Замещенные октагидрохромены в качестве средства против вируса гриппа

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения замещенных октагидрохроменов общей формулы 1, включая их пространственные изомеры:

где R1 и R2 могут быть метильной или этильной группой и являются одинаковыми или R1 и R2 совместно образуют циклопентановый или циклогексановый карбоцикл, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа типа А. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств. 1 табл., 8 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно, к лекарственным средствам, обладающим антивирусным действием против вируса гриппа.

Грипп является наиболее распространенным инфекционным заболеванием людей, которым ежегодно болеет около 20% населения Земли. Вирус гриппа вызывает повторяющиеся эпидемии с массовыми заболеваниями людей и высокой смертностью, вызванной последующими осложнениями [1]. Наряду с вакцинацией, химиотерапия является важнейшим способом предупреждения и лечения вирусных заболеваний, особенно во время пандемий, когда распространение нового вируса происходит быстрее, чем практическая медицина способна осуществить производство вакцины и вакцинацию эпидемически значимой части населения.

Высокая изменчивость вируса гриппа позволяет ему вырабатывать резистентность к тем немногим известным противогриппозным препаратам, которые применяются в настоящий момент (ингибиторы нейраминидазы и блокаторы М2 канала) [2]. Известно, что при использовании комбинированного состава двух и более препаратов с различным механизмом действия возможно предотвратить развитие резистентных мутантов вируса гриппа [3]. Таким образом, необходимым является поиск препаратов против вируса гриппа новых структурных типов, в том числе, имеющих иные, по сравнению с уже используемыми, мишени и механизмы действия.

Поставленная задача решается путем использования в качестве противовирусных средств замещенных октагидрохроменов общей формулы 1, включая их пространственные изомеры:

где R1 и R2 являются алкильными группами и могут быть одинаковыми или различаться или являться компонентами карбоцикла.

Известно, что соединения типа 1 могут быть получены взаимодействием изопулегола 2 с кетонами в присутствии кислотно-активированной монтмориллонитовой глины K10 (Н+-K10, [4]) с использованием микроволнового облучения [4] или под воздействием иода в ацетоне [5].

Мы показали, что синтез соединений типа 1 может быть осуществлен взаимодействием изопулегола 2 или его пространственных изомеров с кетонами в присутствии монтмориллонитовых глин без применения микроволнового облучения, что упрощает методику проведения реакции.

В качестве тестового вируса для скрининга был выбран вирус гриппа А (штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)), который является актуальным на протяжении нескольких сезонов.

На первой стадии биологических экспериментов определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50) каждого препарата в культуре клеток MDCK. Далее оценивали противовирусную активность каждого препарата и определяли 50% эффективную дозу (ЕС50), а также вычисляли химиотерапевтический индекс (SI) - отношение CTD50 к ЕС50. Это соотношение отражает эффективность исследуемого соединения как противовирусного средства. Принято считать, что соединения, SI которых превышает 10, проявляют противовирусную активность. Полученные данные сравнивали с соответствующими показателями римантадина.

Исследования биологической активности соединений 1 показали их высокую эффективность как ингибиторов репродукции вируса гриппа (Таблица 1). Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую степень подавления репликации вируса гриппа в культуре клеток MDCK соединениями 1 с высоким индексом селективности, превышающим тот же показатель у препарата сравнения римантадина до 27 раз.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Синтез 2,2,4,7-тетраметилоктагидро-2H-хромен-4-ола 1а взаимодействием изопулегола 2 с ацетоном в присутствии монтмориллонита Н+-K10.

К 0.45 г монтмориллонита Н+-K10, прокаленного 1 час при 120°С, прибавили 0.90 г изопулегола 2 и 0.68 г ацетона, перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часа. Добавили 20 мл этилацетата. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 20 г силикагеля (60-200 μ, Macherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом этилацетата от 0 до 100%). Выделили 0.534 г соединения 1а (43%).

