Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки дротаверина

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, в частности к биоразлагаемой системе трансмукозальной доставки, содержащей комплекс дротаверина или его фармацевтически приемлемой соли и маскирующего вкус агента, такого как циклодекстрин, при их массовом соотношении в диапазоне от 1:10 до 10:1 и один или более вспомогательный компонент, обеспечивающий форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, где дротаверин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в терапевтически эффективном количестве. В том числе предложены: способ изготовления данной системы, а также способ трансмукозальной доставки дротаверина в организм субъекта путем наложения на слизистую поверхность ротовой полости указанной системы. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств с дротаверином в форме трансмукозальной системы доставки, обладающей хорошими вкусовыми характеристиками. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию трансмукозального фармацевтического препарата, обладающего спазмолитическим действием.

Уровень техники

В настоящее время известен широкий ряд спазмолитических препаратов, одним из представителей которых является дротаверина гидрохлорид (Но-шпа®). По фармакологическим свойствам дротаверин весьма близок к папаверину, но обладает более выраженным и более продолжительным фармакологическим действием. Применяют при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желче- и мочекаменной болезни (колики), холециститах, холангитах. Может также применяться как вспомогательное средство при гипертонических кризах, головной боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000, том 1, стр. 397).

В отличие от многих обезболивающих препаратов, Но-шпа® воздействует непосредственно на ферменты, влияющие на расслабление гладких мышц. Тем самым спазм, являющийся причиной боли, снимается. Клинически доказано, что частота побочных явлений при приеме Но-шпа® составляет менее 1% за период ее применения с 1964 года. Это один из лучших на данный момент показателей среди лекарственных препаратов группы спазмолитиков.

На сегодняшний день Но-шпа® входит в десятку самых востребованных на нашем рынке лекарственных препаратов.

Среди современных форм препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, растворы и др.) являются наиболее распространенной и предпочтительной группой, так как обеспечивают терапевтический эффект за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и удобны при применении.

Примеры таких препаратов раскрыты, например, в патенте RU 2183119 С1, опубл. 10.06.2002, где раскрыта фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая спазмолитической активностью, содержащая дротаверин в виде его хлористоводородной соли и целевые добавки - лактозу, крахмал картофельный, кросповидон, тальк, стеарат кальция. В патенте ЕА 022944 В1, опубл. 2016.03.31, раскрыта фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая 5-30% (м/м) дротаверина гидрохлорида, не менее 60% (м/м) жидкой смеси неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества и неионного гидрофобного поверхностно-активного вещества. Композиция имеет форму мягкой капсулы, твердой капсулы, капсулы из двух частей или таблетки. В патенте RU 2232018 С2, опубл. 10.07.2004, раскрыто спазмолитическое лекарственное средство в форме таблетки, содержащее дротаверина гидрохлорид, инертный фармацевтический наполнитель, связующее, стеариновую кислоту и/или ее соль, 0,004-1,4 мас. % неорганической кислоты.

Однако данные способы доставки активных субстанций не лишены недостатков: во-первых, пероральный прием неэффективен для лекарственных препаратов, плохо всасывающихся или разрушающихся в ЖКТ и образующих неактивные метаболиты при прохождении через печень или оказывающих выраженное раздражающее действие; во-вторых, пероральный прием затруднен или невозможен при рвоте, в бессознательном состоянии больного; в-третьих, на биодоступность пероральных препаратов оказывают влияние прием пищи и других лекарственных препаратов, а также состояние органов ЖКТ.

Таким образом, на современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки).

Трансмукозальные пленки представляют собой тонкие пленки, содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов, которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. Трансмукозальные формы обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами:

1) быстрое всасывание в полости рта с небольшим количеством слюны;

2) не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания;

3) высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;

4) высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;

5) возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;

6) возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов, таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;

7) возможность применения в педиатрии;

8) точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;

9) локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).

В настоящее время дротаверин присутствует на рынке только в форме таблеток и растворов для инъекций. Было бы желательным создать быстродействующую лекарственную форму дротаверина, обладающую вышеизложенными преимуществами.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, содержащая дротаверин в качестве действующего вещества в терапевтически эффективном количестве и один или более вспомогательный компонент, обеспечивающий форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.

