Способ оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз аллергический ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегидом на территории, где проживают дети

Изобретение относится к области медицины и экологии, и может быть использовано для оценки прогноза развития у детей, имеющих аллергический ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии. Для этого в пробе крови определяют содержание химических соединений: марганца, ванадия, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц. При превышении содержания марганца, ванадия и формальдегида в крови по сравнению с референтным количеством не менее чем в 1,5 раза и при наличии содержания взвешенных частиц в атмосферном воздухе территории, где проживают дети, не менее чем 1,1 предельно-допустимой концентрации, проводят определение лабораторных и функциональных показателей. При этом в качестве лабораторных показателей определяют содержание глутатион-S-трансферазы в крови, а в качестве функциональных показателей определяют уровень соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1) и суммарную общую скорость носового потока с обеих сторон (СОП). При снижении уровня глутатион-S-трансферазы в крови ниже 99 нг/мл, повышении уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., снижении уровня показателя СОП ниже 450 см³/с, оценивают прогноз развития сопутствующей аллергическому риниту коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированной с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, металлов и формальдегида, как высокий. Использование данного способа дает возможность оценить влияние многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегида на территории, где проживают дети, страдающие аллергическим ринитом, на возникновение у них сопутствующей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, что позволяет выявить контингент таких детей, в отношении которых необходимо осуществление дополнительной специализированной лечебной и профилактической программы. 2 пр., 6 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и экологии и может быть использовано для прогнозирования у детей, страдающих заболеванием аллергическим ринитом и пребывающих в неблагополучных условиях среды обитания, а именно, в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегидом на территории, где проживают дети, риска возникновения коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы. Изобретение может быть использовано в целях установления экологически детерминированной патологии.

Следует пояснить, что аллергический ринит (далее - АР) - это хроническое аллергическое воспаление слизистой оболочки носа, обусловленное контактом с причинным аллергеном и проявляющееся ринореей, заложенностью носа, зудом и чиханием. Ключевым звеном является иммуноглобулин Е (IgE) - зависимым воспалением слизистой оболочки носовой полости, обусловленный специфическими иммунологическими или неспецифическими механизмами.

Отмечено, что число пациентов с неинфекционным ринитом в последние годы значительно увеличилось, в том числе благодаря росту частоты встречаемости аллергического ринита, характеризующегося интермиттирующим или постоянным воспалением слизистой оболочки носа и околоносовых пазух под действием аллергенов.

Исследования последних лет показали, что кроме аллергенов, механической обструкции, инфекции триггерами развития хронического воспалительного процесса слизистой оболочки полости носа могут выступать промышленные химические факторы.

Под расстройством вегетативной нервной системы (вегетативной дистонией, вегетативной дисфункцией) понимается состояние, обусловленное нарушением регуляции сердца, сосудов, внутренних органов, желез внутренней секреции, связанное с первичными или вторичными отклонениями в структуре и функции центральной и периферической нервной системы.

Под термином «коморбидность» понимают наличие у больного одновременно двух и более нозологических форм, возникновение и развитие которых патогенетически взаимосвязано. Коморбидное состояние модифицирует течение основного заболевания. Фактически, коморбидность АР и связанных с ним заболеваний представляет собой качественно новое состояние, отличающееся по патогенетическим механизмам и клиническим проявлениям от изолированного течения заболеваний, требующее ранней и отличной от изолированного течения болезней терапевтической стратегии.

Прогнозирование коморбидного течения АР в сочетании с патологией вегетативной нервной системы актуально в современной клинике внутренних болезней, так как необходимо для совершенствования программ диспансеризации, разработки индивидуальных профилактических мероприятий, ранней диагностики, своевременного начала терапии именно коморбидного состояния. Учитывая патогенетические и клинические особенности коморбидности, прямая экстраполяция данных о предикторах заболевания, полученных при изучении больных с изолированной патологией, невозможна, коморбидное состояние требует отдельного изучения.

Из уровня техники известен ряд технических решений, направленных на диагностику аллергического ринита. Из сведений интернета (http://medportal.ru/enc/otolaryngology/rhinit/4/) известно, что для диагностики хронического ринита и определения причины его возникновения выполняют эндоскопическое обследование - риноскопию, а если есть гнойные выделения, то рентгенографию или компьютерную томографию околоносовых пазух. Также проводят лабораторную диагностику: общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, при подозрении на аллергическую природу заболевания - определение иммуноглобулинов в крои и внутрикожные аллергические тесты. Если предполагается инфекция, выполняется бактериологический анализ (посев) отделяемого из носа, чтобы выявит возбудителя и оценить его чувствительность к антибиотикам. Может понадобиться гистологическое исследование слизистой носа.

Однако этот известный способ является недостоверным при выполнении диагностики хронического аллергического ринита у детей, проживающих в условиях хронического воздействия химических токсикантов, например, формальдегида, т.к. не принимается во внимание его токсическое действие.

