Обработка, система и способы без применения растворителя



Обработка, система и способы без применения растворителя
Обработка, система и способы без применения растворителя
Обработка, система и способы без применения растворителя
Обработка, система и способы без применения растворителя
Обработка, система и способы без применения растворителя
Обработка, система и способы без применения растворителя

Владельцы патента RU 2659778:

ЗЭ ВЕРК ШОП, ЛЛС (US)

Изобретение относится к способу очистки одного или более химических компонентов от растительного материала с применением экстракции с жидкостью, которая не является растворителем, например с маслом канолы. Способ очистки декарбоксилированного соединения от растительного материала включает приведение в контакт растительного материала с маслом канолы с получением: масла канолы, обогащенного карбоновой кислотой; и остатка растительного материала; разделение обогащенного масла канолы и остатка растительного материала; и декарбоксилирование карбоновой кислоты в обогащенном масле канолы с получением масла, обогащенного декарбоксилированным соединением. Способ позволяет получать декарбоксилированное соединение с высокой концентрацией. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 4 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/902388, поданной 11 ноября 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее описание относится к системам и способам обработки растительных материалов без применения растворителя. В указанной системе и способах вместо растворителя могут быть использованы другие материалы, такие как масло или ионная жидкость, для экстракции растительного материала или для дополнительной экстракции растительного экстракта с последующей очисткой перегонкой, необязательно с химическим превращением под действием нагревания природных продуктов в растительном материале. Химическое превращение под действием нагревания может включать декарбоксилирование.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Природные продукты включают химические вещества и химические композиции, получаемые из растений, животных, грибов и микроорганизмов (см., например, Newman and Cragg (2012) J. Natural Products. 75:311-335). Природные продукты включают таксаны, такие как паклитаксел, который известен благодаря применению для лечения рака (Heinig and Jennewein (2009) African J. Biotech. 8:1370-1385). Природные продукты включают также терпены, которые включают ароматические соединения, такие как лимонен, ментол, эвгенол и бета-кариофиллен, которые используют в пищевых продуктах и парфюмерии. Аналоги природных продуктов также находят промышленное применение, и они включают варфарин, аналог природного продукта кумарина (Link (1959) Circulation. 19:97-107), и финголимод, получаемый из природного продукта, вырабатываемого грибами Isaria sinclairii, и который используют для лечения рассеянного склероза (Chiba and Adachi (2012) Future Med. Chem. 4:771-781).

[0004] Введение каннабиноидов, обеспечиваемых из неочищенных источников или из частично очищенных источников, находит применение для облегчения симптомов различных заболеваний. Например, было обнаружено, что введение каннабиноидов обеспечивает снижение спастичности, невропатической боли и тремора при рассеянном склерозе (Leussink et al (2012) Ther. Adv. Neurol. Disord. 5:255-266; Lakhan and Rowland (2009) BMC Neurology. 9:59 (6 страниц)). Кроме того, каннабиноиды могут облегчать хроническую невропатическую боль (Ware et al (2010) Canadian Med. Assoc. J. 182:E694-E701; Grant et al (2012) Open Neurology J. 6:18-25; Lynch and Campbell (2011) Brit. J. Clin. Pharmacol. 72:735-744). Настоящее описание удовлетворяет неудовлетворенную потребность посредством обеспечения концентрированных препаратов очищенных каннабиноидов, которые не содержат растворителя и которые получены без применения какого-либо растворителя.

[0005] В данной области техники известны некоторые способы получения химических соединений из растительных материалов (см., например, патенты США 7700368, Flockhart et al.; 8846409, выданный 30 сентября 214 года, Flockhart et al; и Европейский патент с серийным номером 1536810 B1, Whittle et al.; содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Известны также способы декарбоксилирования каннабиноидов (см. публикацию патента США с серийным номером 2012/0046352, Hospodor, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Вкратце, настоящее описание включает способ очистки химических соединений от растительного материала с применением экстракции жидкостью, которая не является растворителем, например, растительным маслом. Затем экстрагированные химические вещества дополнительно обрабатывают нагреванием для инициации химического превращения, которое может представлять собой декарбоксилирование экстрагированных карбоновых кислот. Экстрагированные химические вещества также обрабатывают концентрированием при пониженной температуре и давлении, например, посредством перегонки.

[0007] Системы и способы согласно настоящему описанию особенно подходят для очистки химических соединений, таких как тетрагидроканнабиноловая кислота (ТНСА), каннабидиоловая кислота (CBDA) и каннабигероловая кислота (CBGA); а также продуктов декарбоксилирования указанных соединений до тетрагидроканнабинола (ТНС), каннабидиола (CBD) и каннабигерола (CBG), соответственно.

[0008] Способы, системы и продукты согласно настоящему описанию могут быть использованы в сочетании с композициями, способами и системами, описанными в заявке на патент США с серийным номером 14/467565, поданной 25 августа 2014 года, и в заявке на международный патент с серийным номером PCT/US 2014/056249, поданной 18 сентября 2014 года, содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

[0009] Растворитель представляет собой вещество, которое растворяет растворимое вещество с получением раствора. Раствор представляет собой одну фазу, в которой растворитель и растворенное вещество образуют комплексы. Указанная ситуация отличается от смесей, не являющихся раствором, в которых соединения являются нерастворимыми, в результате чего остается остаток. В растворе соединения равномерно распределены на молекулярном уровне, и остаток не остается. Соединение может быть определено как не являющееся растворителем в отношении другого соединения, которое не может быть растворено в нем. Например, масло канолы не является растворителем для ТНСА. Настоящее описание включает применение различных веществ, не являющихся растворителями, таких как масла или ионные жидкости.

[0010] В настоящем описании представлен способ очистки одного или более химических компонентов от растительного материала, включающий стадии: (i) приведение в контакт растительного материала с веществом, не являющимся растворителем; (ii) обеспечение возможности диссоциации химических компонентов из растительного материала и их диспергирования в веществе, не являющимся растворителем с получением экстрагированного растительного материала и вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими компонентами; (iii) отделения экстрагированного растительного материала от вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими компонентами; и (iv) выпаривания по меньшей мере одного из химических компонентов под действием одного или более из нагревания, вакуума или нагревания и вакуума, и (v) сбора выпаренных химических компонентов, при этом собранные выпаренные химические компоненты определяют как конечный продукт.

[0011] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, содержит один или более из 6,10,14-триметил-2-пентадеканона, октакозана, гетриаконтана и эйкозана, при этом содержание 6,10,14-триметил-2-пентадеканона, октакозана, гентриаконтана и эйкозана определено как 100 процентов (100%), и при этом содержание в конечном продукте каждого одного или более 6,10,14-триметил-2-пентадеканона, октакозана, гентриконтана и эйкозана составляет менее 50%.

[0012] В другом аспекте содержание 6,10,14-триметил-2-пентадеканона в конечном продукте составляет менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 2%, менее 1% и т.д.

[0013] В другом аспекте содержание октакозана в конечном продукте составляет менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 2%, менее 1% и т.д.

[0014] В другом аспекте содержание гентриаконтана в конечном продукте составляет менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 2%, менее 1% и т.д.

[0015] В другом аспекте содержание эйкозана в конечном продукте составляет менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 2%, менее 1% и т.д.

[0016] Дополнительно предусмотрен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, содержит декарбоксилируемые нагреванием химические компоненты; который дополнительно включает стадию обеспечения воздействия условий нагрева, которые достаточны для инициации декарбоксилирования под действием нагревания по меньшей мере некоторых из декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов.

[0017] Предусмотрен также вышеуказанный способ, дополнительно включающий стадию обеспечения воздействия на один или более химических компонентов условий нагрева, достаточных для инициации декарбоксилирования по действием нагревания по меньшей мере некоторых из декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов, при этом условия нагрева составляют более 100°С, более 98°С, более 96°С, более 94°С, более 92°С, более 90°С, более 88°С, более 86°С, более 84°С, более 82°С, более 80°С и т.д.

[0018] Кроме того, представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что выпаривание проводят при температуре, которая выше 100°С, выше 98°С, выше 96°С, выше 94°С, выше 92°С, выше 90°С, выше 88°С, выше 86°С, выше 84°С, выше 82°С, выше 80°С и т.д.

[0019] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, не подвергают обработке посредством приведения в контакт с инертной матрицей.

[0020] Представлен также вышеуказанный способ, который не включает добавление растворителя на стадии (i).

[0021] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что химические компоненты содержат один или более каннабиноидов.

[0022] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что химические компоненты не содержат каннабиноид.

[0023] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что растительный материал представляет собой семейство коноплевых, или он получен из семейства коноплевых.

[0024] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, содержит первый химический компонент и второй компонент, и при этом стадия выпаривания приводит к получению выпаренной фракции и к отделению первого химического компонента от второго химического компонента, при этом выпаренная фракция относительно обогащена первым химическим компонентом и относительно обеднена вторым химическим компонентом.

[0025] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, содержит первый химический компонент и второй компонент, при этом стадия выпаривания приводит к получению выпаренной фракции и к отделению первого химического компонента от второго химического компонента, при этом выпаренная фракция относительно обогащена первым химическим компонентом и относительно обеднена вторым химическим компонентом, и при это вещество, не являющееся растворителем, которое обогащено химическими компонентами, содержит декарбоксилируемые нагреванием химические компоненты, и при этом стадия выпаривания приводит к декарбоксилированию под действием нагревания по меньшей мере примерно 5% декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов.

[0026] В другом аспекте представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, содержит первый химический компонент и второй компонент, при этом стадия выпаривания приводит к получению выпаренной фракции и к отделению первого химического компонента от второго химического компонента, при этом выпаренная фракция относительно обогащена первым химическим компонентом и относительно обеднена вторым химическим компонентом, и при этом вещество, не являющееся растворителем, которое обогащено химическими компонентами, содержит декарбоксилируемые нагреванием химические компоненты, и при этом стадия выпаривания приводит к декарбоксилированию под действием нагревания по меньшей мере примерно 10% декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов.

[0027] Кроме того, представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия отделения экстрагированного растительного материала от вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими компонентами, включает одно или более (а) центрифугирование или фильтрование; или (b) продувание горячего газа через вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, для выпаривания и удаления по меньшей мере некоторых химических компонентов.

[0028] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия отделения экстрагированного растительного материала от вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими составляющими, включает продувание горячего газа через вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, для выпаривания и удаления по меньшей мере некоторых химических компонентов, с последующей конденсацией выпаренных и удаленных химических компонентов для получения и сбора композиции, которая содержит один или более конденсированных компонентов. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадию обеспечения воздействия на химический компонент условий нагрева, которые достаточны для инициации декарбоксилирования под действием нагревания по меньшей мере одного из декарбоксилируемых нагреванием химического компонента, проводят: во время стадии (ii); во время стадии (iii), при условии, что стадия (iii) включает продувание горячего газа через вещество, не являющееся растворителем, которое обогащено соединением или химическим веществом; или после стадии (iii), но до стадии (iv). В другом аспекте условия нагрева достаточны для инициации декарбоксилирования по меньшей мере двух из декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов, по меньшей мере трех из декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов, по меньшей мере где стадия (iv) включает применение частичного вакуума, который усиливает выпаривание по меньшей мере некоторых химических компонентов из вещества, не являющегося растворителем.