При создании трансмукозальной системы для доставки дротаверина важной особенностью является то, что дротаверин имеет очень горький вкус, а разрабатываемая лекарственная форма должна находиться в полости рта субъекта.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно создать органолептически приемлемую систему трансмукозальной доставки дротаверина, если дротаверин использовать в комбинации с маскирующим вкус агентом.

Таким образом, техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств с дротаверином путем разработки эффективной трансмукозальной системы с дротаверином, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, обладающей хорошими вкусовыми характеристиками.

Система трансмукозальной доставки по настоящему изобретению может включать следующие вспомогательные компоненты и добавки: пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, маскирующие вкус агенты, пластификаторы, консерванты, красители и пигменты, вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, корригенты вкуса и/или запаха, вкусовые и/или ароматические вещества, подсластители, поверхностно-активные вещества, стимуляторы слюноотделения и др. эксципиенты, обычно используемые при производстве трансмукозальных систем.

Признак «дротаверин» в соответствии с настоящим изобретением относится также к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам дротаверина, например, к гидрохлориду дротаверина и др.

Пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть природными или синтетическими и могут быть выбраны из пуллулана, целлюлозы и ее производных (например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза), крахмала (например, крахмал гороховый) и производных крахмала, полимеров N-поливинилпирролидона и их производных, поливинилового спирта и его производных, альгиновой кислоты и ее производных, полиэтиленгликоля и его производных, полиэтиленоксида и его производных, смеси амилопектина и карбомера (например, доступной под маркой Proloc®, Henkel), камедей (трагакантовая камедь, гуаровая камедь, камедь акации, аравийская камедь), полиакриловой кислоты и ее производных, хитозана, желатина и др., а также их смесей.

Маскирующие вкус агенты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных, в частности алкилированных производных, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрина и др., а также их смесей.

Пластификаторы, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, в частности, ПЭГ 400, касторовое масло, сорбитол, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, диглицерол, олеиловый спирт, цетиловый спирт, кетостеариловый спирт, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, диэтилфталат, бутилфталат, бутилгликолят, триацетилглицерин, трибутирин, триацетин, минеральное масло, вазелин, триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, пегилированные триглицериды, такие как Labnfil^®, Labrasol^® и PEG-4 пчелиный воск, ланолин, полиэтиленоксид (РЕО), этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетиловый эфир воска, глицерил монолаурат, глицерил моностеарат, твин и др., а также их смеси.

Консерванты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть представлены лимонной кислотой, сорбиновой кислотой, бензетония хлоридом, парабеном и его производными, бензиловым спиртом, цетилпиридин хлоридом, хлорбутанолом, фенолом, фенилэтиловым спиртом, тиомерсалом и др., а также их смесями.

Красители и пигменты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть представлены натуральными и синтетическими красителями и могут выбираться из группы тартразина, кармина, индигокармина, бриллиантового синего, диоксида титана, оксида железа, кармазина, понсо 4R, желтого "солнечный закат", красного очаровательного АС, экстракта винограда, паприки, красного порошка свеклы, куркумы и др.

Вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут выбираться из группы, включающей насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, особенно сложные эфиры с метанолом, этанолом или изопропанолом, жирные спирты с прямой или разветвленной цепью или их сложные эфиры, особенно сложные эфиры с уксусной кислотой или молочной кислотой, поливалентные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, сорбитановые сложные эфиры жирных кислот и их производные, полученные этоксилированием, этоксилированные жирные спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот и др., а также их смеси.

Корригенты вкуса и/или запаха являются важной группой вспомогательных веществ в технологии изготовления пероральных лекарственных форм, которые способны изменять неприятный вкус лекарственной формы. К корригентам вкуса и/или запаха в соответствии с настоящим изобретением относятся подсластители, а также вкусовые и/или ароматические вещества.

Приемлемыми подсластителями для использования в системах по настоящему изобретению являются аспартам, сахаринат натрия, сукралоза, стевиозид, ацесульфам калия, алитам, неогеспередина дигидрохалкон, неотам, тауматин и др, а также их смеси.

