Изобретение относится к частице, а именно к частице для сохранения летучего вещества, и способу её получения. Частица для сохранения летучего вещества содержит, по меньшей мере, одно летучее вещество, включает: ядро, содержащее, по меньшей мере, один матричный материал и, по меньшей мере, одно летучее вещество и, по меньшей мере, один слой покрытия, который представляет собой несплошной слой, содержащий, по меньшей мере, материал-носитель, прикрепленный к ядру. Способ получения частицы, содержащей, по меньшей мере, одно летучее вещество, включает ряд стадий: образование расплава, по меньшей мере, одного матричного материала и, по меньшей мере, одного летучего вещества, образование расплавленной смеси, содержащей эмульсию, дисперсию, раствор или суспензию, по меньшей мере, одного летучего вещества в расплаве, посредством введения его в расплав, образование отдельных ядер из расплавленной смеси, охлаждение отдельных ядер, смешивание ядер, по меньшей мере, с одним материалом-носителем, в результате чего образуется первый несплошной слой. Вышеописанная частица и способ её получения позволяют сохранять летучее вещество в частице таким образом, что практически не происходит исчезновения последнего во время приготовления, дальнейшей обработки и хранения частицы, где частица должна быть в сыпучем состоянии, которая не является липкой и не становится комковатой. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил., 13 табл., 13 пр.

Настоящее изобретение относится к частице, содержащей, по меньшей мере, летучее вещество, и к способу ее получения. Частица состоит из ядра, содержащего, по меньшей мере, один матричный материал и, по меньшей мере, одно летучее вещество, а также, по меньшей мере, один слой покрытия.

Известно, что активные компоненты, такие как растительные экстракты, лекарственные средства или эфирные масла, включают в гранулы, содержащие в своей основе, по меньшей мере, матричный материал, который способен присоединять, или поглощать, или инкапсулировать в матрицу активные компоненты. С целью предотвращения разрушения или улетучивания активных компонентов при дальнейшем хранении или переработке, например, выдерживании, таблетировании или гранулировании корма для животных или кормовой добавки, ядра гранул могут иметь, по меньшей мере, одно покрытие, нанесенное обработкой в псевдоожиженном слое, в частности сушкой в псевдоожиженном слое, или другим способом нанесения покрытия, известным в данной области. Таким образом, можно получить частицы или микрочастицы, состоящие из ядра и сплошного слоя покрытия. Однако невозможно сохранить летучие активные компоненты в частице, особенно те, которые присутствуют в ядре во время нанесения слоя такого покрытия. Летучий активный компонент(-ы) разрушается(-ются) или улетучивается(-ются) во время приготовления покрытия способом псевдоожижения даже при относительно низких температурах обработки. Такие потери во время обработки или хранения являются дорогостоящими и приводят к неопределенности количества летучего активного компонента, содержащегося в продукте. Кроме того, существует риск недостаточного наполнения частицы требуемым летучим соединением.

Согласно патенту США 2011/0142985 можно получить гранулированную кормовую добавку с ядром и покрытием, при этом ядро представляет собой микрочастицу, состоящую, по меньшей мере, из одного активного растительного экстракта и/или, по меньшей мере, ароматизатора, включенного в матрицу. Покрытие содержит, по меньшей мере, один подсластитель и, необязательно, по меньшей мере, один усилитель и, по меньшей мере, один ароматизатор. Ароматизатор в соответствии с патентом США 2011/0142985 представляет любой ароматизатор, определенный европейской директивой 88/388/EEC. Кроме того, данный документ также демонстрирует способ получения гранулированной кормовой добавки.

В патенте США №4707367 описана композиция на основе расплава и экструдированного твердого эфирного масла в форме частицы, имеющая гидрофильное ядро, состоящее из сахара, гидролизата крахмала, определенного эмульгатора, ароматизатора из эфирного масла и воды, при этом ароматизатор из эфирного масла предоставляется по существу в полностью инкапсулированном виде.

Заявка на Европейский патент EP 1419811A1 относится к стабильным растительным экстрактам, которые получают способом микрокапсулирования. Микрокапсулы получают приготовлением эмульсии, содержащей воду, солюбилизатор, природные полимеры и вещество, подлежащее инкапсулированию, а затем распылительной сушкой данной эмульсии получают требуемые порошкообразные микрокапсулы.

Таким образом, целью настоящего изобретения является частица и способ ее получения, причем частица имеет ядро, содержащее, по меньшей мере, одно летучее вещество, в частности высокое содержание, по меньшей мере, одного летучего вещества, и, по меньшей мере, один слой покрытия, сохраняющий летучее вещество в частице таким образом, что практически не происходит исчезновения последнего во время приготовления, дальнейшей обработки и хранения частицы. Кроме того, частица должна быть удобной в обращении и в частности должна быть частицей в сыпучем состоянии, которая не является липкой и не становится комковатой.

Данная цель была достигнута получением частицы, имеющей ядро, содержащее, по меньшей мере, один матричный материал и, по меньшей мере, одно летучее вещество и, по меньшей мере, один слой покрытия, причем частица отличается тем, что

(а) матричный материал выбирают из группы, состоящей из жиров, гидрогенизированных триглицеридов и восков, которые являются твердыми или полутвердыми при 20°С и 1 атмосфере,

(b) ядро содержит от 30 вес.% до 97 вес.% матричного материала в пересчете на общую массу ядра,

(c) по меньшей мере, одно летучее вещество, содержащееся в ядре, имеет давление паров при 125°С от 10 мм рт. ст. до 200 мм рт. ст.,

(d) первый слой покрытия представляет собой несплошной слой, содержащий, по меньшей мере, материал-носитель, прикрепленный к ядру,

(e) материал-носитель представляет собой неорганический материал, имеющий пористую структуру и D₅₀ от 1 мкм до 300 мкм,

(f) ядро имеет среднее значение площади покрытия поверхности несплошным слоем от 1% до 50%,

причем, необязательно, несплошной слой содержит, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, и, необязательно, частица окружена, по меньшей мере, одним сплошным слоем и/или дополнительным несплошным слоем(-ями),

причем присутствие первого несплошного слоя увеличивает улавливание летучего вещества в ядре во время гранулирования или псевдоожижения частицы.

Получением частицы, имеющей первый слой покрытия, который представляет собой несплошной слой, предпочтительно содержащий, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, неожиданно можно предотвратить испарение, по меньшей мере, одного летучего вещества, входящего в состав ядра, независимо от того, хранится ли данная частица в течение длительного времени или далее обрабатывается при более высокой температуре. Стабильную и устойчивую частицу получают, если ядро содержит от 30 вес.% до 97 вес.% матричного материала в пересчете на общую массу ядра. Получением ядра, содержащего до 97 вес.% матричного материала, можно регулировать устойчивость и плотность ядра согласно соответствующему требованию и в то же время контролировать покрытие, полученное с использованием несплошного слоя. В частности приемлемые результаты получают, если, по меньшей мере, один матричный материал ядра выбирают из группы жиров; гидрогенизированных триглицеридов и восков, которые являются твердыми или полутвердыми при 20°С и 1 атмосфере. Кроме того, можно использовать частицы, полученные стандартной процедурой гранулирования или псевдоожижения, без потери более 20%, предпочтительно 10%, наиболее предпочтительно 5% по весу летучего вещества, входящего в состав ядра. Таким образом, достигается увеличенное улавливание летучих веществ в ядре, предпочтительно более 10%, более 20%, более 30% и более 50%.