Соединение 1а: Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.82-0.91 м (1Н, Н), 0.88 д (3Н, J14,9 6.6 Гц, С14Н3), 0.92-1.02 м (2Н, Н, Н10а), 1.08 д.д.д (1Н, J6a,7a 12.1, J6a,1a 10.2, J6a,7e 3.2 Гц, Н), 1.17 с (3Н, C12H3), 1.18 с (3Н, С11Н3), 1.20 д (3Н, J13,4а 0.8 Гц, С13Н3), 1.35-1.46 м (1Н, H9a), 1.57 ш.д (1H, J4a,4e 13.2 Гц, Н), 1.67 д.м (1H, J8e,8a 12.7 Гц, другие J<3.5 Гц, Н), 1.69 д (1Н, J4e,4a 13.2 Гц, H4e), 1.82-1.89 м (2Н, Н, Н10е), 3.18 д.д.д (1Н, J1a,10a 10.8, J1a,6a 10.2, J1a,10e 4.3 Гц, Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 70.84 д (С1), 71.80 с (С3), 52.89 т (С4), 70.23 с (С5), 51.98 д (С6), 22.82 т (С7), 34.26 т (С8), 31.35 д (С9), 41.82 т (С10), 33.30 к (С11), 23.84 к (С12), 23.75 к (C13), 22.06 к (С14). Найдено [М-СН3] 197.1540 C12H21O2. Вычислено [М-СН3] 197.1536.

Пример 2. Синтез 2,2,4,7-тетраметилоктагидро-2H-хромен-4-ола 1а взаимодействием соединения 2 с ацетоном в присутствии монтмориллонита H+-K10.

К 0.15 г монтмориллонита Н+-K10, прокаленного 1 час при 120°С, прибавили 0.30 г соединения 2 и 0.23 г ацетона, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили по 15 мл этилацетата и ацетона. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 17 г силикагеля (60-200 μ, Macherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом этилацетата от 0 до 100%). Выделили 0.204 г соединения 1а (49%).

Пример 3. Синтез 2,2-диэтил-4,7-диметилоктагидро-2H-хромен-4-ола 1b взаимодействием изопулегола 2 с 3-пентаноном в присутствии монтмориллонита Н+-K10.

К 0.30 г монтмориллонита Н+-K10, прокаленного 1 час при 120°С, прибавили 0.30 г изопулегола 2 и 0.34 г 3-пентанона, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили по 15 мл этилацетата и ацетона. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 17 г силикагеля (60-200 μ, Macherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом этилацетата от 0 до 100%). Выделили 0.131 г соединения 1b (28%).

Соединение 1b: Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.77 т, 0.80 т (по 3Н, J 7.5 Гц, С12Н3, С14Н3), 0.83-0.92 м (1H, Н), 0.89 д (3Н, J16,6 6.6 Гц, С16Н3), 0.93-1.03 м (2Н, H7a, H10a), 1.09 д.д.д (1H, J6a,7a 12.2, J6a,1a 10.1, J6a,7e 3.2 Гц, H6a), 1.22 д (3Н, J15,4а 0.8 Гц, С15Н3), 1.31-1.45 м (3Н), 1.46-1.56 м (1Н), 1.64-1.74 м (1H), (Н, 2Н11, 2H13), 1.49 ш.д (1Н, J4a,4е 13.4 Гц, H4a), 1.64-1.70 м (1Н, H8e), 1.72 д (1Н, J4e,4а 13.4 Гц, Н), 1.82-1.88 м (2Н, Н, Н10е), 3.13 д.д.д (1H, J1a,10a 10.7, J1a,6a 10.2, J1a,10e 4.4 Гц, Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 69.97 д (С1), 75.89 с (С3), 48.39 т (С4), 70.43 с (С5), 52.18 д (С6), 22.86 т (С7), 34.32 т (C8), 31.34 д (С9), 41.87 т (С10), 24.72, 33.03 (2 т, С11, С13), 7.44, 7.69 (2 к, С12, С14), 24.31 к (С15), 22.08 к (С16). Найдено [М-С2Н3] 211.1692 C13H22O2. Вычислено [М-С2Н5] 211.1693.

Пример 4. Синтез 4,7-диметилоктагидроспиро[хромен-2,1'-циклопентан]-4-ола 1с взаимодействием изопулегола 2 с циклопентаноном в присутствии монтмориллонита K10.

К суспензии 1.20 г монтмориллонита K10, прокаленного 3 часа при 105°С, в 10 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.40 г изопулегола 2 в CH2Cl2 и раствор 0.23 г циклопентанона в CH2Cl2. Растворитель отогнали, реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили по 15 мл этилацетата и ацетона. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 17 г силикагеля (60-200 μ, Macherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом этилацетата от 0 до 100%). Выделили 0.167 г соединения 1с (27%).

