Способ получения n-алкил-n,n-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов, проявляющих фунгицидную активность

Изобретение относится к N-алкил-N,N-бис[ω(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминам формулы (1), способу их получения и применению в качестве средства с фунгицидной активностью в отношении грибов Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani. Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве прекурсоров для тонкого органического синтеза и биологически активных соединений. Сущность способа заключается во взаимодействии N-алкилзамещенных 1,5,3-диоксазепанов общей формулы RN(CH₂OCH₂)₂, где R = н-Bu, изо-Pr, с α,ω-диацетиленами в присутствии катализатора CuCl, взятых в мольном соотношении N-алкилзамещенный 1,5,3-диоксазепан : α,ω-диацетилен : CuCl = 1:2:0.05 в атмосфере аргона при температуре 80°С и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 6 ч с последующим добавлением к реакционной массе параформа, пиперидина и CuCl, взятых в мольном соотношении 2:2:(0.03-0.07) и перемешиванием реакционной массы в течение 6 ч при температуре 80°С. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов общей формулы (1).

Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве прекурсоров для тонкого органического синтеза [Haraburda Е., Roglans А., Pla-Quintana A. Org. Lett, 2015, 17, 2882; Jin P.-Yu., Jin P., Ruan Yi-A., Ju Yo., Zhao Yu-F. Synlett, 2007,19, 3003; Shibata Т., Uchiyama Т., Endo K. Org. Lett, 2009,11, 3906].

Известен способ (Jin P.-Yu., Jin P., Ruan Yi-A., Ju Yo., Zhao Yu-F. Synthesis of Some Novel 1,2,3-Triazole-Fused Oligonucleoside and Oligosacharide Analogues. Synlett, 2007, 19, 3003-3006) получения тетрапропаргиламина (2) с выходом 80% реакцией α,ω-диаминов (в смеси с KOH и ацетонитрилом) с 80%-ным пропаргилбромидом в толуоле в течение 6 ч.

Известным способом не могут быть получены N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).

Известен способ [Shi W.-J., Liu Ji.-Yo., Ng D. К. P. A highly selective colorimetric and fluorescent probe for Cu²⁺ and Hg²⁺ ions based on a distyryl BODIPY with two bis(l,2,3-triazole)amino receptors. Chem. Asian. J., 2012, 7, 196-200] получения тетрапропаргиламина (3) реакцией BODIPY с 4-(дипропаргиламин)бензальдегидом с выходом 39%.

Известным способом не могут быть получены N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N-алкилзамещенных 1,5,3-диоксазепанов общей формулы RN(CH₂OCH₂)₂, где R=н-Bu, изо-Pr с α,ω-диацетиленами в присутствии катализатора CuCl, взятых в мольном соотношении N-алкилзамещенный 1,5,3-диоксазепан : α,ω-диацетилен : CuCl = 1:2:0.05, в атмосфере аргона при температуре 80°С и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 6 ч с последующим добавлением к реакционной массе параформа, пиперидина и CuCl, взятых в мольном соотношении параформ : пиперидин : CuCl = 2:2(0.03-0.07), предпочтительно 2:2:0.05, и перемешиванием 6 ч при температуре 80°С.

Выход N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов составляет 23-42%. Реакция проходит по схеме:

N-Алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1) образуются только лишь с участием N-алкилзамещенных 1,5,3-диоксазепанов, α,ω-диацетиленов, пиперидина и формальдегида, взятых в стехиометрических количествах под действием катализатора CuCl (5 мол. % на первой и 3-7 мол. % на второй стадии). При другом соотношении исходных реагентов или в присутствии другого Cu-содержащего катализатора (CuCl₂, CuBr, CuBr₂, CuCl₂⋅2Н₂О, CuI, CuSO₄) снижается выход целевых продуктов (1). Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl больше 7 мол. % по отношению к N-алкилзамещенному 1,5,3-диоксазепану на второй стадии не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl менее 3 мол. % на второй стадии снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°С. При температуре выше 80°С (например, 100°С) увеличиваются энергозатраты, при температуре ниже 80°С (например, 60°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Известные способы не позволяют получать индивидуальные N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N-алкилзамещенные 1,5,3-диоксазепаны, α,ω-диацетилены, параформ и пиперидин. Предлагаемый способ позволяет получать N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.159 гр (1 ммоль) 3-(н-бутил)-1,5,3-диоксазепана в 3 мл толуола, 0.297 мл 1,7-октадиина (2 ммоль), 0.005 г CuCl (0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 6 ч, затем в атмосфере аргона добавляют 0.06 г параформа (2 ммоль), 0.19 мл пиперидина (2 ммоль) и 0.005 г CuCl (0.05 ммоль), перемешивают при температуре 80°С в течение 6 ч, колоночной хроматографией выделяют 0.196 г (39%) N-(н-бутил)-10-(пиперидин-1-ил)-N-[10-(пиперидин-1-ил)дека-2,8-диин-1-ил]дека-2,8-диин-1-амин (1а).

