Комплексная гранулированная композиция, обладающая улучшенной стабильностью, включающая левоцетиризин и монтелукаст

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комплексной гранулированной композиции, включающей первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент. Циклодекстрин или его производное представляет собой β-циклодекстрин или гидроксипропил β-циклодекстрин в количестве от 3 до 7 мас.%. Ощелачивающий агент выбирают из группы, состоящей из меглумина, бикарбоната натрия, моногидрата карбоната натрия, водоаммиачного раствора, цитрата натрия, сухого карбоната натрия и их смеси. Композиция по изобретению характеризуется хорошей стабильностью левоцетиризина и монтелукаста при хранении, приятным вкусом, высокой биодоступностью левоцетиризина и монтелукаста, а также улучшает приверженность пациентов к лечению из-за эффективной маскировки горького вкуса. 5 з.п. ф-лы, 11 ил., 13 табл., 8 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комплексной гранулированной композиции, имеющей улучшенную стабильность и биодоступность, включающей левоцетиризин и монтелукаст, для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Оценивают, что около 300 миллионов людей во всем мире страдают от астмы. Хотя нелегко сравнить распространенность одного заболевания в различных регионах, общая частота астмы варьируется от 1 до 18% популяции в различных странах, в соответствии с исследованиями, проведенными стандартными методами у детей и взрослых.

Астма является частым хроническим аллергическим воспалительным заболеванием дыхательных путей, в которое вовлечено много клеток и различных медиаторов. Воспаление дыхательных путей связано с гиперреактивностью дыхательных путей, вызывая симптомы, такие как рецидивирующая бронхиальная обструкция, затруднение дыхания, дискомфорт в грудной клетке, выраженный кашель и др. Астма может быть определена по ее клиническим, физиологическим и патологическим характеристикам. В соответствии с клиническим определением это заболевание, которое развивается с повторными проблемами с дыханием, рецидивирующей бронхиальной обструкцией и кашлем; в физиологическом определении, гиперреактивность дыхательных путей и частично обратимая обструкция дыхательных путей; и патологически, хроническое, аллергическое воспаление дыхательных путей.

Аллергический ринит относится к симптоматическому заболеванию носа, индуцируемому IgE-опосредованным воспалением после воздействия аллергена на оболочку носа. Симптомы аллергического ринита включают ринорею, обструкцию носа, зуд носа, чихание, зуд глаз и др.

Аллергический ринит и астма могут развиваться отдельно. Однако, существует исследование, показывающее, что 58% пациентов с аллергическим ринитом имеют астму и от 85 до 95% пациентов с астмой также страдают от аллергического ринита, имея высокую частоту осложнений в указанных двух группах пациентов. Следовательно, существует необходимость в разработке комплексного препарата, который обладает улучшенной стабильностью и эффективностью для лечения двух указанных состояний.

Между тем, цетиризин представляет собой (2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)уксусную кислоту и ее левовращающий и правовращающий зеркальные энантиомеры, известные как "левоцетиризин" и "декстроцетиризин," соответственно.

Левоцетиризин может быть получен посредством разложения или асимметричного синтеза с использованием рацемической смеси цетиризина, например, обычными методами, такими как опубликованные в патенте GB No. 2225321, или биокаталитический гидролиз дрожжей, как опубликовано в патентах США N. 4800162 и 5057427. Левоцетиризин обладает антигистаминными свойствами и следовательно, является применимым в качестве противоаллергического, антигистаминного средства, а также в качестве противосудорожного средства и бронхорасширяющего средства. Также дигидрохлорид левоцетиризина одобрен для лечения аллергического ринита и продается под названием Ксизал (Yuhan Corporation).

Между тем, монтелукаст является антагонистом цистеинил лейкотриеновых рецепторов (CysLTl), который используют для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных лейкотриенами. Кроме того, монтелукаст является применимым в лечении аллергического ринита, атопического дерматита, хронической крапивницы, синусита, полипа полости носа, хронической обструктивной болезни легких, конъюнктивита, включая назальный конъюнктивит, мигрени, муковисцидоза, вирусного бронхиолита и подобных (см. S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol, 533(1-3), 40-56(2006)).

Левоцетиризин и монтелукаст каждый проявляют различные терапевтические механизмы и они вместе могут оказывать синергический эффект в лечении аллергического ринита или астмы. Также, так как количество младенцев, детей и пожилых пациентов, которые принимают указанные препараты, возрастает, существует нарастающая потребность в разработке комплексной гранулированной композиции, которая может помочь улучшить комплаентность пациентов в отношении левоцетиризина и монтелукаста, и улучшить стабильность двух указанных соединений, которые являются относительно нестабильными.

Левоцетиризин проявляет нестабильность по физиохимическим свойствам и трудно поддерживать стабильность в течение времени. Существуют три основных продукта разрушения левоцетиризина: сопутствующее соединение A (формула I), сопутствующее соединение B (формула II) и сопутствующее соединение E (формула III). Сопутствующие соединения A и B образуются посредством гидролиза левоцетиризина. Более того, гидрохлорид левоцетиризина также имеет недостаток из-за его горького вкуса, который снижает приверженность пациентов к лечению.

(Формула I)

(Формула II)

(Формула III)

Монтелукаст также является нестабильным с течением времени. Например, в соответствии с M. M. Al Omari et al., монтелукаст в твердом или жидком состоянии является нестабильным при воздействии света, влаги и тепла, и дает продукты разложения, такие как сульфоксид монтелукаста (формула IV) и цис-изомер монтелукаста (формула V) (Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 45, 2007, 465-471). Кроме того, сообщают, что когда коммерчески доступная жевательная таблетка Сингуляр подвергается воздействию солнечного света, количество сульфоксида монтуелукаста повышалось на 2,4% через 3 недели; и когда монтелукаст в 0,1 M растворе соляной кислоты подвергали воздействию натриевой лампы в течение 6 часов, количество цис-изомера монтелукаста увеличивалось на 14,6%.