Приемлемыми вкусовыми и/или ароматическими веществами для использования в системах по настоящему изобретению являются искусственные или натуральные вкусовые и/или ароматические вещества и смеси, в частности, эфирные масла, эссенции, экстракты, кислоты. Ароматы, которые можно использовать, включают кокосовый, кофейный, аромат колы, шоколадный, ванильный, грейпфрутовый, ментоловый, лакричный, анисовый, абрикосовый, карамельный, медовый, ананасовый, клубничный, малиновый, аромат тропических фруктов, вишневый, коричный, аромат перечной мяты, аромат гаультерии, аромат мяты колосовой, эвкалиптовый и мятный ароматы и др., а также их смеси. В частных вариантах осуществления используются левоментол, лимонная кислота, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному "грейпфрут".

Поверхностно-активные вещества могут быть представлены фармацевтически приемлемыми анионными, неионными и катионными сурфактантами.

Стимуляторы слюноотделения также могут быть введены в системы согласно настоящему изобретению. Агенты, способствующие слюноотделению, включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая, винная кислоты и др., а также их смеси.

Кроме того, биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, может включать другие добавки, например, наполнители, стабилизаторы, активаторы распада, смягчители, увлажнители, регуляторы рН и др., а также их смеси.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, полиэтиленгликоль, аспартам, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), крахмал гороховый, пропиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), поливинилпирролидон, пропиленгликоль, аспартам, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, глицерин, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, сахаринат натрия, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, полиэтиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и бензетония хлорид.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, стевиозид, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 1-50% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты в количестве 5-250 мг.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 5-70% масс. одного или более маскирующего вкус агента.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 5-70% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 1-50% масс. одного или более пластификатора.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 0,01-40% масс. одного или более корригента вкуса и/или запаха, выбранного из группы, включающей подсластители и вкусовые и/или ароматические вещества.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения подсластители могут содержаться в количестве 0,01-15% масс. биоразлагаемой системы, а вкусовые и/или ароматические вещества могут содержаться в количестве 0,01-35% масс. биоразлагаемой системы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки не содержит корригентов вкуса и/или запаха.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 0,01-30% масс. одного или более консерванта.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки не содержит консерванта.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать 5-45% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, 5-60% масс. одного или более маскирующего вкус агента, 10-60% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 5-40% масс. одного или более пластификатора, 1-35% масс. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-10% масс. одного или более подсластителя.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать 5-40% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, 10-60%) масс. одного или более маскирующего вкус агента, 15-50% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 7-30% масс. одного или более пластификатора, 1-30% масс. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-8% масс. одного или более подсластителя.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения маскирующий вкус агент может образовывать комплекс включения.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать комплекс дротаверина с маскирующим вкус агентом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение между маскирующим вкус агентом и дротаверином находится в диапазоне от 1:10 до 10:1 по массе.

Форма, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением может являться плоской, в частности, она может представлять собой пленку, пастилку, лепешку, лист, диск, пластину и подобные формы.

Форма, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением, может иметь следующие геометрические размеры: площадь 1-10 см², толщина 0,05-0,5 мм.

Изобретение касается также способа трансмукозальной доставки дротаверина в организм субъекта, включающего наложение на слизистую поверхность ротовой полости биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки.

Изобретение касается также способа лечения и/или профилактики заболеваний, при которых назначается дротаверин, в частности, спазма гладких мышц моче- и желчевыводящих органов (почечная колика, пиелит, тенезмы, желчная колика, кишечная колика, дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря по гиперкинетическому типу, холецистит, постхолецистэктомический синдром); спазма гладких мышц желудочно-кишечного тракта (пилороспазм, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спастические запоры, спастический колит, проктит), тензорной головной боли; дисменореи, угрожающего выкидыша, угрожающих преждевременных родов, послеродовых схваток и др.

Изобретение касается также способа получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки включает растворение или суспендирование дротаверина и вспомогательных компонентов в растворителе с последующей гомогенизацией, нанесение полученной смеси на подложку, сушку и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки включает образование комплекса дротаверин-маскирующий вкус агент, растворение или суспендирование данного комплекса и вспомогательных компонентов в растворителе с последующей гомогенизацией, нанесение полученной смеси на подложку, сушку и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.

Комплекс дротаверин-маскирующий вкус агент по настоящему изобретению может быть получен любым известным способом, например:

1. Простое физическое смешивание.

Твердую смесь действующего вещества и маскирующего вкус агента тщательно механически перетирают в течение определенного времени.