Соединение 1с: Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.82-0.91 м (1H, H8a), 0.89 д (3Н, J16,9 6.6 Гц, С16Н3), 0.92-1.03 М (2Н, H7a, H10a), 1.11 д.д.д (1H, J6a,7а 12.2, J6a,1a 10.1, J6a,7e 3.2 Гц, Н), 1.17 д (3Н, J15,4a 0.8 Гц, С15Н3), 1.36-1.45 м (1H, H9a), 1.65 д (1H, J4e,4a 13.0 Гц, H4e), 1.82 д.к (1H, J4a,4e 13.0, J4a,15 0.8 Гц, H4a), 1.79-1.88 м (2Н, Н, H10e), 3.09 д.д.д (1Н, J1a,10a 10.7, J1a,6a 10.1, J1a,10e 4.3 Гц, H1a). Сигналы протонов циклопентанового фрагмента проявляются в виде мультиплетов в областях 1.25-1.32 (1Н), 1.44-1.53 (2Н), 1.54-1.63 (1Н), 1.64-1.75 (3Н) и 1.88-1.94 (1Н) м.д.. Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 71.35 д (С1), 83.10 с (С3), 51.35 т (С4), 70.63 с (С5), 52.21 д (С6), 22.91 т (С7), 34.33 т (С8), 31.44 д (С9), 41.84 т (С10), 33.83, 42.88 (2т, С11, С14), 22.53, 24.96 (2т, С12, С13), 22.99 к (С15), 22.07 к (С16). Найдено М 238.1931 C15H26O2. Вычислено М 238.1927.

Пример 5. Синтез 4,7-диметилоктагидроспиро[хромен-2,1'-циклопентан]-4-ола 1с взаимодействием изопулегола 2 с циклопентаноном в присутствии монтмориллонита Н+-K10.

К суспензии 1.00 г монтмориллонита Н+-K10, прокаленного 1 час при 120°С, в 10 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.70 г изопулегола 2 в CH2Cl2 и раствор 0.35 г циклопентанона в CH2Cl2. Растворитель отогнали, реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили по 15 мл этилацетата и ацетона. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 17 г силикагеля (60-200 μ, Macherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом этилацетата от 0 до 100%). Выделили 0.264 г соединения 1с (24%).

Пример 6. Синтез 4,7-диметилоктагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]-4-ола 1d взаимодействием изопулегола 2 с циклогексаноном в присутствии монтмориллонита Н+-K10.

К суспензии 1.00 г монтмориллонита Н+-K10, прокаленного 1 час при 120°С, в 7 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.50 г изопулегола 2 в 3 мл CH2Cl2 и раствор 0.38 г циклогексанона в CH2Cl2. Растворитель отогнали, реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили по 10 мл этилацетата и ацетона. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 17 г силикагеля (60-200 μ, Macherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом этилацетата от 0 до 100%). Выделили 0.245 г соединения 1d (30%).

Соединение 1d: Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.83-0.92 м (1Н, Н), 0.90 д (3Н, J17,9 6.6 Гц, С17Н3), 0.94-1.03 м (1Н, Н), 1.01 д.д.д (1Н, J10a,10e=J10a,9a=12.2, J10a,1a 10.7 Гц, Н10а), 1.11 д.д.д (1Н, J6a,7a 12.2, J6a,1a 10.1, J6a,7e 3.2 Гц, H6a), 1.21 ушир.с (3Н, С16Н3), 1.42 ш.д (1Н, J4a,4e 13.3 Гц, H4a), 1.68 д.м (1Н, J8e,8a 13.0 Гц, H8e), 1.82 д (1H, J4e,4a 13.3 Гц, H4e), 1.83-1.91 м (3Н, Н, H10e, H11 или H15), 3.15 д.д.д (1Н, J1a,10a 10.7, J1a,6a 10.1, J1a,10e 4.4 Гц, H1a). Сигналы протонов циклогексанового фрагмента и H9a проявляются в областях 1.22-1.53 и 1.58-1.66 м.д.. Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 69.79 д (С1), 72.63 с (С3), 51.91 т (С4), 70.40 с (С5), 52.50 д (С6), 22.91 т (С7), 34.37 т (С8), 31.40 д (С9), 41.90 т (С10), 31.84, 41.52 (2т, С11, С15), 21.84, 21.86 (2т, С12, С14), 25.88 т (С13), 24.37 к (С16), 22.11 к (С17). Найдено М 252.2083 C16H28O2. Вычислено М 252.2084.

