Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для индуцирования и поддержания пищевого кетоза, содержащую как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир в количестве от 5 до 50 г, а также как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата в количестве от 2 до 50 г, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата. Изобретение обеспечивает существенное улучшение показателей метаболических биомаркеров, связанных с резистентностью к инсулину, диабетом, снижением массы тела и физической работоспособностью в короткий период времени, приводит к статистически значимому повышению уровня кетонов в крови и снижению уровня глюкозы в крови, не оказывает негативного влияния на липидный профиль. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 5 пр., 6 табл., 14 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СООТВЕТСТВУЮЩУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка представляет собой обычную заявку для предварительной патентной заявки в США №61/803,203 под названием «Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза», поданной 19 марта 2013 года, и предварительной патентной заявки США №61/926,664 под названием «Способы поддержания пищевого кетоза и его влияние на липидный профиль», поданной 13 января 2014 года, текст которых вводится в настоящий документ посредством ссылки на них.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКЕ

Настоящее изобретение было сделано при государственной поддержке в форме Гранта №N00014-13-1-0062, выданного Управлением военно-морских исследований при Министерстве обороны США. Правительство имеет определенные права на это изобретение.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится области применения предшественников кетоновых тел для быстрого повышения и поддержания уровня кетоновых тел в крови и к способам содействия переходу организма в состояние пищевого кетоза. Если говорить конкретно, предлагается использовать комбинацию среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) с минеральными солями бета-гидроксибутирата (βГБ) качестве простого и ускоренного способа индуцирования и поддержания пищевого кетоза.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пищевой или терапевтический кетоз - это физиологическое состояние, характеризующееся повышение уровня кетоновых тел в крови (как правило, выше 0,5 ммоль/л) вследствие соблюдение кетогенной диеты, ограничения потребления калорий, терапевтического голодания и (или) дополнения диеты предшественниками кетоновых тел. Кетоновые тела представляют собой альтернативные источники энергии как для периферических тканей, так и для центральной нервной систем. Два наиболее широко распространенных и с физиологической точки зрения наиболее значимых кетоновых тел - это ацетоацетат и β-гидроксибутират (βГБ), а третье кетоновое тело, ацетон, образуется в качестве побочного продукта при выдыхании воздуха из легких. При пищевом или терапевтическом кетозе организм продуцирует кетоновые тела на уровне 2-16 ммоль/л. Метаболизм кетоновых тел характеризуется противосудорожным эффектом, усилением обмена веществ в тканях головного мозга, нейропротективными, мышцесберегающими свойствами и повышением умственной и физической работоспособности. Подтвержденное научными данными повышение эффективности клеточного метаболизма, регулируемое посредством дополнения диеты добавками, содержащими кетоны, способно оказать благоприятное воздействие на физическое, умственное, психологическое здоровье, психологическую устойчивость военнослужащих во время боевых действий, а также способно оказать длительное воздействие на состояние здоровья с точки зрения возникновения распространенных предотвратимых заболеваний, таких как ожирение, нейродегенеративные заболевания, диабет и злокачественные новообразования.

В нормальных условиях соблюдения стандартного американского рациона питания головной мозг получает энергию для осуществления своих обменных процессов исключительно за счет метаболизма глюкозы. Несмотря на то, что масса головного мозга составляет только 2% массы тела, на него приходится 25% общего потребления глюкозы. В периоды ограничения доступа к глюкозе вследствие голодания, ограничения потребления калорий или углеводов, что происходит при соблюдении кетоновой диеты, кетоны способны заменить глюкозу и удовлетворить большинство потребностей головного мозга с точки зрения метаболической энергии (>50%). При углеводном голодании снижается доступность глюкозы, что приводит к смещению метаболизма в сторону бета-окисления жирных кислот и выработке кетоновых тел для поддержания энергетического гомеостаза.

К пищевым углеводам (углеводам) относятся простые сахара, например, столовый сахар (сахароза), и сложные углеводы (крахмал), содержащиеся в таких пищевых продуктах, как картофель и паста. За последние два столетия в западных странах уровень потребления углеводов и cахаров значительно повысился. При потреблении человеком cахаров и углеводов поджелудочная железа вырабатывает инсулин - гормон, с помощью которого сахара и углеводы преобразуются в глюкозу. Глюкоза в свою очередь используется организмом в качестве источника «топлива». В рационах питания большинства западных стран глюкоза - это основной источник энергии для организма.

В периоды голодания, чрезмерных физических нагрузок и (или) низкого потребления углеводов запасы глюкозы в организме стремительно расходуются и быстро истощаются. Невозможность восполнения запасов глюкозы по мере их истощения вынуждает организм обратиться к альтернативному способу выработки энергии - посредством образования кетоновых тел. Каждая клетка организма способна использовать кетоновые тела в качестве заместительного источника энергии для удовлетворения энергетических потребностей организма, в том числе потребностей головного мозга. При длительном голодании, например, уровень кетонов в крови повышается до 2-3 ммоль/л. Общепризнанным является тот факт, что при повышении уровня кетонов в крови до значений выше 0,5 ммоль/л сердце, головной мозг и периферические ткани начинают использовать кетоновые тела (бета-гидроксибутират и ацетоацетат) в качестве основного источника энергии. Такое состояние называют кетозом или «пищевым кетозом». Если не следует путать с диабетическим или алкогольным кетоацидозом, который характеризуется стремительным накоплением кетоновых тел и сопровождается снижением уровня pH крови. Диабетический кетоацидоз сопровождается отсутствием выработки инсулина, что происходит в больных диабетом 1-го типа. Кетоацидоз, как правило, приводит к повышению уровня кетонов в крови выше 25 ммоль/л в сочетании с нарушением обменных процессов и нарушением электролитного баланса.

При кетозе организм сжигает значительное количество жира для получения энергии. Это происходит за счет использования запасов жира в организме для создания водорастворимых кетоновых тел бета-гидроксибутирата (βГБ) и ацетоацетата (также известного под названием ацетилацетонат). Эти кетоновые тела затем используются организмом в качестве основного источника энергии.

Организм входит в состояние кетоза при отсутствии пищевого источника глюкозы или сахара и истощении его запасов гликогена. Это, как правило, происходит при голодании, физической нагрузке и (или) соблюдении кетогенной диеты с ограниченным потребление углеводов. После перехода в состояние кетоза организм начинает расщеплять жиры до жирных кислот и глицерина и преобразует жирные кислоты в молекулы ацетил-КоА, которые в конечном итоге преобразуются в печени в кетоновые тела. Другими словами, в процессе кетогенного метаболизма в печени организм использует в качестве основного источника энергии жиры, поступающие с пищей и хранящиеся в организме. Следовательно в состоянии кетоза может быть легко вызвано сокращение жировой массы тела посредством снижения потребления жиров с пищей и регулирования поступления углеводов до низких значений, достаточных для поддержания кетоза.

Влияние кетоза на умственную и физическую работоспособность

Результаты исследований работоспособности у крыс, мышей и людей свидетельствуют о улучшении двигательной функции, повышении выносливости и улучшении когнитивной функции при добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов. У крыс, получавших добавки с содержанием кетонов, достигнута устойчивая сердечно-легочная и неврологическая деятельность в экстремальных условиях окислительного стресса (гипероксии). Многие люди, соблюдающие кетогенную диету, сообщают о повышении ясности мышления, улучшении способности к выполнению нескольких задач и поддержании более благоприятного и уравновешенного настроения.

Кроме того, кетогенная диета оказывает благоприятное воздействие с точки зрения замедления старения и стабилизации настроения. Результаты проведенных недавно исследований на животных свидетельствуют о повышении работоспособности с точки зрения продолжительности периода сохранения выносливости, объема потребляемого кислорода, частоты сердечных сокращений, уровня лактата в крови и выработки энергии при повышении уровня кетонов.

Терапевтический кетоз и улучшение течения болезни

Установлено, что кетогенная диета эффективна при лечении нарушений, связанных с неподдающимися лекарственной терапии судорогами. Данный терапевтический способ хорошо применяется как у детей, так и у взрослых. Кетогенная диета используется для лечения не поддающихся купированию судорог у детей начиная с 1920-х гг. В настоящее время проводятся исследования по оценке этой диеты как средства лечения обширного перечня патологических состояний от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета II типа до злокачественных новообразования и неврологических нарушений, например, бокового амиотрофического склероз (БАС) и травматического повреждения головного мозга. Метаболические адаптации на фоне соблюдения кетогенной диеты приводят к улучшению функции митохондрий, снижению выработки активных форм кислорода (АФК), снижению воспаления и повышению активности нейротрофических факторов. На основании этого предлагается применять кетоны также для лечения травматического повреждения головного мозга. Кроме того, результаты некоторых исследований позволяют предположить, некоторые раковые клетки не способны существовать на кетонах, поэтому продолжается изучение применения терапевтического кетоза для лечения злокачественных новообразований.

В соответствии с изложенной информацией, диеты с потреблением среднецепочечных триглицеридов применялись для ослабления симптомов болезни Альцгеймера и деменции в рамках исследований по оценке влияния кетоза на когнитивную функцию и работоспособность, например, в рамках исследования Henderson, et al. (Патент США №8426468). Поскольку болезнь Альцгеймера характеризуется снижением нейронного метаболизма и снижением доступности глюкозы для нейронов, было высказано предположение о том, что повышение уровня кетоновых тел у таких пациентов обеспечивает нейроны альтернативным источником энергии. Липазы гидролизуют среднецепочечные триглицериды до среднецепочечных жирных кислот в двенадцатиперстной кишке, обеспечивая всасывание среднецепочечных жирных кислот, которые впоследствии окисляются в печени и образуют кетоновые тела. В качестве альтернативного варианта исследователи Henderson et al. предложили внутривенное введение среднецепочечных триглицеридов, среднецепочечных жирных кислот или кетоновых тел. Благодаря повышению уровня кетонов в крови нейроны получают дополнительную энергию в ситуациях, когда глюкоза оказывается для нейрона недоступна, например, при болезни Альцгеймера. Исследователь Henderson (Патент США №8124589) применял пероральные композиции среднецепочечных триглицеридов для лечения возрастных нарушений памяти, тем самым вызывая повышение уровня кетонов в крови. Исследователь Veech (Патент США №6323237) также сообщал о применении композиций с содержанием кетонов тел для лечения поражения нейронов и также установил пользу применения таких композиций с точки зрения повышения эффективности работы сердца, предоставления дополнительного источника энергии пациентам, страдающим диабетом и имеющим резистентность к инсулину. К таким композициям относятся эфиры и полимеры. Поскольку милоидные белки, отвечающие за развитие болезни Альцгеймера, блокируют пируватдегидрогеназу, которая участвует в метаболизме глюкозы, полезными источниками энергии становятся кетоновые тела, например, D-β-3-гидроксибутират, ацетоацетат и производные указанных соединений.