Другие примеры, подтверждающие способ с использованием 1,6-гептадиина, 1,7-октадиина и 3-(изо-пропил)-1,5,3-диоксазепана, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в атмосфере аргона при температуре 80°С в течение 12 ч в среде толуола, т.к. в нем хорошо растворяются исходные и целевые продукты. Физико-химические характеристики соединений 1а-1в:^* (^*Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 400.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDC1₃ (δ_C 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры (MALDI-TOF) соединений регистрировали на спектрометре MALDI-TOF Autoflex III (Bruker, Germany). Масс-спектры ХИАД (APCI) соединений получены на жидкостном хромато-масс-спектрометре LCMS-2010 EV (Shimadzu).)

N-Бутил-10-(пиперидин-1-ил)-N-[10-(пиперидин-1-ил)дека-2,8-диин-1-ил]дека-2,8-диин-1-амин (1а).

Коричневое масло, выход: 0.196 г (39%); R_f=0.4 (Et₂O-CHCl₃-(CH₃)₂CO, 1:1:1). ИК-спектр, ν, см^-1 (пленка): 1115, 1203, 1324, 1443, 1443, 1454, 2234, 2858, 2932. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.83 (3Н, т, ³J=7.2, СН₃); 1.25 (2Н, кв, ³J=7.2, СН₂СН₃); 1.30-1.36 (6Н, м, N(CH₂CH₂)₂CH₂, СН₂СН₂СН₃); 1.52 (16Н, уш с, N(CH₂CH₂)₂CH₂, С≡ССН₂(СН₂)₂СН₂С≡С); 2.13 (8Н, с, 2NCH₂C≡CCH₂(СН₂)₂CH₂C≡C), 2.38 (10Н, уш. с, NCH₂(CH₂)₂(СН₃), 2N(CH₂CH₂)₂CH₂); 3.26 (4Н, с N(CH₂C≡C-)₂). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 13.9 (СН₃); 18.2 (CH₂C≡CCH-Ar, NCH₂C=CCH₂); 20.5 (СН₃СН₂); 24.9 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 25.8 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 27.8, 27.9 (C≡C-CH₂(CH₂)₂CH₂C≡CH); 29.5 (CH₃CH₂CH₂); 42.4 (N(CH₂C≡C-)₂); 47.9 (NCH₂C≡C), 52.5 (CH₃(CH₂)₂CH₂N); 53.2 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 75.2 (C≡C); 75.4 (C≡С); 84.4 (C≡С); 87.6 (C≡С). Масс-спектр (MALDI-TOF) найдено, m/z: 504.3535 [M+H]⁺. C₃₄H₅₄N₃. Вычислено, m/z: 504.4318. Масс-спектр (APCI), m/z (I_отн, %): 504 [M+H]⁺(100).

N-Бутил-11-(пиперидин-1-ил)-N-[11-(пиперидин-1-ил)ундека-2,9-диин-1-ил]ундека-2,9-диин-1-амин (1б).

Коричневое масло, выход: 0.223 мг (42%); R_f=0.68 (С₆Н₆-(СН₃)₂СО-i-PrOH, 2:1:0.5). ИК-спектр, ν, см^-1 (пленка): 993, 1104, 1116, 1179, 1325, 1340, 1366, 1453, 2257, 2857, 2932. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.88-0.91 (3Н, м, СН₃); 1.28-1.37 (2Н, м, CH₂CH₃); 1.38-1.55 (18Н, м, 2N(CH₂CH₂)₂CH₂, СН₂СН₂СН₃, C≡С(СН₂)₂СН₂(СН₂)₂C≡С); 1.56-1.65 (8Н, м, С≡CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂C≡С); 2.15-2.20 (8Н, уш с, С≡CCH₂(CH₂)₃CH₂C≡С); 2.20-2.25 (2Н, м, NCH₂(CH₂)₂CH₃); 2.40-2.50 (8Н, м, 2(N(CH₂CH₂)₂CH₂); 3.17-3.20 (4Н, м, 2NCH₂C≡С); 3.34 (4Н, с, NCH₂C≡C). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 14.0 (СН₃); 18.6, 19.1 (C≡ССН₂(СН₂)₃CH₂C≡С); 20.6 (СН₃СН₂); 24.0 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 25.8 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 27.8, 28.0, 28.4 (C≡С-СН₂(СН₂)₃CH₂C≡СН); 29.6 (СН₃СН₂СН₂); 42.5 (N(CH₂C≡C-)₂); 48.0 (2NCH₂C≡C); 52.6 (CH₃(CH₂)₂CH₂N); 53.3 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 75.1 (NCH₂C≡C), 75.3 (C≡CCH₂); 84.7 (NCH₂C≡C); 84.9 (C≡CCH₂). Масс-спектр (MALDI-TOF) найдено, m/z: 554.4797 [M+Na]⁺. C₃₆H₅₇N₃Na. Вычислено, m/z: 554.4450. Найдено, m/z: 570.4558 [M+K]⁺. C₃₆H₅₇N₃K. Вычислено, m/z: 570.4190. Масс-спектр (APCI), m/z: 532 [M+H]⁺(100).