Из Патента РФ №2249429 известен способ дифференциальной диагностики круглогодичного аллергического ринита и вазомоторного ринита. Согласно этому способу, методом лазерной допплеровской флоуметрии изучают реакцию на стимуляцию симпатической иннервации микроциркуляции крови слизистой оболочки полости носа и кожи тыльной стороны левого предплечья путем сравнения конфигураций лазерных допплеровских флоуграмм, снятых во время проведения дыхательной пробы со слизистой оболочки нижней носовой раковины полости носа и с кожи тыльной стороны левого предплечья. Если конфигурация лазерной допплеровской флоуграммы, снятой со слизистой оболочки нижней носовой раковины полости носа, отлична от нормальной и от конфигурации лазерной допплеровской флоуграммы, снятой с кожи тыльной стороны левого предплечья, то считают, что у больного вазомоторный ринит. Если конфигурация лазерной допплеровской флоуграммы, снятой со слизистой оболочки нижней носовой раковины полости носа, нормальная или схожа с конфигурацией лазерной допплеровской флоуграммы, снятой с кожи тыльной стороны левого предплечья, то считают, что у больного круглогодичный аллергический ринит.

Недостатком указанного известного способа является то, что проводится регистрация лазерных допплеровских флоуграммы во время проведения дыхательной пробы (задержки дыхания на 15 секунд на высоте вдоха) со слизистой оболочки нижней носовой раковины полости носа, что затрудняет проведение такого обследования у детей дошкольного возраста.

Также известен способ дифференциальной диагностики круглогодичного аллергического ринита и вазомоторного ринита, основанный на исследовании чувствительности к аллергенам путем проведения кожных проб (Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана. Пер. с английского, - М., Практика, 2000. - 806 с.).

Недостатком этого способа является возможность провоцирования аллергических реакций и дополнительной сенсибилизации организма. А также кожные пробы имеют ограниченность в связи с сезонностью проведения, количества одновременного использования аллергенов. Затруднено проведение у детей до 5-6 лет.

Из Патента РФ №2513477 известен способ диагностики форм аллергического ринита. При реализации этого способа проводят эндоскопический осмотр полости носа. Участки слизистой оболочки нижней и средней носовой раковин полости носа очищают от слизи. Проводят исследование интенсивности флуоресценции слизистой оболочки полости носа при помощи ультрафиолетового импульсного лазера на молекулярном азоте. При показателях длин волн 440 нм и 560 нм определяют спектральный индекс F по логарифму отношения интенсивности флуоресценции при минимальной длине волны (440 нм) к интенсивности флуоресценции при максимальной длине волны (560 нм). При спектральном индексе F, равном 2,28±0,14, диагностируют круглогодичную форму аллергического ринита. При спектральном индексе F, равном 1,86±0,14, диагностируют сезонную форму аллергического ринита.

Однако данный метод не учитывает этиологический фактор развития заболевания, а дает лишь возможность проведения дифференциальной диагностики сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Данный способ обследования проводился у взрослых.

Известен способ диагностики аллергического ринита у детей (Патент РФ №2298187). Сущностью способа диагностики аллергического ринита у детей с бронхиальной астмой заключается в определении эндотоксина в плазме крови. При уровне эндотоксина в плазме 4,84 EU/мл и более диагностируют аллергический ринит. Использование способа позволяет повысить точность диагностики аллергического ринита у детей с бронхиальной астмой.

Недостатком указанного способа является то, что диагностика проводится только у детей с бронхиальной астмой, при этом аллергический ринит утяжеляет ее течение и повышает уровень эндотоксина в плазме крови, что делает обследование недостаточно достоверным.

Известен способ диагностики аллергического ринита, который заключается в том, что больным в период ремиссии проводят кожные тесты с атопическими аллергенами (prick, скарификационные), а также дополнительные аллергологические и иммунологические исследования: проведение провокационных назальных тестов, определение общего сывороточного IgE, определение специфических IgE в сыворотке крови, определение IgA, IgM, IgG (Л.В. Лусс. «Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита», РМЖ, Том 11, №12, 2003).

Также известен способ диагностики аллергического круглогодичного ринита, диагностика проводится путем кожного тестирования, провокационные назальные тесты, а также акустическая ринометрия, ультразвуковое исследование полости носа, исследование полости носа с помощью тепловизора, исследования содержания гистамина и других медиаторов в назальном секрете, содержания специфических аллергических антител, иммуноглобулина Е в назальном секрете, а также выделение и исследование субпопуляций лимфоцитов (Н.И. Ильина, С.А. Польнер. «Круглогодичный аллергический ринит» Consilium medicum, Том 3/N8/2001).

Недостатками этих известных способов является то, что имеются особенности интерпретации и диагностические ограничения общего IgE: примерно 30% больных атопическими заболеваниями имеют уровень общего IgE в пределах значений нормы. Некоторые больные бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом могут иметь повышенную чувствительность только к одному аллергену (антигену), в результате чего общий IgE может быть в пределах нормы, в то время как кожная проба и специфический IgE будут положительными. Т.е. указанные известные способы не обладают необходимой точностью.

Из уровня техники известен ряд технических решений, направленных на прогнозирование коморбидных заболеваний, связанных с заболеваниями дыхательных путей.

Например, известен способ прогнозирования развития полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой (Патент РФ №2546541), который осуществляется путем определения в крови пациентов показателей эндотоксикоза: лейкоцитов, молекул средней массы, креатинина, мочевины и скорости оседания эритроцитов; прогноз осуществляют с помощью дискриминантного уравнения:

D=6,900×лейкоциты(×10^9/л)+2,640×скорость оседания эритроцитов (мм/ч)+17,819×молекулы средней массы (ед. оп. пл.)+1,127×креатинин (мкмоль/л)+24,801×мочевина(ммоль/л),

где D - дискриминантная функция с граничным значением, равным - 223,12; при D, равном или большим граничного значения, прогнозируют развитие полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой, а при D меньше граничного значения прогнозируют отсутствие полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Однако этот способ позволяет оценивать внутрисистемную коморбидность бронхиальной астмы только с полипозным риносинуситом.