[0029] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадии (i-iv) проводят непрерывно, и при этом скорость каждой стадии контролируют по отдельности для обеспечения возможности непрерывной эксплуатации стадий (i-iv) и для предотвращения значительного накопления частично переработанных химических компонентов между любыми данными двумя смежными стадиями.

[0030] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что растительный материал содержит семейство коноплевых, которое представляет собой одно или более из высушенного, рубленого, измельченного или порошкообразного материала.

[0031] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что экстракцию веществом, не являющимся растворителем проводят периодическим способом.

[0032] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что экстракцию веществом, не являющимся растворителем проводят непрерывным, а не периодическим способом.

[0033] Дополнительно представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло, масло плодов, масло семян, ореховое масло, рыбий жир, парафиновое масло или смесь указанных масел.

[0034] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло, которое представляет собой масло канолы, масло подсолнечника, сафлоровое масло или кукурузное масло, или смесь одного или более из указанных растительных масел.

[0035] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ореховое масло, которое представляет собой арахисовое масло, масло грецкого ореха или миндальное масло, или смесь одного или более из указанных ореховых масел.

[0036] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ионную жидкость, такую как метилсульфат трибутилметиламмония или соль имидазолия, такую как хлорид 1-бутил-3-метил ими д азолия.

[0037] Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия экстракции не включает применение какого-либо растворителя в количестве (концентрации), достаточном для эффективного ускорения экстракции химических компонентов из растительного материала.

[0038] В вариантах реализации системы представлена система, которая может обеспечивать осуществление способа очистки одного или более химических компонентов от растительного материала, включающего стадии: (i) приведения в контакт растительного материала с веществом, не являющимся растворителем; (ii) обеспечения возможности диссоциации химических компонентов из растительного материала и их диспергирования в веществе, не являющимся растворителем для получения экстрагированного растительного материала и вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими компонентами; (iii) отделения экстрагированного растительного материала от вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими компонентами; и (iv) выпаривания по меньшей мере одного из химических компонентов под действием одного или более нагревания, вакуума или нагревания и вакуума, и (v) сбора выпаренных химических компонентов, при этом собранные выпаренные химические компоненты определяют как конечный продукт; причем вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, содержит декарбоксилируемые нагреванием химические компонентами; который дополнительно включает стадию обеспечения воздействия условий нагрева, которые достаточны для инициации декарбоксилирования по действием нагревания по меньшей мере некоторых декарбоксилируемых нагреванием химических компонентов, при этом указанная система содержит экстрактор, вакуумный насос, испаритель, вещество, не являющееся растворителем для применения при экстрагировании растительного материала и установку для нагрева, выполненную с возможностью декарбоксилирования под действием нагревания декарбоксилируемых химических компонентов. Представлена также вышеуказанная система, отличающаяся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло. Представлена также вышеуказанная система, отличающаяся тем, что установка для нагрева содержит одно из: (i) горячего газа, который продувают через композицию, содержащую химические компоненты и вещество, не являющееся растворителем; (ii) установки для нагрева, выполненной с возможностью нагревания химических компонентов и выпаривания летучих химических компонентов, но которая не обеспечивает нагревание химических компонентов продуванием горячего газа через композицию, содержащую химические компоненты и вещество, не являющееся растворителем.

[0039] Изложенное ниже относится, в частности, к каннабиноидам. Представлен способ очистки одного или более каннабиноидов от растительного материала, включающий стадии: (i) приведения в контакт растительного материала с веществом, не являющимся растворителем; (ii) обеспечения возможности диссоциации каннабиноидов из растительного материала и их диспергирования в веществе, не являющемся растворителем для получения экстрагированного растительного материала и вещества, не являющегося растворителем, обогащенного каннабиноидами; (iii) отделения экстрагированного растительного материала от вещества, не являющегося растворителем, обогащенного химическими компонентами; и (iv) концентрирования каннабиноидов посредством перегонки.

[0040] Предложен вышеуказанный способ, который дополнительно включает стадию обеспечения воздействия на один или более каннабиноидов условий нагрева, которые достаточны для инициации декарбоксилирования под действием нагревания по меньшей мере некоторых декарбоксилируемых каннабиноидов. Предложен также вышеуказанный способ, который исключает применение растворителя на стадии (i). Предложен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что растительный материал получен из семейства коноплевых. Предусмотрен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия отделения экстрагированного растительного материала от вещества, не являющегося растворителем, обогащенного каннабиноидами, включает одно или более (а) центрифугирование или фильтрование; или (b) продувание горячего газа через вещество, не являющееся растворителем, обогащенное химическими компонентами, для выпаривания и удаления по меньшей мере некоторых каннабиноидов.

[0041] Дополнительно предусмотрен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадию обеспечения воздействия на каннабиноид условий нагрева, достаточных для инициации декарбоксилирования по меньшей мере некоторых декарбоксилируемых каннабиноидов, проводят: во время стадии (ii); во время стадии (iii), при условии, что стадия (iii) включает продувание горячего газа через вещество, не являющееся растворителем, которое обогащено каннабиноидом; или после стадии (iii), но до стадии (iv). Дополнительно представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия (iv) включает ротационное выпаривание или объемную перегонку. Предусмотрен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия (iv) не включает объемную перегонку.

[0042] Дополнительно предусмотрен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия (iv) включает применение частичного вакуума, который усиливает выпаривание по меньшей мере некоторых химических компонентов из вещества, не являющегося растворителем. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадии (i-iv) проводят непрерывно, и при этом скорость каждой стадии контролируют по отдельности для обеспечения возможности непрерывной эксплуатации стадий (i-iv) и для предотвращения значительного накопления частично переработанных химических компонентов между любыми данными двумя смежными стадиями.

[0043] Предложен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что растительный материал содержит семейство коноплевых, которое представляет собой одно или более из высушенного, рубленого, измельченного или порошкообразного материала. Дополнительно предусмотрен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что экстракцию веществом, не являющимся растворителем проводят периодическим способом. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что экстракцию веществом, не являющимся растворителем проводят непрерывным, а не периодическим способом.

[0044] Дополнительно предложен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло, масло плодов, масло семян или ореховое масло. Предложен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло, которое представляет собой масло канолы, масло подсолнечника, сафлоровое масло или кукурузное масло, или смесь одного или более из указанных растительных масел. Представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ореховое масло, которое представляет собой арахисовое масло, масло грецкого ореха или миндальное масло, или смесь одного или более из указанных ореховых масел. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ионную жидкость, такую как метилсульфат трибутилметиламмония. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия экстракции не включает применение какого-либо растворителя в количестве (концентрации), достаточном для эффективного ускорения экстракции химического компонента из растительного материала.

[0045] В вариантах реализации системы представлена система, которая может обеспечивать осуществление вышеуказанного способа, где указанная система содержит экстрактор, вакуумный насос, испаритель, вещество, не являющееся растворителем и установку для нагрева, выполненную с возможностью декарбоксилирования под действием нагревания декарбоксилируемого химического компонента. Представлена также вышеуказанная система, отличающаяся тем, что вещество, не являющееся растворителем представляет собой растительное масло. Дополнительно представлена вышеуказанная система, отличающаяся тем, что установка для нагрева содержит одно из: (i) горячего газа, который продувают через композицию, содержащую химический компонент и вещество, не являющееся растворителем; (ii) установки для нагрева, выполненной с возможностью нагревания химического компонента и выпаривания летучих химических компонентов, но которая не обеспечивает нагревание химических компонентов продуванием горячего газа через композицию, содержащую химический компонент и вещество, не являющееся растворителем.

[0046] Предложены следующие способы непрерывной эксплуатации, которые препятствуют накоплению частично переработанного или частично очищенного химического компонента на любой данной промежуточной стадии. Предусмотрен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадии (i-iv) проводят непрерывно, и при этом скорость каждой стадии контролируют по отдельности для обеспечения возможности непрерывной эксплуатации стадий (i-iv) и для предотвращения значительного накопления частично переработанных химических компонентов между любыми данными двумя смежными стадиями.

[0047] Предусмотрен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадии (i-v) проводят непрерывно, и при этом скорость каждой стадии контролируют по отдельности для обеспечения возможности непрерывной эксплуатации стадий (i-v) и для предотвращения значительного накопления частично переработанных химических компонентов между любыми данными двумя смежными стадиями.

[0048] В различных вариантах реализации настоящего описания представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что растительный материал содержит одну или более из высушенной конопли, порошкообразной конопли, рубленой конопли или измельченной конопли. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что экстракцию веществом, не являющимся растворителем проводят периодическим способом. Предусмотрен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что экстракцию веществом, не являющимся растворителем проводят непрерывным, а не периодическим способом. Дополнительно представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло или ореховое масло. Дополнительно представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит растительное масло, которое представляет собой масло канолы, масло подсолнечника, сафлоровое масло или кукурузное масло, или смесь одного или более из указанных растительных масел. В другом аспекте представлен вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ореховое масло, которое представляет собой арахисовое масло, масло грецкого ореха или миндальное масло, или смесь одного или более из указанных ореховых масел. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ионную жидкость, такую как метилсульфат трибутилметиламмония. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что стадия экстракции не включает применение какого-либо растворителя в количестве (концентрации), достаточном для эффективного ускорения экстракции каннабиноидов из растительного материала.

[0049] В вариантах реализации системы представлена система, которая может обеспечивать осуществление вышеуказанного способа, где указанная система содержит экстрактор, испаритель, вещество, не являющееся растворителем и установку для нагрева, выполненную с возможностью декарбоксилирования каннабиноидов под действием нагревания. Представлена также вышеуказанная система, отличающаяся тем, что вещество, не являющееся растворителем представляет собой растительное масло. Представлен также вышеуказанный способ, отличающийся тем, что вещество, не являющееся растворителем содержит ионную жидкость.

Кроме того, предусмотрена вышеуказанная система, отличающаяся тем, что установка для нагрева, выполненная с возможностью декарбоксилирования каннабиноидов под действием нагревания, содержит одно из: (i) горячего газа, который продувают через композицию, содержащую каннабиноиды и вещество, не являющееся растворителем; (ii) установки для нагрева, которая не обеспечивает нагревание каннабиноидов продуванием горячего газа через композицию, содержащую каннабиноиды и вещество, не являющееся растворителем.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0050] На фиг. 1 представлен способ очистки химического соединения от растительного материала.

[0051] На фиг. 2 представлен способ очистки химического соединения от растительного материала.

[0052] На фиг. 3 представлен способ очистки химического соединения от растительного материала.

[0053] На фиг. 4 представлены экспериментальные результаты испытания декарбоксилирования в соответствии со способами согласно настоящему описанию.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБЕТЕНИЯ

[0054] Настоящее описание включает все возможные комбинации описанных выше вариантов реализации и охватывает все возможные описания каждого независимого пункта формулы изобретения с его зависимыми пунктами. Например, настоящее изобретение включает комбинацию: пункт 1 + пункт 2; или комбинацию: пункт 1 + пункт 2 + пункт 3; или комбинацию: пункт 1 + пункт 3 + пункт 4; или комбинацию: пункт 1 + пункт 2 + пункт 3 + пункт 4; и т.п.

