температуру тела.

В ходе данного исследования было установлено, что соединение QP-47-01 в дозе 100 мг/кг при схеме лечения один раз в 8 часов в течение 4,5 дней обладает умеренной антибактериальной активностью в модели сепсиса in vivo, вызванноого штаммом MRSA NRS70.

Пример 4. Синтез 5-(Бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она

Схема 1

В трехгорлую колбу емкостью один литр, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают последовательно 16.2 г (0.1 моль) бензотиофен-3-карбальдегида, 14.7 г (0.11 моль) роданина, 24.6 г (0.3. моль) ацетата натрия безводного и 160 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают с перемешиванием на масляной бане при 115°C в течение трех часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и приливают в один прием 600 мл воды, после чего перемешивают при комнатной температуре три часа и фильтруют и сушат до постоянного веса.

ЖХМС (ЭУ) для C12H7NO2S2, (М+1)+ рассчитано 277.39, найдено 277.41.

1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6): 7.53 (м., 2Н), 7.89 (с., 1Н), 8.14 (м., 2Н), 13.87 (уш.с., 1Н) м.д..

ИК-спектр (пленка): 3056, 3062, 2941, 1686, 1595, 1553, 1488, 1358, 1295 cm-1;

Пример 5. Синтез 5-(Бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она

Схема 2

Синтез осуществляют аналогично примеру 4 на основе взаимодействия бензофуран-2-карбальдегида и роданина.

ЖХМС (ЭУ) для C12H7NO2S2, (М+1)+ рассчитано 262.31, найдено 262.11.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7.34 (т, J=7.5, 1Н), 7.34 (т, J=7.5, 1Н), 7.48 (т, J=7.7, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 7.72 (д, J=8.3, 1Н), 7.78 (д, J=7.8, 1Н), 13.81 (уш.с, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 33140, 3027, 1691, 1594, 1471, 1430, 1344, 1310, 1287, 1276, 1215, 1187, 1150, 1126 см-1;

Настоящим изобретением также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие как минимум одно соединение, являющееся предметом изобретения, или соль, гидрат или другой сольват такового, и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель. Такие композиции предназначены для лечения и/или предотвращения заболеваний, вызванных бактериями, в частности, бактериями рода Staphylococcus.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для получения лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций, посредством ингибирования процесса полимеризации бактериального белка FtsZ, в том числе вызванных стафилококком, в частности, золотистым стафилококком.

Такие лекарственные средства и фармацевтические композиции, включающие соединения данного изобретения, могут быть получены способами, которые сами по себе известны. Обычно действующее вещество будет составлять от 0,5 до 15 мас. % препарата, более точно от 5 до 10 мас. %.

Пример 6. Получение лекарственного средства в форме таблеток

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 7. Получение лекарственного средства в форме капсул

Тщательно смешивают 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 8. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций

Смешивают 500 мг 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Еще одним аспектом изобретения является использование соединений по настоящему изобретению и полученных фармацевтических композиций и лекарственных средств в способе профилактики и лечения различных инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, у животных и людей путем их введения в терапевтически эффективном количестве. В частности, к таким заболеваниям относятся инфекционные заболевания, вызванные деятельностью патогенов рода Staphylococcus, которыми являются стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго, флегмона), стафилококковые инфекции дыхательных путей (стафилококковая пневмония, эмпиема, стафилококковая ангина), стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов, а также интоксикации, вызванные деятельностью стафилококков (токсический шок, болезнь Риттера, стафилококковый пищевой токсикоз).

1. Применение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации.

2. Применение по п. 1, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную бактериями рода Staphylococcus.

3. Применение по п. 2, в котором бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.

4. Применение по п. 2, в котором бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.

5. Применение по п. 4, в котором интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.

6. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации, содержащая терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой бактериальная инфекция вызвана бактериями рода Staphylococcus.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей, стафилококковые инфекции дыхательных путей, стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей представляют собой фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго или флегмону.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой стафилококковые инфекции дыхательных путей представляют собой стафилококковую пневмонию, эмпиему или стафилококковую ангину.

12. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложена кристаллические частицы, содержащие (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфат, имеющие рентгенограмму, характеризующуюся пиками при 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8° и 28.2°, а также составы на их основе, пригодные для использования в фармацевтической промышленности.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв. Антимикробный гель для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв содержит альфа-дефензин-1 (HNP-1), ПЭГ 12 диметикон, гелеобразователь, триэтаноламин и воду очищенную.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения пальцевого дерматита и язвы подошвы крупного рогатого скота в виде мази, состоящий из мазевой основы и действующего вещества - медного купороса, цинка оксида, отличающийся тем, что действующее вещество дополнительно содержит салициловую кислоту, морскую соль и микрочастицы серебра при следующем соотношении компонентов, мас.%: медный купорос 35-45; цинка оксид 7-9; салициловая кислота 2-2,5; морская соль 1-1,5; микрочастицы серебра 0,0001; мазевая основа - остальное.

Изобретение относится к области медицины, в частности, к технологии получения углеродных сорбентов и раскрывает способ получения углеродного сорбента, обладающего антибактериальной и антимикотической активностью.