Из патента РФ №2645954 известен способ прогнозирования риска формирования атопической бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом. Определяют частоту острого респираторного заболевания (ЧОРЗ). Определяют клинические характеристики острого респираторного заболевания (КХОРЗ). Определяют наличие атопического дерматита в анамнезе (АД). Выявляют факт использования в лечении топических ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Определяют общую физическую работоспособность по степ-тесту (ОФР) в абсолютных величинах. Оценивают признаки в баллах. Затем вычисляют значение z по заявленной формуле. Если значение z≥1,0 прогнозируют высокий риск формирования бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом. Способ позволяет просто, точно и доступно провести прогноз риска формирования атопической бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей.

Недостатком указанного известного способа является то, что балльная оценка проводится, в основном, по анамнестическим данным и не учитывает лабораторные данные, характеризующие состояние ребенка. Кроме того, данным способом можно оценить только внутрисистемную коморбидность заболеваний органов дыхания.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы прогнозирования развития у детей, имеющих диагноз аллергический ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в создании информативного и доказательного способа прогнозирования развития у детей, имеющих диагноз аллергическпий ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированных с влиянием металлов, формальдегида и взвешенных частиц, попадающих в кровь детей из атмосферного воздуха.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз аллергический ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегидом на территории, где проживают дети, согласно которому в пробе крови определяют содержание химических соединений: марганца, ванадия, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц, и при превышении содержания марганца, ванадия и формальдегида в крови по сравнению с референтным количеством не менее чем в 1,5 раза, и при наличии содержания взвешенных частиц в атмосферном воздухе территории, где проживают дети, не менее чем 1,1 предельно-допустимой концентрации, проводят определение лабораторных и функциональных показателей, при этом в качестве лабораторных показателей определяют содержание глутатион-S-трансферазы в крови, а в качестве функциональных показателей определяют уровень соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1) и суммарную общую скорость носового потока с обеих сторон (СОП), и при снижении уровня глутатион-S-трансферазы в крови ниже 99 нг/мл, повышении уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., снижении уровня показателя СОП ниже 450 см³/с, оценивают прогноз развития сопутствующей аллергическому риниту коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированной с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, металлов и формальдегида, как высокий.

Указанный технический результат обеспечивается за счет следующего:

- использования определенной совокупности прогностических показателей;

- применения при реализации предлагаемого способа расширенной системы взаимосвязей прогностических показателей между собой и их взаимосвязи с химическими соединениями, представляющими опасность для развития аллергического ринита и расстройства вегетативной нервной системы: взвешенных частиц, металлов, формальдегида.

Для выявления особенностей и закономерностей формирования у детей заболеваний органов дыхания и коморбидной патологии, ассоциированных с техногенными химическими факторами и взвешенными частицами, оценивались причинно-следственные связи, полученные с помощью методов статистического анализа.

При проведении моделирования методом регрессионного анализа оценку адекватности и достоверности моделей осуществляли с помощью однофакторного дисперсионного анализа по величине критерия Фишера (F) с 95% уровнем значимости, коэффициенту детерминации (R²) и t-критерию Стьюдента для уровня значимости р≤0,05.

Для понимания существа вопроса, следует пояснить, что проблема оценки влияния промышленного загрязнения окружающей среды на здоровье детского населения является актуальной для многих стран мира, в том числе и для России. Детская популяция представляет собой группу высокого риска, так как дети имеют ряд физиологических особенностей, характеризуются наличием критических периодов развития, большей чувствительностью к влиянию токсичных веществ.

На территориях с неудовлетворительным качеством атмосферного воздуха по содержанию взвешенных частиц (1,1-1,3 ПДК_с.c), марганца, ванадия, формальдегида (1,5-2,0 ПДК_с.c), риск (HQ) развития хронических заболеваний верхних дыхательных путей превышает приемлемый уровень (HQ>1,5). Установлены причинно-следственные связи между уровнем загрязнения атмосферного воздуха марганцем, ванадием, формальдегидом в количестве полтора и более фоновых уровня и заболеваемостью детей хроническим аллергическим ринитом (коэффициент детерминации R²=0,16; критерий Фишера F=34,53; вероятность р=0,001).

Рост заболеваемости детей болезнями верхних дыхательных путей обусловлен особенностями воздействия указанных химических соединений и взвешенных частиц на органы дыхания при хроническом аэрогенном поступлении. Формальдегид, марганец, ванадий, обладая местно-раздражающим, дегидратирующим и сенсибилизирующим действием, попадая на слизистую оболочку полости носа, вызывает развитие местного хронического воспалительного процесса (в том числе и иммуноаллергического) с гипофункцией слизистых желез. Многорядный мерцательный эпителий носовых путей замещается многослойным плоским, в собственном слое слизистой оболочки образуется большое количество коллагеновых волокон, нарушается мукоцилиарный клиренс, развиваются дистрофические процессы, что снижает уровень резистентности слизистых и формирует морфологическую основу хронических воспалительных заболеваний органов дыхания. В дальнейшем, повторяющиеся неоднократные воспалительные процессы приводят к развитию субатрофии (атрофии) слизистой оболочки полости носа с инволюцией бокаловидных клеток, изменению состояния местного иммунного статуса, что способствует острой и хронической инфекции, склерозированию, развитию кровотечений и образованию корок в носу.