(Формула IV)

(Формула V)

Авторы настоящего изобретения провели исследование комплексной композиции, включающей левоцетиризин и монтелукаст в качестве активных ингредиентов. Из-за физикохимических свойств указанных соединений, однако, существуют трудности в хранении и введении таких композиций. При получении в форме таблетки, остается проблема сниженной приверженности к лечению у пациентов с затруднениями глотания или жевания или у тех, которые не предпочитают такой тип композиции, например, детей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение комплексной гранулированной композиции с замаскированным вкусом, обладающей улучшенной стабильностью и хорошей биодоступностью, включающей левоцетиризин и монтелукаст.

В соответствии с одной задачей настоящего изобретения обеспечивают комплексную гранулированную композицию, включающую (a) первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное, и ощелачивающий агент; и (b) вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент.

Комплексная гранулированная композиция по настоящему изобретению содержит левоцетиризин и монтелукаст, каждый из которых образует клатратные комплексы с циклодекстрином и использует ощелачивающий агент. Следовательно, любой возможный контакт между двумя основными ингредиентами может быть предотвращен; продукция сопутствующих компонентов может быть ингибирована в течение длительного хранения; и биодоступность активных ингредиентов может быть улучшена как таковая. Более того, горький вкус левоцетиризина может быть замаскирован для улучшения приверженности пациента к лечению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показан результат исследования стабильности комплексных гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, сравнивая количества сопутствующего компонента A левоцетиризина, полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с его исходным количеством.

На фиг. 2 показаны результаты исследования стабильности комплексных гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, сравнивая количество сопутствующего компонента B левоцетиризина, полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с исходным количеством.

На фиг. 3 показаны результаты исследования стабильности комплексной гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению количества сопутствующего компонента E левоцетиризина, полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с его исходным количеством.

На фиг. 4 показаны результаты исследования стабильности комплексной гранулированной композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению количества неизвестного сопутствующего компонента левоцетиризина (RRT=0,59) полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с его исходным количеством.

На фиг. 5 показаны результаты исследования стабильности комплексной гранулированной композиции, полученной в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению количества неизвестного сопутствующего компонента левоцетиризина (RRT=0,64) полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с его исходным количеством.

На фиг. 6 показаны результаты исследования стабильности комплексных гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению общего количества сопутствующих компонентов левоцетиризина, образующихся в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с их исходным количеством.

На фиг. 7 показаны результаты исследования стабильности комплексных гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению количества сульфоксида монтелукаста, полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с его исходным количеством.

На фиг. 8 показаны результаты исследования стабильности комплексной гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению количества цис-изомера монтелукаста, полученного в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с его исходным количеством.

На фиг. 9 показаны результаты исследования стабильности комплексных гранулированных композиций, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, по сравнению количества сопутствующих компонентов монтелукаста, полученных в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев с их исходным количеством.

На фиг. 10 показано изменение биодоступности левоцетиризина, измеренной для комплексных гранулированных композиций, полученных в примере 1 и сравнительном примере 3.

На фиг. 11 показано изменение биодоступности монтелукаста, измеренное для комплексных гранулированных композиций, полученных в примере 1 и сравнительном примере 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение объясняется более подробно далее.

Настоящее изобретение обеспечивает комплексную гранулированную композицию, включающую (a) первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и (b) вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающее средство.

В комплексной гранулированной композиции по настоящему изобретению используют антигистаминное средство (левоцетиризин) в качестве первого активного ингредиента для эффективного уменьшения ранних ответов аллергического ринита или астмы, и антилейкотриеновое средство (монтелукаст) в качестве второго активного ингредиента для лечения или профилактики астмы и одного из главных симптомов позднего аллергического ринита, т.е. назальной обструкции.

Комплексная гранулированная композиция по настоящему изобретению содержит следующие части.

A. ПЕРВАЯ ГРАНУЛИРОВАННАЯ ЧАСТЬ

(1) Левоцетиризин или его фармацевтически приемлемая соль

В настоящем изобретении левоцетиризин или его фармацевтически приемлемая соль, содержащаяся в первой гранулированной части в качестве активного ингредиента, описана, например, в патентах EP No. 0058146, 0601028 и 0801064, патентах GB No. 2225320 и 2225321, патентах США. No. 5478941 и WO 97/37982.

Примеры фармацевтически приемлемой соли левоцетиризина включают нетоксичные, аддитивные соли неорганических и органических кислот уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и подобных, их солей металлов (например, натриевой соли или кальциевой соли), соли аммония, соли амина и соли аминокислоты, предпочтительно соли дигидрохлорида левоцетиризина. Суточная дозировка левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг.

(2) ЦИКЛОДЕКСТРИН ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ

Циклодекстрины (CD) представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из 6-12 D-глюкозных единиц, соединенных посредством α-1,4-глюкозидных связок с образованием соединения цилиндрической формы. Вторичные гидроксильные группы C2-OH и C3-OH располагаются на широкой стороне цилиндра циклодекстрина и первичные гидроксильные группы C6-OH могут быть обнаружены на другой стороне более узкой части. Наружная сторона цилиндра является гидрофильной, тогда как внутренняя сторона цилиндра проявляет гидрофобный характер из-за присутствия атомов водорода.

Существует ряд различных циклодекстринов в зависимости от степени полимеризации единиц D-глюкозы в молекулярном цикле; шесть единиц глюкозы дают α-циклодекстрин; семь единиц, β-циклодекстрин; восемь единиц, ϒ-циклодекстрин. В одном варианте осуществления настоящего изобретения используют β-циклодекстрин; и производные β-циклодекстрина, например, гидроксипропил β-циклодекстрин, также может быть использован.

Циклодекстрин может быть использован в количестве от 3 до 7 масс% на основании общей массы гранулированной части левоцетиризина. Когда циклодекстрин используют в количестве по меньшей мере 3 масс% на основании общей массы гранулированной части левоцетиризина, клатратный эффект максимален и, следовательно, может образовываться однородный и более стабильный клатрат. Когда циклодекстрин используют в количестве, большем чем 7 масс% на основании общей массы гранулированной части левоцетиризина, однако, могут иметь место недостатки, такие как избыточной объем композиции или трудности производства композиции из-за избыточного количества циклодекстрина по сравнению с количеством фармакологически активного левоцетиризина. Также, избыток циклодекстрина полностью не растворяется во время процесса производства и нежелательно затрудняет маскировку горького вкуса.