В частности приемлемое удерживание летучего вещества в ядре достигается, если неорганические материалы-носители имеет пористую структуру, имеющую D₅₀ от 1 до 300 мкм. Предпочтительно неорганические материалы-носители, имеющие пористую структуру, имеющую D₅₀ от 2 до 150 мкм и более предпочтительно от 5 до 30 мкм, можно использовать в качестве материала-носителя. D₅₀ определяется как размер (диаметр) частиц, ниже которого находятся 50% частиц образца. С таким материалом-носителем можно получить несплошной слой, имеющий достаточную толщину для обеспечения возможности поглощения летучих веществ, присутствующих в ядре, и в то же время получить частицу, имеющую несплошной слой, покрывающий не более 50% поверхности ядра.

Предполагается, что выбирая матричный материал ядра, а также летучее вещество таким образом, что материал-носитель первого несплошного слоя прикрепляется только к молекулам летучего вещества, обнаруживающимся на поверхности ядра, получают ядро, покрытое только небольшим или средним количеством материала-носителя первого несплошного слоя. Если, например, летучее вещество или также смесь летучих веществ, предпочтительно является/являются жидким(и) при комнатной температуре 20+5°С, то материал-носитель первого несплошного слоя связывается жидкими мостиками в областях материала ядра, обнаруживающих летучее вещество(а) на поверхности. Неожиданно связь между матричным материалом и материалом-носителем не будет возникать, и следовательно также не будет возникать покрытие материала ядра в областях при отсутствии летучего вещества на поверхности, в результате чего получают частицу, имеющую ядро и, по меньшей мере, один несплошной слой, покрывающий не более 50% ядра, в частности не более 25% и наиболее предпочтительно не более 15% поверхности ядра. Предпочтительно получают частицу, имеющую среднюю поверхностность покрытия несплошным слоем от 2% до 25% и наиболее предпочтительно от 3% до 15%.

Полученные частицы можно использовать в области питания, например, для введения любого ароматизатора в корм или пищевой продукт, для добавления летучих активных компонентов в фармацевтические продукты или корм и пищевой продукт. Соответственно, можно использовать частицы как таковые в качестве корма или кормовой добавки, смешивая их с кормами или кормовыми премиксами или с готовыми к употреблению пищевыми продуктами, такими как, например, жевательные резинки. Кроме того, их можно использовать для введения ароматизаторов в туалетные принадлежности, чистящие и моющие жидкости и/или порошки, а также в качестве лечебного и/или поддерживающего средства в различных продуктах.

Предпочтительно ядро содержит от 3 вес.% до 50 вес.%, предпочтительно от 5 вес.% до 40 вес.% и еще более предпочтительно от 10 вес.% до 30 вес.% летучих веществ в пересчете на общую массу ядра. Выбирая количество летучего вещества в этом диапазоне, можно получить ядро стабильной частицы, содержащей количество летучего вещества, которое прочно прикрепляется к ядру, в частности адсорбируется или абсорбируется на поверхности материала ядра или также встраивается в матричный материал, образующий ядро, и летучее вещество также может быть связано с материалом несплошного слоя, и вследствие этого можно предотвратить любые потери, в частности любое испарение летучего вещества во время любой дальнейшей обработки частицы.

Превосходные результаты можно получить, если, по меньшей мере, одно летучее вещество, содержащееся в ядре, имеет давление паров при 125°С в диапазоне от 10 мм рт. ст. до 200 мм рт. ст., предпочтительно от 30 мм рт. ст. до 70 мм рт. ст. Давление паров рассчитывается с использованием уравнения и констант Антуана, полученных из Yaws, C.L. & Satyro, M.A., «Chapter 1 – Vapor Pressure – Organic Compounds» in «The Yaws Handbook of Vapor Pressure (Second Edition) Antoine Coefficients», Elsevier B.V. (2015) pp 1-314, ISBN: 978-0-12-802999-2. Альтернативным источником получения констант Антуана может быть Dykyj, J., Svoboda, J., Wilhoit, R.C., Frenkel, M. & Hall, K.R., Chapter 2 Organic Compounds, C1 to C57 Part 2 in Vapor Pressure and Antoine Constants for Oxygen Containing Organic Compounds, Springer Materials (2000) pp 111-205. ISBN: 978-3-540-49810-0. В случае, если различные расчеты давления паров приводят к противоречивым результатам, здесь предпочтительно, чтобы давление паров, по меньшей мере, одного летучего вещества в ядре предпочтительно находилось в диапазоне, начинающемся давлением паров D-лимонена (CAS №: 5989-27-5) и заканчивающемся давлением паров эвгенола (CAS №: 97-53-0), более предпочтительным в диапазоне, начинающемся давлением паров линалоола (CAS №: 78-70-6) и заканчивающемся давлением паров D-карвона (CAS №: 2244-16-8).

Такие вещества могут неожиданно удерживаться в ядре частицы посредством несплошного слоя, прикрепленного к поверхности ядра. Предполагается, что выбранный несплошной слой способен притягивать испаряющиеся молекулы летучего вещества и связывать их физической связью, вследствие этого предотвращается испарение летучих молекул, содержащихся в ядре, из частицы.

Выбирая, по меньшей мере, одно летучее вещество, содержащееся в ядре, из эфирного масла или растительного экстракта, и то и другое предпочтительно получено из растения, выбранного из группы орегано, тимьян, гаультерия, тмин, мята, мята перечная, анис, апельсин, лимон, фенхель, бадьян, гвоздика, корица и чеснок; или из ингредиента, компонента или соединения эфирного масла или растительного экстракта, которые также могут быть получены синтетическим или биотехнологическим производством, предпочтительно выбранного из группы D-лимонен, γ-терпинен, п-цимен, 2-карен, линалоолоксид, изоментон, камфора, линалоол, терпинен-4-ол, 2-изопропил-1-метокси-4-метилбензол, L-ментол, этиламин, α-терпинеол, β-кариофиллен, D-карвон, метилсалицилат, α-кариофиллен, лавандулилацетат, кариофилленоксид, эвгенол, тимол и карвакрол; степень улавливания летучих веществ очень высока. Частицу, содержащую летучее вещество, как определено, можно в частности использовать в качестве ароматизатора в области питания людей или животных, антибактериального, противовоспалительного, анаболического, улучшающего морфологию, улучшающего целостность ЖКТ, улучшающего усваиваемость, модулирующего микрофлору ЖКТ, поддерживающего кишечник в здоровом состоянии вещества, в качестве усилителя усвояемости, позволяющего улучшить применение корма и экономно расходовать питательные вещества; в качестве средства для уменьшения испарения и улучшения термостабильности частиц, содержащих летучие вещества, в частности эфирные масла, во время кондиционирования корма и пищевого продукта, гранулирования, экструдирования и любого процесса сушки, такого как распылительная сушка и/или вальцовая сушка, и/или пастеризации; в качестве профилактического и/или лечебного средства для людей или животных, страдающих заболеваниями, связанными с желудочно-кишечным трактом, такими как диарея, кишечный энтерит и так далее, в качестве ароматизирующего вещества для жевательных резинок в целях усиления ощущения освежающего вкуса жевательной резинки, в качестве ароматизаторов для туалетных принадлежностей с целью придания повышенного ароматизирующего эффекта любым туалетным принадлежностям, таким как гель для душа, шампунь, зубная паста, дезодоранты и так далее, в качестве ароматизаторов и веществ с антибактериальной эффективностью в чистящих и моющих композициях на основе жидкой и/или сухой эмульсии и многих других применениях.