Химические вещества и взвешенные частицы, попадая в системный кровоток через легкие, подвергается биотрансформации в печени системой цитохромов Р-450 и глутатионовой системой с образованием конечных метаболитов - метанола и муравьиной кислоты. Например, хроническое воздействие формальдегида в биосредах приводит к напряжению биотрансформационных механизмов с дальнейшим их срывом, формированию патологических иммуно-аллергических и метаболических взаимосвязей, нарушению гуморального иммунитета и системы неспецифической защиты организма с развитием синдрома сниженной неспецифической резистентности. Проникая через гематоэнцефалический барьер, формальдегид инициирует пероксидацию липидов мембран нервных клеток, что приводит к развитию астенического и астено-вегетативного синдромов, проявляющихся общей слабостью, повышенной утомляемостью, потливостью, головокружением, головной болью, повышенной сонливостью.

У детей с аллергическим ринитом, ассоциированным с воздействием марганца, ванадия, формальдегида, доказаны достоверные причинно-следственные связи развития гиперпластических и дистрофических процессов в области носоглотки с наличием местных иммуноаллергических реакций, умеренной интоксикацией, нарушением риноманометрических показателей, общей неспецифической сенсибилизацией, нарушений иммунного ответа, умеренным дисбалансом окислительных и антиоксидантных процессов (F=28,21-287,14; R²=0,14-0,56; р≤0,001).

Для выделения маркерных показателей, характеризующих ответ на повышенные уровни техногенных химических факторов, взвешенных частиц и образующих патогенетически оправданные связи, был проведен сравнительный анализ внутренних связей в системе «маркер экспозиции - лабораторный и функциональный показатель ответа» отдельно для групп наблюдения и группы сравнения. При этом группа наблюдения была сформирована из 182 детей (52,7% мальчиков, 47,3% девочек), проживающих на территории с многокомпонентным аэрогенным загрязнением, преимущественно, взвешенными частицами, марганцем, ванадием и формальдегидом (один из городов Пермского края).

Группа сравнения состояла из 75 детей (52,9% мальчиков, 47,1% девочек), проживающих в условиях относительного санитарно-гигиенического благополучия (поселок городского типа Пермского края).

Для выявления индикаторных и маркерных показателей экспозиции и закономерностей формирования аллергического ринита и коморбидной патологии у детей проведено последовательное моделирование зависимостей в системе «маркер экспозиции (химическое вещество, взвешенные частицы) - лабораторный и функциональный показатель ответа (биомаркер) - заболевание».

Установлены статистически значимые зависимости содержания марганца, ванадия и формальдегида в крови от дозы химических соединений, поступающей из атмосферного воздуха (коэффициент детерминации R²=0,11-0,50; критерий Фишера 16,19≤F≤214,88; вероятность р=0,0001-0,0002), на основании чего повышенное содержание в крови этих компонентов оценивали как маркеры экспозиции. Данные приведены в таблице 1.

Проведение статистического моделирования позволило выявить зависимости вероятности нарушений лабораторных, функциональных и инструментальных показателей, обусловленных повышенным содержанием в крови марганца, ванадия, формальдегида и индивидуальной поступившей дозой взвешенных веществ:

- наличие цитогенетических повреждения клеток, обусловленное концентрацией формальдегида и ванадия в крови (R²=0,37-0,44; 164,05≤F≤302,81; р=0,0001), повышения пролиферативной активности, деструктивных изменений на уровне ДНК в клеточной популяции, связанных с повышенным уровнем в крови марганца (R²=0,06-0,08; р=0,0001), формальдегида и ванадия (R²=0,35-0,49; 145,89≤F≤327,01; р=0,0001);

- повышение активности окислительных процессов на уровне клеточных мембран: увеличение содержания гидроперекиси липидов в крови, обусловленное концентрацией марганца в крови (r=0,25; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,72; F=1535,87; р=0,0001);

- снижение антиоксидантной защиты от субклеточного до системного уровня: угнетение активности супероксиддисмутаза (Cu/Zn-СОД) и глататион-S-трансферазы, обусловленное повышением уровня формальдегида в крови (R²=0,35-0,38; 67,53≤F≤264,59; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,24-0,72; 181,52≤F≤291,03; р=0,0001);

- развитие местной, общей и специфической сенсибилизации в виде повышения среднего индекса носовой эозинофилии, связанного с концентрацией ванадия и формальдегида в крови (R²=0,29-0,72; 188,83≤F≤717,97; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,22; F=167,27; р=0,0001), индекса аллергизации, обусловленного увеличением содержания формальдегида в крови (R²=0,52; F=193,67; р=0,0001), уровня иммуноглобулина Е (IgE) общего, связанного с повышенным содержанием в крови формальдегида (r=0,25; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,51; F=627,25; р=0,0001), специфического иммуноглобулина G (IgG) к ванадию, обусловленного концентрацией ванадия в крови (R²=0,30; F=117,87; р=0,0001), специфического IgG к марганцу, обусловленного содержанием марганца в крови (r=0,26, р=0,0001);

- нарушение клеточного и гуморального иммунитета, характеризующееся снижением сывороточного IgA, обусловленного повышением в крови концентрации марганца (r=0,14, р=0,0001), ванадия (R²=0,15; F=49,99; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,52; F=656,81; р=0,0001), снижением относительного числа CD4⁺-клеток, абсолютного числа CD25⁺-лимфоцитов, абсолютного и относительного количества CD95⁺-лимфоцитов при повышении концентрации формальдегида в крови (R²=0,38-0,44; 92,35≤F≤252,54; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,29-0,51; 49,24≤F≤252,12; р=0,0001);