(3) ОЩЕЛАЧИВАЮЩИЙ АГЕНТ

В соответствии с композицией по настоящему изобретению первая гранулированная часть содержит ощелачивающий агент, такой как стабилизирующий агент (или регулятор pH). Ощелачивающий агент не только улучшает стабильность лекарственных средств из связанных соединений путем поддержания внутри гранулированной части в нейтральном или щелочном состоянии, но также делает процесс производства легче путем увеличения растворимости монтелукаста при получении раствора, связывающего монтелукаст. Ощелачивающим средством может быть меглюмин, бикарбонат натрия, моногидрат карбоната натрия, водный раствор аммиака, цитрат натрия, сухой карбонат натрия или их смесь. Ощелачивающий агент может быть использован в количестве от 0,2 до 0,6 масс% на основании общей массы каждой гранулированной части. Если количество ощелачивающего агента превосходит 0,6 масс% на основании общей массы гранулированной части, ощелачивающий агент не оказывает дополнительного эффекта на стабильность и добавляет неприятное ощущение, вызванное ощелачивающим агентом.

(4) ДРУГИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ ДОБАВКИ

Первая гранулированная часть композиции по настоящему изобретению может дополнительно содержать одну или более фармацевтически приемлемых добавок. Добавка может быть выбрана из группы, состоящей из разбавителя, подсластителя, ароматизатора, красителя, вяжущего вещества и их смеси.

В настоящем изобретении разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, лудипресса, маннита, дигидрофосфата кальция, крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и их смеси. Разбавитель может быть использован в количестве от 1 до 99 масс%, предпочтительно от 5 до 95 масс% на основании общей массы гранулированной части.

В настоящем изобретении подсластитель может быть выбран из группы, состоящей из аспартама, соли ацесульфама, сукралозы, соли сахарина, неотама, цикламата, тауматина, экстракта LuoHan Guo, глицирризина, стевитена легкого (по меньшей мере 98% стевиозида), стевитена обогащенного (100% ферментативно модифицированная стевия), сахара, глюкозы, мальтозы, олигосахарида, декстрина, инвертного сахара, фруктозы, лактозы, галактозы, кукурузного сиропа, сорбита, мальтита, ксилита, эритрита, высокофруктозного кукурузного сиропа и трегалозы. Подсластитель может быть использован в количестве от 0,1 до 10 масс% на основании общей массы гранулированной части.

Примеры ароматизаторов по настоящему изобретению включают натуральные ароматизаторы, синтетические ароматизаторы, и их смесь. Натуральные ароматизаторами могут быть масло мяты курчавой, коричное масло, масло мяты перечной, лимонное масло, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, миндальное масло и подобные. Также синтетическими ароматизаторами могут быть синтетические фруктовые ароматизаторы, такие как лимон, апельсин, виноград, лайм и клубника, и синтетические ароматизаторы, такие как ваниль, шоколад, кофе, какао, сосна, красный женьшень и цитрус. Ароматизаторы могут быть использованы в количестве от 0,1 до 10 масс% на основании общей массы гранулированной части.

Красителем по настоящему изобретению является любой краситель, который имеет максимальную длину волны поглощения в диапазоне 400 нм -550 нм, например, один или более, выбираемые из группы, состоящей из пищевого красного No. 40 (максимальная длина волны поглощения в диапазоне 497 нм -501 нм), пищевой желтый No. 5 (максимальная длина волны поглощения в диапазоне 480 нм -484 нм), желтый No. 4 (максимальная длина волны поглощения в диапазоне 426 нм -430 нм), и саффлоровый желтый краситель (максимальная длина волны абсорбции 400 нм), предпочтительно пищевой красный No. 40. Краситель может быть использован в количестве от 0,01 до 1 масс% на основании общей массы гранулированной части.

Вяжущее вещество по настоящему изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, поливинилпирролидона, коповидона, макрогола, легкой безводной кремниевой кислоты, синтетического алюмосиликата, силиката кальция или производных диоксида кремния алюмината метасиликата магния, фосфатных солей, таких как двухосновный фосфат кальция, карбонатных солей, таких как карбонат кальция и их смеси. Количество используемого вяжущего вещества может быть, на основании общей массы гранулированной части от 0,5 до 30 масс%, предпочтительно от 2 до 20 масс%.

B. ВТОРАЯ ГРАНУЛИРОВАННАЯ ЧАСТЬ

(1) Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемой солью монтелукаста, содержащейся во второй гранулированной части в качестве активного ингредиента, является, например, нетоксичная, аддитивная соль неорганической и органической кислоты уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты и подобных, их солей металлов (например, соль натрия или соль кальция), соли аммония и соли аминокислоты. В одном варианте осуществления изобретения используется монтелукаст натрия. Суточная дозировка монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг.

(2) ЦИКЛОДЕКСТРИН ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ

Циклодекстрин или его производное во второй гранулированной части настоящего изобретения и их количество являются такими же, как описано в первой гранулированной части.

(3) ОЩЕЛАЧИВАЮЩИЙ АГЕНТ

Ощелачивающий агент во второй гранулированной части настоящего изобретения и его количество являются такими же, как описано в первой гранулированной части.

(4) ДРУГИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ ДОБАВКИ

Фармацевтически приемлемые добавки во второй гранулированной части настоящего изобретения и и их количество являются такими же, как описано в первой гранулированной части.

Гранулы, которые образуются в первой и второй гранулированных частях, могут быть дополнительно покрыты оболочкой, чтобы полностью отделить активные ингредиенты. Процесс покрытия оболочкой можно проводить и на одних из гранул левоцетиризина и монтелукаста или на обеих.