Здесь эфирные масла определяются как вещества, которые получают согласно, по меньшей мере, одной процедуре, описанной в Европейской фармакопее, 8-е издание, приложение 8.0/2098.

Здесь растительные экстракты определяются как вещества, которые получают согласно, по меньшей мере, одной процедуре, описанной в Европейской фармакопее, 8-е издание, приложение 8.5/0765.

Все указанные соединения могут быть или природного, синтетического или биотехнологического происхождения.

Предпочтительно, летучее вещество или также смесь различных летучих веществ, содержащихся в ядре, представляет собой жидкость при температуре 20+5°С, благодаря чему гарантируется, что летучее вещество в ядре образует несплошной слой с, по меньшей мере, один материалом-носителем несплошного слоя. Кроме того, возможно, летучее вещество представляет собой сенсорно активное вещество, такое как активизирующее обонятельные рецепторы вещество, влияющее на запах, активизирующее вкусовые рецепторы вещество, влияющее на вкус, или вещество, влияющее как на запах, так и на вкус, подобное ароматическим веществам или ароматизаторам.

Возможно, летучее вещество представляет собой алифатическое соединение, сложный эфир, кислоту, спирт, альдегид, кетон или их производные, в частности терпен, такой как ациклические терпены, циклические терпены, монотерпены или сесквитерпены; в частности лактон, например, γ-окталактон, γ-ноналактон, γ-декалактон или γ-ундекалактон.

Летучее вещество также может представлять собой ароматическое соединение, в частности производное бензойной кислоты, производное фенола, производное фенилпропана или производное кумарина.

Частицы, которые в соответствии с дальнейшим развитием изобретения, имеют диаметр ядра от 50 мкм до 1000 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 300 мкм и еще более предпочтительно от 175 мкм до 225 мкм, достаточно малы для смешивания и равномерного распределения в жидких, пастообразных или также твердых продуктах, таких как порошки или гранулы. Следовательно, можно использовать только небольшие количества частиц в продуктах для достижения указанного эффекта, заключающегося в повышении степени улавливания летучих веществ из ядра предпочтительно более чем на 10%, более чем на 20%, более чем на 30% и более чем на 50%. Например, можно добавить частицу во вводимых количествах от 0,01 г до 7 кг на 1000 кг и/или 1000 л в профилактическое и/или лечебное средства для людей или животных, во вводимых количествах от 0,01 г до 10 кг на 1000 кг и/или 1000 л в ароматизирующие вещества для питания людей или животных или также добавить в количестве от 10 г до 10 кг на тонну в корм/сухие заменители молока и/или на 1000 л воды/молока в корм, заменители молока, а также в воду.

Стабильная и устойчивая частица в частности характризуется тем, что ядро содержит предпочтительно от 50 вес.% до 85 вес.% и еще более предпочтительно от 58 вес.% до 70 вес.% матричного материала в пересчете на общую массу ядра. Получением ядра, содержащего до 85 вес.% матричного материала, можно регулировать устойчивость и плотность ядра согласно соответствующему требованию и в то же время контролировать покрытие, полученное с использованием несплошного слоя. Чем больше матричного материала присутствует в ядре, тем меньше покрытие ядра несплошным слоем.

В частности приемлемые результаты можно получить, если, по меньшей мере, один матричный материал ядра выбирают из гидрогенизированных триглицеридов, предпочтительно растительных триглицеридов, таких как пальмовое масло, подсолнечное масло, кукурузное масло, рапсовое масло, арахисовое масло или соевое масло, или из восков, предпочтительно канделильского воска или карнаубского воска. Выбирая материал ядра из материалов, перечисленных выше, можно вводить летучее вещество в матричный материал и в то же время получить ядро, являющееся твердым или полутвердым, таким образом, что покрытие данного ядра материалом-носителем приведет к несплошному слою покрытия носителя.

Для получения более стабильного ядра предпочтительно до 20 вес.%, по меньшей мере, одного матричного материала заменить, по меньшей мере, одним текстуризатором, выбранным из группы полимеров, таких как белки, предпочтительно сывороточный белок, кукурузный белок, пшеничный белок, рапсовый белок и гороховый белок; полисахаридов, таких как целлюлоза, крахмалы и пектин; монтмориллонитов; стеаратов; сульфатов и силикатов, предпочтительно осажденного диоксида кремния. Посредством включения текстуризатора в ядро можно дополнительно повысить стабильность частицы как таковой и в то же время дополнительно увеличить удерживание летучего вещества в материале ядра частицы. Включением текстуризатора в ядро можно достигнуть в ядре более высокого количества летучих веществ до 40 вес.% и более.

Для получения несплошного слоя, способного повысить степень улавливания летучих веществ в ядре еще больше, в изобретении также раскрывается то, что материал-носитель несплошного слоя содержит, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество. При добавлении, по меньшей мере, одного гидрофобного вещества, которое предпочтительно является полутвердым или жидким при температуре смешивания гидрофобного вещества и материала-носителя, в материал-носитель можно получить материал несплошного слоя, который остается порошкообразным и похожим на материал ядра, не являясь идентичным ему. По этой причине предпочтительно, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество выбирают из эфирного масла или растительного экстракта, и то и другое предпочтительно получают из растения, выбранного из группы: орегано, тимьяна или мята, мята перечная, или из ингредиента, компонента или соединения эфирного масла или растительного экстракта, который также можно получить синтетическим или биотехнологическим методом производства, предпочтительно выбранного из группы монотерпенов, предпочтительно α-терпинена, линалоола, гераниола, ментола, цитронеллаля, карвона, ментона, сесквитерпенов, предпочтительно фарнезола, фарнезена, α-бисаболола и α-кариофиллена; и ароматических соединений предпочтительно карвакрола, тимола, циннамальдегида, анетола и эвгенола. Добавлением гидрофобного вещества в носитель можно вводить более высокие количества летучих веществ, таких как эфирные масла, в частицу целиком и в частности в несплошной слой, в результате чего можно получить частицы, имеющие избыточное количество летучего вещества. Во многих применениях, таких как пищевая или кормовая добавка, количество ароматизаторов будет иметь важное значение для получения функционального и вкусного продукта, и, следовательно, может быть целесообразным наличие несплошного слоя, содержащего также ароматизаторы.