- повышение содержания креатинфосфокиназы и оксида азота сыворотке крови, связанные с увеличением концентрации ванадия и формальдегида в крови (R²=0,26-0,70; 96,68≤F≤1028,48; р=0,0001);

- нарушение нейрогуморальной регуляция на молекулярном уровне в виде снижения содержания циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), связанное с повышенным уровнем в крови ванадия (R²=0,75; F=802,82; р=0,0001), повышения содержания цГМФ, обусловленное концентрацией в крови формальдегида (R²=0,71; F=1028,64; р=0,0001), ванадия и марганца (r=0,11-0,47; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,25; F=126,72; р=0,0001), уровня ионизированного кальция, обусловленного повышением концентрации ванадия и марганца в крови (R²=0,48-0,49; 155,45≤F≤257,65; р=0,0001);

- нарушение носового дыхания, обусловленное повышенным уровнем ванадия, марганца и формальдегида в крови (R²=0,25-0,31; 90,19≤F≤161,45; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,48; F=532,01; р=0,0001), характеризующиеся снижением суммарной общей скорости носового потока с обеих сторон, связанного с повышенной концентрацией ванадия, марганца в крови (R²=0,27-0,78; 87,35≤F≤978,16; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,49; F=542,71; р=0,0001);

- нарушение функции внешнего дыхания при повышении уровня ванадия, формальдегида в крови (R²=0,41-0,69; 325,79≤F≤624,70; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,73; F=1360,70; р=0,0001), характеризующиеся снижением жизненной емкости легких SVC %, максимальной объемной скорости в момент выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких (MEF25), обусловленного содержанием ванадия в крови (R²=0,24-0,46; 86,49≤F≤233,14; р=0,0001); признаков периферической обструкции при повышении уровня формальдегида в крови (R²=0,31; F=212,99; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,29; F=220,84; р=0,0001), характеризующиеся повышением резистанса при частоте частот 20 Гц (Rrs20%) и Δ(Rrs5-Rrs20)%, обусловленного увеличением концентрации ванадия в крови (R²=0,46; F=232,85; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,89; F=2169,96; р=0,0001);

- развитие вегетативных дисфункций, проявляющихся синусовой аритмией, связанной с повышенным уровнем марганца и формальдегида в крови (R²=0,17-0,49; 56,58≤F≤458,20; р=0,0001), гиперсимпатикотоническим исходным вегетативным тонусом, связанным с повышенным уровнем марганца в крови (R²=0,48; F=193,21; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,42; F=348,74; р=0,0001), характеризующимся повышением амплитуды моды (АМо), мощности волн высокой частоты в диапазоне 0,15-0,4 Гц (HF%), связанным с концентрацией в крови формальдегида (R²=0,65; F=852,82; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,23; F=168,49; р=0,0001), снижением мощности волн низкой частоты в диапазоне 0,04-0,15 Гц (LF%), LF/HF, обусловленным содержанием формальдегида в крови (R²=0,27; F=166,01; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,25-0,29; 177,45≤F≤222,96; р=0,0001), гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью, связанной с уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,63; F=909,99; р=0,0001), характеризующейся повышением ИН2/ИН1, обусловленным концентрацией ванадия в крови (R²=0,48; F=248,02; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных веществ в атмосферном воздухе (R²=0,59; F=776,76; р=0,0001).

Выявлено, что вероятность формирования аллергического ринита, ассоциированного с воздействием взвешенных веществ, металлов и формальдегида, может быть оценена по индикаторным показателям: повышение индекса носовой эозинофилии, индекса аллергизации, интегрального показателя цитогенетического повреждения клеток буккального эпителия, уровня общего иммуноглобулина Е (IgE), мощность волн высокой частоты в диапазоне 0,15-0,4 Гц (HF%), ИН2/ИН1 (R²=0,24-0,86; 57,26≤F≤5548,71; р=0,0001) и снижение глутатион-S-трансферазы, абсолютного числа CD25⁺-лимфоцитов, абсолютного и относительного количества CD95⁺-лимфоцитов, суммарной общей скорости носового потока с обеих сторон (R²=0,24-0,49; 23,92≤F≤205,82; р=0,0001).

Вероятность расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированного с длительным воздействием взвешенных частиц, марганца, ванадия и формальдегида, установлена по следующим индикаторным показателям: повышение частоты клеток с кариолизисом, содержания кальция, общего билирубина, креатинфосфокиназы, оксида азота, циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), резистанс при частоте частот 20 Гц (Rrs20%), ИН2/ИН1 (R²=0,16-0,71; 28,89≤F≤2281,79; р=0,0001) и снижением уровня глутатион-S-трансферазы (R²=0,19; F=19,44; p=0,0001).

Поэтапная оценка причинно-следственных зависимостей, отражающих обусловленность развития заболеваний, с которыми патогенетически связано отклонение индикаторных показателей при повышенной концентрации техногенных химических факторов (металлов, формальдегида), установила вероятность развития аллергического ринита и коморбидного ему состояния - вегетативной дистонии (Таблица 2).