Кетогенные диеты и снижение массы тела

Кетогенная диета - это рацион питания с высоким потреблением жиров и низким потреблением углеводов при умеренном уровне потребления белков (приблизительно 1-2 г/кг). Классическая кетогенная диета заключается в строгом соблюдении схемы потребления 4 частей жиров на 1 часть белка при потреблении менее 25-50 г углеводов в сутки. Было высказано предположение о том, что оптимальным соотношением питательных макроэлементов для соблюдения кетогенной диеты является потребление 65-85% калорий из жиров, 10-20% калорий из белков и 5% калорий из углеводов.

Значительным преимуществом снижения массы тела при соблюдении кетогенной диеты является тот факт, что соблюдение кетогенной диеты может привести к сокращению жировых запасов организма при сохранении и защите мышечной массы. В рамках некоторых исследований высказывались предположения о том, что мышцесберегающие свойства кетогенной диеты приводят к улучшению физической работоспособности. Спортсмены, у которых поддерживается состояние пищевого кетоза, имеют пониженный уровень инсулина и более эффективно используют жирные кислоты и кетоны для выработки энергии, эффективно сохраняя при этом глюкозы в крови, благодаря чему оптимизируется и продлевается физическая и умственная работоспособность. Такое состояние называют «кето-адаптацией». Кето-адаптация происходит при адаптации организма к кетозу посредством наращивания необходимых для сжигания жиров ферментов, с целью приспособления организма к кетозу меняется уровень гормонов, сокращаются запасы гликогена в мышечной ткани и печени и уменьшается содержание воды в теле.

У людей, соблюдающих стандартный американский рацион питания, можно ожидать достижения пика окисления жиров при физической нагрузке с потребление 60-65% от их максимального потребления кислорода (VO2 макс); более высокие физические нагрузки вызывают затем истощение запасов гликогена. У людей в кето-адаптацией пропорционально чаще в качестве источника энергии используются жиры и кетоны (сберегающие гликоген), они способны к смещению пика VO2 к более высоким значениям и следовательно дольше сохраняют работоспособность. Для перехода к состоянию кето-адаптации (уровень кетонов в крови выше 0,5 ммоль/л), как правило, требуется от 1 до 2 недель строгого ограничения потребления углеводов (менее 25 г в сутки) и умеренного ограничения потребления белков (1 г/кг в сутки) при сбалансированном поступлении питательных макроэлементов из жиров. Устойчивое физиологическое снижение уровня глюкозы и инсулина необходимо для устойчивого образования кетонов в печени, что у большинства людей достигается достаточно непросто.

Исследователь Vlahakos (Патент США №6613356) предлагает композицию для снижения массы тела на основе ионов n-бутирата или родственных соединений. Масляная кислота стимулирует рецепторы желудка, создавая ощущение наполненности желудка и застоя в нем пищи. Таким образом, употребление предшественников масляной кислоты перед приемом пищи снижает количество потребляемой пищи. Результаты испытаний показали, что применение этих композиций привело к улучшению способности пациентов к выдерживанию интенсивных физических нагрузок, улучшению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии и снижению утомляемости.

Другим преимуществом снижения массы тела посредством соблюдения кетогенной диеты является факт снижения чувства голода при кетозе. В действительности, голод - это основной барьер, часто препятствующий соблюдению традиционной диеты с ограничением калорий.

Несмотря на множество благоприятных последствий соблюдения кетогенной диеты и поддержания состояния пищевого кетоза для здоровья, по-прежнему остаются значимые факторы, препятствующие ведению кетогенного образа жизни. Одним из таких факторов является сложность перехода в кетогенное состояние. Наиболее быстрым способом истощения запасов глюкозы в организме является голодание в сочетании с физическими нагрузками. Это физически и эмоционально трудно, даже для самых мотивированных и дисциплинированных людей.

Широко публикуются отдельные отчеты, в которых описаны трудности входа в состояние кетоза при использовании пищевого подхода. Характерный пример: сообщалось об отсутствии влияния на уровень кетонов в крови через четыре дня строгого соблюдения кетогенной диеты (80% жиров / 20% белков; 90% поддерживающих калорий, менее 15 грамм углеводов в сутки). Также соблюдение кетогенной недели характеризуется ощущением очень сильного голода без появления чувства сытости во время приема пищи до увеличения потребления углеводов до 100-200 г в сутки.

Возможность увеличения количества людей, способных оценить важные преимущества кетоза в значительной степени ограничены их способностью войти в состояние кетоза. Настоящее изобретение дает возможность для более широкому кругу людей быстро и просто входить в состояние кетоза и придерживаться кетогенного образа жизни без физиологических и эмоциональных трудностей, характерных для перехода к состоянию кетоза и его поддержания.

Кроме того, переход в состояние кетоза у многих людей вызывает сонливость, ощущение слабости и головокружения, это неприятное физиологическое и психическое состояние обычно называют «низкоуглеводным гриппом». Некоторые исследователи предполагают, что таким переходные симптомы могут сохраняться в течение двух-трех недель. При потреблении углеводов выше ограниченного количества незамедлительно происходит возврат к использованию глюкозы и переход к состоянию кетоза следует начинать заново.

Симптомы, сопровождающие переход с рациона питания с высоким содержанием сахара и углеводов к состояние кетоза, зависят от физиологических особенностей конкретного человека. Так, у некоторых людей при переходе в состояние кетоза возможно возникновение минимального дискомфорта. С другой стороны, однако, у некоторых людей эти симптомы могут достигать такой степени интенсивности, что могут показаться непреодолимым препятствием для входа в состояние кетоза и ощущения его благоприятного воздействия на здоровье, достижение которого возможно при поддержании состояния кетоза. Те или иные из указанных симптомов испытывают большинство людей, пытающих индуцировать кетоз через различные комбинации диеты, голодания и физической нагрузки.

Поскольку присутствие кетонов в крови можно без труда измерить посредством выполнения анализа мочи с помощью одной из нескольких коммерческих тест-полосок для определения кетонов, люди, стремящиеся перейти в состояние кетоза, могут с легкостью отслеживать свой прогресс. Как и люди, соблюдающие традиционную диету, могут самостоятельно определять массу тела и получать положительный настрой, отмечая снижение массы тела, так и те, кто стремится перейти в состояние кетоза, могут поощрять себя, измеряя уровень кетонов в крови. Однако для появления измеряемого повышения уровня кетонов в крови, обнаруживаемого с помощью анализа мочи, при переходе в состояние кетоза может потребоваться от нескольких дней до двух и более недель. Отсутствие измеряемого прогресса может стать еще одним препятствием при переходе в состояние кетоза.

Для соблюдения кетогенной диеты необходимо существенно сократить потребление всех сахаров и углеводов с пищей. Для тех, кто привык получать удовольствие при поедании тортов, конфет, хлеба и других некетогенных продуктов, необходимость модификации рациона питания может представлять дополнительное препятствие при переходе в состояние пищевого кетоза. При надлежащем информировании и заблаговременном планировании внедрение кетогенного рациона питания в домашних условиях для многих людей вполне возможно. Тем не менее, поскольку обеды в заведениях общественного питания для многих людей является элементом общественной жизни, для соблюдения кетогенной диеты в таких социальных условиях требуется дополнительное информирование, человек может быть помещен в неудобную социальную ситуацию. Что служит еще одним препятствием для повсеместного внедрения кетогенной диеты. Кроме того, в современном обществе принято много путешествовать. От заядлого путешественника при соблюдении кетогенной диеты, как правило, требуется либо возить необходимые продукты питания с собой, либо пытаться соблюдать кетогенную диету в условиях ограниченного (если таковые вообще есть) наличия кетогенных продуктов.

Высказывалось предположение о том, что упростить переход в состояние кетоза можно с помощью приема кетогенных пищевых продуктов медицинского назначения или экзогенных добавок с содержанием кетонов. Тем не менее, кетогенные жиры, например, масло с содержанием среднецепочечных триглицеридов (масло с содержанием СЦТ), как правило, недостаточно хорошо переносится желудочно-кишечной системой в тех количествах, необходимых для индуцирования кетоза. Кроме того, пероральное применение βГБ и ацетоацетата в форме свободной кислоты - дорогой и неэффективный способ достижения устойчивого кетоза. Предлагалось буферизировать βГБ в форме свободной кислоты солями натрия, однако это потенциально вызывает вредную перегрузку натрием и нарушение минерального баланса при терапевтическом уровне кетоза, а также в целом оказывает неэффективным при профилактике судорог у подопытных животных. Соли кетонов при сбалансированном потреблении минеральных веществ необходимы для профилактики перегрузки натрием, однако такие минеральные соли кетонов еще не разработаны или не представлены в продаже.

Высказывались соображения по поводу кетогенных диет, повышающих уровень общего холестерина и триглицеридов при снижении уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Этот липидный профиль является ключевым фактором прогнозирования состояния сердца: очаги атеросклероза, липидные полоски и фиброзные бляшки в аорте и коронарных артериях. Этот факт носит более ограничительный характер при применении кетогенной диеты для лечения взрослых пациентов. Исходя из широкого терапевтического потенциала соблюдения кетогенного образа жизни потребность в разработке пероральной добавки с содержанием кетонов, способной безопасно повысить уровень кетонов в крови до терапевтических значений пищевого кетоза без строго ограничения питания и сопутствующих побочных явлений как никогда высока.

Таким образом, необходимо создать композицию и разработать соответствующую схему лечения и способ поддержания соблюдения этой схемы, позволяющих быстро достичь у пациента состояния кетоза и поддерживать кетоз без воспринимаемого влияния или с незначительным влиянием на физиологическое и психическое состояние пациента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кетогенная диета эффективна при повышении уровня кетонов в крови и потенциально имеет широкую область применения, однако для достижения преимуществ по этим показаниям указанную диету необходимо строго соблюдать. Настоящее изобретение предлагает стратегию повышения и поддержания уровня кетоновых тел в крови посредством применения новых комбинаций кетогенных добавок и обеспечивает быстрое и устойчивое повышение уровня кетонов в крови после однократного перорального применения. Изобретение основано на благоприятном воздействии устойчивого кетоза на метаболические и физиологические процессы (например, кето-адаптация), кетоны используются в качестве альтернативного источника энергии с целью улучшения обменных процессов, повышения физической работоспособности и содействия профилактике заболеваний.