Неожиданно было обнаружено, что прикрепление несплошного слоя к ядру не будет оказывать неблагоприятное воздействие, если носитель несплошного слоя содержит, по меньшей мере, 100 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, 150 вес.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 220 вес.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 вес.% гидрофобного вещества в пересчете на массу материала-носителя без учета данного, по меньшей мере, одного гидрофобного вещества. Достигнутый эффект заключается в том, что общее количество гидрофобных веществ в частицах увеличивается, что приводит к продукту, имеющему, например, более высокое содержание ароматизаторов, которые помогают, например, замаскировать неприятные на вкус вещества, содержащиеся в ядре или также в продукте, в который добавляются частицы.

Для получения частиц с более длительным сроком хранения по настоящему изобретению можно окружить частицу, по меньшей мере, одним сплошным слоем. Такой сплошной слой может иметь толщину не более 100 мкм, предпочтительно не более 50 мкм, более предпочтительно не более 20 мкм и наиболее предпочтительно не более 10 мкм, в результате чего получают частицы, которые достаточно малы для использования во многих применениях, например, в медицине, применения в кормах или пищевых продуктах или также в качестве веществ с антибактериальной эффективностью в чистящих и моющих композициях на основе жидкой и/или сухой эмульсии. Кроме того, сплошной слой может содержать, по меньшей мере, один материал покрытия и, необязательно, по меньшей мере, один активный компонент или также материал покрытия и ароматизатор.

Такой сплошной слой может состоять из любого материала, являющегося подходящим, и предпочтительно представляет собой гидрофобный слой, в котором материал покрытия предпочтительно выбирают из группы: гидрогенизированных растительных триглицеридов, предпочтительно пальмового масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, рапсового масла, арахисового масла и соевого масла; восков, предпочтительно канделильского воска или карнаубского воска; эфирных масел, предпочтительно монотерпенов, предпочтительно лимонена, α-терпинена, линалоола, гераниола, ментола, цитронеллаля, карвона и ментона, сесквитерпенов, предпочтительно фарнезола, фарнезена, α-бисаболола и α-кариофиллена; и ароматических соединений предпочтительно карвакрола, тимола, циннамальдегида, анетола и эвгенола. Таким образом, можно получить частицы, имеющие гидрофобную поверхность, которую предпочтительно можно использовать в гидрофобных средах. Например, гидрофобное покрытие может придавать определенную степень устойчивости к растворению в водной среде и приводить к получению продукта, который будет защищен при прохождении через верхний отдел желудочно-кишечного тракта, такой как желудок моногастричных животных или рубец жвачных животных.

Таким же образом можно получить частицы, имеющие покрытие, состоящее из гидрофильного сплошного слоя, в котором материал покрытия предпочтительно выбирают из группы биополимеров, предпочтительно углеводов, таких как крахмал или циклодекстрин, и полиэтиленгликоля; гидроколлоидов, предпочтительно каррагинана, альгинатов и аравийской камеди; пшеничной клейковины; солей предпочтительно хлоридов, нитратов, фосфатов и сульфатов, более предпочтительно сульфата натрия и сульфата аммония. Такие частицы могут быть использованы в частности в гидрофильной среде и демонстрируют длительное время хранения. Гидрофильное покрытие может придавать устойчивость при кондиционировании паром и гранулировании в тех случаях, когда такие частицы включают в корм для животных.

Изобретение также относится к способу получения частицы, содержащей, по меньшей мере, летучее вещество, включающему стадии:

(i) образования расплава, по меньшей мере, одного матричного материала, при этом матричный материал выбирают из группы, состоящей из жиров, гидрогенизированных триглицеридов и восков, которые являются твердыми или полутвердыми при 20°С и 1 атмосфере, где, по меньшей мере, одно летучее вещество, содержащееся в ядре, имеет давление паров при 125°С от 10 мм рт. ст. до 200 мм рт. ст.,

(ii) образования расплавленной смеси, содержащей эмульсию, дисперсию, раствор или суспензию, по меньшей мере, одного летучего вещества в расплаве, посредством введения его в расплав,

(iii) образования отдельных ядер из расплавленной смеси, при этом ядра содержат от 30 вес.% до 97 вес.% матричного материала в пересчете на общую массу ядра,

(iv) охлаждения отдельных ядер,

(v) смешивания ядер, по меньшей мере, с одним материалом-носителем, необязательно, содержащим, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, в результате чего образуется первый несплошной слой, при этом материал-носитель представляет собой неорганический материал, имеющий пористую структуру и D₅₀ от 1 до 300 мкм, где ядро имеет среднее значение площади покрытия поверхности несплошным слоем от 1% до 50%,

(vi) необязательно, окружения частицы, по меньшей мере, одним сплошным слоем и/или дополнительным несплошным слоем(-ями),

в результате чего присутствие первого несплошного слоя увеличивает улавливание летучего вещества в ядре во время гранулирования или псевдоожижения частицы.

С помощью такого способа можно получить очень мелкие частицы, содержащие в своем ядре, по меньшей мере, одно летучее вещество. Испарение этого летучего вещества из ядра предотвращается прикреплением к поверхности ядра несплошного слоя, содержащего, по меньшей мере, один матричный материал. Стадии способа получения такой частицы очень просты, и для приготовления частицы не требуются дорогостоящие и сложные устройства. Однако с помощью данного способа можно получить частицу, которая демонстрирует преимущества, описанные выше.

Особенно хорошие результаты можно получить, если ядро получают методом инкапсулирования в матрицу, предпочтительно посредством распылительного охлаждения. Подходящие методы распылительного охлаждения подробно описаны в Gouin, S. (2004) Microencapsulation: industrial appraisal of existing technologies and trends. Trends Food Sci. Technol. 15, 330-347 и международной заявке WO 99/61145 «Способ и устройство для формирования матрицы инкапсулированного продукта». Используя такой метод можно получить ядра, содержащие до 50 вес.% летучего вещества, и полученные ядра можно подвергать дальнейшей обработке, в частности покрытию несплошным слоем без какого-либо существенного изменения его температуры.

Для получения несплошного слоя, покрывающего не более 50%, в частности не более 25% и предпочтительно не более 15% поверхности ядра, способ можно осуществлять таким образом, что материал ядра смешивают встряхиванием, медленным перемешиванием или циркуляцией в порционном контейнере при температуре 20°С±5°С с материалом-носителем. При таком способе возможно образование жидких мостиков между летучим веществом, содержащимся в ядре, и материалом-носителем, содержащимся в несплошном слое. Несмотря на то, что никакой химической связи не существует между ядром и несплошным слоем, несплошной слой нельзя легко отделиться от ядра после его образования на нем. Следовательно, настоящий способ является дешевым и в то же время очень эффективным для получения частиц по настоящему изобретению.