Пример 7. Изучение цитотоксичности соединений 1a-d.

Токсичность продуктов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°С в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемых соединений 1a-d готовили маточный раствор концентрации 3 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию трехкратных разведений препаратов в среде MEM от 300 до 3μg/ml. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 37°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Полученные результаты приведены в таблице.

Пример 8. Изучение противовирусной активности соединений 1a-d.

Определение противовирусной активности препаратов проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединения растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% CO2.

Из вируссодержащей жидкости (штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°С в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°С. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке и выражали в количестве 50% инфекционных доз (ED50). Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу ED50, то есть, концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репродукции вдвое, и химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к ED50. Полученные результаты приведены в таблице.

Литература

1. Influenza (Seasonal) Fact Sheet №211, World Health Organization, Geneva, 2014, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/.

2. Fiore, A.E.; Fry, A.; Shay, D.; Gubareva, L.; Bresee, J.S.; Uyeki, T.M. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza. Recommendations and Reports, 2011, 60(1), 1-26.

3. S.M. Moghadas, C.S. Bowman, G. Rost, J. Wu, PLoS One, 3(3), e1839 (2008).

4. G. Baishya, Sarmah, N. Hazarika. Environmentally benign synthesis of octahydro-2H-chromen-4-ols via modified montmorillonite K10 catalyzed Prins cyclization reaction. SYNLETT 2013, 24, 1137-1141.

5. Kishore, K.R.; Reddy, K.; Silva, L.F., Jr. Iodine-catalyzed Prins cyclization of aliphatic and aromatic ketones. Brazilian Chemical Society (2013), 24(9), 1414-1419.

Применение замещенных октагидрохроменов общей формулы 1, включая их пространственные изомеры:

где R1 и R2 могут быть метильной или этильной группой и являются одинаковыми или R1 и R2 совместно образуют циклопентановый или циклогексановый карбоцикл, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа типа А.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к модифицированным гемагглютининам (ГА) вируса гриппа, и может быть использовано в медицине при получении лекарственного средства для лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом гриппа Н5.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных болезней, и может быть использовано для вакцинации субъектов с ослабленным иммунитетом против гриппа.

Изобретение относится к медицине и касается вводимых назально вакцинных композиций против вируса гриппа, эффективных у неиммунизированных индивидуумов, таких как дети.

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, содержащей атропин или его соль; аконитин и цианид ртути для применения в способе лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом герпеса, респираторно-синцитиальным вирусом человека (RSV), риновирусами и/или энтеровирусами.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции филлирина/филлигенина при приготовлении медикамента или продукта медицинского назначения для облегчения и/или лечения гриппа и пневмонии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вирулицидный препарат, содержащий вирулицидное средство, этиловый спирт и воду, отличающийся тем, что в качестве вирулицидного средства содержит изоборнеол или смесь борнеола и изоборнеола и дополнительно содержит полимерный компонент полисорбит, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены рекомбинантный полипептид гемагглютинин (НА) вируса гриппа для вызова иммунного ответа на вирус гриппа H3N2, молекула нуклеиновой кислоты, его кодирующая, и вектор экспрессии, слитый белок и вирусоподобная частица (VLP), содержащие указанный полипептид НА, и выделенная клетка для выработки и экспрессии указанной VLP, а также композиция, содержащая указанные полипептид, VLP и слитый белок, и способ вызова иммунного ответа в отношении вируса гриппа H3N2.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса гриппа. Вакцина против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа содержит: (i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение иминопроизводных камфоры общей формулы (I), где n=1, 2, 3, 4, 5, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).