[0055] При использовании в тексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения единственная форма включает соответствующее значение во множественном числе, если из контекста явно не следует иное. Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены посредством ссылки в таком же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент и опубликованная заявка на патент, а также фигуры и чертежи в указанных публикациях и патентных документа, были специально и по отдельности указаны как включенные посредством ссылки.

[0056] Термины «приспособленный», «выполненный с возможностью» и «способный» означают одно и то же. При использовании в формуле изобретения более одного из указанных терминов, это означает, что каждый и все указанные термины, встречающиеся в тексте, означают «выполненный с возможностью».

[0057] Без какого-либо ограничения, термин «химический компонент» включает химические вещества и соединения. «Соединение» предпочтительно относится к молекулярному веществу или комплексу, такому как гликолипид (ковалентный комплекс олигосахарида и липида), гликопептид, липопротеин, глютамино-оксалоацетатная аминотрансфераза (комплекс фермента и пиридоксальфосфата). При использовании термина «соединение» комплекс может представлять собой нековалентный комплекс, он может представлять собой ковалентный комплекс или он может представлять собой комплекс, который имеет и ковалентный, и нековалентный характер. Термин «соединение» также может быть использован в отношении комбинации ионизированного химического вещества с его противоионом.

[0058] Различные растительные продукты образуют различные химические компоненты. Зачастую необходимо экстрагировать требуемые химические компоненты из нежелательной общей массы растительного материала для обеспечения более четко определенной, зачастую стандартизированной экстракции компонентов, которые могут быть легче использованы на дальнейших стадиях переработки или использованы непосредственно млекопитающими различными способами употребления. Всегда нежелательно использовать методы экстракции, в результате которых в экстракте остаются нежелательные химические остатки, которые могут ограничивать возможность употребления человеком. Кроме того, применение стандартных растворителей типа спиртов и алканов, этанола и гексана, создает дополнительные проблемы горючести и опасности обращения, что увеличивает экономическую нагрузку технологического способа. Некоторые рассматриваемые химические компоненты могут быть достаточно полярными и могут быть склонны к экстракции водой, среди которых превосходным примером являются гликозиды стевии, но чаще всего требуемые компоненты являются неполярными и лучше всего поддаются экстракции с применением в качестве экстракционного растворителя алканов. В настоящем описании используют растительные масла в качестве недорогого, безопасного в обращении и высокоэффективного средства экстракции требуемых химических компонентов из рассматриваемого растительного сырья.

[0059] На фиг. 1-3 представлены способы очистки химического соединения от растительного материала в соответствии с настоящим описанием. Описанные способы могут быть осуществлены в отсутствие растворителя. Варианты реализации, изображенные на фигурах, представляют собой неограничивающие примеры способов и процессов, описанных в настоящем документе, и могут быть модифицированы в соответствии с другими вариантами реализации, описанными в настоящем документе. Отдельные стадии, представленные на фиг. 1-3, могут заменять друг друга или могут быть объединены в соответствии с настоящим описанием.

[0060] На фиг. 1 представлен способ 100 очистки химического соединения. Способ может быть осуществлен без растворителя. Способ включает необязательную первую стадию ПО дистилляции вещества, не являющегося растворителем для удаления летучей фракции. Вещество, не являющееся растворителем может содержать масло, такое как растительное масло, масло растительного происхождения, масло семян, ореховое масло, масло канолы, рыбий жир или т.п.В других вариантах реализации вещество, не являющееся растворителем содержит ионную жидкость, такую как метилсульфат трибутилметиламмония. На стадии 120 вещество, не являющееся растворителем, который может не содержать летучую фракцию, удаленную на стадии 110, приводят в контакт с растительным материалом. Растительный материал может содержать семейство коноплевых или его производное. Химическое соединение из растительного материала экстрагируют в вещество, не являющееся растворителем на стадии 130 с получением (1) смеси, содержащей вещество, не являющегося растворителем, обогащенный химическим соединением, и (2) остатка растительного материала. Химическое соединение может представлять собой карбоновую кислоту. Кроме того, или альтернативно, оно может представлять собой каннабиноид. Экстракция может включать смешивание, перемешивание, встряхивание, перемешивание на вортексе или т.п.Экстракция также может включать нагревание. Необязательно, остаток растительного материала может быть дополнительно обработан на стадии 135 посредством приведения его в контакт с аликвотой вещества, не являющегося растворителем с последующим повторением экстракционной стадии 130. Необязательно, перед обработкой смесь может быть охлаждена.

[0061] Обогащенное вещество, не являющееся растворителем и остаток растительного материала разделяют на стадии 140. Разделение материалов может включать процеживание, фильтрование или центрифугирование. Например, смесь вещества, не являющегося растворителем и растительного материала может быть помещена на сито пищевой марки, такое как нейлоновый мешок для процеживания, и отжата в механическом прессе, таком как виноградный пресс, для отделения обогащенного масляного продукта от побочного продукта, остатка растительного материала. В альтернативном варианте или дополнительно, часть или вся смесь может быть разделена с помощью шнекового маслоотделителя. Стадия 140 разделения может быть повторена несколько раз для экстракции большей части обогащенного масляного продукта.

[0062] Стадия 150 включает выпаривание химического соединения из обогащенного вещества, не являющегося растворителем для получения очищенного химического соединения. Выпаривание может включать действие нагревания, вакуума или частичного вакуума. В предпочтительном варианте реализации нагревание включает повышение температуры выше 100°С. В тех вариантах реализации, в которых экстрагированное химическое соединение представляет собой карбоновую кислоту, очищенное химическое соединение может содержать декарбоксилированное соединение.

[0063] На фиг. 2 представлен способ 200 в соответствии с настоящим описанием, в котором может быть очищено более одного химического соединения. Способ 200 может обеспечивать реализацию всех ограничений, содержащихся в описании способа 100 на фиг. 1. Способ 200 дополнительно включает стадию 220, которая включает экстракцию двух или более химических соединений в вещество, не являющееся растворителем для получения смеси, содержащей (1) вещество, не являющееся растворителем, обогащенное более чем одним химическим соединением, и (2) остаток растительного материала.

[0064] На стадии 240 одно или более химических соединений выпаривают из обогащенного вещества, не являющегося растворителем для получения одного или более очищенных химических соединений. Свойства соединений могут быть такими, что они выпариваются при различных температурах. В таком случае одно соединение может быть выпарено при более низкой температуре, а затем может быть выпарено второе соединение при более высокой температуре с получением двух отдельных очищенных соединений. Очищенные соединения могут быть смешаны друг с другом или могут храниться по отдельности. В альтернативных вариантах реализации два соединения могут быть выпарены одновременно с применением температуры, при которой выпариваются оба соединения. Стадия 240 может приводить к получению выпаренной фракции, обогащенной одним соединением, но не другим соединением. Или она может приводить к получению выпаренной фракции, обогащенной обоими соединениями. В различных вариантах реализации способ 200 может включать более двух соединений с различными или одинаковыми температурами выпаривания.

[0065] На фиг. 3 представлен способ 300 очистки химического соединения. Способ 300 включает декарбоксилирование химического соединения для получения декарбоксилированного соединения на стадии 340. В некоторых вариантах реализации стадия 340 происходит в сочетании со стадией 350 выпаривания. В других вариантах реализации стадии 340 и 350 происходят по отдельности. Настоящее описание включает способы, в которых стадия 340 происходит до стадии 350, а также способы, в которых стадия 350 происходит до стадии 340. Декарбоксилирование может включать нагревание, например, повышением температуры химического соединения до 100°С или выше. Нагревание может быть осуществлено любым способом, известным в данной области техники. Например, нагревание может включать продувание горячего газа через обогащенное вещество, не являющееся растворителем. В других вариантах реализации нагревание может включать приведение в контакт вещество, не являющееся растворителем с горячей поверхностью, такой как поверхность с перепадом температур 70°С в сравнении с исходной температурой вещества, не являющегося растворителем. Нагревание также может включать применение печи или теплообменника.

[0066] Технологии и процессы, описанные ниже, представляют собой неограничивающее и иллюстративное описание способов. Экстракция и фильтрование

[0067] Вещество, не являющееся растворителем, такое как масло канолы, может быть очищено перед применением для экстракции растительного материала, следующим образом. Масло канолы дистиллируют, и дистиллят не используют или отбрасывают. Нелетучую фракцию сохраняют для использования при экстракции растительного материала. Нелетучую фракцию смешивают с растительным материалом, проводя экстракцию при перемешивании в течение примерно десяти минут. Предпочтительно, экстракцию проводят при 50°С. В различных вариантах реализации экстракция может быть осуществлена при примерно 40°С, примерно 45°С, примерно 50°С, примерно 55°С, примерно 60°С, примерно 65°С, примерно 70°С, примерно 75°С, при этом смесь выдерживают при указанной температуре в течение примерно 5 минут, примерно 10 минут, примерно 15 минут, примерно 20 минут, примерно 25 минут, примерно 30 минут, примерно 40 минут, примерно 50 минут, примерно 60 минут, примерно 90 минут и т.д. Помимо описанного выше периода экстракции, процесс экстрагирования может включать период повышения температуры, например, десятиминутный период, в течение которого температуру смеси повышают от комнатной температуры до примерно 50°С. Эффективная экстракция может быть стимулирована перемешиванием, обработкой ультразвуком, покачиванием, опрокидыванием, вращением с образованием вихря и т.д.

[0068] После экстракции всю смесь процеживают, например, используя нейлоновый мешок для процеживания, с получением масла, не содержащего видимые частицы растительного материала. После экстракции и до процеживания смесь необязательно охлаждают, например, до комнатной температуры. Однократно экстрагированный растительный материал может быть повторно экстрагирован новой аликвотой нелетучей фракции, полученной из масла канолы, для обеспечения 2-кратной экстракции растительного материала. Альтернативно или дополнительно, остаточный экстракт, который смешан с растительным материалом, может быть удален и собран с помощью шнекового маслоотделителя.

Центрифугирование и нагревание в вакуумной печи

[0069] После отделения от экстрагированного растительного материала масло осветляют центрифугированием при 3000 об/мин в течение десяти минут. Осадок на фильтре отбрасывают, а надосадочную жидкость сохраняют. В альтернативном варианте осветление может быть проведено при скорости примерно 3000 об/мин в течение примерно 20 минут, 30 минут, 40 минут, 60 минут, 80 минут, 100 минут, 120 минут и т.д. Осветление также может быть проведено при скорости примерно 4000 об/мин, 5000 об/мин, 6000 об/мин, 10000 об/мин в течение примерно 20 минут, 30 минут, 40 минут, 60 минут, 80 минут, 100 минут, 120 минут и т.д. Осветленное масло подвергают нагреванию в вакуумной печи при 115°С в течение 710 минут. Наиболее летучие соединения, такие как монотерпены, удаляют. Необязательно, нагревание в вакуумной печи проводят при таких условиях температуры и времени, которые могут приводить к декарбоксилированию ТНС-кислоты до ТНС. Центрифугирование может быть периодическим или непрерывным.

