Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащей производное хинолина или его соль. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащей (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль. Этот способ включает применение смачивающего агента, содержащего по меньшей мере один органический растворитель, для влажного гранулирования в процессе получения фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, полученная этим способом, имеет равномерное распределение частиц по размерам в процессе способа получения и характеристики быстрого и равномерного растворения. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр., 8 ил.
Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и особенно относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент с химическим названием (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В процессе способа получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению проводят влажное гранулирование с использованием смачивающего агента, содержащего по меньшей мере один органический растворитель. Фармацевтическая композиция, полученная способом по настоящему изобретению, имеет равномерное распределение частиц по размерам в процессе способа получения и характеристики быстрого и равномерного растворения.
Предшествующий уровень техники
CN 102471312 B раскрывает низкомолекулярное соединение (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид, которое имеет структуру, показанную в формуле I.
Оно известно в качестве низкомолекулярного ингибитора рецепторной тирозинкиназы, который ингибирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа (ERBB2). Оно может ковалентно связываться с сайтом связывания АТФ киназного домена EGFR и ERBB2 в клетках, предотвращать образование гомогенных и гетерогенных димеров EGFR и ERBB2 в опухолевых клетках, ингибировать его собственное фосфорилирование и блокировать активацию нисходящего сигнального пути, тем самым ингибируя рост опухолевых клеток. Оно может быть клинически использовано для лечения различных опухолей, таких как рак желудка, рак легких и рак молочной железы, и т.д.
В CN 102933574 В раскрыта форма малеатной соли соединения формулы I, которая имеет больше преимуществ в отношении растворимости, биодоступности и фармакокинетики по сравнению с другими солями и с самим соединением формулы I.
В CN 103974949 В раскрыта кристаллическая форма I дималеатной соли соединения формулы I. Эта кристаллическая форма обладает хорошей кристаллической стабильностью и химической стабильностью, и может быть использована при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с тирозинкиназой рецептора EGFR или с тирозинкиназой рецептора HER-2.
Однако, при приготовлении твердой фармацевтической композиции с (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамидом или его фармацевтически приемлемой солью при растворении в воде активного ингредиента локально создается высокая вязкость. Это не благоприятно для приготовления фармацевтической композиции, а также вызывает снижение скорости растворения лекарственного средства и неравномерную скорость растворения фармацевтической композиции у разных индивидуумов.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предложение способа получения быстро и равномерно растворяющейся фармацевтической композиции. Такой способ получения фармацевтической композиции является простым и более подходящим для крупномасштабного производства.
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадии:
смешивания активного ингредиента (R,E)-N-(4-(3-xлop-4-(пиpидин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом и гранулирования.
Фармакологически приемлемая соль может быть гидрохлоридной солью, малеатной солью, гидробромидной солью, п-толуолсульфонатной солью, метансульфонатной солью, сульфатной солью или этансульфонатной солью, предпочтительно - малеатной солью и более предпочтительно - дималеатной солью. Активный ингредиент может присутствовать в количестве 5-70%, предпочтительно 10-50% и более предпочтительно 20-40 мас. % относительно общей массы композиции.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением во время процесса гранулирования смачивающий агент можно окончательно удалить путем сушки. Смачивающий агент может содержать по меньшей мере один органический растворитель и может также содержать воду, где органический растворитель может представлять собой органический растворитель с низкой токсичностью, предпочтительно этанол и ацетон, и т.д., и более предпочтительно - этанол. Органический растворитель может присутствовать в количестве 20-100%, предпочтительно 50-95% и более предпочтительно 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента.
Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением также включает сушку полученных гранул, а затем их таблетирование в таблетки или заполнение ими капсул для получения пероральных твердых композиций, которые удобны для клинического применения.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, например наполнитель, разрыхлитель, связующее, лубрикант и тому подобное.
Наполнитель может представлять собой одно или более, выбранное из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, предварительно желатинизированного крахмала и лактозы и т.д. Наполнитель присутствует в количестве около 5-80 мас. % относительно общей массы композиции.
Связующее может представлять собой одно или более, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и метилцеллюлозы и т.д. Связующее присутствует в количестве приблизительно 0,5-15 мас. % относительно общей массы композиции.