Для достижения дополнительной защиты ядра, включающего и/или содержащего летучее вещество, сплошной слой наносят подходящим методом нанесения покрытия, предпочтительно нанесение покрытия в псевдоожиженном слое на частицу, содержащую ядро и несплошной слой. Подходящие методы нанесения покрытий в псевдоожиженном слое подробно описаны в Nienow, A.W. (1995) Fluidised bed granulation and coating: applications to materials, agriculture and biotechnology. Chem. Eng. Comm. 139, 233-253 или международной заявке WO 03/033125 «Способ получения или нанесения покрытия на гранулы, устройство для осуществления способа и получаемые им гранулы».

Следует отметить, что используемые здесь формы единственного числа включает ссылки на множественное число и наоборот, если контекстом явно не указано иное. Так, например, ссылка на «частицу» или «способ» включает одну или более таких частиц или способов, соответственно, а ссылка на «способ» включает эквивалентные стадии и способы, известные специалистам в данной области, которые могут быть модифицированы или заменены. Аналогично, например, ссылка на «частицы», «способы» или «летучие вещества» включает соответственно «частицу», «способ» или «летучее вещество».

Если не указано иное, термин «по меньшей мере», предшествующий группе элементов, следует понимать как относящийся к каждому элементу в группе. Специалисты в данной области осознают или смогут установить с применением не более, чем обычных экспериментов, множество эквивалентов конкретным вариантам осуществления изобретения, описанного здесь. Такие эквиваленты предназначены для охвата настоящим изобретением.

Термин «и/или» везде, где он используется здесь, включает значение «и», «или» и «все или любая другая комбинация элементов, связанных указанным термином». Например, A, B и/или C означают A, B, C, A+B, A+C, B+C и A+B+C.

Термин «около» или «приблизительно», используемый здесь, означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% данного значения или диапазона. Он включает также конкретное число, например, около 20 включает 20.

Термин «более чем» включает конкретное число. Например, более 20 означает ≥20.

По всему данному описанию и формуле изобретения или пунктам, если контекст не требует иного, слово «содержать» и варианты, такие как «содержит» и «содержащий», будут пониматься как подразумевающие включение указанного целого числа (или стадии) или группы целых чисел (или стадий). Оно не исключает любое другое целое число (или стадию) или группу целых чисел (или стадий). При использовании здесь термин «содержащий» может быть заменен на «содержащий в своем составе», «состоящий из», «включающий», «имеющий» или «содержащий в себе». При использовании здесь термин «состоящий из» исключает любое целое число или стадию, не указанные в формуле изобретения/пункте. В каждом случае здесь любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух других терминов.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретной методологией, протоколами, материалом, реагентами и веществами и так далее, описанными здесь. Терминология, применяемая здесь, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения/пунктами.

Все публикации и патенты, приведенные по всему тексту данного описания (в том числе все патенты, заявки на патенты, научные публикации, спецификации производителя, инструкции и так далее), или выше или ниже, включены здесь посредством ссылки во всей их полноте. Ничто здесь не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не имеет права предшествовать такому раскрытию на основании предшествующего изобретения. В тех случаях, когда материал, включенный посредством ссылки, противоречит или не соответствует данному описанию, в описании заменяется любой такой материал.

Для дальнейшего разъяснения частиц, а также способа их получения изобретение описано ниже с помощью фигур и примеров.

При этом:

Фиг.1, состоящая из фиг.1А и фиг.1В, где

На фиг.1А показано поперечное сечение частицы, полученной в примере 1а, имеющей ядро (А) и несплошной слой (В).

На фиг.1В показано поперечное сечение частицы, полученной в примере 1b, имеющей ядро (А) и несплошной слой (В).

Фиг.2, состоящая из фиг.2А и фиг.2В, где

На фиг.2а показано поперечное сечение частицы, полученной в примере 1а. Диаметр ядра и длина определенных частиц материала-носителя приведены в дюймах.

На фиг.2В показано поперечное сечение частицы, полученной в примере 1b. Диаметр ядра и длина определенных частиц материала-носителя приведены в дюймах.

На фиг.3 показано поперечное сечение частицы, имеющей ядро (А) и несплошной слой (В), который окружен сплошным слоем (С).

ПРИМЕР 1.

В примере 1a-c) получение частиц, состоящих из ядра, содержащего летучее вещество, и несплошного слоя, описано в лабораторном масштабе.

ПРИМЕР 1а

1) Образование ядра

i) Образование расплава матричного материала

Гидрогенизированное подсолнечное масло (HSO) (CAS №: 69002-71-1; ADM Sio; VGB5ST; MP: 33-70°C; белые хлопья при 20°C) расплавляли в сосуде из нержавеющей стали при температуре плавления 85°С. 600 г HSO выливали в стеклянную бутылку вместимостью 2 л. Стеклянную бутылку помещали на магнитную мешалку и температуру поддерживали на уровне 85°С. При перемешивании 100 г текстуризатора (гидрофобный осажденный силикат; Sipernat^®D17; CAS-№: 68611-44-9; D₅₀=10 мкм) смешивали с расплавленным HSO.

ii) Введение летучего вещества в расплав

Как только гидрофобный осажденный силикат был полностью растворен, добавляли 300 г смеси летучих веществ (1), состоящей из 44 вес.% синтетического карвакрола (CAS №: 499-75-2), 47 вес.% тминного масла (CAS №: 8000-42-8) и 9 вес.% масла орегано (CAS №: 862374-92-3). Это добавление снизило температуру расплава до приблизительно 60°С. Таким образом, конечный расплав содержит 60 вес.% гидрогенизированного подсолнечного масла (CAS No: 69002-71-1), 10 вес.% текстуризатора (CAS No: 68611-44-9) и 30 вес.% летучих веществ.

iii) Формирование отдельных ядер из расплавленной смеси

Смесь повторно нагревали до 80°C и прокачивали через шланг к соединению с возможностью распыления жидкости вращающегося диска (поток жидкости: 5,7 л/ч). Распыляемая жидкость определяется как расплавляемая смесь, образующая ядро. Вращающийся диск представляет собой горизонтально распложенный диск с мелкими канавками на поверхности. Жидкий материал (например, расплав), протекающий по поверхности ротационного вращающегося диска, образует мелкие капли, покидая его края. Вращение вращающегося диска (3275 об/мин) заставляло смесь материалов покинуть диск в виде мелких капелек. Вращающийся диск смонтирован внутри грануляционной колонки, которая представляет собой пространство (ДхШхВ; 90х70х200 см), в котором установлен вращающийся диск.

iv) Охлаждение отдельных ядер

Охлаждение осуществляли выдерживанием грануляционной колонки на максимум 30°C, температуре, при которой капли расплава автоматически затвердевают. Когда капли достигали дна грануляционной колонки, капли затвердевали, и образовывался порошок (D₅₀=приблизительно 200 мкм). Далее этот порошок называется ядром.

2) Образование несплошного слоя

Осажденный силикат (Sipernat^®22S; CAS №: 112926-00-8; D₅₀=13,5 мкм; удельная поверхность=190 м²/г) использовали в качестве материала-носителя для несплошного слоя.