Средствами для покрытия оболочкой, которые могут быть использованы в процессе покрытия оболочкой, могут быть обычные полимеры, например, гипромеллоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, без ограничения. Количество средства для покрытия оболочкой предпочтительно поддерживается на минимуме, чтобы улучшить эффективность продукции и обеспечить оптимальный размер композиции для введения. Количество основывается на общей массе каждой гранулированной части, от 0,5 до 20 масс%, предпочтительно от 1 до 10 масс%.

Нет специфического ограничения соотношения смешивания первой и второй гранулированных частей. Первая и вторая гранулированная части могут быть смешаны в массовом соотношении от 20:80 до 80:20, которые можно вводить пациенту в различной дозе.

Кроме того, комплексную гранулированную композицию по настоящему изобретению получают в упаковке так, чтобы защитить композицию от света и влаги. Примеры подходящих упаковочных материалов включают фольгированный (например, алюминиевый) карман или саше. Фольга может быть заламинирована полиэфирной пленкой, которая защищает упаковку от повреждения детьми при кусании или разрыве, на ее наружной поверхности. Линейный полиэтилен низкой плотности может действовать как термо-герметизируемый слой для кармана.

Комплексная гранулированная композиция по настоящему изобретению может быть использована в профилактике или лечении аллергического ринита и астмы, и аллергический ринит может быть выбран из группы, состоящей из ринореи, обструкции носа, зуда носа, чихания и зуда глаз.

Между тем, комплексная гранулированная композиция по настоящему изобретению может производиться методом, который включает стадии (i) получения первой гранулированной стадии путем растворения циклодекстрина или его производного в очищенной воде, и смешивания с левоцетиризином или его фармацевтически приемлемой солью и ощелачивающим агентом для получения раствора, связывающего левоцетиризин, с последующим гранулированием вяжущего раствора; (ii) получения второй гранулированной части путем растворения ощелачивающего агента в очищенной воде, растворения монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и затем смешивания с циклодекстрином или его производным для получения раствора, связывающего монтелукаст, с последующим гранулированием связывающего раствора; и (iii) смешивания полученных первой и второй гранулированных частей.

Комплексная гранулированная композиция по настоящему изобретению предотвращает возможный контакт между двумя активными ингредиентами, позволяя каждому из левоцетиризина и монтелукаста образовывать клатратные комплексы с циклодекстрином, и используя ощелачивающий агент в качестве стабилизирующего агента. Следовательно, возможные реакции между связанными соединениями минимизируются, таким образом улучшая стабильность и эффективность. Также комплексная гранулированная композиция эффективно маскирует горький вкус путем возможности левоцетиризина образовывать клатратные комплексы с циклодекстрином, который улучшает приверженность пациента к лечению, особенно у детей и пожилых пациентов.

Далее настоящее изобретение описано более детально посредством следующих примеров, но они представлены только с целью иллюстрации и настоящее изобретение ими не ограничено.

Примеры 1-3 и сравнительные примеры 1 и 2: получение комплексных гранулированных композиций, имеющих различное количество ощелачивающего агента

Комплексные гранулированные композиции получали путем изменения количества ощелачивающего агента, перечисленного в таблице 1 ниже.

Специфически, гидроксипропил β-циклодекстрин, различные количества меглюмина и дигидрохлорида левоцетиризина, последовательно растворяли в дистиллированной воде для получения раствора, связывающего левоцетиризин. Полученный таким образом связывающий раствор смешивали с D-маннитом, сушили и затем просеивали для получения гранулированной части левоцетиризина.

Между тем, различные количества меглюмина растворяли в дистиллированной воде и монтелукаст и гидроксипропил β-циклодекстрин последовательно добавляли к ним для получения вяжущего раствора. Так как монтелукаст имеет низкую растворимость в воде, сначала растворяли меглюмин для более легкого растворения монтелукаста. Вяжущий раствор, полученный таким образом, смешивали с D-маннитом, сушили и затем просеивали для получения гранулированной части монтелукаста.

Две гранулированные части, полученные таким образом, смешивали в той же пропорции, упаковывали в саше на стандартную лекарственную форму для получения комплексной гранулированной композиции, включающей 5 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

[Таблица 1]

ТАБЛИЦА 1
Компонент Ингредиент Пр.1 Пр. 2 Пр. 3 Срав.пр.1 Срав.п. 2
Гранулированная часть левоцети-ризина (мг) Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Меглюмин 3,0 2,0 1,0 - 4,0
Гидроксипропил β-циклодекстрин 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
D-маннит 462,0 463,0 464,0 465,0 465,0
Дистиллированная вода <40,0> <40,0> <40,0> <40,0> <40,0>
Общая масса части 500,0 500,0 500,0 500,0 500,0
Гранулированная часть монтелукаст (мг) Монтелукаст натрия 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2
Меглюмин 3,0 2,0 1,0 - 4,0
Гидроксипропил β-циклодекстрин 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
D-маннит 461,8 462,8 463,8 464,8 464,8
Дистиллированная вода <40,0> <40,0> <40,0> <40,0> <40,0>
Общая масса части 500,0 500,0 500,0 500,0 500,0

Пример 4 и сравнительные примеры 3-5: Получение комплексных гранулированных композиций, имеющих различные количества циклодекстрина

В соответствии с составом и количеством, описанными в таблице 2 ниже, комплексные гранулированные композиции получали путем повтора процедур примера 1, за исключением изменения количества гидроксипропил β-циклодекстрина примера 1, для получения комплексных гранулированных композиций примера 4 и сравнительных примеров 3-5.