[0070] Для любой стадии согласно настоящему описанию вакуум может представлять собой либо абсолютный вакуум, либо частичный вакуум, составляющий 0,9 атмосферы, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002, 0,0001, 0,00005, 0,00004, 0,00003, 0,00002, 0,00001 атмосфер и т.д.

Стадия дистилляции и повторной дистилляции

[0071] После обработки в вакуумной печи масло затем подвергают дистилляции под вакуумом. Дистилляцию проводят при 175°С или менее для получения рассматриваемого конечного продукта. В различных вариантах реализации дистилляцию проводят при примерно 140°С, примерно 145°С, примерно 150°С, примерно 155°С, примерно 160°С, примерно 165°С, примерно 170°С, примерно 175°С, примерно 180°С, примерно 185°С, примерно 190°С, примерно 200°С и т.д. В исключительных вариантах реализации настоящее описание может исключать любой процесс или может исключать любую стадию, которая включает дистилляцию при температуре выше 180°С, примерно 185°С, выше 190°С, выше 195°С, выше 200°С, выше 205°С, выше 210°С и т.д.

[0072] Неограничивающие примеры конечного рассматриваемого продукта могут представлять собой, например, фракцию, обогащенную каннабиноидами, с содержанием примерно 65-75 процентов ТНС. Конечный продукт может быть направлен на дополнительную стадию дистилляции, например, при 165°С, с получением конечного рассматриваемого продукта с содержанием примерно 70-90 процентов ТНС. Стадия повторной дистилляции может быть проведена при примерно 140°С, примерно 145°С, примерно 150°С, примерно 155°С, примерно 160°С, примерно 165°С, примерно 170°С, примерно 175°С, примерно 180°С, примерно 185°С, примерно 190°С, примерно 200°С и т.д.

Обеднение гентриаконтаном и другими химическими компонентами

[0073] При использовании обработки в вакуумной печи с последующей стадией дистилляции, требуемый продукт представляет собой масло, которое необязательно обеднено одним или более из пентадеканона, октакозана, гентриаконтана и эйкозана. Обеднение гентриаконтаном, например, может приводить к получению осветленного масла, которое содержит менее 80% указанного вещества, присутствующего в масле непосредственно перед обработкой в вакуумной печи, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 2% и т.д. указанного вещества, присутствующего в масле непосредственно перед обработкой в вакуумной печи. В других вариантах реализации продукт сразу после обработки в вакуумной печи обеднен октакозаном до одного из вышеуказанных процентов, обеднен пентадеканоном до одного из вышеуказанных процентов, обеднен эйкозаном до одного из вышеуказанных процентов и любой их комбинацией. Содержание может быть выражено в процентах данного химического вещества, в пересчете на массу химического вещества относительно массы всего масла. Способы обнаружения и количественного определения содержания пентадеканона, октакозана, гентриаконтана и эйкозана включают газовую хроматографию (ГХ), ВЭЖХ, ГХ-масс-спектрометрию (ГХ-МС), газовую хроматографию с ольфактометрией (ГХ-О) (Meyre-Silva et al (1998) Phytomedicine. 5: 109-113; Usami et al (2013) J. Oleo Sci. 62:563-570; Kuwayama et al (2008) Forensic Sci. Int. 175:85-92).

Технологические стадии

[0074] Способы согласно настоящему описанию могут включать одну или более указанных групп стадий. В некоторых вариантах реализации порядок стадий является безальтернативным, тогда как в других вариантах реализации порядок одной или более стадий может быть изменен на обратный порядок или изменен произвольно. Любые значения, включая массы, объемы, проценты и время, могут быть изменены для достижения требуемого результата, что понятно специалистам в данной области техники.

[0075] Стадия i. Масло канолы с низким содержанием ТНС А приводят в контакт с экстрагированным растительным материалом. Комбинацию перемешивают при слабом нагревании в течение 10 минут.

[0076] Стадия ii. Материалы фильтруют на виноградном прессе через нейлоновый мешок для процеживания с мелкими ячейками с получением продукта и побочного продукта. Продукт представляет собой первый препарат масла канолы со средним содержанием ТНСА, а побочный продукт представляет собой экстрагированный растительный материал с остаточным содержанием масла канолы.

[0077] Стадия iii. Побочный продукт перерабатывают с помощью шнекового маслоотделителя.

[0078] Стадия iv. Продукт стадии (ш) представляет собой второй препарат масла канолы со средним содержанием ТНСА, а побочный продукт представляет собой сухой остаток растительного материала, который содержит менее 5% ТНСА. В альтернативных вариантах реализации остаток на фильтре содержит менее 10% ТНСА, менее 8% ТНСА, менее 6% ТНСА, менее 4% ТНСА, менее 2% ТНСА, менее 1,0% ТНСА или менее 0,5% ТНСА и т.д.

[0079] Стадия v. Первый препарат масла канолы со средним содержанием ТНСА объединяют со вторым препаратом масла канолы со средним содержанием ТНСА, и указанная комбинация представляет собой «комбинированное масло канолы со средним содержанием ТНСА».

[0080] Следующая стадия (стадия vi) представляет собой необязательную стадию, на которой масло канолы, которое уже содержит небольшое количестве (или небольшую концентрацию) ТНСА, смешивают с неэкстрагированным растительным сырье, например, коноплей, с получением масла канолы, дополнительно обогащенного ТНСА. Масло канолы, дополнительно обогащенное ТНСА, может быть упомянуто как «масло канолы с высоким содержанием ТНСА».

[0081] Стадия vi. Масло канолы со средним содержанием ТНСА объединяют со свежим растительным материалом (например, свежей коноплей). Комбинацию фильтруют в виноградном прессе через нейлоновый мешок для процеживания с мелкими ячейками с получением продукта, который представляет собой масло канолы с высоким содержанием ТНСА, и побочного продукта, который представляет собой экстрагированный растительный материал, содержащий остаточное масло канолы.

[0082] Следующая стадия (стадия vii) является необязательной стадией.

[0083] Стадия vii. Масло канолы с высоким содержанием ТНСА подвергают стадии декарбоксилирования, при этом декарбоксилирование стимулируют нагреванием в вакуумной печи, нагреванием с помощью встроенного теплообменника или нагреванием другими целесообразными способами.

[0084] Следующая стадия (стадия viii) является необязательной стадией.

[0085] Стадия viii. Масло канолы с высоким содержанием ТНСА, обработанное на стадии, направленной на стимуляцию декарбоксилирования, или не обработанное на стадии, направленной на стимуляцию декарбоксилирования, необязательно дополнительно обрабатывают центрифугированием для удаления мелких частиц и дебриса. Продукт, получаемый на данной стадии, представляет собой «масло канолы с высоким содержанием ТНС». В настоящем описании представлены композиции и способы, в которых масло канолы представляет собой вещество, не являющееся растворителем, в которых используют масло канолы, смешанное с другим веществом, не являющимся растворителем, или в которых используют вещество, не являющееся растворителем, который не содержит масла канолы. Например, вещество, не являющееся растворителем может представлять собой соевое масло, кукурузное масло, масло подсолнечника, кунжутное масло, сафлоровое масло, оливковое масло, любую их смесь и т.п. вещество, не являющееся растворителем может содержать ионную жидкость, такую как метилсульфат трибутилметиламмония. Вещество, не являющееся растворителем может содержать соль имидазолия, такую как хлорид 1-бутил-3-метилимидазолия. Оборудование для очистки и обнаружения химических компонентов

[0086] Каннабиноиды могут быть выделены, очищены, проанализированы и количественно определены многочисленными способами. Доступное оборудование и способы включают, например, газовую хроматографию, ВЭЖХ (жидкостную хроматографию высокого давления, высокоэффективную жидкостную хроматографию), масс-спектрометрию, времяпролетную масс-спектрометрию, газовую хроматомасс-спектрометрию (ГХ-МС) и жидкостную хроматомасс-спектрометрию (ЖХ-МС). Оборудование для разделения и анализа выпускают, например, компании Waters Corp., Милфорд, штат Массачусетс; Agilent, Фостер Сити, штат Калифорния; Applied Biosystems, Фостер Сити, штат Калифорния; Bio-Rad Corp., Геркулес, штат Калифорния). Оборудование для процессов в увеличенном масштабе включает ротационные выпариватели, теплообменники, сушилки и вязкостные устройства, которые выпускают, например, компании Buchi Corp., Нью-Касл, штат Делавэр; Wolverine Tube, Inc., Декатур, штат Алабама; GEA Heat Exchangers, 44809 Бохум, Германия; LCI Corp., Шарлотт, штат Северная Каролина. Насосы и другое оборудование выпускает компания Grainger, Inc., Лейк Форест, штат Иллинойс. Способы, оборудование и композиции согласно настоящему описанию могут включать или могут быть изготовлены с помощью вытеснения масла в шнековом маслоотделителе, посредством высушивания или центрифугирования. Маслоотделители выпускают, например, компании IBG Monforts Oekotec, Северный Рейн-Вестфалия, Германия; и Nebraska Screw Press, Лайонс, штат Небраска.

[0087] В настоящем описании представлено поточное контролирование очистки, то есть количественное определение ТНС, а также количественное определение примесей. Поточное контролирование может быть осуществлено методами СВЭЖХ или другими методами. Сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография (СВЭЖХ) аналогична ВЭЖХ, за исключением того, что в СВЭЖХ в слое колонки используют частицы меньшего размера и применяют более высокое давление. Частицы могут иметь диаметр менее 2 мкм, а давление может составлять примерно 150000 psi. В методе СВЭЖХ используют также более высокие скорости потока, что может обеспечивать превосходное разделение и время записи хроматограммы в диапазоне менее 30 секунд (Wren and Tchelitcheff (2006) J. Chromatography A. 1119: 140-146; Swartz, M.E. (May 2005) Separation Science Redefined). Описано применение СВЭЖХ для каннабиноидов (см., например, Jamey et al (2008) J. Analytical Toxicology. 32:349-354; Badawi et al. (2009) Clinical Chemistry. 55:2004-2018). Подходящие СВЭЖХ колонки для анализа каннабиноидов включают, например, колонки Acquity® UPLC HSS Т3 С18 (100 мм × 2,1 мм, 1,8 мкм) и Acquity® UPLC ВЕН С18 (100 мм × 2,1 мм, 1,7 мкм) (Waters, Милфорд, штат Массачусетс). Другие методы обнаружения каннабиноидов включают, например, инфракрасную (ИК) спектроскопию, газовую хроматомасс-спектроскопию (ГХМС) и электрораспылительную тандемную масс-спектроскопию (ИЭР МС/МС) (Ernst et al. (2012) Forensic Sci. Int. 222:216-222).

Неочищенные экстракты

[0088] В настоящем описании представлено применение различных форм других растительных продуктов экстракции, первоначально полученных другими способами экстракции. Другие способы экстракции могут включать применение растворителя, такого как бутан, гексан, метанол, спирт, вода или вещество, не являющееся растворителем на основе субкритического СО2 или сверхкритического СО2 или другого газа в аналогичном методе экстракции критического типа. Указанные способы экстракции обеспечивают удаление химических компонентов из растительных материалов, например, смеси обоих требуемых химических соединений и нежелательных химических соединений, при этом удаленное вещество принимает форму масла, которое обычно представляет собой вязкое масло. Полученное масло может быть разбавлено в растительном масле, а затем переработано в перегонном устройстве.