2. Метод замешивания.

Метод основан на добавлении в маскирующий вкус агент небольшого количества воды или водно-спиртового раствора до получения пастообразной массы. Действующее вещество добавляется в пастообразную массу и перетирается некоторое время. Полученная масса высушивается и при необходимости перетирается через сито/измельчается.

3. Метод соосаждения.

Необходимое количество действующего вещества добавляется в раствор маскирующего вкус агента и полученная система перемешивается на магнитной мешалке некоторое время. Образовавшийся осадок фильтруется и высушивается.

4. Метод испарения растворителя.

Маскирующий вкус агент и действующее вещество растворяются отдельно в двух смешивающихся между собой растворителях, далее растворы смешиваются и перемешиваются в течение некоторого времени, а затем растворители удаляются методом сушки под вакуумом до получения твердого комплекса.

5. Метод нейтрализации осадка.

Действующее вещество растворяют в щелочном растворе (напр. гидроксида натрия или аммония) и смешивают с водным раствором маскирующего вкус агента. Получившийся прозрачный раствор нейтрализуют при перемешивании, используя раствор соляной кислоты, до достижения точки эквивалентности. Сформировавшийся белый осадок комплекса отфильтровывают и сушат.

6. Метод совместного измельчения.

Действующее вещество и маскирующий вкус агент тщательно смешиваются, а затем перетираются и измельчаются с помощью механических устройств (напр. шаровой или колебательной мельницы).

7. Метод распылительной сушки.

Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем из смеси быстро удаляют растворитель.

8. Лиофилизация.

Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем удаляют растворитель методом сублимационной сушки.

В частном варианте осуществления указанных способов стадия придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, включает вырубку форм необходимой площади, снятие подложки и упаковку форм в индивидуальные саше.

В качестве растворителей в настоящем изобретении могут использоваться любые подходящие фармацевтически приемлемые растворители, в частности, органические и водные растворители. Примерами растворителей могут быть вода, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, гептан, этилацетат и др.

В одном из вариантов осуществления изобретения биоразлагаемую систему трансмукозальной доставки можно получить способом, включающим следующие стадии:

1. Образование комплекса дротаверин - маскирующий вкус агент методом перетирания в механической ступке или другими методами,

2. Растворение полученного комплекса и вспомогательных компонентов в подходящем растворителе,

3. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,

4. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,

5. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,

6. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.

В одном из вариантов осуществления изобретения биоразлагаемую систему трансмукозальной доставки можно получить способом, включающим следующие стадии:

1. Образование комплекса дротаверин - маскирующий вкус агент методом перетирания в механической ступке или другими методами,

2. Растворение полученного комплекса в спиртовом растворителе с последующим добавлением корригентов вкуса и/или запаха и пластификаторов с получением раствора 1,

3. Растворение пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера в воде с получением раствора 2,

4. Смешение раствора 1 и раствора 2,

5. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,

6. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,

7. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,

8. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.

Частный вариант осуществления указанного способа включает следующие стадии:

1. Образование комплекса Дротаверин - циклодекстрин (или производное циклодекстрина) методом перетирания в механической ступке или другими методами,

2. Растворение полученного комплекса в спиртовом растворителе с последующим добавлением вспомогательных компонентов, а именно, левоментола, сукралозы, эфирного масла апельсина и пропиленгликоля с получением раствора 1,

3. Растворение ГПМЦ и лимонной кислоты в воде с получением раствора 2,

4. Смешение раствора 1 и раствора 2,

5. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,

6. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,

7. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,

8. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.

Осуществление изобретения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Для получения препарата с оптимальными органолептическими характеристиками, было проведено исследование вкусовых свойств образцов различного состава.

На первом этапе происходил выбор соотношения дротаверина гидрохлорида и маскирующего вкус агента. Для этого исследовались вкусовые характеристики образцов, имеющих составы, приведенные в таблице №1.

Составы №1-9 изготавливали следующим образом. Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» методом замешивания, для этого в навеску маскирующего вкус агента по табл. 1 добавляли воду в количестве, достаточном для образования пастообразной массы. Дротаверин в количестве по табл. 1 добавляли в полученную пастообразную массу и перетирали 2 часа, далее массу высушивали и измельчали до порошкообразного состояния. Полученную порошковую массу, представляющую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», растворяли в этаноле с последующим добавлением пропиленгликоля в количестве по табл. 1 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли ГПМЦ в количестве по табл. 1 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°C. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.