Изобретение относится к борсодержащему соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру: В формуле (I) L представляет собой связь, -CR1R2-, >С=O, или =CR1-; М представляет собой связь или -N(R4)-; m равно 0 или 1; n равно 0 или 1; при условии, что, когда n равно 0, то М представляет собой связь; p равно 1 или 2; X1 представляет собой -OH; Z представляет собой >С=O; СусА представляет собой циклобутан, циклопентан или циклогексан; Ra, Rb и Rc представляют собой атом водорода; каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила и -NR4R5, R3 представляет собой атом водорода; Rd выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-C6 алкила; каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, C1-С6 алкил(3-6-членного циклоалкила) и C1-С6 алкил(5-6-членного гетероарила); или R4 и R5, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены; каждый R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкила, -ОН, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)OR5, -C(O)OR5 и -NR4SO2R5; каждый R10 независимо представляет собой C1-С6-алкил; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, --(3-6-членный гетероциклил)NR4R5, -(3-6-членный гетероциклил)N(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)v(5-6-членный гетероарил), -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил), -NR4(CR6R7)vNR5-(5-6-членный гетероарил) и -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил)-C(=NR5)NR4R5; и v равно 1, 2 или 3.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и предназначено для производства из растительного сырья композитных лекарственных средств комплексного антибактериального и детоксикационного действия.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к применению катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли для ускорения заживления раны ткани или к его применению для производства медикамента для ускорения заживления раны ткани, при этом указанное CSA соединение имеет формулу (Ia) где R3, R7 и R12 независимо представляют собой незамещенный (С1-С5)-аминоалкилокси или незамещенный (C1-C5)-аминоалкилкарбоксил, а R18 является незамещенным (С1-С16)-алкиламино-(С1-С5)-алкилом, незамещенным ди(С1-С5алкил)амино-(С1-С5)-алкилом, С6-алкоксикарбонил-С4-алкилом, С8-алкоксикарбонил-С4-алкилом, незамещенным (C1-C16)-алкилкарбокси-(С1-С5)-алкилом или незамещенным С-карбокси-С4-алкилом.
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения стертых форм дизентерии. Для этого вводят нифуроксазид в дозе 200 мг 4 раза в день в течение 7 дней, полиоксидоний 6 мг в/м в течение 5 дней и бифиформ по 2 капсулы 3 раза в день в течение 10 дней.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения экстракта из коры дуба, подавляющего зоопатогенные бактерии. Способ получения экстракта из коры дуба, подавляющего зоопатогенные бактерии, включающий обработку предварительно измельченной коры дуба электрохимически активированным катодным водным раствором с рН 7-8 Eh=-300…-450 мВ, при оптимальном соотношении сырье-раствор 1:8-1:15, при постоянном перемешивании в течение не менее 600 сек, и последующую обработку подготовленной суспензии ультразвуком с частотой 22 кГц и интенсивностью ультразвукового воздействия в течение 50-70 Вт/см2 в течение 420-600 сек.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III): где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил, причем заместители R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -C3-C12-циклоалкил; А выбирается независимо и представляет собой: или причем звездочкой указано место присоединения заместителей; B выбирается независимо и представляет собой: причем звездочкой указано место присоединения заместителей; каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген; Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=O)-RL; RL выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения), для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, в частности острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, гепатоклеточных карцином и аденокарцином легкого.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле (I) R1 представляет собой низший алкил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним R1', циклоалкил или пиридил; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH2 или циано; R2 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R3 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R4 отсутствует или представляет собой морфолинил-низший алкиленил; X представляет собой СН или N; и Y представляет собой СН или N.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН; при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N; X3 представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному бензоазепина формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или , где А отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R6 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, пятичленную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R4 представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит один атом азота, два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и может содержать низшую алкильную группу); и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IVa): или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер. В формуле (IVa): (i) R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-20-членный гетероциклил и R4 представляет собой водород; или (ii) R3 и R4 вместе образуют двойную связь и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-20-членный гетероарил; R2 представляет собой водород, C1-6алкил или отсутствует; R5 представляет собой водород; R6 и R7 представляют собой водород; m равно 0; n равно 1; и где гетероциклил или гетероарил могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6алкила.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к стоматологии, и представляет собой противовоспалительное средство для профилактики и лечения пародонтита, содержащее мелатонин в качестве основного действующего вещества, отличающееся тем, что оно представлено в форме раствора для полоскания, который содержит водные экстракты зверобоя обыкновенного, лапчатки белой и тысячелистника обыкновенного, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием, в качестве подсластителя содержит сорбитол, в качестве консерванта - бензоат натрия, а также воду дистиллированную, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций иили бактериальной интоксикации. Соединение 5--2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения иили предупреждения развития бактериальной инфекции иили бактериальной интоксикации. Также обеспечивается фармацевтическая композиция для лечения иили предупреждения развития бактериальной инфекции иили бактериальной интоксикации, содержащая терапевтически эффективное количество 5--2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель иили наполнитель. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения и предупреждения развития бактериальных инфекций и интоксикаций, вызванных бактериями рода Staphylococcus, в том числе золотистым стафилококком. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 8 пр.

Наверх