Разрыхлитель может представлять собой одно или более, выбранное из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и сшитого поливинилпирролидона, и предпочтительно - сшитого поливинилпирролидона. Разрыхлитель присутствует в количестве 2-20%, предпочтительно - 4-15% и более предпочтительно - 6-10 мас. % относительно общей массы композиции.
Лубрикант может представлять собой одно или более, выбранное из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния, и т.д. Лубрикант присутствует в количестве приблизительно 0,5-5 мас. % относительно общей массы композиции.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением один или более эксципиентов (например, наполнитель, разрыхлитель и связующее) могут быть смешаны вместе со смачивающим агентом и активным ингредиентом с последующим гранулированием и сушкой; или гранулы, полученные путем смешивания активного ингредиента со смачивающим агентом, сушат с последующим добавлением одного или более эксципиентов; или часть эксципиентов можно смешать вместе с активным ингредиентом и смачивающим агентом, а другую часть добавляют после гранулирования и сушки. Предпочтительно наполнитель, разрыхлитель, связующее, активный ингредиент и смачивающий агент смешивают вместе с последующим гранулированием и сушкой, затем добавляют лубрикант.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадии:
смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, гранулирования, сушки полученных гранул и таблетирования их в таблетки или заполнения ими капсул, причем смачивающий агент может быть смешанным растворителем из этанола и воды, где этанол может присутствовать в количестве 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента, и фармацевтическая композиция может также содержать:
1) 2-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон;
2) 5-80 мас. % наполнителя, где наполнитель представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
3) 0,5-15 мас. % связующего, где связующее представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и
4) 0,5-5 мас. % лубриканта, где лубрикант представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и талька.
Процентное содержание каждого компонента зависит от общей массы фармацевтической композиции.
Согласно способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, по сравнению с чистой водой, смачивающий агент, содержащий органический растворитель с низкой токсичностью, такой как этанол и т.д., является более идеальным в отношении распределения частиц по размерам для гранул, полученных влажным гранулированием. После того, как из гранул получают пероральный твердый препарат, растворение активного ингредиента происходит более быстро, полно и равномерно, что значительно способствует проявлению эффективности лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция, полученная способом согласно настоящему изобретению, быстро растворяется и имеет значительную эффективность, и может быть использована для лечения рака, такого как рак желудка, рак легкого или рак молочной железы, и т. д.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано распределение частиц по размерам Примеров 1-5 и Сравнительного Примера 1.
На фиг. 2 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Сравнительного Примера 1 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 3 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 1 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 4 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 2 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 5 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 3 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 6 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 4 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 7 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 5 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 8 показаны профили растворения таблеток Примеров 6-11 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее подробно описано в следующих примерах и экспериментальных примерах. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры 1-5, Сравнительный Пример 1
Малеатную соль (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида (далее называемую соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, показанном в Таблице 1. Влажное гранулирование проводили с использованием в качестве смачивающего агента соответствующего количества очищенной воды, 20 мас. %-ного раствора этанола в воде, 50 мас. %-ного раствора этанола в воде, 80 мас. %-ного раствора этанола в воде, 93,75 мас. %-ного раствора этанола в воде и безводного этанола, соответственно. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не составляло менее 2%, и затем проводили сухое перемалывание. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и смесь смешивали с использованием вращающегося смесителя. 100 г полученных полностью смешанных гранул отделяли для просеивания, а остальные гранулы таблетировали и покрывали с получением таблеток.
Единицы: массовые %
Экспериментальный Пример 1: Испытание на просеивание 100 г отделенных гранул, полученных в примерах 1-5 и сравнительном примере 1, встряхивали и просеивали с использованием сит с размером ячейки 50 меш и 100 меш. В качестве смачивающего агента в Сравнительном примере 1 использовали очищенную воду; в полученных гранулах присутствует много крупных частиц и мелкого порошка, а распределение частиц по размерам является нежелательным. В примерах 1-5 использовали смачивающие агенты, содержащие этанол; в полученных гранулах присутствует меньше мелких частиц и мелкого порошка, а распределение частиц по размерам является более однородным. Результаты на просеивание показаны на фиг. 1.
