Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность



Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность

Владельцы патента RU 2735661:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2), где R=Bu, (CH2)3OH, (CH2)4OH, который заключается в том, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы (где R – указанные выше) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2 = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2):

Указанные соединения относятся к классу функционально-замещенных бицикло[4.2.1]нонатриенов, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072). В свою очередь, бицикло[4.2.1]нонановый остов является ключевым структурным элементом важных терпеноидов и их метаболитов, таких как производные медитерранеолов А и В, лонгифолана, секо-лонгифолиндиола, обладающих выраженной противоопухолевой активностью (С. Francisco, В. Banaigs, R. Valls, L. Codomier. Tetrahedron Lett., 1985, 26(22), 2629; S.N. Suryawanshi, U.R. Nayak. Tetrahedron Lett., 1977, 18(30), 2619; C. Francisco, B. Banaigs, J. Teste, A. Cave. J. Org. Chem., 1986, 51 (7), 1115).

Известен способ [Achard M., Tenaglia A., Buono G. First cobalt(I)-catalyzed [6+2] cycloadditions of cycloheptatriene with alkynes // Organic Lett., 2005, V. 7, №12, 2353] получения бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения терминальных алкинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы CoI2(dppe)/Zn/ZnI2 при температуре 40°С в 1,2-дихлорэтане за 20 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1) и (2).

Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.L Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (4) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).

Предлагается новый способ синтеза 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (5) с 1,3,5-циклогептатриенилметанолом (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 40-85%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, 1,3,5-циклогептатриенилметанола и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) и (2) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль 1,3,5-циклогептатриенилметанола не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1) и (2). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль 1,3,5-циклогептатриенилметанола снижает выход аддуктов (1) и (2), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов 1,3,5-циклогептатриенилметанола и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:

1. аддукт (3) получен с использованием 1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии CoI2(dppe)/Zn/ZnI2;

2. аддукт (4) получен при использовании в качестве исходных соединений Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам под действием каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)2(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 минуты. Затем были добавлены 0.122 г (1 ммоль) 1,3,5-циклогептатриенилметанола, 0.082 г (1 ммоль) гексина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (100% петролейный эфир). Получали (8-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанол (1): и (7-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанол (2) с общим выходом 82%.

Спектральные характеристики (8-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанола (1):

Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.24 (дд, J=10.9 Гц, J=7.4 Гц, 1H), 5.86-5.92 (м, 1Н), 5.77-5.86 (м, 2Н), 5.11 (с, 1H), 3.88 (д, J=10.7 Гц, 1H), 3.82 (д, J=10.6 Гц, 1H), 3.02 (тд, J=7.2 Гц, J=2.2 Гц, 1Н), 1.89-2.21 (м, 3Н), 1.20-1.52 (м, 5Н), 0.84-0.98 (м, 3Н). 13С ЯМР (125 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 140.44, 140.20, 139.78, 124.36, 123.06, 119.81, 66.89, 55.71, 41.13, 33.61, 31.11, 26.00, 22.50, 13.96.

Спектральные характеристики (7-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанола (2):

Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.14-6.20 (м, 1Н), 5.97 (д, J=11.6 Гц, 1Н), 5.86-5.92 (м, 1H), 5.77-5.86 (м, 1Н), 4.89 (с, 1Н), 3.57-3.74 (м, 2Н), 3.23 (т, J=7.1 Гц, 1H), 1.89-2.21 (м, 3Н), 1.20-1.52 (м, 5Н), 0.84-0.98 (м, 3Н). 13С ЯМР (125 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 141.91, 140.27, 139.48, 124.11, 123.31, 120.08, 68.66, 54.16, 46.29, 33.68, 29.96, 27.98, 22.50, 13.96.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) и (2) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Значения ингибирующей концентрации CC50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) и (2) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 287.19±4.51-757.34±6.24 μM/L.

1. 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1) и (2):

2. Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2) по п.1:

каталитическим взаимодействием производных 1,3,5-циклогептатриена с терминальными алкинами, отличающийся тем, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы (где R = Вu, (CH2)3OH, (CH2)4OH) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2 = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.