Таким образом, раскрывается информация о композиции предшественников кетонов, в состав которой входит как минимум одна среднецепочечная жирная кислота или ее эфир, например, среднецепочечный триглицерид, и источник или предшественник β-гидроксибутирата. Существует множество источников кетонов и кетогенных предшественников. К не имеющим ограничительного характера примера соединений бета-гидроксибутирата относятся соли бета-гидроксибутирата, а именно натриевая соль бета-гидроксибутирата и аргининовая соль бета-гидроксибутирата, калиевая соль бета-гидроксибутирата, кальциевая соль бета-гидроксибутирата, магниевая соль бета-гидроксибутирата, литиевая соль бета-гидроксибутирата, гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, лизиновая соль бета-гидроксибутирата, гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, кератиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата, цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата, натриевая соль бета-гидроксибутирата, калиевая соль бета-гидроксибутирата, кальциевая соль бета-гидроксибутирата, магниевая соль бета-гидроксибутирата и комбинации солей. К не имеющим ограничительного характера примерам комбинации солей бета-гидроксибутирата относится натриевая соль бета-гидроксибутирата и аргининовая соль бета-гидроксибутирата, или натриевая соль бета-гидроксибутирата и калиевая соль бета-гидроксибутирата. К другим источникам кетона β-гидроксибутирата относится, без ограничения области изобретения, 1,3-бутандиол, этилацетоацетат и этил-бета-гидроксибутират. Соединения факультативно применяются в дозе от 2 до 50 грамм, от 5 до 30 грамм или от 10 до 20 грамм. Например, соединения кетона факультативно применяются в дозе 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 или 50 грамм.

В некоторых вариантах изобретения в качестве соединение бета-гидроксибутирата используется гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, креатиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата или цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата. Соединение факультативно содержит рацемический DL-бета-гидроксибутират или R-бета-гидроксибутират с одним изомером.

Также предполагается, что дополнительные предшественник кетонов или добавки с содержанием кетонов могут быть использованы в комбинации с бета-гидроксибутиратом и среднецепочечными триглицеридами. К числу таких дополнительных предшественников кетонов и добавок с содержанием кетонов могут относится ацетоацетат, кетоновые эфиры и другие соединения, вызывающие повышение кетонов в крови.

Как отмечалось, многие субъекты, особенно женщины, испытывают сонливость, слабость и головокружение, это состояние часто называют «низкоуглеводным гриппом», оно вызывается отменой потребления глюкозы головным мозгом и истощением запасов минеральных веществ, особенной натрия и калия, в плазме крови при входе в состояние кетоза путем соблюдения кетогенной диеты. Указанные симптомы могут ослабляться или купироваться при достаточном поступлении натрия, калия, кальция и магния. Дополнительное применение минеральных веществ препятствует истощению запасов калия через почечно-надпочечниковый метаболический путь альдестерона. Таким образом, данное изобретение предполагает факультативное использование минеральных солей бета-гидроксибутирата (βГБ). Минеральные соли βГБ описаны выше и включают в себя, без ограничения области изобретения, калиевую соль βГБ, натриевую соль βГБ, кальциевую соль βГБ, магниевую соль βГБ, литиевую соль βГБ и все иные возможные нетоксичные минеральные соли βГБ. К органическим солям βГБ относятся, без ограничения области изобретения, соли органических оснований, например, аргининовая соль βГБ, лизиновая соль βГБ, гистидиновая соль βГБ, орнитиновая соль βГБ, кератиновая соль βГБ, агматиновая соль βГБ и цитруллиновая соль βГБ. Соли могут содержать рацемический DL-бета-гидроксибутират или R-бета-гидроксибутират с одним изомером.

К числу не имеющих ограничительного характера примеров и источников среднецепочечной жирной кислоты или ее эфира, например, среднецепочечного триглицерида, относится кокосовое масло, порошок кокосового молока, фракционированное кокосовое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, каприловая кислота, изолированные среднецепочечные жирные кислоты, например, изолированная гексановая кислота, изолированная октановая кислота, изолированная декановая кислота, среднецепочечные триглицериды, либо очищенные, либо в естественном виде, например, кокосовое масло, и эфирные производные среднецепочечных жирных кислот, этоксилированный триглицерид еноновые производные триглицерида, альдегидные производные триглицеридов, производные моноглицерида и производные триглицеридов, а также соли среднецепочечных триглицеридов. К числу эфирных производных факультативно относятся производные алкиловых эфиров, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил и т.п. Масла могут быть подвергнуты распылительной сушке на твердую подложку, например, мальтодекстрин, для улучшения доставки продукта в форме порошка. Как минимум один среднецепочечный триглицерид факультативно применяется в дозе от 5 до 50 грамм, от 10 до 40 грамм или от 15 до 30 грамм. Пример, не имеющий ограничительного характера: среднецепочечный триглицерид вводится в дозе 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 40 грамм.

Композиция факультативно включает в себя как минимум одну нетоксичную минеральную соль. К числу не имеющих ограничительной силы примеров минералов относится Na, Mg, V, К, Cr, Mn, Со, Cu, Zn, As, Mo и Se, связанные с ионом хлора, сульфатом, йодом, бромом и другим известным в данной области ионом. Например, хлорид натрия, сульфид цинка, йодид калия.

Предшественников кетонов рекомендуется применять внутрь вместе с пищевыми субстратами, такими как свободные аминокислоты, метаболиты аминокислот, витамины, минералы, электролиты и метаболические оптимизаторы, например, никотинамидадениндинуклеотид, растворимый убихинол, тетрагидробиопетерин, альфа-кетоглутаровая кислота, карнитин и (или) альфа-липоевая кислота, пищевые кофакторы, кальциевая соль бета-метил-бета-гидроксибутират, альфа-кетоглутарат аргинина, натриевая соль R-альфа-липоевой кислоты, тиамин, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензоат натрия, сорбат калия, ацесульфам K, аспартам, ксантановая камедь или комбинация указанных компонентов. К примерам пищевых кофакторов, не имеющим ограничительного характера, относится R-альфа-липоевая кислота, ацетил-1-карнитин, кетоизокапроат, альфа-кетоглутарат, альфа-гидроксиизокапроат, креатин, аминокислоты с разветвленными цепями (лейцин, изолейцин, валин), бета-гидрокси-бета-метилбутират (ГМБ), витамины группы B, витамин C, растворимый убихинол и карнитин, которые улучшают функцию митохондрий. В некоторых вариантах используемая в качестве добавки смесь обеспечивает потребление не более 400 калорий в сутки.

Указанные композиции рекомендуется применять для снижения массы тела и лечения состояния, характеризующегося высоким уровнем глюкозы в крови, и диабета II типа, они способны улучшить общее состояние здоровья пользователя за короткий период времени. При другом варианте осуществления формула на основе соли βГБ / среднецепочечного триглицерида применяется для усиления снижения массы тела качестве тонизирующего средства для головного мозга, для повышения работоспособности спортсменов, улучшения профилактики заболеваний, связанных с нарушением метаболической функции, дефектом митохондрий и резистентностью к инсулину, в качестве дополнения к кетогенной диете, в качестве добавки для замедления старения и по другим показаниям, связанным с улучшением метаболических процессов. Композиция на основе комбинации βГБ/СЦТ факультативно применяется в виде смеси в соотношении от 1:1 до 1:2 для повышения уровня кетонов в крови до уровня, который считается соответствующим состоянию пищевого кетоза. Применять композицию можно как с ограничением рациона питания, так и без него. В некоторых вариантах пациенту рекомендуется соблюдать кетогенную диету, которая ограничивает потребление углеводов и белков, в течение периода применения композиции βГБ/СЦТ. В конкретных вариантах осуществления пациент ограничивает рацион питания до следующего соотношения: около 65% жиров, 25% белков и 10% углеводов. Терапевтический кетоз, достигаемый за счет описанного в настоящем документе изобретения, обеспечивает быструю и устойчивую кето-адаптацию в качестве метаболической терапии широкого круга метаболических нарушений и обеспечивает пищевую поддержку при терапевтическом голодании, снижении массы тела и повышении работоспособности. Таким образом, композиция факультативно применяется один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки для достижения и (или) поддержания состояния кетоза.

В рамках этого варианта осуществления изобретения предпочтительным способом введения смеси солей βГБ и масла с содержанием СЦТ является пероральный. Продукт может быть доставлен в форме порошковой смеси, готового у употреблению напитка, в виде твердых или мягких желатиновых капсул, сильно спрессованных таблеток, концентрированных гелей и других форм, известных специалистам в данной области. Предпочтительным способом доставки продукта является готовый к употреблению напиток, представляющий собой смесь натриевой и калиевой соли βГБ с порошком кокосового молока. pH напитка может быть скорректирован с помощью лимонной и (или) яблочной кислоты, возможно добавление искусственных подсластителей и ароматизаторов. Напиток должно пройти процедуру гомогенизации и пастеризации.

Поскольку добавки и способы, описанные в рамках настоящего изобретения, предназначены для повышения уровня кетонов в крови, субъект может придерживаться менее строгой диеты с последующим поддержанием состояния кетоза. Таким образом, при последовательном приеме добавки, предусмотренной настоящим изобретением, субъект может допустить случайное нарушение режима потребления углеводов или сахара без значительно нарушения кетогенного состояния. В действительности, поскольку настоящее изобретение предназначено для быстрого и простого перехода в состояние кетоза, если субъекту необходимо прервать соблюдение строгой кетогенной диеты на один или два дня, возврат в состояние кетоза может быть выполнен быстро и без возникновения неприятных симптомов, которые до настоящего времени препятствовали этому процессу.