Экспериментальный пример 2: Испытание на растворение
Скорости растворения таблеток примеров 1-5 и сравнительного примера 1 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Результаты показывают, что при использовании в качестве смачивающего агента, соответственно, 20 мас. %-ного раствора этанола в воде, 50 мас. %-ного раствора этанола в воде, 80 мас. %-ного раствора этанола в воде, 93,75 мас. %-ного раствора этанола в воде и безводного этанола в примерах 1-5, полученные гранулы имеют желательное распределение частиц по размерам, и растворение соединения А является быстрым и полным. При использовании очищенной воды в качестве смачивающего агента в Сравнительном примере 1 в полученных таблетках однородность растворения соединения А была низкой. Смачивающие агенты, содержащие этанол, использовали в качестве смачивающих агентов в примерах 1-5, в полученных таблетках однородность растворения соединения А является хорошей.
Профили растворения показаны на фиг. 2-7, a R1-R6, показанные на фигурах, представляют образцы Таблеток 1-6, подвергнутые испытанию.
Примеры 6-11
Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, показанном в таблице 2. Влажное гранулирование проводили с использованием соответствующего количества 93,75 мас. %-ного водного раствора этанола в качестве смачивающего агента. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не составляло менее 2%, и затем проводили сухое перемалывание. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и смесь смешивали с использованием вращающегося смесителя. Полученные полностью смешанные гранулы таблетировали и покрывали с получением таблеток.
Единицы: массовые %
Экспериментальный Пример 3: Испытание на растворение Скорости растворения таблеток Примеров 6-11 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Результаты показывают, что в таблетках Примеров 6-9, которые содержат разрыхлители в разных соотношениях, и в таблетках Примеров 10 и 11, которые содержат соединение А в разных соотношениях, растворение соединения А является быстрым и полным.
Профили растворения показаны на фиг. 8.
1. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, выбранным из этанола и смешанного растворителя из этанола и воды, и гранулирования, где фармацевтическая композиция также включает наполнитель, связующее, разрыхлитель и лубрикант, и разрыхлитель выбран из группы, состоящей из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и сшитого поливинилпирролидона.
2. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадии сушки полученных гранул и затем таблетирования их в таблетки или заполнение ими капсул.
3. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, где этанол присутствует в количестве 20-100 мас. %, предпочтительно - 50-95 мас. % и более предпочтительно - 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента.
4. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, где активный ингредиент присутствует в количестве 5 мас. % - 70 мас. %, предпочтительно - 10 мас. % - 50 мас. % и более предпочтительно - 20-40 мас. % относительно общей массы композиции.
5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, где фармакологически приемлемая соль представляет собой малеатную соль и предпочтительно - дималеатную соль.
6. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой одно или более из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, предварительно желатинизированного крахмала и лактозы, и наполнитель предпочтительно присутствует в количестве 5-80 мас. % относительно общей массы композиции.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что связующее представляет собой одно или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и метилцеллюлозы, и связующее предпочтительно присутствует в количестве 0,5-15 мас. % относительно общей массы композиции.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что разрыхлитель присутствует в количестве 2-20 мас. %, предпочтительно - 4-15 мас. % и более предпочтительно - 6-10 мас. % относительно общей массы композиции.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что лубрикант представляет собой одно или более из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния, и лубрикант предпочтительно присутствует в количестве приблизительено 0,5-5 мас. % относительно общей массы композиции.
10. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии: смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, гранулирования, сушки полученных гранул и таблетирования их в таблетки или заполнения ими капсул, где смачивающий агент представляет собой смешанный растворитель из этанола и воды, где этанол присутствует в количестве 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента, и фармацевтическая композиция также включает:
1) 2-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон;
2) 5-80 мас. % наполнителя, где наполнитель представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
3) 0,5-15 мас. % связующего, где связующее представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и
4) 0,5-5 мас. % лубриканта, где лубрикант представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и талька.
11. Фармацевтическая композиция, полученная способом, охарактеризованным в любом из пп. 1-10.
12. Применение фармацевтической композиции, охарактеризованной в п. 11, для получения лекарственного средства для лечения рака, предпочтительно рака желудка, рака легкого или рака молочной железы.