Сводные данные, подтверждающие связь «маркер экспозиции - ответ» приведены в таблицах 3 и 4. Путем поэтапной оценки указанных причинно-следственных зависимостей были выявлены общие лабораторные и функциональные показатели соответствующего аллергическому риниту коморбидного заболевания - расстройства вегетативной нервной системы (вегетативной дистонии), при этом было выявлено, что общими маркерными показателями при развитии аллергического ринита и сопутствующей вегетативной дистонии, ассоциированных с многокомпонентным загрязнением атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами (ванадий и марганец) и формальдегидом, являются показатели глутатион-S-трансферазы ниже 99 нг/мл, показатели ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., суммарная общая скорость носового потока СОП с обеих сторон ниже 450 см³/с.

Дополнительными показателями могут служить индекс аллергизации (>2,2 у.е.), индекс носовой эозинофилии (>14,3 у.е.), абсолютное количество CD 95⁺-лимфоцитов (<0,36 10⁹/дм³) и CD 25⁺-лимфоцитов (<0,09*10⁹/дм³), содержание общего билирубина (>20,7 мкмоль/дм³), креатинфосфокиназы (>209 Е/дм³), оксида азота (>128,5 мкмоль/дм³) и цГМФ (>5,9 пмоль/л).

Количество дополнительных случаев аллергического ринита и заболеваний нервной системы, вероятностно связанных с повышенным содержанием в крови ванадия, марганца, формальдегида и повышенным уровнем взвешенных веществ в атмосферном воздухе, может составить (Таблица 2), при этом вклад изучаемых химических факторов в формирование сочетанной патологии достигает до 23,5%.

Таким образом, вероятность развития аллергического ринита и сопутствующего ему расстройства вегетативной нервной системы обусловлены следующими, являющимися общими для этих заболеваний (АР и коморбидное к нему заболевание вегетативной нервной системы), показателями:

- снижением уровня глутатион-S-трансферазы в крови ниже 99 нг/мл,

- повышением уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е.,

- снижении уровня показателя СОП ниже 450 см³/с.

Количество случаев аллергического ринита и коморбидной патологии, вероятностно связанных с повышенным содержанием в крови марганца, ванадия, формальдегида и в атмосферном воздухе взвешенных частиц, может составить до 14 случаев на 1000 детского населения.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

1. Выбирают экологически неблагополучную территорию по содержанию в атмосферном воздухе взвешенных веществ (максимальные из разовых концентраций на уровне 1,0 ПДКм.р.), марганца (среднесуточные концентрации 1,4-2,2 ПДКс.с.), ванадия (до 1,2 ПДКс.с.), формальдегида (до 0,12 ПДКм.р.). Качество атмосферного воздуха селитебных территорий оценивается по результатам мониторинговых или натурных исследований на содержание взвешенных веществ, марганца, ванадия, формальдегида в соответствии с РД 52.04.186-89 «Руководство по контролю загрязнения атмосферы».

Данные о наличии риска развития заболеваний органов дыхания, в том числе аллергического ринита, у детей, проживающих в условиях аэрогенной экспозиции взвешенных веществ, металлов (марганец, ванадий), формальдегида, оценивают по стандартизованной методике в соответствии с «Руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду» Р 2.1.10.1920-04. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 143 с.

2. Проводят отбор детей старше 4 лет, проживающих на территории с указанным загрязнением, исходя из следующего:

- постоянное проживание ребенка на территории с неудовлетворительным качеством атмосферного воздуха по гигиеническим нормативам (превышение ПДКс.с. в 1,1 и более раз);

- на выбранной территории заболеваемость детского населения аллергическим ринитом выше среднекраевого/среднероссийского уровня. Эпидемиологические данные получают на основании анализа обращаемости детского населения за медицинской помощью по поводу заболеваний слизистой полости носа за три предшествующих года (данные ФОМС).

3. Выявляют детей с аллергическим ринитом с учетом общих клинических проявлений заболевания: анамнестические данные, жалобы больного, результаты физикального обследования, а именно, наличие отягощенного перинатального анамнеза, наследственной предрасположенности, частых респираторных инфекций, хронических очагов инфекции в ЛОР-органах, жалобы на частое чихание, зуд в носу, обильное отделяемое из носа, объективно - затрудненное носовое дыхание, по данным передней риноскопии - цианотичный цвет слизистой оболочки носа, прозрачное отделяемое в носовых ходах.

4. Осуществляют дальнейшие медико-биологические обследования ребенка, заключающиеся в установлении определенных функциональных и лабораторных показателей (перед определением лабораторных показателей производят отбор пробы крови у ребенка).

При этом вначале в пробе крови определяют содержание марганца, ванадия, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц. И при превышении содержания металлов и формальдегида в крови по сравнению с референтным количеством не менее чем в 1,5 раза и при содержании в атмосферном воздухе на территории, где проживают дети, взвешенных частиц выше 1,1 предельно-допустимой концентрации (ПДК), проводят определение лабораторных и функциональных показателей. В качестве лабораторных показателей определяют содержание глутатион-S-трансферазы, а в качестве функциональных показателей определяют соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1) и суммарную общую скорость носового потока с обеих сторон (СОП).

5. А прогноз развития сопутствующей аллергическому риниту коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, марганца, ванадия и формальдегида, оценивают как высокий в том случае, если одновременно у ребенка будут присутствовать следующие диагностические показатели: уровень глутатион-S-трансферазы в крови ниже 99 нг/мл, уровень показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., СОП ниже 450 см³/с.