[Таблица 2]

ТАБЛИЦА 2
Компонент Ингредиент Срав.пр.3 Срав.пр.4 Пр. 4 Срав.пр.5
Гранулированная часть левоцетиризина (мг) Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 5,0 5,0 5,0
Меглюмин 3,0 3,0 3,0 3,0
Гидроксипропил β-циклодекстрин - 10,0 20,0 40,0
D-маннит 492,0 482,0 472,0 452,0
Дистиллированная вода <40,0> <40,0> <40,0> <40,0>
Общая масса части 500,0 500,0 500,0 500,0
Гранулированная часть монтелукаст (мг) Монтелукаст натрия 5,2 5,2 5,2 5,2
Меглюмин 3,0 3,0 3,0 3,0
Гидроксипропил β-циклодекстрин - 10,0 20,0 40,0
D-маннит 491,8 481,8 471,8 451,8
Дистиллированная вода <40,0> <40,0> <40,0> <40,0>
Общая масса части 500,0 500,0 500,0 500,0

Примеры 5-8 и сравнительный пример 6: Получение комплексных гранулированных композиций, имеющих различные количества основных ингредиентов и ощелачивающего средства

В соответствии с композицией и количеством, описанным в таблице 3 ниже, комплексные гранулированные композиции получали путем повтора процедур примера 1, за исключением изменения количества основного ингредиента и типа ощелачивающего агента примера 1, для получения комплексных гранулированных композиций примера 5-8 и сравнительного примера 6.

[Таблица 3]

ТАБЛИЦА 3
Компонент Ингредиент Пр.5 Пр. 6 Пр. 7 Пр.8 Срав.п. 6
Гранулированная часть левоцетиризина (мг) Дигидрохлорид левоцетиризина 2,5 1,25 5,0 5,0 5,0
Меглюмин 3,0 3,0 - - -
Цитрат натрия - - 3,0 - -
Бикарбонат натрия - - - 3,0 -
Гидроксид натрия - - - - 3,0
Гидроксипропил β-циклодекстрин 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
D-маннит 464,5 465,75 462,0 462,0 462,0
Дистиллированная вода <40,0> <40,0> <40,0> <40,0> <40,0>
Общая масса части 500,0 500,0 500,0 500,0 500,0
Гранулированная часть монтелукаст (мг) Монтелукаст натрия 4,16 4,16 5,2 5,2 5,2
Меглюмин 3,0 3,0 - - -
Цитрат натрия - - 3,0 - -
Бикарбонат натрия - - - 3,0 -
Гидроксид натрия - - - - 3,0
Гидроксипропил β-циклодекстрин 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
D-маннит 462,84 462,84 461,8 461,8 461,8
Дистиллированная вода <40,0> <40,0> <40,0> <40,0> <40,0>
Общая масса части 500,0 500,0 500,0 500,0 500,0

Сравнительный пример 7: Получение комплексной гранулированной композиции, имеющей левоцетиризин и монтелукаст в одних и тех же гранулах

В соответствии с составом и количеством, описанными в таблице 4 ниже, получали комплексную гранулированную композицию.

Специфически, гидроксипропил β-циклодекстрин, меглюмин и левоцетиризин впоследствии растворяли в дистиллированной воде для получения раствора, связывающего левоцетиризин.

Отдельно, меглюмин растворяли в дистиллированной воде и затем монтелукаст и гидроксипропил β-циклодекстрин, последовательно, растворяли в растворе для получения раствора, связывающего монтелукаст.

Два связывающих раствора, полученные таким образом, сначала смешивали, дополнительно смешивали с D-маннитом, сушили и просеивали для получения гранул, включающих левоцетиризин и монтелукаст. Полученные таким образом гранулы упаковывали в саше для получения комплексной гранулированной композиции, включающей 5 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

[Таблица 4]

ТАБЛИЦА 4
Срав.пр.7
Гранулированная часть левоцетиризина (мг) Гидрохлорид левоцетиризина 5,0
Меглюмин 3,0
Гидроксипропил β циклодекстрин 30,0
D-маннит 462,0
Дистиллированная вода <40,0>
Общая масса части 500,0
Гранулированная часть монтелукаста (мг) Монтелукаст натрия 5,2
Меглюмин 3,0
Гидроксипропил β циклодекстрин 30,0
D-маннит 461,8
Дистиллированная вода <40,0>
Общая масса части 500,0

Экспериментальный пример 1: Исследование стабильности в условиях ускоренных испытаний

Комплексные гранулированные композиции, полученные в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-7, хранили в условиях ускоренных испытаний, как указано далее. Количество сопутствующих компонентов монтелукаста и левоцетиризина оценивали для сравнения стабильности комплексных гранулированных композиций. Результаты показаны в таблицах 7-10, и фиг. 1-9.

Условия ускоренных испытаний

Условия хранения: содержится в виде упаковок саше при 40°C, 75% ОВ.

Продолжительность теста: исходно и 6 месяцев

Цель анализа: Левоцетиризин и его сопутствующие компоненты, монтелукаст и его сопутствующие компоненты.

Условия анализа Левоцетиризина и сопутствующий компонентов Левоцетиризина

Колонка: колонка ВЭЖХ Symmetry RP18 (4,6 мм×25 см; Waters) упакованная с октадецилсилил силикагелем (5 мкм)

Элюенты: A-DW: Ацетонитрил: 10% TFA=69: 30: 1 (об/об)

B-DW: Ацетонитрил: 10% TFA=29: 70: 1 (об/об)

[Таблица 5]

ТАБЛИЦА 5
УСЛОВИЯ ЭЛЮЦИИ
Время (мин) А (%) В (%)
0 100 0
2 100 0
30 25 75
40 100 0
50 100 0

Детектор: детектор УФ поглощения (поглощение при 230 нм)

Скорость тока: 1,0 мл/мин

Температура колонки: 30°C

Условия анализа Монтелукаста и сопутствущиз компонентов Монтелукаста

Колонка: колонка ВЭЖХ LUNA фенил-гексил (4,6 мм×10 см; Phenomenex), упакованная с силикагелем фенил-гексил (3 мкм)

Элюенты: A-DW с 0,2% трифторацетатом

B - Метанол: Ацетонитрил=60:40 (об/об)

Время (мин) А (%) В (%)
0 48 52
5 45 55
12 45 55
22 25 75
23 25 75
25 48 52
30 48 52

Детектор: детектор УФ поглощения (поглощение при 255 нм)

Скорость тока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: 50°C

Изменения содержания сопутствующих компонетов А, В и Е цетиризина показаны в таблицах 7 и 8, и изменения содержания сопутствующих компонентов монтелукаста, т.е. сульфоксида монтелукаста и цис-изомера монтелукаста, показаны в таблицах 9 и 10.