[0089] Диоксид углерода находится в сверхкритическом жидком состоянии, если и температура, и давление равны или превышают критическую точку, 31°С и 73 атмосферы. В сверхкритическом состоянии СО2 имеет характеристики газа и жидкости, и такая двойственная природа сверхкритических жидкостей обеспечивает идеальные условия для экстракции соединений с высокой степенью извлечения за короткий период времени. Устройства для сверхкритической жидкостной экстракции выпускают, например, компании Natex Prozesstechnologie, 2630 Терниц, Австрия; Jasco Analytical Instruments, Истон, штат Мэриленд; Supercritical Fluid Technologies, Inc., Ньюарк, штат Делавэр.

[0090] Не ограничиваясь какой-либо теорией, соотношение (сухая масса/сухая масса) вещества, не являющегося растворителем/растительного материала непосредственно перед экстракцией растительного материала составляет более 100/1 (сухая масса/сухая масса), или примерно 100/1 (сухая масса/сухая масса), 90/1, 80/1, 70/1, 60/1, 50/1, 40/1, 30/1, 20/1, 15/1, 10/1, 9/1, 8/1, 7/1, 6/1, 5/1, 4/1, 3/1, 2/1, 1/1 и т.д. В различных вариантах реализации соотношение (сухая масса/сухая масса) вещества, не являющегося растворителем/растительного материала непосредственно перед экстракцией растительного материала составляет примерно 1/0,9, 1/0,8, 1/0,7, 1/0,6, 1/0,5, 1/0,4, 1/0,3, 1/0,2, 1/0,1 и т.д. Предусмотрены также диапазоны соотношений, такие как диапазон соотношения вещества, не являющегося растворителем/растительного материала от 20/1 до 5/1 или диапазон соотношения вещества, не являющегося растворителем/растительного материала от 2/1 до 1/0,5.

[0091] Способы согласно настоящему описанию могут быть начаты с экстракции из растительного материала, например, из растения, которое является членом семейства коноплевых, например, конопли. Если экстракт получен из конопли, и если конопля экстрагирована маслом канолы, то в результате получают масло канолы с высоким содержанием ТНС. Масло канолы с высоким содержанием ТНС затем подвергают перегонке, такой как объемная перегонка, с получением различных фракций. Указанные фракции могут содержать фракцию, которая содержит более 70% ТНС, фракцию масла канолы с низким содержанием ТНС и фракцию масла канолы со средним содержанием ТНС. В указанном способе фракцию масла канолы со средним содержанием ТНС подвергают дополнительной перегонке для получения фракции с высоким содержанием ТНС, обедненной маслом канолы.

Очищенные соединения

[0092] В настоящем описании лишь в качестве примера, а не какого-либо ограничения, представлены способы очистки каннабиноидов, включающие применение определенной температуры, времени и т.д. В настоящем описании представлены, без ограничения, способы очистки следующих каннабиноидов. Некоторые примеры семейства коноплевых и их классификация представлены ниже: Aphananthe Planchon (син. Mirandaceltis Sharp); Cannabis L.; Celtis L. (черемуха) (син. Sparrea Hunz. & Dottori); Gironniera Gaudich. (син. Helminthospermum Thwaites, Nematostigma Planchon); Humulus L. (хмель) (син. Humulopsis Grudz.); Lozanella Greenman; Parasponia Miguel; Pteroceltis Maxim; Trema Loureiro (син. Sponia Decaisne); Lozanella; Parasponia; Pteroceltis. В настоящем описании представлены способы очистки соединений и химических веществ из каждого из указанных растений семейства коноплевых. В настоящем описании представлены также очищенные химические компоненты, химические композиции, соединения и химические вещества, которые получают указанными способами.

[0093] В настоящем описании представлены химические композиции, которые содержат каннабиониды, включающие каннабиноиды, но не терпены, которые включают терпены, но не каннабиноиды, и т.п.Без какого-либо ограничения, настоящее описание включает способ, в котором терпены выпаривают при более низкой температуре для отделения терпенов от каннабиноидов, с последующим повышением температуры для выпаривания каннабиноидов с получением партии терпенов и партии каннабиноидов. В другом способе терпены и каннабиноиды сначала выпаривают вместе при более высокой температуре, затем собирают партию, содержащую терпены и каннабиноиды, а затем отделяют терпены от каннабиноидов, например, нагреванием.

[0094] «Растительный материал, полученный из семейства коноплевых» относится, без какого-либо ограничения, к свежее собранным растениям семейства коноплевых, высушенным на солнце растениям семейства коноплевых, рубленым растениям семейства коноплевых, измельченным растениям семейства коноплевых, порошкообразным растениям семейства коноплевых, растениям семейства коноплевых, которые высушены и нарезаны или измельчены, или истерты в порошок (при этом высушивание проводят до или после нарезки, измельчения или истирания в порошок), растениям семейства коноплевых, которые содержат грибки или плесень, и т.д.

[0095] Если химическая композиция не содержит каннабиноидов, это может относиться к химической композиции, в которой содержание каннабиноидов составляет менее 5,0%, менее 2,0%, менее 1,0%, менее 0,5%, менее 0,2%, менее 0,1%, менее 0,05%, менее 0,02%, менее 0,01%, менее 0,005%, менее 0,002%, менее 0,001%, менее 0,0005%, менее 0,0002%, менее 0,0001% и т.д. (по массе). Если химическая композиция не содержит терпенов, это может относиться к химической композиции, в которой содержание терпенов составляет менее 5,0%, менее 2,0%, менее 1,0%, менее 0,5%, менее 0,2%, менее 0,1%, менее 0,05%, менее 0,02%, менее 0,01%, менее 0,005%, менее 0,002%, менее 0,001%, менее 0,0005%, менее 0,0002%, менее 0,0001% и т.д. (по массе).

[0096] Обычные химические реагенты, а также каннабиноиды, имеются в продаже (Sigma Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури; Fischer Chemicals, Фейр-Лоун, штат Нью-Джерси; Cerilliant, Раунд-Рок, штат Техас; Promochem, Мольсайм, Франция, Cayman Chemical Co., Энн Арбор, штат Мичиган). После очистки может следовать добавление в экстракт меченого каннабиноида. Подходящие метки включают ЗЗР, 35S, 14С, ЗН, стабильные изотопы, флуоресцентные красители или флуоретты (связанные с флуоресцеином пептиды) (см., например, Rozinov and Nolan (1998) Chem. Biol. 5:713-728).

Декарбоксилирование под действием нагревания

[0097] Декарбоксилирование каннабиноидов может быть вызвано действием нагревания. Каннабиноидные кислоты могут подвергаться декарбоксилированию до соответствующих каннабиноидов. Например, каннабидиоловая кислота может подвергаться декарбоксилированию с получением каннабидиола (Veress, et al (1990) J. Chromatography A. 520:339-347; Jung et al (2007) J. Mass Spectrom. 42:354-360; Harvey (1990) J. Ethnopharmacol. 28:117-128). Щелочные условия могут ускорять декарбоксилирование каннабиноидных кислот под действием нагревания (Auwarter et al (2010) Forensic Sci. Int. 196:10-13). Приведение в контакт конопляной биомассы с газом при температуре 105-450°С и, в частности, 105-225°С, может вызывать декарбоксилирование каннабиноидных кислот до свободных каннабиноидов. Например, при 145°С примерно 95% каннабиноидной кислоты подвергается декарбоксилированию примерно за 30 минут. Более низкие температуры могут быть выбраны во избежание термического окисления дельта-9-тетрагидроканнабинола (дельта-9-THC) до CBN и термической изомеризации дельта-9-THC в дельта-8-тетрагидроканнабинол (дельта-8-THC).

[0098] Каннабиноиды, которые могут быть декарбоксилированы, включают ТНСА (до ТНС), CBGA (до CBG) и CBDA (до CBD). В одном из аспектов настоящего описания декарбоксилирование ТНСА составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,9% и т.п. В другом аспекте декарбоксилирование CBGA составляет по меньшей мере 1%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,9% и т.д.

[0099] В неограничивающем варианте реализации настоящего описания выпаривание одного или более химических компонентов, таких каннабиноиды, проводят при температуре 80-85°С, 85-90°С, 90-95°С, 95-100°С, 100-105°С, 105-110°С, 110-115°С, 115-120°С, 120-125°С, 125-130°С или при температуре 80-90°С, 85-95°С, 90-100°С, 95-105°С, 100-110°С, 105-115°С, 110-120°С, 115-125°С, 120-130°С и т.д. В исключительных вариантах реализации настоящее описание исключает любой способ, в котором выпаривание химических компонентов проводят при температуре выше 95°С, примерно 98°С, выше 100°С, выше 103°С, выше 105°С, выше 108°С, выше 110°С и т.д.

[00100] Без какого-либо ограничения, настоящее описание охватывает способ, который включает приведение в контакт химического компонента с матрицей и приведение в контакт горячего газа с матрицей, приводящее к выпариванию одного или более химических компонентов из матрицы. Матрица может содержать, например, один или более материалов из пористой керамики, полых волокон, стекловаты, стеклянных шариков, целита и т.п. В исключительных вариантах реализации настоящее описание может исключать любой способ и любой химический компонент, полученный указанным способом, включающим приведение в контакт химического компонента с матрицей. Может быть исключен любой способ, включающий приведение в контакт экстракта с матрицей с получением матрицы, покрытой экстрактом, и приведение в контакт горячего газа с матрицей с покрытием, приводящее к выпариванию одного или более химических соединений или одного или более химических компонентов из матрицы.

[00101] В вариантах реализации с горячим газом настоящее описание охватывает один газ, такой как азот, аргон, диоксид углерода, гелий, атмосферный воздух, водяные пары, для применения, например, при выпаривании химического компонента. В альтернативном варианте настоящее описание охватывает два горячих газа, таких как смесь азота и диоксида углерода, азота и паров воды, диоксида углерода и паров воды, атмосферного воздуха и азота, атмосферного воздуха и диоксида углерода, атмосферного воздуха и аргона, например, для выпаривания химического компонента. В другом варианте реализации настоящее описание охватывает три или более газов, например, для выпаривания химического компонента.

[00102] В исключительных вариантах реализации настоящее описание может исключать один газ, такой как азот, аргон, диоксид углерода, гелий, атмосферный воздух, водяные пары, для применения, например, при выпаривании химического компонента. В альтернативном варианте настоящее описание может исключать два горячих газа, таких как смесь азота и диоксида углерода, азота и паров воды, диоксида углерода и паров воды, атмосферного воздуха и азота, атмосферного воздуха и диоксида углерода, атмосферного воздуха и аргона, например, для выпаривания химического компонента. В другом варианте реализации настоящее описание может исключать три или более газов, например, для выпаривания химического компонента.

[00103] В качестве неограничивающего примера, сухая и гомогенизированная конопля может быть экстрагирована метанолом: хлороформом (9:1, об./об.), а затем подвергнута декарбоксилированию по следующему способу. Сухая и гомогенизированная конопля может быть экстрагирована в растворителе с перемешиванием на вортексе с последующей обработкой ультразвуком в ультразвуковой бане, с повторением стадии перемешивания на вортексе через 5 минут, через 10 минут и снова через 15 минут. Затем твердый растительный материал может быть отделен от экстракта посредством центрифугирования. Декарбоксилирование может быть проведено следующим образом. Полученное масло может быть затем подвергнуто декарбоксилированию посредством нагревания при 210°С в течение 15 минут.