3. Применение 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (1) и (2) по п.1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к простому эфирному производному никотинилового спирта формулы (IA-1), или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру; где R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ми), выбранным из атома водорода, гидрокси, C1-C5 алкила, ацетиламино, циано, метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, ; Х представляет собой атом хлора.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R1 и R2 каждый независимо означает H, C1-C8 алкил, C1-C5 ацил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним из галогенида, гидроксила, C1–C5 алкокси и C3–C6 гетероарила, содержащего один или два атома азота в цикле, необязательно замещенного метилом; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, которое необязательно включает O, или 5-членное ароматическое кольцо, которое содержит N; R3 означает H или линейный C1-C8 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; или R1 или R2 вместе с R3 и атомом углерода и атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 5-членное насыщенное кольцо, которое необязательно включает по меньшей мере один из NH, O и C=O; R4 и R8 означают Н; R5 означает галогенид или C1-C8 алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогенидом; R6 означает C1-C8 алкил, C5–С6 циклоалкил или 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий атом кислорода в цикле; R7 означает C1-C8 алкил, замещенный C3-C7 циклоалкилом.

Изобретение относится к лечению форм рака, вызванных дерегулированным рецептором эпидермального фактора роста человека. Терапевтическая композиция для снижения устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы TKI содержит TKI и рекомбинантный белок, содержащий полипептид, содержащий полноразмерный эпидермальный фактор роста (EGF) или его часть, иммуногенный полипептид, содержащий полипептид холерного токсина В (СТВ), и линкер, причем полипептид отделен от иммуногенного полипептида посредством линкера.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, которое связывается с белком активирующего фактора аденокарциномы поджелудочной железы (PAUF). Также раскрыты полинуклеотид, кодирующий указанное антитело; экспрессионный вектор и трансформант, содержащие указанный полинуклеотид; фармацевтическая композиция, конъюгат, набор, содержащие указанное антитело.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), формула (I),или его таутомерным формам, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. В формуле 1: ---- отсутствует или представляет собой простую связь, X выбран из –O- или –N-, n равно 0-6, R1 представляет собой C1-6 алкил, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атома водорода, C1-6 алкила, атома галогена, OH, R2 и R3 независимо выбраны из атома водорода, гидрокси-группы, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси-группы или C1-6 галогеналкокси-группы, R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогеналкила, C3-8 циклоалкила, C3-8 циклоалкил(C1-6 алкила), C6 арила, или алкоксиалкила, где C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкил(C1-6 алкил), C6 арил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы, цикл A представляет собой C1-6 гетероарил c гетероатомами, выбранными из N, O, S, Z выбран из –CH2OR5, -COOR5, –CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6 или -O-CO-NR5R6, R5, R6 и R7 независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C6 арила, C3-8 циклоалкила и C1-6 алкила, где в случае, когда R5, R6 и R7 замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

Изобретение относится к применению мелфлуфена (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена от 35 до 45 мг (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,2 до 1,4 мг/мин.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к липосомальной композиции для инкапсулирования лекарственного средства, включающей: липосомы, каждая из которых имеет внутреннюю водную фазу, и водный раствор, который составляет внешнюю водную фазу и в котором диспергированы липосомы, где липосома включает гидрофильный полимер–модифицированный диацилфосфатидилэтаноламин; дигидросфингомиелин; и холестерины; где каждая липосома композиции инкапсулирует лекарственное средство; где гидрофильный полимер–модифицированный диацилфосфатидилэтаноламин представляет собой полиэтиленгликоль– или метоксиполиэтиленгликоль–модифицированный диацилфосфатидилэтаноламин; где дигидросфингомиелин представляет собой дигидросфингомиелин, имеющий длинноцепочечную алкильную группу, содержащую 16 атомов углерода, и длинноцепочечную алкильную группу, содержащую 18 атомов углерода; где лекарственное средство представляет собой противораковое лекарственное средство; где внутренняя водная фаза содержит сульфат аммония, и молярное отношение сульфат–ионов во внутренней водной фазе к сумме лекарственного средства во внутренней водной фазе и во внешней водной фазе составляет 0,36 или больше, а также относится к способу лечения ракового заболевания.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X выбран из группы, состоящей из NR6 и О; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила; R3 представляет собой С1-4 алкокси; R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино и (2-гидроксиэтил)(метил)амино; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкоксиС1-3 алкила; R6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-07-15 2020-11-05T12:40:43
Наверх