[Таблица 7]

ТАБЛИЦА 7
Исходное количество сопутствующих компонентов левоцетиризина
Композиция Исходно
Связанное соединение А (%) Связанное соединение В (%) Связанное соединение Е (%) Неизвестное связанное соединение RRT=0,59 (%) Неизвестное связанное соединение RRT=0,64 (%) Всего (%)
Пр.1 0,02 0,02 0,02 0,00 0,00 0,10
Пр. 2 0,02 0,02 0,03 0,00 0,01 0,12
Пр. 3 0,02 0,02 0,03 0,02 0,01 0,15
Пр. 4 0,02 0,02 0,03 0,02 0,02 0,10
Пр. 5 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 0,09
Пр. 6 0,02 0,02 0,04 0,02 0,00 0,17
Пр. 7 0,02 0,01 0,03 0,00 0,01 0,11
Пр. 8 0,02 0,02 0,03 0,01 0,01 0,12
Срав. пр. 1 0,03 0,02 0,04 0,06 0,07 0,23
Срав. пр. 2 0,02 0,02 0,02 0,00 0,01 0,11
Срав. пр. 3 0,02 0,02 0,06 0,11 0,09 0,29
Срав. пр. 4 0,02 0,02 0,05 0,09 0,08 0,26
Срав. пр. 5 0,02 0,01 0,02 0,00 0,00 0,10
Срав. пр. 6 0,03 0,02 0,07 0,15 0,12 0,40
Срав. пр. 7 0,03 0,01 0,03 0,18 0,15 0,41

[Таблица 8]

ТАБЛИЦА 8
Количество сопутствующих компонентов левоцетиризина в условиях ускоренных испытаний в течение 6 месяцев
Композиция Ускоренное (6 месяцев)
Связанное соединение А (%) Связанное соединение В (%) Связанное соединение Е (%) Неизвестное связанное соединение RRT=0,59 (%) Неизвестное связанное соединение RRT=0,64 (%) Всего (%)
Пр.1 0,05 0,07 0,08 0,07 0,03 0,42
Пр. 2 0,05 0,06 0,09 0,08 0,05 0,43
Пр. 3 0,05 0,07 0,09 0,09 0,15 0,57
Пр. 4 0,08 0,06 0,09 0,10 0,21 0,55
Пр. 5 0,06 0,08 0,08 0,09 0,15 0,48
Пр. 6 0,05 0,05 0,07 0,11 0,17 0,46
Пр. 7 0,07 0,06 0,07 0,09 0,11 0,41
Пр. 8 0,04 0,07 0,08 0,06 0,08 0,35
Срав. пр. 1 0,13 0,07 0,13 0,12 0,37 0,94
Срав. пр. 2 0,05 0,06 0,08 0,07 0,04 0,45
Срав. пр. 3 0,22 0,34 0,43 0,62 0,43 2,07
Срав. пр. 4 0,06 0,29 0,35 0,34 0,28 1,26
Срав. пр. 5 0,05 0,06 0,08 0,09 0,04 0,35
Срав. пр. 6 0,31 0,38 0,49 0,65 0,37 2,20
Срав. пр. 7 0,43 0,55 0,74 0,77 0,51 3,12

[Таблица 9]

ТАБЛИЦА 9
ИСХОДНОЕ КОЛИЧЕСТВО СОПУТСТВУЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ МОНТЕЛУКАСТА
Композиция Исходно
Сульфоксид монтелукаста (%) Цисизомер монтелукаста (%) Всего (%)
Пр.1 0,08 0,01 0,15
Пр. 2 0,08 0,02 0,15
Пр. 3 0,08 0,03 0,16
Пр. 4 0,08 0,04 0,16
Пр. 5 0,09 0,02 0,16
Пр. 6 0,09 0,02 0,16
Пр. 7 0,08 0,03 0,15
Пр. 8 0,08 0,03 0,15
Срав. пр. 1 0,08 0,03 0,16
Срав. пр. 2 0,08 0,02 0,15
Срав. пр. 3 0,12 0,05 0,20
Срав. пр. 4 0,09 0,04 0,17
Срав. пр. 5 0,08 0,02 0,16
Срав. пр. 6 0,10 0,04 0,17
Срав. пр. 7 0,09 0,03 0,16

[Таблица 10]

ТАБЛИЦА 10
КОЛИЧЕСТВО СОПУТСТВУЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ МОНТЕЛУКАСТА В УСЛОВИЯХ УСКОРЕННОГО ХРАНЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ 6 МЕСЯЦЕВ
Композиция Ускоренное (6 месяцев)
Сульфоксид монтелукаста (%) Цисизомер монтелукаста (%) Всего (%)
Пр.1 0,15 0,06 0,28
Пр. 2 0,14 0,06 0,28
Пр. 3 0,19 0,09 0,42
Пр. 4 0,18 0,07 0,35
Пр. 5 0,14 0,05 0,25
Пр. 6 0,12 0,05 0,23
Пр. 7 0,17 0,11 0,32
Пр. 8 0,14 0,06 0,27
Срав. пр. 1 0,32 0,13 0,59
Срав. пр. 2 0,15 0,07 0,30
Срав. пр. 3 0,38 0,17 0,67
Срав. пр. 4 0,35 0,14 0,63
Срав. пр. 5 0,15 0,06 0,28
Срав. пр. 6 0,29 0,15 0,55
Срав. пр. 7 0,42 0,27 0,73

Как показано в таблицах 7-10, и фиг. 1-9, комплексные гранулированные композиции, полученные в примерах 1–8, включающие и циклодекстрин и ощелачивающий агент, давали недостоверные изменения в условиях ускоренных испытаний в течение 6 месяцев, и, следовательно, проявляли исключительно хорошую стабильность при хранении.