Декарбоксилирование, возникающее при выпаривании под действием нагревания

[00104] Каннабиноидные кислоты, присутствующие в экстракте вещества, не являющегося растворителем, могут быть декарбоксилированы горячим газом с выпариванием декарбоксилированных каннабиноидов. В альтернативном варианте каннабиноидные кислоты, присутствующие в смеси экстракта вещества, не являющегося растворителем и растительного материала, могут быть декарбоксилированы горячим газом с выпариванием декарбоксилированных каннабиноидов. При выпаривании под действием нагревания горячий газ продувают через экстракт (или смесь растительного материала и вещества, не являющегося растворителем), в результате чего происходит декарбоксилирование и выпаривание. Например, газ может представлять собой атмосферный воздух, азот, аргон или любую их комбинацию. Температура газа может составлять, например, менее 100°С, 100-110°С, 110-130°С, 130-150°С, 150-170°С, 170-190°С, 180-200°С, 190-210°С, 200-220°С, 210-230°С, 220-240°С, 230-250°С, 240-260°С и т.д. После барботирования пар может быть пропущен через второе вещество, не являющееся растворителем, которое имеет контролируемую низкую температуру, для сбора декарбоксилированных каннабиноидов. Указанный способ декарбоксилирования под действием нагревания, проводимый со смесью экстракта вещества, не являющегося растворителем, и растительного материала, может обеспечивать возможность исключения стадий центрифугирования, фильтрования или центрифугирования и фильтрования, которые необходимы для удаления экстрагированного растительного материала и других твердых остатков.

[00105] Декарбоксилирование может быть обеспечено посредством приведения в контакт экстракта, содержащего каннабиноидные кислоты, с горячей поверхностью. Например, декарбоксилирование происходит при приведении в контакт обогащенного раствора растительного масла-вещества, не являющегося растворителем, с поверхностью, нагретой до температуры, которая на 70°С выше температуры раствора, в течение 60 минут. В других вариантах реализации перепад температур может составлять более 80°С, более 90°С, более 100°С, более 110°С, более 120°С, более 130°С, более 140°С или более 150°С. Время контакта с горячей поверхностью может составлять примерно 1 минуту, 2 минуты, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 60 минут, 90 минут, 120 минут или т.п.

[00106] Другие способы декарбоксилирования включают применение печи или другого устройства для нагрева. Более высокий нагрев, в целом, соответствует более высокой скорости декарбоксилирования.

Жировые композиции

[00107] В настоящем описании представлены жировые композиции вещества, не являющегося растворителем, для применения в качестве экстракционного агента, для применения в качестве носителя или для применения в качестве экстракционного агента и носителя, для обработки химических компонентов и для исполнения функции носителя для растворения указанных химических компонентов. Жировая композиция может представлять собой масло канолы, арахисовое масло, масло подсолнечника, сафлоровое масло, кукурузное масло, соевое масло, кунжутное масло, оливковое масло, масло авокадо, масло виноградных косточек, масло аннатовой биксы, миндальное масло, горчичное масло, масло грецкого ореха, масло из семян, ореховое масло, масло земляного ореха, древесное масло, масло жожоба, масло гваюлы, рыбий жир, жир печени трески, масло рекомбинантного растения или рекомбинантного микроорганизма, или любую их комбинацию и т.п. Также доступно такое масло как парафиновое масло, которое не является триглицеридным жиром. Кроме того, жировая композиция может представлять собой жир, который обычно является твердым при комнатной температуре, и при этом экстракция происходит при температуре или выше температуры плавления жира. Жир может представлять собой например, сливочное масло, маргарин, свиной жир, гидрированное растительное масло, частично гидрированное растительное масло, любую их комбинацию и т.п. Кроме того, жировая композиция может представлять собой комбинацию масла и жира, такую как комбинация масла канолы и сливочного масла. Предусмотрены масла растительного происхождения, масла из грибков, масла животного происхождения, масла из микроорганизмов, масла, вырабатываемые рекомбинантными микроорганизмами или рекомбинантными водорослями, и т.п.

[00108] Перед применением композицию жира-носителя подвергают очистке. Очистка может быть проведена посредством перегонки под вакуумом (0,001 мбар) при повышенных температурах (195°С). Предпочтительный вакуум представляет собой вакуум 0,001 торр или более интенсивный вакуум. В отношении единиц следует отметить, что 1 мбар равен 0,750 торр. Задача заключается в том, чтобы химические компоненты, получаемые с помощью способов и систем согласно настоящему описанию, не содержали остатков растительного масла или любой другой использованной жировой композиции. Способ обеспечивает сохранение фракций с максимальной температурой кипения для применения при экстракции, поскольку указанные фракции должны иметь более высокую температуру кипения, чем рассматриваемые химические компоненты в растении.

[00109] В альтернативном варианте реализации перегонку проводят при атмосферном давлении (а не при каком-либо частичном вакууме). Применение атмосферного давления для перегонки может обеспечивать возможность выбора альтернативных вариантов фракционирования, в которых необходимо лишь выделить легкокипящие химические компоненты.

[00110] В исключительных вариантах реализации настоящее описание может исключать любую систему, способ и композицию, которые включают применение растворителя, чистота которого составляет по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99% и т.п., такого как ацетон, эфир, диметиловый эфир, диэтиловый эфир, спирт, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, метиленхлорид, хлороформ или любая их комбинация и т.д. В исключительных вариантах реализации может быть исключена любая система, способ и композиция, получаемые с применением сливочного масла, маргарина, свиного жира, рыбьего жира, гидрированного растительного масла, частично гидрированного растительного масла и т.п.В других исключительных вариантах реализации может быть исключена любая система, способ или композиция, получаемые с применением или содержащие масло семян, ореховое масло, масло земляного ореха, масло древесного ореха, масло канолы, арахисовое масло, масло подсолнечника, сафлоровое масло, кукурузное масло, соевое масло, кунжутное масло, оливковое масло или любую их комбинацию.

[00111] Может быть исключена процедура экстракции, где экстракцию проводят со смесью растворителя и вещества, не являющегося растворителем. Кроме того, может быть исключена процедура экстракции, где после экстракции с растворителем проводят экстракцию с веществом, не являющимся растворителем, или где после экстракции с веществом, не являющимся растворителем проводят экстракцию с растворителем. Например, может быть исключена процедура экстракции, где экстракцию проводят с растительным маслом/метанолом (10%/90%) растительным маслом/метанолом (20%/80% по массе), маслом/метанолом (40/60 по массе), маслом/метанолом (50/50 по массе), маслом/метанолом (80/20 по массе), маслом/метанолом (90%/10% по массе) и т.д.

[00112] Например, может быть исключена процедура экстракции, где экстракцию проводят с растительным маслом/метиленхлоридом (20/80 по массе), растительным маслом/метиленхлоридом (40/60 по массе), растительным маслом/метиленхлоридом (50/50 по массе), растительным маслом/метиленхлоридом (80/20 по массе), растительным маслом/метиленхлоридом (90%/10% по массе) и т.д.

[00113] Представлена также процедура экстракции, в которой используют вещество, не являющееся растворителем, такое как масло канолы, при этом экстракцию проводят с жидкостью, которая представляет собой смесь вещества, не являющегося растворителем, и растворителя. Смесь может принимать форму смеси, содержащей, в массовых процентах, примерно 95% вещества, не являющегося растворителем /5% растворителя, примерно 90% вещества, не являющегося растворителем/10% растворителя, примерно 85% вещества, не являющегося растворителем /15% растворителя, примерно 80% вещества, не являющегося растворителем /20% растворителя, примерно 75% вещества, не являющегося растворителем /25% растворителя, примерно 70% вещества, не являющегося растворителем /30% растворителя и т.п. Представленные выше способы и смеси также могут быть исключительными. Положение стадии декарбоксилирования под действием нагревания на технологической схеме

[00114] Декарбоксилирование под действием нагревания может быть осуществлено с неэкстрагированным растительным материалом. Однако предпочтительно проводить декарбоксилирование под действием нагревания экстракта вещества, не являющегося растворителем, поскольку указанный экстракт имеет меньший объем, чем растительный материал, а также поскольку наличие растительного материала предположительно приведет к возникновению побочных привкусов или посторонних запахов. Декарбоксилирование под действием нагревания предпочтительно проводят до перегонки (или другой технологической стадии, включающей применение давления и нагревания), поскольку любое декарбоксилирование, происходящее внутри перегоночного аппарата, может нарушать вакуум, приводя к неэффективной дистилляции, например, принимающей форму толчков. Степень выделения

[00115] Сто процентов (100%) каннабиноидов могут быть определены как общее количество, в пересчете на моли, которое изначально присутствует в неэкстрагированном настительном материале. В альтернативном варианте 100% могут быть определены как общее количество, в пересчете на моли, которое изначально присутствует в экстракте вещества, не являющегося растворителем. В другом альтернативном варианте 100% могут быть определены как общее количество, в пересчете на моли, которое присутствует в начале любой данной технологической стадии. В предпочтительном варианте реализации конечный продукт согласно настоящему описанию принимает форму смолы с высоким содержанием каннабиноидов. Указанная смола с высоким содержанием каннабиноидов может быть необязательно повторно дистиллирована для достижения более высокой чистоты. Повторную дистилляцию предпочтительно проводят при 165°С с получением смолы, содержащей ТНС с чистотой более 80%.

[00116] Необходимо снижение содержания вещества, не являющегося растворителем, такого как растительное масло. При вдыхании растительные масла могут вызывать расстройство, называемое «экзогенной липоидной пневмонией» (Annobil et al (1997) Trop. Med. Int. Health. 2:383-388; Hoffman et al (2005) Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 159: 1043-1048; Betancourtet al (2010) Am. J. Roentgenol. 194: 103-109).

[00117] В различных вариантах реализации чистота каннабиноида составляет более 70%, более 75%, более 80%, более 85%, более 90%, более 95%, более 96%, более 97%, более 98%, более 99%, более 99,5%, где указанный процент может быть выражен как массовый процент каннабиноида относительно массы полученного масла, при этом процент каннабиноида может быть выражен как процентное содержание моль молекул каннабиноида относительно количества моль всех молекул.

[00118] Степень выделения каннабиноидов может быть измерена после каждой технологической стадии. Если это применимо, степень выделения также может быть измерена после каждого повтора повторяемой технологической стадии.

[00119] Общая степень выделения может относиться к разности между количеством моль каннабиноидов, первоначально экстрагированных экстрагирующим реагентом-веществом, не являющимся растворителем, и готовым очищенным продуктом. В альтернативном варианте общая степень выделения может относиться к разности между количеством моль каннабиноидов в неэкстрагированном растительном материале и готовом очищенном продукте.

[00120] В различных вариантах реализации общая степень выделения может составлять по меньшей мере 99%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 10% и т.п.При отборе аликвот образца на одной или более стадиях процесса степень выделения корректируют с учетом взятого количества. Аликвоты могут быть взяты для анализа, для контроля качества или для хранения.