N-Изопропил-(9-пиперидин-1-ил)-N-[9-(пиперидин-1-ил)нона-2,7-диин-1-ил]нона-2,7-диин-1-амин (1в).

Желтое масло, выход: 0.115 мг (25%); R_f=0.35 (Et₂O-(СН₃)₂СО-CHCl₃, 1:1:1). ИК-спектр, ν, см^-1 (пленка): 993, 1038, 1104, 1068, 1104, 1168, 1251, 1310, 1325, 1365, 1439, 1451, 1466, 2257, 2854, 2931. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.11 (6Н, д, ³J=6.5, СН₃); 1.44 (4Н, уш с, 2N(CH₂CH₂)₂CH₂); 1-64 (8Н, т, ³J=5.8, N(CH₂CH₂)₂CH₂); 1.69-1.73 (4Н, м, С≡CCH₂CH₂CH₂C≡С); 2.30-2.34 (8Н, м, C≡ССН₂СН₂СН₂С≡C); 2.50 (8Н, уш с, N(CH₂CH₂)₂CH₂); 2.89 (1H, пент, ³J=6.5, СН(СН₃)₂); 3.24 (4Н, с, 2NCH₂C≡C), 3.47 (4Н, с, N(CH₂C≡C-)₂). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 18.0, 18.1 (СН₂СН₂СН₂); 20.3 (СН₃); 23.9 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 25.8 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 28.1 (СН₂СН₂СН₂); 39.5 (N(CH₂C≡C-)₂); 48.0 (2NCH₂C≡C); 50.9 (CHN); 53.3 (N(CH₂CH₂)₂CH₂); 75.6 (C≡CCH₂N(CH₂CH₂)₂CH₂); 76.5 (NCH₂C≡C); 83.6 (NCH₂C≡C); 84.3 (C=CCH₂N(CH₂CH₂)₂CH₂). Масс-спектр (MALDI-TOF) найдено, m/z: 460.4028 [M-H]⁺. C₃₁H₄₆N₃. Вычислено, m/z: 460.3692.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum, которые вызывают корневые гнили зерновых культур. Кроме того, в тест-систему включен Rhizoctonia solani - фитопатогенный гриб, возбудитель бурой и сухой гнили (ризоктониоза), поражающий более 230 видов сельскохозяйственных растений (картофель, томат, капуста, редис, свекла, фасоль, чечевица, люцерна, лен и др.) (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова Думка, 1988, 552 с.).

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.). Для испытания использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия ДМФА на развитие микроскопических грибов. Результаты испытаний приведены в таблице 2. Соединения испытаны в концентрации 5% (0.025 г вещества в 5 мл ДМФА). Контролем служило развитие тест-культур на картофельно-глюкозной среде без внесения веществ.

N-Алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины (1) в изученной концентрации проявили фунгицидную активность по отношению Bipolaris sorokiniana. Соединения la и 1в проявили фунгицидную активность по отношению к Rhizoctonia solani, отмечена фунгистатическая активность к Fusarium oxysporum, выражающаяся в подавлении развития воздушного мицелия и спорообразования в зоне действия соединений. Максимальной активностью обладало вещество 1а.

1. N-алкил-N,N-бис[ω(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил] аминов общей формулы (1):

.

2. Способ получения N-алкил-N,N-бис[ω(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил] аминов общей формулы (1) по п. 1, отличающийся тем, что N-алкилзамещенные 1,5,3-диоксазепаны общей формулы RN(CH₂OCH₂)₂ (где R указано выше) подвергают взаимодействию с α,ω-диацетиленами в присутствии катализатора CuCl при мольном соотношении N-алкилзамещенный 1,5,3-диоксазепан : α,ω-диацетилен : CuCl = 1:2:0.05 в атмосфере аргона при температуре 80°С и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 6 ч с последующим добавлением к реакционной массе параформа, пиперидина и CuCl, взятых в мольном соотношении 2:2:(0.03-0.07), и перемешиванием реакционной массы в течение 6 ч при температуре 80°С.

3. Применение N-алкил-N,N-бис[ω(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил] аминов общей формулы (1) по п. 1 в качестве средства с фунгицидной активностью в отношении грибов Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.