При приеме добавок, описанных в рамках настоящего изобретения, измеримое повышение уровня кетонов в крови часто может наблюдаться в течение нескольких часов после приема добавки. Это особенно верно в случае соблюдения субъектом кетогенной диеты при приеме добавок. Таким образом, притом, что для достижения измеримого повышения уровня кетонов в крови при соблюдении только кетогенной диеты может потребоваться несколько недель, настоящее изобретение позволяет быстро повысить уровень кетонов в крови до измеримых значений, что может служить поощрением и мотивацией для тех, кто стремится перейти в состояние кетоза.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Для более полного понимания сути изобретения следует привести ссылку на приведенное ниже подробное описание, сделанное в отношении прилагаемых графических материалов, а именно:

Фиг. 1 представляет собой график, изображающий сводные данные о среднем уровне βГБ в крови у человека, получившего соли βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), масло с содержанием СЦТ или комбинацию солей βГБ и масла с содержанием СЦТ через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после перорального введения.

Фиг. 2 представляет собой график, изображающий средние значения уровня βГБ после применения солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ) у мужчины с массой тела 70 кг, находящегося на голодании, один раз в сутки через 30, 60, 120, 240 и 480 минут после перорального введения.

Фиг. 3 представляет собой график, изображающий средние значения уровня βГБ и глюкозы в крови после применения солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ) у мужчины с массой тела 70 кг, находящегося на голодании, один раз в сутки через 30, 60, 120, 240 и 480 минут после применения.

Фиг. 4 представляет собой график, подтверждающий отсутствие влияния добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на липидный профиль. На 0-ой неделе (перед применением) и 4-ой неделе статистически значимых расхождений в уровне общего холестерина между контрольной группой и любой из групп применения исследуемого вещества не отмечалось. Статистический анализ выполнялся способом двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 5 представляет собой график, подтверждающий отсутствие влияния добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на липидный профиль. На 0-ой и 4-ой неделе статистически значимых расхождений в уровне ЛПВП между контрольной группой и любой из групп воздействия не отмечалось. Статистический анализ выполнялся способом двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± SEM.

Фиг. 6 представляет собой график, подтверждающий отсутствие влияния добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на липидный профиль. На 0-ой и 4-ой неделе статистически значимых расхождений в уровне триглицеридов между контрольной группой и любой из групп воздействия не отмечалось. Статистический анализ выполнялся способом двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 7(А) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень кетонов в крови у крыс. При добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови на протяжении 4 недель. (А) 0-ая неделя и (В) 1-ая неделя, добавки с содержанием кетонов вводились животным перорально в дозе из расчета 5 г/кг массы тела. У животных, которым вводили масло с содержанием СЦТ в монорежиме, отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови через 30 минут после введения, оно сохраняло СЦТ статистически значимое повышение уровня кетонов отмечалось через 4 часа. При введении соли βГБ в монорежиме статистически значимого повышения уровня кетонов не отмечалось. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 8(А) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень кетонов в крови у крыс. При добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови на протяжении 4 недель. На 2-й неделе (фиг. 8 (А)) и 3-й неделе (фиг. 8 (В)) в обеих группах (применение комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ и применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме) доза добавки с содержанием кетонов была увеличена до 10 г/кг массы тела. Статистически значимое повышение уровня кетонов в крови отмечалось через 30 минут и сохранялось в течение 12 часов, при этом в группе применения комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ пиковая концентрация отмечалась через 8 часов, а в группе применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме пиковая концентрация отмечалась через 4 часа. При применении масла с содержанием СЦТ в монорежиме статистически значимое повышение уровня кетонов в крови начиналось через 30 минут после введения добавки и сохранялось в течение 8 часов. При воздействии комбинацией соли βГБ/масла с содержанием СЦТ статистически значимое повышение уровня кетонов в крови происходило через 4 часа. При применении соли βГБ в монорежиме статистически значимого повышения уровня кетонов не отмечалось. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 9 представляет собой график, отображающий влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень кетонов в крови у крыс. При добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови на протяжении 4 недель. На 4-ой неделе в обеих группах (применение комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ и применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме) доза добавки с содержанием кетонов была увеличена до 10 г/кг массы тела. Статистически значимое повышение уровня кетонов в крови отмечалось через 30 минут и сохранялось в течение 12 часов, при этом в группе применения комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ пиковая концентрация отмечалась через 8 часов, а в группе применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме пиковая концентрация отмечалась через 4 часа. При применении масла с содержанием СЦТ в монорежиме статистически значимое повышение уровня кетонов в крови начиналось через 30 минут после введения добавки и сохранялось в течение 8 часов. При воздействии комбинацией соли βГБ/масла с содержанием СЦТ статистически значимое повышение уровня кетонов в крови происходило через 4 часа. При применении соли βГБ в монорежиме статистически значимого повышения уровня кетонов не отмечалось. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 10(A) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы в крови у крыс на (А) 0-ой и (В) 1-ой неделе. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 11(A) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы в крови у крыс на (А) 2-ой и (В) 3-ей неделе. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 12 представляет собой график, отображающий влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы в крови у крыс на 4 неделе. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 13(A) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов у крыс на (А) массу органов и (В) массу печени. На 4-ой неделе у крыс, получавших комбинацию соли βГБ и масла с содержанием СЦТ, и крыс, получавших соль βГБ в монорежиме, отмечалось статистически значимое снижение массы взятых для анализа образцов печени, тогда как у животных в группе применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме отмечалось статистически значимое повышение массы печени. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).

Фиг. 14 представляет собой график, отображающий влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на изменение массы тела крыс.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В приведенном ниже подробном описании предпочтительных вариантов осуществления приводится ссылка на прилагаемые графические материалы, которые являются частью данного текста и в которых представлен способ иллюстрации конкретных вариантов практического осуществления изобретения. Следует иметь в виду, что возможно использование иных вариантов осуществления и возможно внесение структурных изменений с отступлением от области, к которой относится изобретение.

Термины «около» и «приблизительно» рамках настоящего документа обозначают нахождение конкретного значения в допустимом интервале ошибки, что определяется специалистом в данной области и частично зависит от способа измерения или определения значения, то есть ограничений системы измерения, степени прецизионности, необходимой для конкретных целей, например, для фармацевтической формы. Например, термин «около» может означать в рамках 1 или более 1 стандартного отклонения, в соответствии с данной областью. Альтернативный вариант: термин «около» может означать интервал до 20%, предпочтительно до 10%, еще предпочтительнее до 5% и еще предпочтительнее до 1% от данного значения.

Значения концентрации, количества, растворимости и прочие числовые данные в рамках настоящего документа выражаются в формате интервала значений. Следует иметь в виду, что данный формат используется главным образом в целях удобства и краткости, и это положение следует толковать широко, с учетом не только тех числовых значений, которые прямо обозначены в качестве границ интервала, но также с учетом отдельны значений и подинтервалов, входящих в указанный интервал, как если бы такие числовые значения и подинтервалы были прямо указаны. Например, числовой диапазон «приблизительно от 1 приблизительно до 5» включает в себя не только явно выраженные значения «приблизительно от 1» и «приблизительно до 5», но также отдельные значения и подинтервалы, входящие в указанный интервал. Таким образом, указанный числовой интервал включает в себя такие отдельные значения, как 2, 3 и 4, и такие подинтервалы, как 1-3, 2-4, 3-5 и т.п. аналогичный принцип применяется к интервалам, обозначенным только одним числовым значением. Кроме того, подобное толкование следует применять независимо от описываемого интервала или характеристик.

В рамках настоящего документа термин «бета-гидроксибутират», также обозначаемых аббревиатурой βГБ, обозначает карбоновую кислоту с общей формулой СН3СН2ОНСН2СООН, которая может быть использована организмом пациента в качестве источника энергии при низком уровне глюкозы, эта кислота считается кетоновым телом. В рамках настоящего изобретения раскрывается информация о вариантах солей бета-гидроксибутирата.

В рамках настоящего документа термин «пациент» обозначает представителей царства животных, включая млекопитающих, включая, помимо прочего, приматов, в том числе людей, горилл и обезьян, грызунов, включая мышей, рыб, пресмыкающихся и птиц. Пациентом может быть любое животное, нуждающееся в терапии, лечении или профилактике. Термин «лечение», используемый только согласно этому определению, обозначает продолжение соблюдения описанной схемы до разрешения первопричиной заболевания, тогда как термин «терапия» обозначает применение схемы для облегчения одного или нескольких симптомов первопричинного заболевания. Термин «профилактика» обозначает применение описанной схемы для предотвращения возможных явлений, например, повышения уровня глюкозы или возникновения диабета. Термины «пациент» и «субъект» в рамках настоящего документа используются взаимозаменяемо.

Термин «кетоз» в рамках настоящего документа обозначает состояние, при котором уровень кетонов в крови повышает в диапазоне около 0,5-16 ммоль/л. Кетоз может улучшить функцию митохондрий, снизить выработку активных форм кислорода, снизить воспаление и повысить активность нейротрофических факторов.

Термин «кето-адаптация» в рамках настоящего документа относится к длительному пищевому кетозу (более 1 недели) с целью достижения устойчивого непатологического «легкого» или «терапевтического кетоза».

Термин «среднецепочечные триглицериды» (СЦТ) обозначает молекулы с главной цепью глицерина, прикрепленной к трем среднецепочечным жирным кислотам. Длина среднецепочечных жирных кислот составляет от 6 до 12 атомов углерода. Например, к числу жирных кислот относится каприловая кислота, известная также под названием октановая кислота, состоящая из 8 молекул углерода, и каприновая кислота, также известная под названием декановая кислота, состоящая из 10 молекул углерода.

Термин «применение» или «введение» используется для описания процесса доставки отдельных эфиров кетонов или солей бета-гидроксибутирата в любой комбинации с производными среднецепочечных жирных кислот в подвергающийся воздействию организм. Композиция может быть введена различными способами, включая, помимо прочего, пероральный, внутрижелудочный и парентеральный (внутривенный и внутриартериальный, а также иные способы парентерального введения). Каждое из указанных состояний легко поддается лечению путем использования иных способов введения солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами, производными или любой их комбинации для лечения заболевания или состояния.

Способ применения часто зависит от количества подлежащего введению соединения, количества доза и продолжительности лечения. В данной области осуществления изобретения введение доз действующего средства осуществляется многократно. Частота введения препарата зависит от множества факторов, например, интервал применения препарата относительно от предшествующих эпизодов применения препаратов, задачи лечения, то есть снижение массы тела или лечение злокачественного новообразования или неврологического заболевания, и т.п.. Продолжительность применения препарата, например, периода, в течение которого препарат применяется, зависит от множества факторов, включая ответ пациента, желаемый эффект лечения и т.п.