3) Нанесение несплошного слоя на ядро

Продукт со стадии 1) (1000 г) загружали в смесительную камеру смесительного устройства (кухонный аппарат). Во время перемешивания при самой низкой интенсивности (40 об/мин) к ядру примешивали 37,5 г материала-носителя со стадии 2) до тех пор, пока все видимые комочки не были измельчены и смесь материалов не была гомогенизирована.

ПРИМЕР 1b

1) Образование ядра: смотрите стадию 1) из примера 1a

2) Образование несплошного слоя

37,5 г осажденного силиката (Sipernat^®22S; CAS №: 112926-00-8; D₅₀=13,5 мкм; удельная поверхность=190 м²/г) отмеряли в смесительную камеру кухонного аппарата. При перемешивании 75 г гидрофобного вещества, представляющего собой мятное масло (CAS №: 90063-97-1), пипеткой наносили на силикат. Материалы смешивали с использованием перемешивающего устройства при 40 об/мин на кухонном аппарате при самой низкой интенсивности до тех пор, пока не исчезали влажные комочки или свободное гидрофобное вещество. Далее осажденный силикат, который содержит, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, например, эфирное масло, называется наполненный несплошной слой.

3)Нанесение наполненного несплошного слоя на ядро

Продукт со стадии 1) (1000 г) загружали в смесительную камеру кухонного аппарата. Во время перемешивания при самой низкой интенсивности наполненный несплошной слой со стадии 2) (112,5 г) примешивали к ядру до тех пор, пока все видимые комочки не были измельчены и смесь материалов не была гомогенизирована.

ПРИМЕР 1с

1) Образование ядра: смотрите стадию 1) из примера 1a

2) Образование несплошного слоя

37,5 г осажденного силиката (Sipernat^®22S; CAS №: 112926-00-8; D₅₀=13,5 мкм; удельная поверхность=190 м²/г) отмеряли в смесительную камеру кухонного аппарата. 37,5 г гидрофобного вещества, представляющего собой кристаллический ментол (CAS №: 2216-51-5), отмеряли в аналитический стакан и расплавляли при умеренной температуре (40-45°C). Горлышко аналитического стакана покрывали алюминиевой фольгой для предотвращения испарения ментола. Во время перемешивания при самой низкой интенсивности расплавленный ментол выливали и смешивали с осажденным силикатом до тех пор, пока не исчезали влажные комочки или свободный ментол.

3)Нанесение наполненного несплошного слоя на ядро

Продукт со стадии 1) (1000 г) загружали в смесительную камеру кухонного аппарата. Во время перемешивания при самой низкой интенсивности наполненный несплошной слой со стадии 2) (75 г) примешивали к ядру до тех пор, пока все видимые комочки не были измельчены, и смесь материалов не была гомогенизирована.

В дополнение к стадии 3) в примере 1a-c производили исследование с использованием сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) для установления, является ли структура ядра, окруженного несплошным слоем, практически достижимой (фиг. 1A и 1B).

Альтернативно, для смеси летучих веществ (1), описанной в примере 1а, можно также использовать в качестве примера в пределах объема изобретения следующие смеси летучих веществ:

(2): 30 вес.% апельсинового эфирного масла; 70 вес.% анисового эфирного масла,

(3): 13 вес.% масла орегано; 58 вес.% тимьянового масла; 29 вес.% тминного масла,

(4): 51 вес.% масла мяты перечной; 10 вес.% майоранового масла; 16 вес.% гвоздичного масла; 23 вес.% бадьянового масла,

(5): 67 вес.% мятного масла; 2 вес.% винтергренового масла; 22 вес.% L-карвона; 9 вес.% метилсалицилата,

(6): 100 вес.% масла орегано,

(7): 45 вес.% масла коры коричного дерева; 9 вес.% транс-циннамальдегида; 18 вес.% гвоздичного масла; 6 вес.% эвгенола; 2 вес.% β-кариофиллена; 20 вес.% апельсинового масла,

(8): 17 вес.% карвакрола; 78 вес.% тимола; 5 вес.% D-карвона,

(9): 17 вес.% чесночного масла; 80 вес.% фенхелевого масла; 3 вес.% транс-анетола,

(10): 41 вес.% мятного масла; 34 вес.% гвоздичного масла; 25 вес.% тимола,

(11): 100 вес.% карвакрола.

ПРИМЕР 2

Структуру частиц, включающих ядро и несплошной слой, исследовали с использованием СЭМ. В связи с этим частицы распределяли по полимерной пленке (толщиной около 0,5 мм) и заливали расплавленной эпоксидной смолой. Когда смола затвердела, полимерную пленку покрывали частицами, а смолу закрепляли зажимом и помещали в центр целого цилиндра (d=приблизительно 2,5 см, h=приблизительно 1 см). Цилиндр снова полностью заполняли расплавленной эпоксидной смолой. Как только смола затвердела, ее снимали с цилиндра и закрепляли в шлифовальном станке. Образец измельчали до уровня, при котором частицы были нарезаны ломтиками. Сечение отдельных частиц анализировали с использованием СЭМ (Zeiss; Supra 35; Smart SEM V05.04). Это показало, что все частицы, описанные в примере 1, имеют несплошной слой на поверхности ядра, как представлено в качестве примера на фиг.1А и 1В.

ПРИМЕР 3

На основе анализа, описанного в примере 2, можно рассчитать среднее значение площади покрытия поверхности ядер несплошным слоем. В связи с этим анализировали от 10 до 20 частиц каждого образца/партии. Длину окружности каждого ядра рассчитывали посредством измерения его диаметра и применения формулы U=π×d, где U - длина окружность, π - число пи, а d - диаметр ядра. Измеряли длину всех частиц материала-носителя несплошного слоя (l_1,2,3,...n), которые прикреплены к ядру (смотрите фиг. 2А и 2В). Длина частиц материала-носителя определяется как длина линия соприкосновения между частицами материала-носителя и ядром. Площадь покрытия поверхности в процентах одного ядра (площадь покрытия ядра CC) несплошным слоем рассчитывалась по формуле:

Среднее значение площади покрытия поверхности ядер несплошным слоем определяли измерением СС от 10 до 20 частиц одного образца и вычислением среднего значения.

В качестве примера показан расчет площадь покрытия ядра для частицы, представленной на фиг.2А:

d₁=118,72 мкм и l₁=2,19 мкм, l₂=3,53 мкм, l₃=2,36 мкм, l₄=6,45 мкм и l₅=5,92 мкм.

U=π×d; U=π×118,72 мкм=372,97 мкм

СУММА(l_1,2,3,...n)=2,19 мкм+3,53 мкм+2,36 мкм+6,45 мкм+5,92 мкм=20,45 мкм

ПРИМЕР 4

Ядра получали, как описано в примере 1а (в партиях 5-7 весовые проценты изменяли в соответствии с таблицей 1. Несплошной слой на партии 1, 5 и 6 наносили, как описано в примере 1а, а на все другие партии, как описано в примере 1b, при этом в количествах, указанных в таблице 1. Все партии анализировали с использованием СЭМ методом, описанным в примере 2, и среднее значение площади покрытия поверхности каждого образца рассчитывали согласно примеру 3. Результаты показали, что среднее значение площади покрытия ядра образца увеличивается с увеличением количества осажденного силиката, введенного с гидрофобным веществом.