Изобретение относится к биотехнологии. Штамм бактерий Serratia species К-57, обладающий РНКазной и ДНКазной активностью, депонирован в Коллекции бактерий, бактериофагов и грибов Федерального бюджетного учреждения науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора» под регистрационным номером В-1289.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использована для изготовления лекарственного средства для лечения язв диабетической стопы (ЯДС), пролежневых язв, варикозных язв и сопутствующих осложнений.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ выделения биологически активных проантоцианидинов, характеризующийся тем, что измельченные листья голубики (Vaccinium uliginosum) экстрагируют метанолом в течение 3-х часов при температуре 30-35°С, упаривают спиртовой раствор до 1/10 первоначального объема, разбавляют 4-кратным количеством воды и экстрагируют последовательно хлороформом, эфиром и этилацетатом, после чего полученный водный раствор упаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем с размером частиц 0,040-0,063 мм, используя в качестве элюента смесь хлористого метилена с метанолом, взятых в соотношении 1:1, и выделяют биологически активную фракцию с Rf 0,29.
Изобретение относится к биомедицине, а именно к повышению температурной стабильности желатина при изготовлении клеточных продуктов. Способ повышения термостойкости желатина при модификации его дигидрокверцетином, включающий смешивание 20% раствора желатина с 10% раствором дигидрокверцетина, приготовленных на изотоническом растворе NaCl, взятые в объемном соотношении растворов 9:1, далее смесь помещают в чашку Петри на 30 минут при температуре 4°С.
Изобретение относится к биомедицине, а именно к повышению температурной стабильности желатина при изготовлении клеточных продуктов. Способ повышения термостойкости желатина при модификации его смесью дигидрокверцетина и арабиногалактана, включающий смешивание 20% раствора желатина с 10% раствором дигидрокверцетина и арабиногалактана, при весовом соотношении дигидрокверцетина и арабиногалактана 1:3, при этом растворы приготовлены на изотоническом растворе NaCl и смешаны в объемном соотношении растворов 9:1, далее смесь помещают в чашку Петри на 30 минут при температуре 22°С и влажности воздуха 55-75%.

Изобретение относится химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения низкоминерализованной субстанции на основе фульвовых кислот пелоидов, включающий щелочное извлечение, подкисление, отделение осадка, фильтрование экстракта, адсорбцию целевого продукта на активированном угле, элюирование раствором щелочи, пропускание через катионит, растворение в растворе натрия гидроксида, отличающийся тем, что низкоминерализованные иловые сульфидные грязи трехкратно обрабатывают 1 моль/л раствором хлорной кислоты в масс.

Изобретение относится к группе соединений формулы (I), содержащих хроменовое ядро, где R1 выбран из водорода и замещенного или незамещенного C1-С6 алкила; R2 и R3 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила; или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой стабильный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 3 до 15 членов, который является ненасыщенным, насыщенным или частично насыщенным и который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из следующей группы: азот, кислород или сера; R4 представляет собой галоген; каждый C1-C6 алкил необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано, нитро, меркапто, С3-С6 циклоалкила и NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4 алкила; каждый С3-С6 циклоалкил и гетероцикл необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано,амино, нитро, меркапто и незамещенного С1-С4 алкила; или их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин, и способу их получения.

Изобретение относится к солям и кристаллическим формам (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, где соль выбрана из группы, состоящей из калевой соли и меглюминовой соли, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения заболеваний, опосредованных ингибитором циклооксигеназы-2, способу ее получения и ее применению.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к церебропротекторному средству. Применение изокверцитрина формулы в качестве средства, обладающего церебропротекторным действием.

Изобретение относится к области аналитической химии и может быть использовано для концентрирования и разделения флавоноидов (ФЛ), таких как кверцетин, (+)-катехин, нарингин, для последующего определения в растительных образцах, фармацевтических препаратах.

Изобретение относится к новому производному кумарина, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил, а также к фармацевтическому агенту, содержащего такое соединение в качестве активного ингредиента.
Изобретение относится к способу получения нанокапсул стрептоцида в оболочке из ксантановой камеди. Способ получения нанокапсул стрептоцида характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется ксантановая камедь, при этом стрептоцид порциями добавляют в суспензию 0,5 г или 1,0 г ксантановой камеди в бутаноле, содержащую 0,01 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества, при массовом соотношении ядро:оболочка 1:1 или 1:2, смесь перемешивают, затем добавляют 5 мл ацетонитрила, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат. Технический результат - обеспечение способа получения нанокапсул стрептоцида, характеризующегося высоким выходом нанкапсул при осуществлении способа в течение 15 мин. 3 пр.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения замещенных октагидрохроменов общей формулы 1, включая их пространственные изомеры: где R1 и R2 могут быть метильной или этильной группой и являются одинаковыми или R1 и R2 совместно образуют циклопентановый или циклогексановый карбоцикл, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа типа А. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств. 1 табл., 8 пр.

Наверх