Количество действующего вещества, оказывающего воздействие, (например, вводимого) может варьировать под действием таких факторов, как степень восприимчивости субъекта воздействия, его возраста, пола и массы тела, его идиосинкразических реакций, дозиметрических показателей и т.п. Количество действующего вещества, описанного в настоящем документе, с выявляемой эффективностью также может варьировать в зависимости от факторов, связанных с измерительными приборами и пленкой. Оптимизация воздействия таких факторов на уровне данной области осуществляется надлежащим образом.

Термин «терапевтически эффективное количество» в рамках настоящего документа, таким образом, определяется в соответствии с установленными для данной области соображениями. Терапевтически эффективное количество отдельных солей бета-гидроксибутирата в комбинации со среднецепочечными триглицеридами, производными, или любых их комбинаций - это то количество, которое необходимо для обеспечения терапевтически эффективного результата в условиях in vivo. Количество солей бета-гидроксибутирата в комбинации со среднецепочечными триглицеридами, производными, или любых комбинаций солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или их производными должно быть эффективным для достижения ответа, то есть терапевтического кетоза. Согласно условиям настоящего изобретения подходящий размер однократной дозы - это доза, способная предотвратить у пациента появление симптома или ослабить его (снизить интенсивность или купировать) при применении один или несколько раз в течение соответствующего периода времени. В данной области соответствующий размер однократной дозы для системного применения может быть легко определен исходя из размера млекопитающего и способа введения.

Количество солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или производными зависит от скорости всасывания, распределения, метаболизма и экскреции солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или производными, конкретных солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или производными, способа введения и конкретного нарушения, подлежащего лечению, а также от иных факторов, установленных для данной области. Доза должна быть достаточной для достижения желаемого ответа, а именно терапевтического или профилактического ответа в отношении конкретного нарушения или состояния с учетом тяжести подлежащего ослаблению состояния. Соединения могут быть введены однократно либо могут быть разделены на дозы и введены с определенными временными интервалами. Следует иметь в виду, что схема введения может быть скорректирована в зависимости от индивидуальных потребностей и заключения специалиста, осуществляющего введение или надзор за введением используемых в рамках настоящего изобретения соединений.

Статистические сведения

Все данные представлены в формате среднее значение ± стандартная ошибка среднего (SEM). Все расчеты выполнены с помощью программного обеспечения для статистического анализа GraphPad PRSIM™, версия 6.0а. Статистическую значимость результатов определяли по значению р<0,05. Все данные были сопоставлены с контрольными данными в соответствующие моменты времени с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия множественного сравнения Дуннета.

Изобретение, о котором идет речь в настоящем документе, представляет собой подробное описание неожиданного благоприятного воздействия комбинации среднецепочечных триглицеридов с солями βГБ на поддержание повышенного уровня кетоновых тел при пероральном применении у млекопитающих. Комбинация солей βГБ со среднецепочечными триглицеридами, информация о которой раскрываемся в настоящем документе, вызвало повышение уровня кетонов в крови с такой скоростью и до таких пиковых значений, которые не удавалось достигнуть при применении какого-либо компонента по отдельности. Неожиданным оказался тот факт, что по прошествии времени такое повышение уровня кетонов в крови сохраняется на более высоких значениях, чем это можно было прогнозировать исходя из совокупности данных о пероральном применении каждого из компонентов по отдельности. Применение комбинации среднецепочечных триглицеридов с солями βГБ позволяет снизить дозы компонентов в сравнении с применением отдельных компонентов и тем самым снизить их побочное действие и получить новый профиль содержания кетонов в крови.

Голодание может оказать благоприятное воздействие на состояние здоровья в различных аспектах, однако оно часто сопровождается дискомфорт по причине ощущения голода и недостаточности источника энергии (глюкозы) для надлежащего функционирования головного мозга и истощения запасов натрия и калия. Кроме того, оно может сопровождаться вредным по своим последствиям снижением мышечной массы тела. Данное изобретение позволяет снизить чувство голода, использовать альтернативный источник энергии для головного мозга (кетоны) и оказывает щадящее воздействие на белки, сохраняя таким образом скелетно-мышечную массу. Представленные ниже примеры служат доказательством того, что применение добавок с содержанием кетонов вызывает повышение и поддержание уровня βГБ в крови при сохранении низкого и контролируемого уровня глюкозы в крови.

Пример 1 - Мужчина с массой тела 100 кг

Все процедуры были выполнены в соответствии с рекомендациями Экспертного совета (ЭСО) Южно-Флоридского университета. Соли βГБ и масло с содержанием СЦТ давали добровольцам в качестве кетогенной пищевой добавки, в предварительно установленные моменты времени производили измерение уровня βГБ и (или) глюкозы в крови.

С целью определения динамики кетоза субъектам перорально вводили исследуемые вещества, а именно раствор солей βГБ (450 мл; 4%, приблизительно 18 г), масло с содержанием СЦТ (30 мл, приблизительно 30 г) или комбинацию раствора солей βГБ и масла с содержанием СЦТ. Концентрацию глюкозы и βГБ в крови определяли с помощью коммерческой системы отслеживания уровня глюкозы/кетонов (прибор для измерения уровня глюкозы и кетонов в крови Precision Xtra) в определенные моменты времени (через 0, 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после приема исследуемых веществ внутрь).

Испытуемому вводили раствор солей βГБ, содержащий 4% Na+/K+солей βГБ, масло с содержанием СЦТ или комбинацию 4%-ого раствора Na+/K+солей βГБ и масла с содержанием СЦТ. Через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после введения осуществлялся забор образцов крови. На 2-ой и 3-ий день субъект приходил в исследовательский центр за дополнительными добавками, и у него брали образцы крови по той же схеме, что и в 1-ый день. Уровень βГБ в крови определяли так, как описано выше. В результате применения раствора Na+/K+ солей βГБ было установлено, что пиковые концентрации βГБ в плазме крови достигались через 30-60 минут после введения раствора, данные представлены в Таблице 1 и на фиг. 1.

Таблица 1. Уровень βГБ в крови (ммоль/л) у мужчины массой тела 100 кг после перорального введения либо солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), 30 мл масла с содержанием СЦТ или 11,1 г солей βГБ + 20 мл масла с содержанием СЦТ один раз в сутки с выполнением измерений через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение трех дней подряд.

При применении масла с содержанием СЦТ отмечалось небольшое повышение уровня βГБ. При применении солей βГБ повышение уровня βГБ носило более выраженный характер, что при применении масла с содержанием СЦТ в монорежиме. При применении комбинации солей βГБ повышение уровня βГБ носило еще более выраженный характер, чем при применении какой-либо из солей βГБ или какого-либо масла с содержанием СЦТ в монорежиме. Для сравнения, при применении раствора Na+/K+ солей βГБ и масла с содержанием СЦТ в монорежиме пиковая концентрация βГБ отмечалась через 60 минут, оставалась на достаточно высоких значения в течение 120 минут после введения, данные представлены в Таблицах 1 и 2 и на фиг. 1. Далее, при применении комбинации раствора Na+/K+ солей βГБ и масла с содержанием СЦТ повышение уровня βГБ в плазме крови носило существенно более выраженный характер, чем при применении солей βГБ или масла с содержанием СЦТ в монорежиме, что свидетельствует о наличии синергетического эффекта между комбинацией Na+/K+ соли βГБ и маслом с содержанием СЦТ. К 3-ему дню применение комбинации СЦТ и раствора Na+/K+ солей βГБ привело к повышению и поддержанию уровня βГБ в плазме крови через 120 минут после перорального приема добавки.

Таблица 2. Средний уровень βГБ в крови у мужчины с массой тела 100 кг на протяжении 3 дней после перорального применения либо солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), масло с содержанием СЦТ или соли βГБ + масло с содержанием СЦТ один раз в сутки через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после введения.

Раствор соли βГБ (разбавленный 4%-ный раствор βГБ) СЦТ (соотношение С8:С10 1:1)

Пример 2 - Мужчина с массой тела 7 0 кг

Испытуемого (мужчину с массой тела 70 кг) попросили воздержаться от приема пищи в течение трех дней, в течение этого периода один раз в сутки перорально вводили либо соли βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), либо масло с содержанием СЦТ, либо комбинацию соли βГБ + масло с содержанием СЦТ через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение 3 дней подряд. Через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после введения брали образцы крови. Испытуемый приходил в исследовательский центр за дополнительными добавками, и у него брали образцы крови по той же схеме, что и в 1-ый день, как описано в Примере 1. Уровень βГБ определяли по схеме, описано в Примере 1. Применение комбинации масла с содержанием СЦТ и солей βГБ в течение указанных дней привело к повышению и поддержанию уровня βГБ после перорального введения добавки, что показано на фиг. 2. Интересен тот факт, что по мере применения добавки в период со 2-го по 3-ий день повышение уровня βГБ после введения добавки отмечалось быстрее и сохранялось значительно дольше, при этом пиковая концентрация βГБ, кА и в Примере 1, обнаруживалась через 60 минут после введения добавки, данные представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Уровень βГБ в крови у мужчины с массой тела 70 кг после перорального введения солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ) один раз в сутки через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение 3 дней подряд.

Уровень глюкозы в крови определялся по описанной выше схеме. Добавление в рацион питания добавок привело к небольшому снижению уровня глюкозы в плазме крови, при этом на протяжении периода применения добавок пиковых повышений уровня глюкозы не отмечалось, данные представлены на фиг. 3. После применения комбинации СЦТ и солей βГБ на протяжении всего анализируемого периода применения добавки наблюдался пониженный уровень глюкозы, при этом в каждый последующий день исходный уровень глюкозы был ниже, данные представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Уровень глюкозы в крови мужчины с массой тела 70 кг после перорального применения либо солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), либо масла с содержанием СЦТ, либо комбинации солей βГБ + масло с содержанием СЦТ один раз в сутки через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение 3 дней подряд.