Таблица 1.

Состав частиц и среднее значение площади покрытия ядра несплошным слоем

Партия №	Ядро	Несплошной слой	Среднее значение площади покрытия ядра [%]
Матричный материал (HSO) [вес.%]	Текстуризатор [вес.%]	Смесь летучих веществ (1) [вес.%]	Материал-носитель [вес.%]	Гидрофобное вещество [вес.%]
1	57,83	9,64	28,91	3,62	-	9,9
2	61,55	4,73	28,40	1,77	3,55	5,9
3	52,13	10,79	26,97	3,37	6,74	9,8
4	53,07	4,08	24,49	6,12	12,24	10,4
5	95,29	-	2,94	1,77	-	1,3
6	32,86	14,08	46,94	6,12	-	23,7
7	44,90	4,08	32,66	6,12	12,24	20,8

ПРИМЕР 5

Частицы в составе из примера 4 подвергали псевдоожижению в течение 20 минут. В связи с этим 150 г каждой партии помещали в технологическую камеру лабораторной установки псевдоожиженного слоя (DMR, WFP-Mini), и материал подвергали псевдоожижению при температуре технологического воздуха 27°C и потоке воздуха 10-15 м³/ч (в зависимости от псевдоожижения ядер) и температуре продукта около 28°С. В качестве отрицательного контроля ядра с идентичным составом ядра, но в отсутствии несплошного защитного слоя, подвергали псевдоожижению в тех же условиях. Таким образом, 1 контроль требовался для партий 1-4 и 1 контроль для каждой из партий 5-7. Анализировали степень улавливания четырех летучих соединений, присутствующих в смеси летучих веществ (1) (смотрите таблицу 2).

После псевдоожижения в течение 20 минут отбирали несколько граммов образца, и материал анализировали на содержание в нем остаточных летучих веществ посредством газовой хроматографии (ГХ). В связи с этим взвешивали 0,10-0,11 г псевдоожиженных частиц в пластиковой пробирке вместимостью 2 мл. Точный вес образца определяли с использованием аналитических весов (точностью 0,0001 г) и фиксировали. 1,5 мл этилацетата (EtOAc) добавляли в частицы и закрывали пластиковые пробирки. Материал встряхивали в течение 10 минут и затем центрифугировали в течение десяти минут при 12500 об/мин. Супернатант собирали в пластиковую пробирку вместимостью 15 мл. Для выделения всего летучего материала из частиц эту стадию экстракции с использованием EtOAc проводили три раза, а супернатанты собирали вместе в одну пластиковую пробирку. Дополнительно добавляли 100 мкл внутреннего стандарта (дициклогексилметанол, CAS №: 4453-82-1, приблизительно 0,5 г/л) и объем в пластиковой пробирке доводили до 5 мл с использованием EtOAc.

Для количественного измерения содержания летучих веществ после псевдоожижения в течение 20 минут летучих веществ использовали газовый хроматограф Shimadzu, оборудованный SSL инжектором и FID детектором (Shimadzu GC-2010 plus). Вставка была прямой со стекловатой сверху, в инжекторе поддерживалась температура на уровне 250°C. Вводимый объем составлял 1 мкл при коэффициенте разделения 10. Газ-носитель представлял собой гелий (AlphaGaz 1, чистота 99,999%), а расход газа составлял 1,6 мл в режиме постоянного потока. Разделительная колонка представляла собой полярную колонку типа WAX длиной 30 м, внутренним диаметром 0,25 мм и толщиной пленки 0,25 мкм (Zebron ZB-WAXplus, Phenomenex). Программа термостата начиналась с 60°C в течение 1 мин и линейно изменялась с 5°C/мин до 90°C, 7°C/мин до 200°C, 30°C/мин до 260°C, которая затем выдерживалась в течение 7 мин. Частота ввода проб в FID детектор составляла 20 Гц, поток водорода составлял 40 мл/мин, нулевой поток воздуха 400 мл/мин, а поток подпиточного газа (He) составлял 30 мл/мин, и поддерживался при 280°C. В связи с этим 1 мл описанного выше раствора заливали во флакон для ГХ. Флакон закрывали, используя соответствующую навинчивающуюся крышку, и помещали в лоток автодозатора. Анализ начинали с использованием программного обеспечения Labsolution. Анализ данных проводили с использованием программы количественного анализа MassHunter.

Содержание летучих веществ в каждом продукте после псевдоожижения в течение 20 минут (VSC_20мин) сравнивали с содержанием летучих веществ в исходном образце (VSC_исход), который не подвергали псевдоожижению. Улавливание рассчитывали по следующей формуле:

например если:

VSC_исход=8,3 мг/г и VSC_20мин=8,0 мг/г

Улавливание составляет:

Таблица 2.

Улавливание летучих веществ через 20 минут [%]

Партия №	Линалоол	Карвон	Тимол	Карвакрол
1-4 - контроль	75	82	81	83
1	97	100	100	100
2	100	100	100	100
3	100	96	100	100
4	95	91	89	94
5 – контроль	74	75	77	79
5	95	90	95	94
6 – контроль	73	77	80	79
6	99	96	100	99
7 – контроль	71	80	78	79
7	97	98	100	100

ПРИМЕР 6

Получали пять партий частиц, состоящих из ядра, содержащего летучее вещество, и несплошного слоя. Все ядра получали согласно примеру 1а, однако количество текстуризатора и HSO изменяли в соответствии с таблицей 3.

Таблица 3.

Состав ядра

Партия №	Летучее вещество в ядре [вес.%]	Матричный материал (HSO) [вес.%]	Текстуризатор [вес.%]
1	30	58	12
2	30	65	5
3	30	68	2
4	30	69	1
5	30	70	-

Ядра обеспечивали несплошным слоем согласно примеру 1b. Все партии подвергали псевдоожижению в течение 20 минут в тех же условиях, как описано в примере 5, и степени улавливания летучего вещества в ядре определяли посредством ГХ, как описано в примере 5. Параллельно ядра с такими же составами, как приведено в таблице 3, без несплошного слоя, защищающего летучие вещества в ядре, подвергали псевдоожижению и использовали в качестве партий отрицательного контроля. В таблице 4 приведены значения улавливания отдельных соединений летучих веществ.

Таблица 4.