[00121] Альтернативный способ расчета степени выделения представляет собой учет уменьшения степени выделения, если было обнаружено, что один или более каннабиноидов превращен в нежелательное соединение, например, каннабиноид изомеризован, окислен, оксилен с образованием альдегида, подвержен раскрытию кольца, конденсирован с другим химическим компонентом из конопляного сырья, конденсирован с компонентом экстракционного агента-вещества, не являющегося растворителем или разрушен иным образом. Другими словами, если было обнаружено, что 5% моль каннабиноида окислено до альдегида, то рассчитанная степень выделения может быть пропорционально уменьшена.

Лимитирующая стадия

[00122] В настоящем описании представлены многостадийные способы, которые предотвращают или снижают вероятность того, что любая данная стадия является лимитирующей стадией. Например, в многостадийном процессе, в котором обрабатывают 100 грамм каннабиноида в час (общая производительность, измеренная непосредственно после конечной стадии), процесс может быть осуществлен так, чтобы минимизировать накопление каннабиноидов непосредственно до данной промежуточной стадии, определенной как потенциально лимитирующая стадия. Способ согласно настоящему описанию может быть отрегулирован для минимизации накопления каннабиноидов непосредственно до потенциальной лимитирующей стадией до значения менее 20 грамм каннабиноида в час, менее 15 грамм, менее 10 грамм, менее 5 грамм, менее 4 грамм, менее 3 грамм, менее 2 грамм, менее 1 грамм, менее 0,5 грамм, менее 0,2 грамм, менее 1 грамм, менее 0,5 грамм, менее 0,2 грамм, менее 0,1 грамм и т.д. Как указано выше, это относится к многостадийному процессу, в котором получают композицию со скоростью 100 грамм каннабиноида в час. В неограничивающем варианте реализации указанные 100 грамм каннабиноида могут иметь чистоту по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% и т.д.

[00123] Термин «накопление» относится к каннабиноиду, который скапливается непосредственно перед указанной стадией, приводя к задержке или остановке потока химических компонентов через последующие стадии. Выражаясь иначе, указанный способ обеспечивает сохранение предельного накопления каннабиноида на уровне менее 20%, менее 15%, менее 10%, менее 5%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, менее 0,2%, менее 0,1% и т.д., где «100%» имеют значение, указанное выше. И снова, термин «накопление» не относится к общему количеству каннабиноида, проходящего через данную стадию в час, а относится к количеству, которое скапливается у данной конкретной стадии, приводя к небольшой задержке (или возможно к более продолжительной задержке) обработки каннабиноида на последующих стадиях.

Исключительные варианты реализации

[00124] Без какого-либо ограничения, настоящее описание может исключать любой способ, который обеспечивает экстракцию растительного материала спиртом (например, метанолом, этанолом, изопропанолом), экстракцию растительного сырья сверхкритическим жидким диоксидом углерода, экстракцию растительного материала неводным растворителем, экстракцию растительного материала, например, дихлорметаном, гексаном, эфиром и т.д. Может быть исключен также любой способ, в котором используют циклонный разделитель, или любой способ, в котором декарбоксилирование под действием нагревания проводят на неэкстрагированном растительном материале, или в котором декарбоксилирование под действием нагревания проводят до экстракции растительного материала.

Процессы

[00125] После удаления отработанного растительного материала экстракт может быть нагрет для инициации декарбоксилирования каннабиноидов под действием нагревания. В альтернативном варианте стадия нагревания может быть осуществлена в более ранней части схемы, где экстракт подвергают нагреванию для выпаривания каннабиноидов, причем при таком нагревании происходит декарбоксилирование, и при этом выпаренные каннабиноиды затем улавливают с помощью конденсатора. В предпочтительном, но не ограничивающем варианте реализации, выпаренные каннабиноиды конденсируют и улавливают пропусканием через масло канолы, при этом масло канолы имеет комнатную температуру или более низкую температуру. После улавливания каннабиноиды могут быть: (1) конденсированы с получением конечного продукта, (2) каннабиноиды могут быть диспергированы в веществе, не являющемся растворителем, таком как масло канолы, а затем необязательно подвержены дополнительной очистке, или (3) каннабиноиды могут быть подвержены дополнительной очистке. По окончании процесса использованное масло канолы может быть снова использовано для экстракции растительного материала.

[00126] В одном из вариантов реализации исходный материал представляет собой масло канолы с высоким содержанием ТНС. Масло канолы с высоким содержанием ТНС необязательно подвергают перегонке. Сразу после обработки на стадии перегонки продукты представляют собой масло канолы со средним содержанием ТНС, масло канолы с низким содержанием ТНС и композицию ТНС, содержащую более 50% ТНС. Масло канолы со средним содержанием ТНС может быть повторно обработано перегонкой.

[00127] Кроме того, каждый из различных элементов настоящего изобретения и формулы изобретения также может быть достигнут различными способами. Настоящее описание следует понимать как охватывающее каждый такой вариант, будь то перемена варианта реализации любого устройства, варианта реализации способа или процесса, или даже просто варианта любого из их элементов.

[00128] В частности, следует понимать, что поскольку настоящее описание относится к элементам настоящего изобретения, то термины для каждого элемента могут быть выражены эквивалентными терминами устройств или терминами способов, даже если одинаковой является только функция или результат.

[00129] Такие эквивалентные, более широкие или даже более общие термины следует толковать как включенные в описание каждого элемента или действия. Указанные термины могут быть заменены при необходимости обеспечения ясности косвенного широкого объема настоящего изобретения.

[00130] Следует понимать, что все действия могут быть выражены как средства для обеспечения указанного действия или как элемент, который вызывает указанное действие.

[00131] Таким же образом, каждый описанный физический элемент следует понимать как включающий описание действия, которое облегчает указанный физический элемент.

[00132] Все патенты, публикации или другие ссылки, упомянутые в тексте настоящей заявки на патент, включены в настоящий документ посредством ссылки.

[00133] Наконец, все ссылки, перечисленные в заявлении о раскрытии информации или в другом информационном заявлении, поданном с настоящей заявкой, приложены и включены в настоящий документ посредством ссылки; однако, в отношении каждой из них, до той степени, в которой такая информация или утверждения, включенные посредством ссылки, могут рассматриваться как несоответствующие патентованию настоящего(-их) изобретения(-ий), следует понимать, что авторы настоящей заявки в явной форме не делают таких утверждений.

[00134] В этом отношении следует понимать, что по практическим соображениям и во избежание добавления возможных сотен пунктов изобретения, автор настоящей заявки представил формулу изобретения лишь с первоначальными зависимостями.

[00135] Следует понимать, что защита существует до степени, требуемой в соответствии с законодательством о новых предметах изобретения, включая, но не ограничиваясь им, § 132 Капитула 35 Свода законов США, для обеспечения возможности добавления любых различных зависимостей или других элементов, представленных под одним независимым пунктом или концепцией в качестве зависимостей или элементов под любым другим независимым пунктом или концепцией.

[00136] В случае незначительных замен, в случае, когда автор настоящей заявки фактически не составил какого-либо пункта для литературного охвата любого конкретного варианта реализации, и в случаях, применимых иным образом, следует понимать, что автор настоящей заявки предположительно или фактически никоим образом не отказывается от такого охвата, поскольку автор заявки просто не может предусмотреть все непредвиденные возможности; специалисты в данной области техники не должны ожидать разработки пунктов формулы изобретения, которые литературно охватывают такие альтернативные варианты реализации.

[00137] Кроме того, применение переходного выражения «содержащий» используют для обозначения «открытого» заявления в данном контексте, в соответствии с традиционной интерпретацией формулы изобретения. Так, если в контексте явно не указано иное, следует понимать, что термин «содержат» или его варианты, такие как «содержит» или «содержащий» предназначены для обозначения включения указанного элемента или стадии, или группы элементов или стадий, но не исключения любого другого элемента или стадии, или группы элементов или стадий.

[00138] Такие термины следует понимать в наиболее широких формах таким образом, чтобы обеспечить заявителю самый широкий допустимый законом охват.

[00139] Следует также понимать, что могут быть сделаны различные изменения без отклонения от сущности настоящего изобретения. Такие изменения также косвенно включены в настоящее описание. Они также входят в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее описание предназначено для получения патента, охватывающего многочисленные аспекты настоящего изобретения как по отдельности, так и в качестве цельной системы с точки зрения способа и устройств.

[00140] Несмотря на то, что системы, композиции и способы описаны с точки зрения того, что в настоящее время считают наиболее практичными и предпочтительными вариантами реализации, следует понимать, что настоящее описание не должно быть ограничено описанными вариантами реализации. Оно предназначено для охвата различных модификаций и аналогичных устройств, входящих в общую идею и объем формулы изобретения, объем которой следует понимать в самом широком смысле, как охватывающий все такие модификации и аналогичные конструкции. Настоящее описание включает любые и все варианты реализации следующей формулы изобретения.

Пример 1

[00141] Следующий пример демонстрирует испытание декарбоксилирования, проведенное с помощью способов и систем согласно настоящему описанию. Цель испытания заключалась в декарбоксилировании ТНСА до ТНС при 145°С в течение времени воздействия 10 минут. Использовали встроенную трубу для декарбоксилирования с общей внутренней площадью поверхности примерно 301,9 см2 (46,8 кв. дюймов).

[00142] Насос обеспечивал движение рассматриваемого материала, такого как масло канолы, обогащенное ТНСА, через устройство со скоростью 10 мл/мин. Устройство нагревали с помощью нагревательной жидкости с постоянной температурой. Для данного испытания температуру нагревательной жидкости устанавливали на 200°С. Температуру рассматриваемого материала до и после декарбоксилирования измеряли на входе и выходе с помощью термопар. Средняя температура на входе составляла 77,2°С, и средняя температура на выходе составляла 149,3°С, температуры измеряли с помощью термопар.

[00143] Сборник располагали на плите смесителя для обеспечения возможности перемешивания для обеспечения однородности собранного раствора.

[00144] Первоначальный объем, 250 мл масла канолы, обогащенного ТНСА, перенесли в сборник. Измеряли содержание ТНС и ТНСА в материале до карбоксилирования. Исходное содержание ТНС составляло 21,91 мг/г; и исходное содержание ТНСА составляло 11,05 мг/г.Материал пропускали через аппарат по кругу со скоростью 10 мл/мин, скорость определяли с помощью насоса. Таким образом, для каждого теоретического прохода 250 мл через аппарат требовалось 25 минут.

[00145] Содержание ТНС и ТНСА в материале измеряли с интервалами 25-30 минут. В каждом интервале образец материала брали непосредственно из выходного отверстия. Помимо исходного измерения при t=0 провели измерения двенадцати теоретических проходов в течение всей продолжительности эксперимента, составившей примерно 354 минуты. Экспериментальные результаты представлены в таблице 1 и на соответствующей диаграмме на фиг. 4.