Пример 3 - Лица, находящиеся на голодании

Комбинацию СЦТ и солей βГБ, описанную в примерах 1 и 2, перорально вводили лицам, находящимся на голодании, с целью ускорения индукции кетоза и исследования влияния добавления в рацион питания соответствующих добавок в условиях кратковременного строго ограничения калорий, кратковременного голодания или перемежающегося голодания {например, голодание через день). Калорийность добавки составляла не более 400 калорий в сутки, продолжительность применения различных вариантов ограничений питания и голодания составляла от 2 до 7 дней. Быстрая индукция кетоза сопровождалась повышением степени соблюдения калорийных ограничений и голодания, предположительно вследствие снижения выраженности голода и симптомов «отмены глюкозы» (например, спутанности сознания).

Ограничение потребляемых калорий и (или) голодание привело к существенному улучшению показателей метаболических биомаркеров, связанных с воспалением и инсулиновой резистентностью, что позволяет снизить массу тела и улучшить общее состояние здоровья за короткий период времени. Для субъектов с высоким уровнем глюкозы в крови или диабетом II типа это дополнение к рациону может оказаться особенно полезным, поскольку оно потенциально способно вызвать длительное улучшение чувствительности к инсулину и общего состояния обменных процессов (например, улучшение профилей глюкозы и липидов). Это изобретение рекомендуется для инициации и поддержания кетогенного образа жизни благодаря содействию быстрому переходу организма в состояние кетоза. Применение добавки в сочетании с голоданием повышает способность организма вызвать кетоз и сопровождается минимальным физическим и умственным дискомфортом и минимальным снижением мышечной массы тела.

Пример 4 - Взрослые самцы крыс линии Спрег-Доули

Подопытных крыс (n=74), 275-325 грамм, случайным образом распределили либо в контрольную группу (без добавления в рацион питания добавок), либо в одну из трех групп применения кетоновых предшественников: масла с содержанием среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) (МО), минеральной (Na+/K+) соли β-гидроксибутирата (βГБ) (SO) или комбинации SO+MO в соотношении 1:1 (SM). Минеральная соль кетона была разработана и синтезирована доктором Патриком Арнольдом из компании Prototype Nutrition. Масло с содержанием СЦТ фармацевтической чистоты было приобретено в компании Now Foods (Блумингдейл, штат Иллинойс). Комбинация SM была приготовлена в соотношении 1:1.

В рацион питания крыс ввели либо масло с содержанием среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) (МО), либо минеральную (Na+/K+) соль β-гидроксибутирата (βГБ) (SO), либо смесь SO+MO в соотношении 1:1 (SM), добавки принудительно вводили один раз в сутки в дозе 5 г/кг массы тела в период с 1-го по 14-ый дни, после чего в дозе 10 г/кг массы тела в период с 15-го по 28-ой дни. Добавки вводили ежедневно в период с 10.00 до 13.00 с целью исключения колебания показателей под действием обычного режима питания. В рамках данного исследования рацион питания ограничен не был.

Влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы, кетонов и липидов в крови:

Один раз в неделю животные в течение 4 часов находились на голодной выдержке перед введением соответствующей добавки с содержанием кетонов через внутрижелудочный зонд. Ограничение в приеме пищи в течение четырех часов применялось с целью исключения нормальных колебаний в уровне глюкозы и кетонов в крови по причине приема пищи. Из подкожной вены у подопытных животных брали образцы цельной крови (10 мкл) для анализа на определение уровня глюкозы и βГБ с помощью коммерческой системы отслеживания уровня глюкозы и кетонов Precision Xtra™ (Abbott Laboratories, Эбботт Парк, Иллинойс) через 0, 0,5, 1, 4, 8, и 12 часов после введения добавок с содержанием кетоновых предшественников либо до возврата уровня βГБ к исходному значению. В 0-ой день (0-ая неделя) и 28-ой день (4-ая неделя) были взяты образцы цельной крови (10 мкл) для определения общего уровня холестерина, ЛПВП и триглицеридов для определения липидного профиля с помощью коммерческого анализатора для определения уровня холестерина Cardio Chek™ местного производства (Polymer Technology Systems, Inc., Индианаполис, штат Индиана) в нулевой временной точке. Один раз в неделю для точного определения дозы животным с помощью весов Mittler Toledo SВ16001 измеряли массу тела.

Дополнение рациона питания добавками с содержанием кетонов не оказывает негативного влияния на липидный профиль

Результат измерений уровня общего холестерина и ЛПВП на 0-ой и 4-ой неделе свидетельствовали о снижении данных показателей во всех образцах, включая образцы, взятые в контрольной группе, данные представлены на фиг. 4 и 5. Согласно результатам анализа, указанные показатели во всех группах воздействия не обладали статистически значимым расхождением от показателей в контрольной группе после многократного применения добавок с содержанием кетонов в течение 4 недель. В контрольной группе, группе применения комбинации βГБ/СЦТ и группе применение соли βГБ в монорежиме на 4-й неделе отмечалось небольшое повышение уровня триглицеридов, незначительные изменения в показателях обнаруживались в образцах, взятых в группе применения СЦТ, данные представлены на фиг. 6. Тем не менее, после многократного применения добавок с содержанием кетонов в течение 4 недель ни один из показателей не обладал статистически значимым расхождением с результатами в контрольной группе.

Дополнение рациона питания добавками, содержащими кетоны, вызывает быстрое и устойчивое повышение уровня βГБ.

В рамках эксперимента, продолжающегося 28 дней, при применении добавок с кетонами отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови в условиях отсутствия ограничений рациона питания, данные представлены на фиг. 7(А)-9. При применении добавок в дозе 5 г/кг в течение 1-14 дней в группе применения масла с содержанием СЦТ отмечалось быстрое повышение показателей приблизительно через интервал от 30 минут до одного часа, при этом максимальный эффект достигался через 60 минут, и статистически значимое повышение сохранялось в течение периода до 8 часов. На 2-ой и 3-ей неделях при повышении дозы СЦТ до 10 г/кг максимальный уровень βГБ отмечалась через 4 часа после введения с последующим снижением уровня βГБ, тем не менее, уровень βГБ по-прежнему оставалась повышенным по сравнению с показателями в контрольной группе, данные представлены на фиг. 8(А) и (В). На 4-ой неделе эксперимента в группе применения масла с содержанием СЦТ повышение уровня βГБ отмечалось на более ранних сроках, чем в предыдущие недели, при этом уровень βГБ продолжал повышаться через 30 минут после введения добавки и достигал пиковых значений через 1 час, данные представлены на фиг. 9. Тем не менее, уровень βГБ через 4 и 8 часов, по-видимому, был приблизительно такой же, что и уровень βГБ на 2-й и 3-й неделях.

При применении комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ в соотношении 1:1 (SM) в дозе 5 г/кг на 0-ой и 1-ой неделях отмечалось статистически значимое повышение показателей через 4 часа, однако уровень βГБ снижался и через 8 часов статистической значимостью не обладал. На 2-ой неделе SM вводили в дозе 10 г/кг, медленное повышение показателей отмечалось раньше и, как было установлено, обладало статистической значимостью, данные представлены на фиг. 8(А). Через 8 часов уровень βГБ был еще выше и превышал значения, полученные на 0-ой и 1-ой неделях, показатели были сходны с показателями в группе применения МО. На 3-ей неделе эксперимента в группе применения SM отмечалось повышение уровня βГБ уже через 30 минут после введения, однако оно носило менее выраженный характер, чем в группе применения МО, данные представлены на фиг. 8(B). Затем повышение уровня βГБ отмечалось через 1 и 4 часа, при этом в период с 0-ой по 3-ю недели в указанные моменты времени повышение данного показателя не носила выраженного характера, и уровень βГБ через 8 часов был слегка понижен. Тем не менее, в период с 30 минут до 8 часов после введения добавки отмечалось повышение уровня βГБ до статистически значимых значений. На 4-ой неделе применения добавки SM уровень βГБ был повышен через 8 часов, что сходно с показателями βГБ в группе применения добавки МО, данные представлены на фиг. 9.

В группе применения добавки SO ни в один из анализируемых моментов времени статистически значимого повышения не отмечалось. При увеличении дозы до 10 г/кг в контрольной группе, группах применения МО, SO и SM в течение периода с 14 по 28 день в группах применения МО и SM повышение показателя отмечалось через 30 минут и сохранялось на статистически значимом уровне в течение периода до 12 часов, при этом время достижения пика показателя в группе применения МО составляло 4 часа, а в группе применения SM составляло 8 часов. В группе применения SO ни в один из анализируемых моментов времени даже при увеличении дозы статистически значимого повышения не отмечалось.

Добавление в рацион питания добавок с содержанием кетонов вызывает быстрое снижение уровня глюкозы в крови.

В группе применения SO статистически значимых расхождений в сравнении с результатами в контрольной группе на 0-ой неделе не отмечалось, тогда как в группах применения МО и SM через 4 часа после введения добавки отмечалось снижение уровня глюкозы, данные представлены на фиг. 10(А) и (В). Тем не менее, в группе применение SO на 1-ой неделе эксперимента снижение уровня глюкозы начиналось через 8 часов. На 2-ой неделе и далее при увеличении дозы добавки до 10 г/кг в группах применения SO, МО и SM пониженный уровень глюкозы отмечалась на протяжении периода начиная с 30 минут после введения до 8 часов, нормализация значений на уровне около показателей контрольной группы происходило через 12 часов, данные представлены на фиг. 11 и 12.

Добавление в рацион питания добавок с содержанием кетонов влияет на массу органов:

По истечении 4 недель эксперимента крыс принудительно накормили в нулевой момент времени, после чего умертвили с помощью СО2 в период через 4-8 часов, который был установлен как период пикового повышения уровня βГБ. Извлекли головной мозг, легкие, печень, почки, селезенку и сердце и определили их массу с помощью портативных цифровых весов AWS-1000 1 кг (AWS, Чарлстон, штат Южная Каролина). Затем органы либо подвергались быстрой заморозке в жидкой азоте, либо направлялись на хранение в параформальдегиде для последующего анализа.

По истечении 4 недель извлекли печень каждой подопытной крысы и определили ее массу. В группе применения добавок SO и SM отмечалось статистически значимое снижением массы печени. В группе применения МО отмечалось статистически значимое увеличение массы печени, данные представлены на фиг. 13. Для других органов во всех трех группах применения предшественников кетонов статистически значимых изменений массы не отмечалось.