Однако, комплексные гранулированные композиции, полученные в сравнительных примерах 1 и 3, которые не содержат ни циклодекстрина, ни ощелачивающего агента, демонстрировали около 2- -5-кратное увеличение сопутствующих компонентов по сравнению с комплексными гранулированными композициями, полученными в примерах 1-8. Указанный результат демонстрирует, что возможность активных ингредиентов формировать клатрат с циклодекстрином и использование ощелачивающего агента может улучшить стабильность левоцетиризина и монтелукаста в комплексных гранулах.

Также комплексные гранулированные композиция сравнительного примера 2, в которых использовали ощелачивающий агент меглюмин в количестве более чем 0,6 масс% на основании общей массы гранулированной части левоцетиризина или монтелукаста, не показала какого-либо дополнительного улучшения стабильности. Комплексная гранулированная композиция сравнительного примера 4, в которой использовали циклодекстрин в количестве менее чем 3 масс% на основании общей массы гранулированной части левоцетиризина или монтелукаста, приводила к плохой стабильности из-за отсутствия образования клатрата. Более того, когда гидроксисд натрия использовали в качестве ощелачивающего агента, например, сравнительный пример 6, стабильность композиции ухудшалась по сравнению с композициями с использованием других ощелачивающих агентов.

Между тем, композиция сравнительного примера 7, которая содержала гранулы, включающие и левоцетиризин и монтелукаст вместо отдельно образованных гранулированной части левоцетиризина и части монтелукаста, давала заметно низкую стабильность. Считают, что низкая стабильность вызвана нежелательными взаимодействиями между левоцетиризином и монтелукастом, которые запускали образование связанных соединений. Следовательно, предпочтительно гранулировать каждый активный ингредиент отдельно для получения клатратных комплексов.

Экспериментальный пример 2: Сенсорный анализ

Исследование горечи проводили на комплексных гранулированных композициях примеров 1-6 и сравнительных примерах 2-5. Десяти здоровым взрослым мужчинам давали одну дозу комплексной гранулированной композиции (1 г в виде комплексных гранул), и степень горечи оценивали сразу после введения и через 1 минуту после введения. Оценку измеряли в соответствии со следующими критериями и усредняли результаты:

0: полное отсутствие горечи

1: почти нет горечи

2: небольшая горечь

3: горький

4: очень горький.

[Таблица 11]

ТАБЛИЦА 11
Субъект Пр. 1 Пр. 2 Пр. 3 Пр. 4 Пр. 5 Пр. 6 Ср.пр. 2 Ср.пр. 3 Ср.пр. 4 Ср.пр. 5
1 0 1 0 0 1 0 2 3 3 1
2 0 0 1 2 0 0 3 4 4 3
3 1 1 0 1 0 0 1 4 3 1
4 0 0 0 2 0 1 4 3 2 3
5 0 1 0 2 1 1 2 3 4 4
6 1 0 1 1 1 0 1 4 1 1
7 0 0 0 0 1 0 4 3 2 4
8 1 1 1 1 1 0 2 4 4 1
9 0 0 0 2 0 0 1 4 3 4
10 1 0 1 1 0 1 3 3 2 4
Сред. 0,4 0,4 0,4 1,2 0,5 0,3 2,3 3,5 2,8 2,6
Откл. 0,52 0,52 0,52 0,79 0,53 0,48 1,16 0,53 1,03 1,43

Как показано в таблице 11 выше, степень горечи композиции, полученной в сравнительном примере 3, в которой не использовали циклодекстрин, была достоверно выше, чем таковая композиции, которая содержала циклодекстрин. Также эффективность маскировки горького вкуса повышалась до определенной степени при увеличении количества циклодекстрина; и затем, как может быть видно в сравнительном примере 5, маскирующие свойства ухудшались, так как циклодекстрин полностью не растворялся во время процесса получения и не мог маскировать горький вкус. Кроме того, когда ощелачивающий агент меглюмин использовали в избыточном количестве, например, композиции сравнительного примера 2, пациенты могли ощущать неприятный вкус меглюмина и следовательно, это было нежелательно.

Следовательно, предпочтительно использовать циклодекстрин и ощелачивающий агент в подходящих количествах для эффективной маскировки горького вкуса.

Экспериментальный пример 3: Исследование биодоступности

Комплексные гранулированные композиции примеров 1 и сравнительных примеров 3 исследовали в отношении их биодоступности левоцетиризина и монтелукаста у крыс. Двадцать здоровых самцов крыс Sprague-Dawley (Sprague Dawley Inc., U.S.A.) случайно распределяли на две группы и исследовали перекрестным образом. Концентрации лекарственных средств в плазме крови оценивали и фармакокинетические параметры анализировали с помощью WinNonlin® (Phoenix®) с использованием лекарственных концентраций в течение времени. Результаты показаны в таблицах 12 и 13.

На фиг. 10 и 11 показаны линейные графики профилей средних концентраций в плазме левоцетиризина (нг/мл) и монтелукаста (нг/мл) относительно времени (ч), соответственно.

[Таблица 12]

ТАБЛИЦА 12
Левоцетиризин
Параметры Пр.1 Срав. пр.3
AUC0-12 (нг.ч/мл) 95,9±12,5 69,9±15,1
Сmax (нг/мл) 94,3±8,9 62,4±7,3
Tmax (ч) 0,25±0,41 0,28±0,39

[Таблица 13]

ТАБЛИЦА 13
Монтелукаст
Параметры Пр.1 Срав. пр.3
AUC0-12 (нг.ч/мл) 3421,8±871,2 1934,7±766,8
Сmax (нг/мл) 1044,1±279,0 749,7±197,1
Tmax (ч) 0,68±0,31 0,65±0,23

Как показано в таблицах 12 и 13 и фиг. 10 и 11, комплексная гранулированная композиция примера 1, включающая циклодекстрин, продемонстрировала более высокую биодоступность монтелукаста и левоцетиризина по сравнению с композицией сравнительного примера, которая не содержала циклодекстрина. Следовательно, было обнаружено, что циклодекстрин может быть добавлен к комплексной гранулированной композиции для увеличения растворимости монтелукаста и левоцетиризина и в конечном счете для улучшения биодоступности указанных активных ингредиентов.