Все полученные составы обладали хорошими вкусовыми характеристиками.

На втором этапе исследования составы модифицировали путем добавления различных корригентов вкуса, плекообразующих и/или мукоадгезивных полимеров и пластификаторов. Были подготовлены образцы с составами, приведенными в таблице №2, у которых были изучены органолептические характеристики.

Составы №10-23 изготавливали следующим образом.

Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», для этого дротаверин и маскирующий вкус агент (Гидроксипропил-бета-циклодестрин, альфа-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 помещали в механическую ступку и осуществляли перетирание. Полученную смесь, представляющую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» растворяли в этаноле с последующим добавлением вспомогательных компонентов: пластификаторов (пропиленгликоль, триацетин, ПЭГ 400), подсластителей (аспартам, сукралоза, сахаринат натрия), вкусовых и ароматических агентов (левоментол, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному «грейпфрут») в количестве по табл. 2 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли пленкообразующий, мукоадгезивный полимер (ГПМЦ, крахмал гороховый, поливинилпирродидон или желатин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°C. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.

По результатам исследования на вкусовые характеристики все составы обладали хорошими вкусовыми свойствами.

Таким образом, была разработана трансмукозальная система с дротаверином, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, обладающая хорошими вкусовыми характеристиками и привлекательная для потребителя.

1. Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, содержащая комплекс дротаверина или его фармацевтически приемлемой соли и маскирующего вкус агента, представляющего собой циклодекстрин, при их массовом соотношении в диапазоне от 1:10 до 10:1 и один или более вспомогательный компонент, обеспечивающий форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, при этом дротаверин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в терапевтически эффективном количестве.

2. Система доставки по п. 1, в которой вспомогательный компонент, обеспечивающий форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, представляет собой один или более пленкообразующий и/или мукоадгезивный полимер.

3. Система доставки по п. 1, в которой маскирующий вкус агент выбран из группы, включающей бета-циклодекстрин, альфа-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин или их алкилированные производные.

4. Система доставки по любому из пп. 1-3, дополнительно включающая одну или более добавку, выбранную из группы, включающей пластификаторы, консерванты, красители, пигменты, вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, корригенты вкуса и/или запаха, вкусовые и/или ароматические вещества, подсластители, поверхностно-активные вещества, стимуляторы слюноотделения, наполнители, стабилизаторы, активаторы распада, смягчители, увлажнители, регуляторы рН.

5. Система доставки по п. 4, включающая 5-45% мас. дротаверина или его фармацевтически приемлемой соли, 5-60% мас. одного или более маскирующего вкус агента, 10-60% мас. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 5-40% мас. одного или более пластификатора, 1-35% мас. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-10% мас. одного или более подсластителя.

6. Система доставки по п. 5, где пленкообразующий и/или мукоадгезивный полимер выбирается из группы пуллулана, целлюлозы и ее производных, крахмала и его производных, полимеров N-поливинилпирролидона и их производных, поливинилового спирта и его производных, альгиновой кислоты и ее производных, полиэтиленгликоля и его производных, полиэтиленоксида и его производных, камедей, полиакриловой кислоты и ее производных, хитозана, желатина и их смесей, маскирующий вкус агент выбирается из бета-циклодекстрина, альфа-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина или гидроксипропил-бета-циклодекстрина, пластификатор выбирается из группы глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, триацетина или их смесей и подсластитель выбирается из группы аспартама, сахарината натрия, сукралозы, стевиозида, ацесульфама калия, алитама, неогеспередина дигидрохлорида, неотама, тауматина и их смесей.

7. Способ изготовления биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки по любому из пп. 1-6, включающий стадию растворения или суспендирования комплекса дротаверина или его фармацевтически приемлемой соли и маскирующего вкус агента и одного или более вспомогательного компонента, обеспечивающего форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, в растворителе с последующей гомогенизацией, стадию нанесения полученной смеси на подложку, стадию сушки и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.

8. Способ трансмукозальной доставки дротаверина в организм субъекта, включающий наложение на слизистую поверхность ротовой полости биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки по любому из пп. 1-6.