6. При диагностическом обследовании предлагаемым способом используется следующее оборудование:

- Лабораторная диагностика включает биохимические методы с использованием следующего оборудования:

- анализатор иммуноферментный микропланшетный автоматический «Infinite F50», (Тесап, Австрия) №1008007750 (глутатион-S-трансфераза);

- Функциональная диагностика проводится с использованием следующего оборудования:

- система ринометрии SRE 2000 с датчиком Rhinostream, Interacoustics A/S, Дания (СОП);

- кардиоритмографическая программа «Поли-Спектр-8» (Нейрософт, Россия) (ИН2/ИН1).

В качестве критериев оценки отклонений функциональных и лабораторных показателей используются возрастные физиологические уровни (Н. Тиц, 2003).

Пример конкретной реализации предлагаемого способа:

1. Выбирают экологически неблагополучную территорию по высокой нагрузке в атмосферном воздухе взвешенных веществ (максимально разовые концентрации на уровне 1,0 ПДКм.р.), марганца (среднесуточные концентрации 1,4-2,2 ПДКс.с), ванадия (до 1,2 ПДКс.с), формальдегида (до 0,12 ПДКм.р.)

2. Для обоснования критериев диагностики (прогнозирования) аллергического ринита (АР) и сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированных с многокомпонентным загрязнением атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегидом, было проведено углубленное клиническое, функциональное, инструментальное и лабораторное обследование.

Группа наблюдения была сформирована из 182 детей (52,7% мальчиков, 47,3% девочек), проживающих на территории с многокомпонентным аэрогенным загрязнением, преимущественно, органическими ароматическими соединениями, взвешенными частицами и диоксидом азота (один из городов Пермского края).

Группа сравнения состояла из 75 детей (52,9% мальчиков, 47,1%) девочек), проживающих в условиях относительного санитарно-гигиенического благополучия (поселок городского типа Пермского края).

При анализе медико-социальных анкет достоверных различий между группами по социальным показателям не выявлено.

Для детей обеих групп были характерны традиционные клинические признаки заболевания аллергического ринита, а именно: в стадии обострения и на фоне острых респираторных заболеваний у них отмечался обильное слизистое отделяемое из носа, зуд в носу, приступы чихания, при осмотре у них выявлялись затрудненное носовое дыхание, при проведении передней риноскопии - отмечалось значительное количество прозрачного, слизистого секрета, цианотичный цвет слизистой оболочки носовых раковин.

3. Далее дети из обеих групп проходили следующие обследования: - содержание в крови химических веществ: ванадия, марганца, формальдегида. Полученные данные приведены в таблице 5.

Данные, приведенные в таблице 5, показывают, что в крови детей группы наблюдения содержание ванадия в 4,7 раза превышает содержание в крови детей группы сравнения, марганца в 1,2 раза, формальдегида в 4,8 раза.

4. Далее у детей определяли лабораторные показатели: содержание глутатион-S-трансферазы в крови, и определяли функциональные показатели: показатель суммарной общей скорости носового потока с обеих сторон (СОП), соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1). Полученные данные приведены в таблице 6.

Данные, приведенные в таблице 6, показывают, что у детей группы наблюдения содержание глутатион-S-трансферазы в крови был более чем на 25% ниже уровня группы сравнения; показатели СОП с обеих сторон и ИН2/ИН1 у детей группы наблюдения в 1,3 раза превышали значения сравниваемой группы.

5. На основе ранее проведенных исследований оценки связи между изменением функциональных и лабораторных показателей («показатель ответа») у детей группы наблюдения от содержания в крови этих детей металлов, формальдегида и доказательством достоверности такой связи, были установлены диагностические критерии для оценки прогноза по развития у детей, имеющих диагноз аллергический ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы. Было установлено, что при снижении уровня глутатион-S-трансферазы в крови ниже 99 нг/мл, показателя СОП с обеих сторон ниже 450 см³/с и повышении уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., прогноз развития сопутствующей аллергическому риниту коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, металлов и формальдегида, оценивают как высокий.

Данные, приведенные в таблице 6, являются доказательствами того, что предлагаемым способом у детей, страдающих аллергическим ринитом, действительно верно составлен прогноз возможности развития коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, т.к.

- доказано превышение в атмосфере территории, где проживают дети из группы наблюдения, содержания металлов в 1,1 и более раз по сравнению с гигиеническими нормативами при постоянном присутствии взвешенных частиц и формальдегида на уровне 1 ПДК в атмосферном воздухе;

- доказано превышение в пробе крови детей содержания металлов, формальдегида более чем в 1,5 раза выше референтной концентрации;

- показана причинно-следственная связь этого уровня указанных взвешенных частиц в воздухе, металлов и формальдегида в пробе крови с рядом функциональных и лабораторных показателей, характеризующих связь АР с вегетативной нервной системой (что доказывает достоверность и точность предлагаемого способа), а также с превышением/снижением от количественных значений заявленных функциональных и клинико-лабораторных показателей.

Ниже приводим пример двух пациентов из группы наблюдения, больных АР, которым в свое время был составлен прогноз о том, что у них возможно проявление коморбидных заболеваний в виде нарушения вегетативной нервной системой.

Пример 1.

Больной А., 5 лет, проживающий на территории экологического неблагополучия, с диагнозом «Аллергический ринит». Максимально разовые концентрации в воздухе на территории проживания взвешенных частиц составили 0,8-1,0 ПДК. Содержание в крови ванадия - 0,0005 мг/дм³, марганца - 0,02 мг/дм³, формальдегида - 0,018 мг/дм³.