[00146] Таблица 1

[00147] Точки сбора образцов 2-13 на диаграмме на фиг. 4 представляют собой один теоретический проход за время 25-30 минут. Точка первого образца представляет собой материал до его пропускания через аппарат. После первых 2 теоретических проходов концентрацию ТНСА не обнаруживали. Абсолютный максимум концентрации ТНС, измеренной в эксперименте, наблюдали через 10 теоретических проходов, 260 минут. Вторую наивысшую измеренную концентрацию ТНС наблюдали через 7 теоретических проходов, 176 минут.

Пример 2

[00148] Использование устройства с большей площадью поверхности, чем у устройства, описанного в примере 1, может обеспечивать более эффективное декарбоксилирование. В другом эксперименте, используя встроенную трубу для декарбоксилирования, имеющую общую внутреннюю площадь поверхности 1610,3 см2 (249,6 кв. дюйма) (или более чем в 5 раз больше внутренней площади поверхности устройства из примера 1), было достигнуто более эффективное декарбоксилирование. В указанном модифицированном аппарате один теоретический проход при скорости 10 мл/мин обеспечивал время воздействия 198 секунд. Учитывая предполагаемый мертвый объем в трубе 8,25 мл, один теоретический проход обеспечивал время воздействия 49,5 секунд.

[00149] В первом теоретическом проходе превращение ТНСА в ТНС составило 97,19%. Это примерно в два раза превышает эффективность устройства из примера 1, где в первом проходе декарбоксилирование ТНСА составило лишь 49,56%. Декарбоксилирование 97,19% соответствует 2,367 г ТНСА или 6,602 ммоль ТНСА за время воздействия 37,2 секунд.

1. Способ очистки декарбоксилированного соединения от растительного материала, включающий:

приведение в контакт растительного материала с маслом канолы с получением: масла канолы, обогащенного карбоновой кислотой, и остатка растительного материала;

разделение обогащенного масла канолы и остатка растительного материала; и

декарбоксилирование карбоновой кислоты в обогащенном масле канолы с получением масла, обогащенного декарбоксилированным соединением.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия разделения включает одно или более из смешивания, перемешивания, нагревания, процеживания, фильтрования и центрифугирования.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что смесь фильтруют с применением одного или более из сита для процеживания пищевой марки, механического пресса и шнекового экстрактора.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия декарбоксилирования включает нагревание.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что нагревание включает повышение температуры химического соединения выше 100°С.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что нагревание включает продувание горячего газа через обогащенное масло канолы.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что нагревание включает приведение в контакт обогащенного масла канолы с поверхностью, имеющей температуру, которая более чем на 70°С выше температуры обогащенного масла канолы до приведения его в контакт с указанной поверхностью.

8. Способ по п. 1, дополнительно включающий выпаривание декарбоксилированного соединения с получением очищенного декарбоксилированного соединения.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что стадия декарбоксилирования происходит в сочетании со стадией выпаривания.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что стадия выпаривания включает обеспечение воздействия одного или более из нагревания, вакуума и частичного вакуума.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что масло канолы дополнительно обогащено вторым химическим соединением, и при этом указанный способ дополнительно включает выпаривание второго химического соединения с получением очищенного химического соединения.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что два химических соединения выпаривают одновременно.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что два химических соединения выпаривают отдельно друг от друга при разных температурах.

14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что выпаривание приводит к получению выпаренной фракции, обогащенной одним из химических соединений, но не другим.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растительный материал содержит растение семейства коноплевых или его производное.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ осуществляют в отсутствие растворителя.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что химическое соединение содержит каннабиноид.

18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обогащенное масло канолы содержит первый массовый процент одного или более из 6,10,14-триметил-2-пентадеканона, октакозана, гентриаконтана или эйкозана; и при этом очищенное химическое соединение содержит второй массовый процент, который меньше первого массового процента.

19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ осуществляют при рабочем давлении более одной (1) атмосферы.

20. Масло канолы, обогащенное декарбоксилированным соединением, полученное по способу, включающему:

приведение в контакт растительного материала с маслом канолы с получением: масла канолы, обогащенного карбоновой кислотой, и остатка растительного материала;

разделение обогащенного масла канолы и остатка растительного материала; и

декарбоксилирование карбоновой кислоты в обогащенном масле канолы с получением масла, обогащенного декарбоксилированным соединением.

21. Обогащенное масло канолы по п. 20, отличающееся тем, что декарбоксилированное соединение получено из растения семейства коноплевых.

22. Обогащенное масло канолы по п. 20, отличающееся тем, что декарбоксилированное соединение представляет собой каннабиноид.

23. Обогащенное масло канолы по п. 20, которое не содержит растворителя.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-ону. Технический результат: получено новое соединение 3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-он, обладающий анксиолитическими и антидепрессантными свойствами.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульфаниламида (стрептоцида), который предназначен для использования в фармацевтической промышленности.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой способ получения сульфоалкильных эфиров циклодекстрина, обеспечивающий низкое содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, в частности хлоридов, за счет стадии обработки активированным углем с проводимостью 10 мкСм или менее, а также к продукту, полученному указанным способом, и композиции для доставки активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов.

Изобретение относится к области органической химии и представляет собой способ получения бромкамфоры рацемической, по которому осуществляют бромирование камфоры рацемической, отличающийся тем, что реакционную массу камфоры рацемической и этилового спирта нагревают до 70±10°С, приливают бром, нагревают до температуры 95±5°С, выдерживают, промывают горячей водой до рН промывных вод не менее 5,5-6,5, добавляют изопропиловый спирт, нагревают до температуры 70±15°С и после выдержки добавлением 43-50%-ного раствора едкого натра доводят рН смеси до 7,0-8,5, смесь охлаждают до температуры 0±7°С и после выдержки фильтруют, промывают очищенной водой до рН 5,7-6,5, полученную техническую бромкамфору рацемическую растворяют в спирте изопропиловом с углем активным при температуре 75±5°С и далее осуществляют ее перекристаллизацию, полученную фармакопейную рацемическую бромкамфору фильтруют, промывают очищенной водой и сушат.

Изобретение относится к способу обогащения или выделения целевого дитерпенового или фенольного соединения из сточных вод целлюлозно-бумажного комбината, при этом способ включает следующие стадии: получение конденсата из выпарного аппарата, или ретентата процесса обратного осмоса (RO) конденсатов целлюлозно-бумажного комбината, или обоих, при этом конденсат, ретентат или оба из них по существу не содержат высокомолекулярную целлюлозу, и/или лигнин, и/или происходящие из лигнина материалы; центрифугирование конденсата или RO-ретентата для сбора нерастворимого в воде материала и тем самым обогащения или выделения указанного целевого соединения из указанных сточных вод целлюлозно-бумажного комбината; необязательно экстрагирование нерастворимого материала в конденсате органическим растворителем методом экстракции в системе твердое тело - жидкость с получением экстракта, содержащего указанные целевые соединения; и необязательно очистка целевого соединения из экстракта путем термического фракционирования, хроматографического разделения, рекристаллизации, ионного обмена, хелатирования, адсорбции/десорбции, лиофилизации и сублимации или их комбинаций.

Изобретение относится к фармацевтике. Описан способ получения тровентола, который заключается в оксиметилировании тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты в растворе диметилацетамида в присутствии трет-бутилата калия.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Предложены два способа очистки десмопрессина с использованием методов жидкостной хроматографии низкого и высокого давления.

Изобретение относится к способу отделения воды и извлечения уксусной кислоты из потока, выпускаемого из реактора в ходе окисления п-ксилола, с использованием поставляющей энергию совместной дистилляции, включающему направление выпускаемого потока в первую дегидратационную колонну, которая находится в состоянии пониженного давления, после того как выпускаемый поток проходит через каждое устройство для обработки, чтобы выпустить воду из верхней части первой дегидратационной колонны и извлечь первую концентрированную уксусную кислоту из нижней части первой дегидратационной колонны, и направление первой концентрированной уксусной кислоты, выпущенной из нижней части первой дегидратационной колонны, в среднюю часть второй дегидратационной колонны, которая находится при атмосферном давлении или в состоянии повышенного давления, чтобы извлечь конечную концентрированную уксусную кислоту из нижней части второй дегидратационной колонны, при этом рабочее давление первой дегидратационной колонны составляет от -78 до -49 кПа (изб.) (от -0,8 до -0,5 кг/см2 (изб.)), и рабочее давление конденсатора второй дегидратационной колонны составляет от 10 до 167 кПа (изб.) (от 0,1 до 1,7 кг/см2 (изб.)), а конденсатор второй дегидратационной колонны действует как ребойлер первой дегидратационной колонны, используя разность давлений между первой дегидратационной колонной и второй дегидратационной колонной, так что энергию, подаваемую в ребойлер второй дегидратационной колонны, используют как энергию дистилляции первой дегидратационной колонны, посредством чего заметно уменьшают потребление энергии.

Изобретение относится к способу производства уксусной кислоты методом карбонилирования, включающему стадии очистки потока неочищенного продукта в колонне для легких фракций с получением потока продукта; подачи потока продукта в осушительную колонну с получением потока сухого продукта и одного или нескольких паровых боковых потоков, где один или несколько паровых боковых потоков обеспечивают энергией одну или несколько систем разделения.
Настоящее изобретение относится к способу отделения первого материала от второго материала, который включает следующие стадии: смешение первого материала и второго материала в виде суспензии с обогатительной композицией, обеспечивая получение пузырьков воздуха в суспензии для образования агрегатов частиц с пузырьками с первым материалом, и позволяя агрегатам частиц с пузырьками отделяться от второго материала, при этом указанная обогатительная композиция включает флотационный агент, получаемый из процесса производства этанола и содержащий смесь жирной кислоты и по меньшей мере одного глицерида, причем флотационный агент объединяют с одним или несколькими веществами, способными собирать частицы, и пенообразователями.

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу разделения зеотропной смеси бутилпропионат - пропионовая кислота. Способ разделения зеотропной смеси бутилпропионат (БП) - пропионовая кислота (ПК), компоненты которой обладают относительной летучестью, близкой к единице, включает разделение данной смеси методом экстрактивной ректификации с использованием в качестве разделяющего агента сульфолана (СФ), взятого в соотношении 1:6-7 к исходной смеси в колонне экстрактивной ректификации эффективностью 40-50 теоретических тарелок (т.т.), причем флегмовое число в колонне составляет 2-3, далее производят отбор бутилпропионата в дистилляте и смеси пропионовая кислота - сульфолан в кубе колонны (1); затем смесь ПК - СФ подается в колонну регенерации разделяющего агента (2) эффективностью 8 т.т., значение флегмового числа составляет 0.8-1, из куба колонны (2) выводится разделяющий агент и подается в колонну (1).

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения туберкулеза мочеполовой системы. Для этого вводят противотуберкулезные препараты.

Изобретение относится к способу очистки одного или более химических компонентов от растительного материала с применением экстракции с жидкостью, которая не является растворителем, например с маслом канолы. Способ очистки декарбоксилированного соединения от растительного материала включает приведение в контакт растительного материала с маслом канолы с получением: масла канолы, обогащенного карбоновой кислотой; и остатка растительного материала; разделение обогащенного масла канолы и остатка растительного материала; и декарбоксилирование карбоновой кислоты в обогащенном масле канолы с получением масла, обогащенного декарбоксилированным соединением. Способ позволяет получать декарбоксилированное соединение с высокой концентрацией. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 4 ил.

Наверх