Добавление в рацион питания добавок с содержанием кетонов влияет на массу тела

Крысам ежедневно в течение 28 дней вводили SO, МО или SM по описанной выше схеме. Каждую неделю определяли массу тела животных. У крыс в группе применения SO, МО и SM увеличение массы тела было статистически значимо менее выраженным, чем у крыс в контрольной группе, данные представлены на фиг. 14. У животных в контрольной группе на протяжении одного месяца исследования увеличение массы тела продолжалось. Для сравнения, во всех группах применения добавок с содержанием кетонов отмечалось менее выраженное увеличение массы. В группах применения SO и SM увеличение массы было ниже в 2-3 раза. Ключевым результатом исследования является неожиданное ограничение прибавки массы в группе применения SM, поскольку количество βГБ и СЦТ в составе комбинации было значительно меньше, чем количество указанных ингредиентов, используемое в группе применения SO и МО. Такое влияние на увеличение массы тела, вероятно, обусловлено снижением аппетита, вызванным применением добавок, а не сокращение потребления как таковой добавки, поскольку при принудительном кормлении объем дозы контролируется.

Пример 5

В примере, не имеющем ограничительной силы, человек три раза в день употреблял 16 унций питьевого состава, содержащего перечисленные ниже ингредиенты.

Данные, представленные в настоящем документе, подтверждают эффективность применения уникальной комбинации бета-гидроксибутирата и среднецепочечных триглицеридов с целью формирования уникального профиля кетонов в крови, необходимого для входа в состояние терапевтического кетоза. Существует как минимум две группы, на состояние которых эта комбинация незамедлительно окажет благоприятное воздействие. Во-первых, кетоз окажет благоприятное влияние на состояние детей, страдающих эпилепсией, поскольку было доказано, что он приводит к сокращению судорог. Во-вторых, полезным окажется кетоз для людей, стремящихся снизить массу тела, подавить аппетит, повысить работоспособность, это состояние усилит достигнутые ими результаты. В обеих группах использование кетогенной диеты с ограничением потребления углеводов в качестве средства достижения кетоза ограничено ввиду затруднений, связанных с достижением достаточно высокого уровня кетонов в крови и его поддержанием в течение достаточно длительного периода времени. Медленный переход в состояние кетоза приводит к возникновению таких побочных явлений, как физический дистресс и снижение настроения. Кроме того, даже небольшое отклонение от кетогенной диеты вызывает отклонение уровня кетонов в крови, в результаты чего субъект быстро выходит из состояния кетоза. Представленные в настоящем документе данные свидетельствуют о том, что применение комбинации βГБ и СЦТ приводит к ускорению индукции кетоза, при более высоких пиковых значениях уровня кетонов в крови и более длительном поддержании кетоза, по сравнению с результатами применения этих компонентов по отдельности, тем самым преодолеваются недостатки существующего подхода.

Комбинация βГБ и СЦТ уникальна с той точки зрения, что она также препятствует возникновению осложнений, характерных для применения какого-либо из указанных веществ по отдельности. Потребление достаточного количества солей βГБ с целью быстрого входа в состояние кетоза и его поддержания приводит перегрузке натрием и нарушению электролитного баланса, вследствие чего эта стратегия не может быть применена на практике. Потребление достаточного количества СЦТ с целью входа в состояние кетоза и его поддержания приводят к развитию тяжелого желудочно-кишечного расстройства, вследствие чего эта стратегия также не может быть применена на практике. Представленные в настоящем документе данные свидетельствуют о сокращении количества обоих веществ в составе комбинации, что не только способствует повышению их переносимости, но и также позволяет получить уникальных профиль кетонов в крови, характеризующийся такими преимуществами, которые не наблюдаются при применении указанных компонентов в монорежиме.

В рамках предшествующего описания все документы, акты и раскрытая информация не являются признанием того факта, что документ, акт или информация в любом ее сочетании общедоступны, известны общественности, относятся к общедоступным сведениям в данной области или, как было известно, имели отношение к решению какой-либо проблемы в приоритетный момент времени.

Также следует иметь в виду, что приведенные ниже пункты формулы предназначены для описания всех общих и конкретных свойств описанного в настоящем документе изобретения, и касаются всех заявлений в отношении области, к которой, в зависимости от формулировки, указанное изобретение может, согласно этим заявлениям, относиться.

1. Композиция для индуцирования и поддержания пищевого кетоза, содержащая

как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир в количестве от 5 до 50 г, а также как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата в количестве от 2 до 50 г, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата.

2. Композиция,по п. 1, в которую в качестве как минимум одного соединения бета-гидроксибутирата входит одно или несколько из перечисленных ниже веществ:

соль бета-гидроксибутирата, включающая в себя натриевую соль бета-гидроксибутирата, аргининовую соль бета-гидроксибутирата, калиевую соль бета-гидроксибутирата, кальциевую соль бета-гидроксибутирата, магниевую соль бета-гидроксибутирата, литиевую соль бета-гидроксибутирата, лизиновую соль бета-гидроксибутирата, гистидиновую соль бета-гидроксибутирата, орнитиновую соль бета-гидроксибутирата, креатиновую соль бета-гидроксибутирата, агматиновую соль бета-гидроксибутирата или цитруллиновую соль бета-гидроксибутирата;

смесь солей, включающая в себя натриевую соль бета-гидроксибутирата, калиевую соль бета-гидроксибутирата, кальциевую соль бета-гидроксибутирата, магниевую соль бета-гидроксибутирата,

либо

комбинация соли бета-гидроксибутирата и 1,3-бутандиола, этилацетоацетата или этил-бета-гидроксибутирата, либо смесь соли и 1,3-бутандиола, смесь соли и этилацетата, или смесь соли и этил-бета-гидроксибутирата.

3. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно бета-гидроксисоединение содержит:

натриевую соль бета-гидроксибутирата, аргининовую соль бета-гидроксибутирата или их комбинацию либо

комбинацию натриевой соли бета-гидроксибутирата и калиевой соли бета-гидроксибутирата.

4. Композиция по п. 1, в которую в качестве как минимум одного соединения бета-гидроксибутирата входит гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, кератиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата или цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата.

5. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата представляет собой рацемический DL-бета-гидроксибутират или R-бета-гидроксибутират с одним изомером.

6. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно соединение бета-гидроксибутират содержится в количестве от 5 до 30 г.

7. Композиция по п. 1, в которой как минимум одна среднецепочечная жирная кислота или ее эфир выбраны из группы: среднецепочечные триглицериды, кокосовое масло, порошок кокосового молока, фракционированное кокосовое масло, пальмоядровое масло, изолированная капроновая кислота, изолированная октановая кислота или изолированная декановая кислота.

8. Композиция по п. 1, в которой как минимум один среднецепочечный триглицерид или его эфир содержится в количестве от 10 до 40 г.

9. Композиция по п. 1, также включающая как минимум одну нетоксичную минеральную соль.

10. Композиция по п. 1, также включающая как минимум один компонент, выбранный из группы, включающей в себя следующие вещества: аминокислоты, метаболиты аминокислот, витамины, минералы, порошок кокосового молока, электролиты, никотинамидадениндинуклеотид, тетрагидробиопетерин, альфа-кетоглутаровая кислота, альфа-липоевая кислота, пищевые кофакторы, кальциевая соль бета-метил-бета-гидроксибутират, альфа-кетоглутарат аргинина, натриевая соль R-альфа-липоевой кислоты, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензоат натрия, сорбат калия, ацесульфам К, аспартам, ксантановая камедь и комбинации указанных компонентов.

11. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата содержится в количестве от 10 до 20 г.

12. Композиция по п. 1, в которой как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир содержится в количестве от 15 до 30 г.

13. Композиция по п. 1, в которой как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир и как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата содержатся в эффективном количестве для индуцирования кетоза у млекопитающих в течение как минимум 240 минут.

14. Способ достижения кетоза у млекопитающих, заключающийся в применении композиции, содержащей как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир, причем как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир применяется в количестве от 5 до 50 г один раз в сутки, и как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата, причем как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата применяется в количестве от 2 до 50 г один раз в сутки.

15. Способ по п. 14, в котором как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата выбрано из группы, включающей в себя следующие вещества: натриевая соль бета-гидроксибутирата, калиевая соль бета-гидроксибутирата, кальциевая соль бета-гидроксибутирата, магниевая соль бета-гидроксибутирата, аргининовая соль бета-гидроксибутирата, натриевая соль бета-гидроксибутирата и калиевая соль бета-гидроксибутирата, лизиновая соль бета-гидроксибутирата, гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, креатиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата, цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата и их комбинации.

16. Способ по п. 14, в котором как минимум одна среднецепочечная жирная кислота или ее эфир выбрана из группы, включающей в себя следующие вещества: кокосовое масло, порошок кокосового молока, фракционированное кокосовое масло, изолированная капроновая кислота, изолированная октановая кислота, изолированная декановая кислота, этоксилированный триглицерид, еноновые производные триглицеридов, альдегидные производные триглицеридов, производные моноглицеридов, производные диглицеридов, производные триглицеридов или алкиловых эфиров.

17. Способ по п. 14, далее включающий применение как минимум одного компонента, выбранного из группы, включающей в себя следующие вещества: аминокислоты, метаболиты аминокислот, витамины, минералы, порошок кокосового молока, электролиты, никотинамидадениндинуклеотид, тетрагидробиопетерин, альфа-кетоглутаровая кислота, альфа-липоевая кислота, пищевые кофакторы, кальциевая соль бета-метил-бета-гидроксибутират, альфа-кетоглутарат аргинина, натриевая соль R-альфа-липоевой кислоты, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензоат натрия, сорбат калия, ацесульфам К, аспартам, ксантановая камедь и комбинации указанных компонентов.

18. Способ по п. 14, в котором как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата представяет собой натриевую соль β-гидроксибутирата и калиевую соль β-гидроксибутирата и

как минимум одна смесь среднецепочечных триглицеридов и соли бета-гидроксибутирата находится в сооотношении 1:1 с солями β-гидроксибутирата и среднецепочечного триглицерида.

19. Способ по п. 14, в котором как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата содержит 11 г натриевой соли β-гидроксибутирата, 7,1 г калиевой соли β-гидроксибутирата и 26 г масла со среднецепочечными триглицеридами.

20. Способ по п. 14, в котором композиция применяется в течение периода от одной до двух недель и в котором способ также включает ограничение потребления пациентами углеводов и белков.