Жалобы: на повторные простудные заболевания (более 5 раз в год), длительную заложенность носа и обильное слизистое отделяемое.

При проведение клинико-лабораторного обследования выявлено, что индекс аллергизации составил 2,37 у.е., индекс носовой эозинофилии - 20,7 у.е. В биохимическом анализе крови содержание глутатион-S-трансферазы составляло 94,3 нг/мл, креатинфосфокиназы - 210 Е/дм³, оксида азота - 134,5 мкмоль/дм³.

При проведении риноманометрии отмечено снижение показателя суммарной общей скорости носового потока с обеих сторон до 448 см³/с. Оценка показателей вариационной пульсометрии показала у ребенка наличие эйтонического исходного вегетативного тонуса и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 3,62 у.е.

В данном случае, у пациента были выявлены отклонения как функциональных, так и лабораторных показателей, которые предлагается использовать как прогностические критерии в заявляемом способе. Т.е. у ребенка была спрогнозирована возможность возникновения коморбидного заболевания в виде патологии вегетативной нервной системы.

Через год после первого обследования, у ребенка действительно было выявлено коморбидное заболевание - вегетативная дистония. Доказательством этому служили следующие лабораторные и функциональные показатели: индекс аллергизации составил - 2,34 у.е., индекс носовой эозинофилии - 24,6 у.е., содержание глутатион-S-трансферазы - 83,2 нг/мл, креатинфосфокиназы - 211 Е/дм³, оксида азота - 144,3 мкмоль/дм³. При проведении риноманометрии суммарная общая скорость носового потока с обеих сторон составила 396,64 см³/с. По данным кардиоинтервалографии регистрировался ваготонический исходный вегетативный тонус и гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 3,63 у.е. Таким образом, была доказана достоверность и точность предлагаемого способа.

Пример 2.

Больная Б, 8 лет, проживающая на территории с многокомпонентным загрязнением атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегидом, с диагнозом «Аллергический ринит». Максимально разовые концентрации в воздухе на территории проживания взвешенных частиц составили 0,8-1,0 ПДК, Содержание в крови ванадия - 0,0003 мг/дм³, марганца - 0,018 мг/дм³, формальдегида -0,038 мг/дм³.

Жалобы: на эпизоды чихания, постоянную заложенность носа, обильное прозрачное отделяемое из носа.

По данным клинико-лабораторного обследования выявлено, что индекс аллергизации составил 2,24 у.е., индекс носовой эозинофилии - 21,3 у.е. В биохимическом анализе крови содержание глутатион-S-трансферазы составляло 86,5 нг/мл, оксида азота - 135,4 мкмоль/дм³.

При проведении риноманометрии отмечено снижение показателя суммарной общей скорости носового потока с обеих сторон до 412,33 см³/с. Оценка показателей вариационной пульсометрии показала у ребенка наличие эйтонического исходного вегетативного тонуса и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 5,03 у.е.

В данном случае, у пациента были выявлены отклонения как функциональных, так и лабораторных показателей, которые предлагается использовать как прогностические критерии в заявляемом способе. Т.е. у ребенка была спрогнозирована возможность возникновения коморбидного заболевания в виде дисфункций вегетативной нервной системы.

Через год после первого обследования, у ребенка действительно было выявлено коморбидное заболевание вегетативной нервной системы. Доказательством этому служили следующие лабораторные и функциональные показатели: индекс аллергизации составил - 3,44 у.е., индекс носовой эозинофилии - 23,2 у.е., содержание глутатион-S-трансферазы - 67,7 нг/мл, оксида азота - 147,8 мкмоль/дм³. При проведении риноманометрии суммарная общая скорость носового потока с обеих сторон составила 361,5 см³/с. По данным кардиоинтервалографии регистрировался ваготонический исходный вегетативный тонус и гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 3,63 у.е. Таким образом, была доказана достоверность и точность предлагаемого способа.

Предлагаемый способ позволяет оценить влияние многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегида на территории, где проживают дети, страдающие АР, на возникновение у них сопутствующей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, с целью выявления контингента таких детей, в отношении которых необходимо осуществление дополнительной специализированной лечебной и профилактической программы.

Разработанный способ прогнозирования позволяет получить достоверные и точные данные, не требует дефицитных реактивов, прост в исполнении, экономичен и не имеет противопоказаний.

Способ оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз аллергический ринит, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, металлами и формальдегидом на территории, где проживают дети, характеризующийся тем, что в пробе крови определяют содержание химических соединений: марганца, ванадия, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц, и при превышении содержания марганца, ванадия и формальдегида в крови по сравнению с референтным количеством не менее чем в 1,5 раза и при наличии содержания взвешенных частиц в атмосферном воздухе территории, где проживают дети, не менее чем 1,1 предельно-допустимой концентрации, проводят определение лабораторных и функциональных показателей, при этом в качестве лабораторных показателей определяют содержание глутатион-S-трансферазы в крови, а в качестве функциональных показателей определяют уровень соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1) и суммарную общую скорость носового потока с обеих сторон (СОП), и при снижении уровня глутатион-S-трансферазы в крови ниже 99 нг/мл, повышении уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., снижении уровня показателя СОП ниже 450 см³/с, оценивают прогноз развития сопутствующей аллергическому риниту коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированной с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, металлов и формальдегида, как высокий.