1. Фармацевтическая комплексная гранулированная композиция, включающая:

(a) первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и

(b) вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное, и ощелачивающий агент,

где циклодекстрин или его производное представляет собой β-циклодекстрин или гидроксипропил β-циклодекстрин в количестве от 3 до 7 мас.% на основании общей массы каждой гранулированной части и,

где ощелачивающий агент выбирают из группы, состоящей из меглумина, бикарбоната натрия, моногидрата карбоната натрия, водоаммиачного раствора, цитрата натрия, сухого карбоната натрия и их смеси.

2. Фармацевтическая комплексная гранулированная композиция по п. 1, где ощелачивающий агент содержится в количестве от 0,2 до 0,6 мас.% на основании общей массы каждой гранулированной части.

3. Фармацевтическая комплексная гранулированная композиция по п. 1, где каждая из первой и второй гранулированных частей дополнительно включает фармацевтически приемлемые добавки.

4. Фармацевтическая комплексная гранулированная композиция по п. 3, где фармацевтически приемлемые добавки выбирают из группы, состоящей из разбавителя, подсластителя, ароматизатора, красителя, вяжущего вещества и их смеси.

5. Фармацевтическая комплексная гранулированная композиция по п. 1, где фармацевтическую комплексную гранулированную композицию используют для профилактики или лечения аллергического ринита или астмы.

6. Фармацевтическая комплексная гранулированная композиция по п. 5, где аллергический ринит выбирают из группы, состоящей из ринореи, обструкции носа, зуда носа, чихания и зуда глаз.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани или заболеваний "трансплантат против хозяина".Такими заболеваниями могут быть например, заболевания, выбранные из ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани и заболеваний "трансплантат против хозяина”.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к средству для применения при индукции толерантности при пероральном введении к белкам коровьего молока у млекопитающих.

Изобретение относится к (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диону или к его соли. Также предлагается лекарственное средство с ингибирующей активностью по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (TACE), включающее в качестве активного ингредиента (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Изобретение относится к биохимии. Описано антитело, или антиген-связывающий фрагмент антитела, которое специфически связывается с IL-4R человека.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к гипоаллергенным полипептидам аллергена злаковых Phl p 5, и может быть использовано в медицине для терапии аллергии типа 1, в инициирование которой вовлечены аллергены пятой группы семейства злаковых (Poaceae).
Фармацевтическая композиция для назального применения содержит комплекс действующих компонентов на основе дифенгидрамин гидрохлорида, сульфата цинка и водорастворимого сосудосуживающего средства и комплекс вспомогательных компонентов, включающий изотонический агент, агент, регулирующий pH, фармацевтически пригодный гелеобразующий агент, консервант на основе соединения четвертичного аммония и воду дистиллированную в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, аллергологии и иммунологии, и касается профилактики анафилактического шока при введении гетерологических сывороток.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции для профилактики и лечения аллергических заболеваний. Применение композиции в получении медицинской продукции или лекарственного средства для профилактики и лечения аллергических заболеваний, где активные ингредиенты указанной композиции состоят из водного и/или спиртового экстрактов следующих сырьевых материалов: i) 5-200 частей по массе Ganoderma, ii) 5-150 частей по массе Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng, iii) 1-90 частей по массе порошка ферментированного Cordyceps sinensis и/или 1-120 частей по массе Cordyceps и iv) 5-90 частей по массе Flos Rosae Rugosae.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы: проявляющих ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, Ra, Rb и Z имеют значение, приведенное в п. 1.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению формулы (I), (II), (III), способу его получения, его применению и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к нанокристаллам полиморфа 1 флутиказона пропионата, имеющего кристаллическую форму (форма А), кристаллографическая ось которых по существу перпендикулярна к поверхностям, которые определяют толщину нанокристаллов, нанокристаллы имеют распределение по размеру приблизительно 100-1000 нм и характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ и дополнительные пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ, и дополнительно характеризуются температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя А'; каждый А' независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, пирролидинил, пиперидинил, возможно замещенный одним или двумя С1-6 алкилами; n представляет собой 0 или 1; В представляет собой фенил; каждый R независимо представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR1 или -C(=O)NHR1; R1 представляет собой Н или R1'; R1' представляет собой С1-6 алкил, фенил, индолил, индазолил, пиридинил С1-6 алкил или морфолинил, возможно замещенный одним или двумя ; каждый представляет собой гидрокси, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси или оксо.
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции и саму фармацевтическую композицию для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит, отличающуюся тем, что она представляет собой раствор для ингаляций, включающий 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты, полисорбат 80, бензалкония хлорид в соотношении 1:2:1 и фармацевтически приемлемый растворитель, который представляет собой изотонический раствор натрия хлорида.

Изобретение относится к ряду соединений, выбранных из группы, состоящей из 4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоксилата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)бутаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пентаноата; 4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-циклогексил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата и т.д, которые обладают действием как антагониста мускариновых рецепторов, так и агониста бета-2-адренергических рецепторов.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству для лечения гнойного риносинусита. Лекарственное средство для лечения гнойного риносинусита, содержащее каланхоэ сок, сангвиритрина 0,2% раствор, эвкалипта настойку, взятые в определенном количестве.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комплексной гранулированной композиции, включающей первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент. Циклодекстрин или его производное представляет собой β-циклодекстрин или гидроксипропил β-циклодекстрин в количестве от 3 до 7 мас.. Ощелачивающий агент выбирают из группы, состоящей из меглумина, бикарбоната натрия, моногидрата карбоната натрия, водоаммиачного раствора, цитрата натрия, сухого карбоната натрия и их смеси. Композиция по изобретению характеризуется хорошей стабильностью левоцетиризина и монтелукаста при хранении, приятным вкусом, высокой биодоступностью левоцетиризина и монтелукаста, а также улучшает приверженность пациентов к лечению из-за эффективной маскировки горького вкуса. 5 з.п. ф-лы, 11 ил., 13 табл., 8 пр.

Наверх