21. Способ по п. 14, в котором композиция применяется один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки в зависимости от потребности пациента.

22. Способ подавления аппетита и/или усиления снижения массы тела у млекопитающих, включающий применение композиции, содержащей как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир, причем как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир применяется в количестве от 5 до 50 г один раз в сутки, и как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата, причем как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата применяется в количестве от 2 до 50 г один раз в сутки.

23. Способ по п. 22, в котором млекопитающее является человеком.

24. Способ по п. 22, в котором композиция применяется один раз в сутки в течение от одной до двух недель, причем способ далее включает ограничение потребления пациентом углеводов и белков.

25. Способ по п. 22, в котором млекопитающее не является человеком.

26. Применение композиции, описанной в любом из пп. 1-10, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для достижения кетоза у млекопитающих.

27. Применение композиции по п. 26, где композиция применяется для подавления аппетита у млекопитающих.

28. Применение композиции по п. 26, где композиция применяется для усиления снижения массы тела у млекопитающих.

29. Применение композиции по любому из пп. 1-10 в качестве лекарственного средства для индуцирования и поддержания пищевого кетоза.

30. Применение композиции по любому из пп.1-10 с целью достижения кетоза у млекопитающих.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, эффективную для усиления энергетического обмена, содержащую по меньшей мере 0,05 мг ингибитора фосфодиэстеразы 5 (PDE 5) и по меньшей мере 500 мг лейцина и/или по меньшей мере 200 мг метаболита лейцина, где ингибитор PDE 5 содержит силденафил и где указанный метаболит лейцина выбран из группы, состоящей из бета-гидроксиметилбутирата (HMB), кето-изокапроновой кислоты (KIC) и α-гидроксиизокапроновой кислоты.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и урологии, и касается повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственные формы для перорального введения человеку, страдающему предожирением, ожирением или патологическим ожирением, эффективные для стимулирования потери массы тела, снижения жира в организме или для стимулирования потери массы тела и снижения жира в организме, содержащие одно действующее вещество, которое представляет собой целастрол, в фармацевтически приемлемой для перорального введения лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, растворов, суспензий, сиропов и леденцов, где целастрол присутствует в дозе от 0,005 мг до 1,0 мг на 1 кг массы тела человека.

Изобретение относится к композиции для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела. Композиция для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела, содержащая: а) от 50 до 200 мг экстракта Phaseolus vulgaris, имеющего содержание ингибитора α-амилазы 300 мкг/мг и лектиновое число 10000 Е/мг; б) от 50 до 200 мг экстракта Cynara scolymus, имеющего содержание кофеоилхинной кислоты, находящееся в диапазоне от 20 до 70%, в) от 10 до 50 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia; г) от 100 до 250 мг экстракта косточек Vitis vinifera; и, возможно, д) от 20 до 50 мг экстракта Panax ginseng, имеющего содержание гинзенозидов 7%, определенное посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); смешанные с подходящими эксципиентами.

Изобретение относится к новым производным фенилциклоалкилметиламина структурной формулы (I), или его энантиомерам, или оптически активным изомерам, или фармацевтически приемлемым солям, имеющим аффинность к связыванию допамина (DAT), переносчика норэпинефрина (NET) и переносчика серотонина (SERT).

Изобретение относится к полимерному гидрогелю, включающему карбоксиметилцеллюлозу и лимонную кислоту, причем указанная лимонная кислота участвует в образовании поперечных связей в карбоксиметилцеллюлозе, при этом указанный полимерный гидрогель имеет коэффициент набухания от 50 до 300.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, эндокринологии и фармакологии, и может быть использована для лечения избыточного веса или ожирения. Для этого предложены способы и фармацевтическая комбинация.

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложены пептидомиметический макроцикл, который связывается с рецептором гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH), и его применения.

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой противопаразитарную композицию для защиты сельскохозяйственных животных, содержащую соединения из группы авермектинов, полимер и растворитель, отличающуюся тем, что дополнительно содержит ортосиликат полиола, выбранный из ортосиликата ксилита, или ортосиликата глицерина, или ортосиликата меглюмина, при этом композиция содержит соединения из группы авермектинов в инкапсулированном в полимерные микросферы виде и/или в свободном виде, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, масс.%.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) после лапароскопической холецистэктомии.

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров глицерина (триглицеридов) среднецепочечных монокарбоновых жирных кислот, который состоит из реакции предшественника свободной жирной кислоты и глицерина в присутствии катализатора под частичным вакуумом.

Изобретение относится к области офтальмологии и представляет собой офтальмологическую композицию, предназначенную для введения в силиконовую гидрогелевую контактную линзу, для лечения, предотвращения или смягчения синдрома сухого глаза, где композиция содержит сложный эфир противовоспалительного липоидного медиатора в количестве от приблизительно 0,01% до 5,0% по весу в расчете на общую массу композиции, где противовоспалительный липоидный медиатор представляет собой этиловый эфир альфа-линолевой кислоты и пропиленгликоль, где противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в форме сложного эфира.

Предложено применение в течение 24 недель композиции для улучшения управляющих функций у субъекта с болезнью Альцгеймера или деменцией, включая их продромальные формы, причем управляющие функции включают скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, сканирование и/или смену когнитивных задач, указанная композиция содержит в суточной дозе, равной 125 мл: 300 мг эйкозапентаеновой кислоты, 1200 мг докозагексаеновой кислоты, 106 мг фосфолипидов, 400 мг холина, 625 мг UMP (монофосфата уридина), 40 мг витамина Е (альфа-ТЕ), 80 мг витамина С, 60 мкг селена, 3 мкг витамина В12, 1 мг витамина В6 и 400 мкг фолиевой кислоты.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для улучшения зрительной функции у субъекта. Для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, вводят первую терапевтическую дозу синтетического производного ретиналя субъекту в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или состояния у пациента, включающий введение указанному пациенту, перорально или парентерально, фармацевтической композиции, которая самостоятельно образует мицеллы при контакте с водной средой с образованием сферических мицелл, которые имеют средний диаметр от 1 мкм до 10 мкм и обеспечивают абсорбцию сложных эфиров омега-3 жирных кислот практически независимо от любого влияния пищи, или стабильных мицелл, предварительно сформировавшихся из указанной композиции, в количестве, терапевтически эффективном для обеспечения снижения одного или более симптомов указанного сердечно-сосудистого заболевания или состояния, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит: (a) от 60% (вес/вес) до 85% (вес/вес) по меньшей мере одного сложного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из сложного эфира (все-Z омега-3)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновых кислот (ЕРА), сложного эфира (все-Z омега-3)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновых кислот (DHA), гексадекатриеновой кислоты ("НТА" или 16:3 (n-3) или все-Z-7,10,13-гексадекатриеновой кислоты), α-линоленовой кислоты ("ALA" или 18:3 (n-3) или все-Z-9,12,15-октадекатриеновой кислоты), стеаридоновой кислоты ("SDA" или 18:4 (n-3) или все-Z-6,9,12,15-октадекатетраеновой кислоты), эйкозатриеновой кислоты ("ЕТЕ" или 20:3 (n-3) или все-Z-11,14,17-эйкозатриеновой кислоты), эйкозатетраеновой кислоты ("ЕТА" или 20:4 (n-3)), генэйкозапентаеновой кислоты ("НРА" или 21:5 (n-3) или все-Z-6,9,12,15,18-генэйкозапентаеновой кислоты), докозапентаеновой кислоты ("DPA", или клупанодоновой кислоты или 22:5 (n-3), или все-Z-7,10,13,16,19-докозапентеновой кислоты); тетракозапентаеновой кислоты (24:5 (n-3) или все-Z-9,12,15,18,21-тетракозапентаеновой кислоты) и тетракозагексаеновой кислоты (низиновой кислоты или 24:6 (n-3) или все-Z-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновой кислоты); и (b) поверхностно-активное вещество, которое содержит, в комбинации, по меньшей мере один неионный алкиловый эфир полиоксиэтиленгликоля и сорбитана (полисорбат), выбранный из группы, состоящей из полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата (полисорбат 20), полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитата (полисорбат 40), полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарата (полисорбат 60) и полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата (полисорбат 80); и блок-сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, имеющий формулу [(НО(C2H4O)64(C3H6O)37(C2H4O)64Н] (Poloxamer 237); где указанный полисорбат присутствует в количестве от 15% (вес/вес) до 31% (вес/вес) от указанной композиции; и где указанный Poloxamer 237 присутствует в количестве от 0,5% (вес/вес) до 5% (вес/вес) от указанной композиции; при этом указанная комбинация поверхностно-активных веществ является эффективной для образования указанных стабильных мицелл при контакте с указанной водной средой, и где указанная композиция для перорального или парентерального введения, которая самостоятельно образует мицеллы, при введении человеку в равной дозировке обеспечивает по существу одинаковую биодоступность при введении с пищей или без пищи указанному человеку, нуждающемуся в таком введении; при этом указанная композиция, которая самостоятельно образует мицеллы, самостоятельно образует мицеллы в водной среде, таким образом формируя сферические мицеллы, имеющие средний диаметр от 1 мкм до 10 мкм, которые обеспечивают абсорбцию указанных сложных эфиров омега-3 жирных кислот практически независимо от любого влияния пищи; и где указанную фармацевтическую композицию вводят перорально или парентерально в количестве, терапевтически эффективном для обеспечения снижения одного или более симптомов указанного сердечно-сосудистого заболевания или состояния.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к ветеринарии, и касается ветеринарной композиции для точечного наружного нанесения с целью лечения или предотвращения паразитарных инфекций или инвазий у животного.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для подавления раковых заболеваний крови, содержащую в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп R1 и R2 приведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель.

Изобретение относится к эфирам янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и к их изучению на локальный кровоток в коре большого мозга в условиях глобальной преходящей ишемии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для индуцирования и поддержания пищевого кетоза, содержащую как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир в количестве от 5 до 50 г, а также как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата в количестве от 2 до 50 г, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата. Изобретение обеспечивает существенное улучшение показателей метаболических биомаркеров, связанных с резистентностью к инсулину, диабетом, снижением массы тела и физической работоспособностью в короткий период времени, приводит к статистически значимому повышению уровня кетонов в крови и снижению уровня глюкозы в крови, не оказывает негативного влияния на липидный профиль. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 5 пр., 6 табл., 14 ил.

Наверх