Улавливание летучих веществ [%]

Партия №	Линалоол	Карвон	Тимол	Карвакрол
1 - контроль	70	69	78	81
1	100	100	98	100
2 – контроль	72	78	72	82
2	100	100	100	100
3 – контроль	71	78	77	85
3	100	100	100	100
4 – контроль	78	75	79	84
4	100	100	100	100
5 – контроль	77	78	82	87
5	92	98	100	95

ПРИМЕР 7

Получали частицы, состоящие из ядра и несплошного слоя. Все ядра получали согласно примеру 1а, однако с использованием различных матричных материалов (смотрите партию 2-3 в таблице 5). Для оценивания, зависит ли защитный эффект несплошного слоя от вида матричного материала, использовали гидрогенизированное рапсовое масло (CAS №: 84681-71-0, ADM Sio; VGB6; MP: 68 - 74°C; белые хлопья при 20°C) и гидрогенизированное соевое масло (CAS №: 8016-70-4, ADM Sio; VGB4; MP: 68 - 71°C; белые хлопья при 20°C).

Таблица 5.

Состав ядра в вес.%

Партия №	Летучее вещество	Матричный материал	Текстуризатор
1	30	60 Гидрогенизированное подсолнечное масло (HSO)	10
2	30	60 Гидрогенизированное рапсовое масло	10
3	30	60 Гидрогенизированное соевое масло	10

Ядра обеспечивали несплошным слоем согласно характеристикам, описанным в примере 1b. Все партии подвергали псевдоожижению в тех же условиях, как описано в примере 5, и улавливание летучего вещества ядра определяли посредством ГХ, как описано в примере 5. В таблице 6 приведено улавливание определенных отдельных соединений из смеси летучих веществ.

Таблица 6.

Улавливание летучих веществ [%]

Партия №	Линалоол	Карвон	Тимол	Карвакрол
1	100	96	100	100
2	91	98	100	98
3	88	98	96	94

ПРИМЕР 8

Получали четыре партии частиц, состоящих из ядра, содержащего летучее вещество, и несплошного слоя. Все ядра получали согласно примеру 1b и обеспечивали несплошным слоем согласно характеристикам, описанным в примере 1b. Для определения, влияет ли концентрация вещества ядра на заявляемый защитный эффект, в каждой партии использовали другую концентрацию летучего вещества ядра. Составы разных ядер приведены в таблице 7.

Таблица 7.

Состав ядра в вес.%

Партия №	Летучее вещество в ядре [вес.%]	Матричный материал (HSO) [вес.%]	Текстуризатор [вес.%]
1	5	85	10
2	10	80	10
3	20	70	10
4	40	50	10

Все четыре партии подвергали псевдоожижению в течение 20 минут в тех же условиях, как описаны в примере 5, и улавливание летучего вещества ядра определяли посредством ГХ, как описано в примере 5. В таблице 8 приведено улавливание определенных отдельных соединений из смеси летучих веществ. Защитный эффект несплошного слоя увеличивается с увеличением концентрации летучего вещества в ядре.

Таблица 8.

Улавливание летучих веществ [%]

Партия №	Линалоол	Карвон	Тимол	Карвакрол
1 - контроль	65	71	83	88
1	92	88	100	98
2 – контроль	68	75	81	85
2	95	89	100	100
3 – контроль	61	69	80	82
3	100	100	100	100
4 – контроль	69	74	78	87
4	100	100	100	100

ПРИМЕР 9. ЛЕТУЧЕСТЬ ЛЕТУЧИХ ВЕЩЕСТВ ЯДРА

Ядра и несплошные слои к ним получали, как описано для партий 1–4 и контролей 1-4 в примере 4. Все партии подвергали псевдоожижению в течение 20 минут в тех же условиях, как описано в примере 5, и улавливание летучего вещества ядра определяли посредством ГХ, как описано в примере 5.

Значения улавливания 13 определенных соединений с давлением паров от 11,3 мм рт. ст. до 185,8 мм рт. ст. при 125°C были проанализированы и приведены в таблице 9.

Сравнение контроля с партией 1 показывает, что нанесение (ненаполненного) носителя в качестве несплошного слоя уже оказывает защитный эффект на летучие вещества, присутствующие в ядре. Партии 2-4 показывают, что наполненный материал-носитель обладает еще лучшей защитой в отношении летучего вещества, введенного в ядро.

Таблица 9.

Улавливание летучих веществ [%]

	Улавливание летучих веществ после псевдоожижения в течение 20 минут [%]	Расчетное давление паров [мм рт.ст. при 125°C]
Контроль	Партия 1	Партия 2	Партия 3	Партия 4
D-Лимонен	5	11	16	16	24	185,8028
γ-Терпинен	0	6	9	12	17	156,6294
п-Цимол	1	6	12	12	23	170,1698
Камфора	66	83	89	97	90	67,8680
Линалоол	52	88	87	100	88	^a73,1145
Терпинен-4-ол	61	78	87	98	98
α-Терпинеол	55	88	89	100	96	36,7883
β-Кариофиллен	55	74	93	96	87
D-Карвон	66	80	85	100	94	^a29,0791
α-Кариофиллен	50	71	76	90	90
Эвгенол	81	87	99	99	98	11,2903
Тимол	81	89	98	98	93	19,2101
Карвакрол	99	98	100	100	100	16,2002

Давления паров рассчитывали с использованием уравнения Антуана, которое описывает связь между давлением паров и температурой для чистых веществ.

Уравнение Антуана:

Где:

р - давление паров компонента, мм рт. ст.

Т - температура, °С

A, B, C - константы Антуана для конкретного компонента.

например: расчет давления паров D-лимонена при 125°С с

A=7,06744; B=1691,1486; C=227,441.

Константы Антуана можно получить из различных литературных источников. Предпочтительно их получать из Yaws, C.L. & Satyro, M.A., Chapter 1 – Vapor Pressure – Organic Compounds, in The Yaws Handbook of Vapor Pressure (Second Edition) Antoine Coefficients, Elsevier B.V. (2015) pp 1-314. ISBN: 978-0-12-802999-2. Альтернативным источником может быть Dykyj, J., Svoboda, J., Wilhoit, R.C., Frenkel, M. & Hall, K.R., Chapter 2 Organic Compounds, C1 to C57 Part 2, in Vapor Pressure and Antoine Constants for Oxygen Containing Organic Compounds, Springer Materials (2000) pp 111-205. ISBN: 978-3-540-49810-0 (a), из которого были получены константы для расчета давления паров линалоола и карвона (смотрите таблицу 9). Для всех других веществ были использованы константы из Yaws & Satyro.

В случае если различные расчеты давления паров приводят к противоречивым результатам, то здесь предпочтительно, чтобы давление паров, по меньшей мере, одного летучего вещества находилось в диапазоне от давления паров D-лимонена до давления паров эвгенола, предпочтительно в диапазоне от давление паров линалоола до давления паров D-карвона.

ПРИМЕР 10. СПЛОШНОЙ СЛОЙ

Получали частицы, состоящие из ядра, содержащего летучее вещество, а также несплошного слоя и сплошного слоя покрытия.

1) Образование ядра: смотрите 1) из примера 1а

2) Образование несплошного слоя: смотрите 2) из примера 1b.

3) Нанесение несплошного слоя на ядро: смотрите 3) из примера 1b.

4) Окружение частицы, состоящей из ядра, содержащего летучее вещество, и несплошного слоя, сплошным слоем.

4а)

200 г частиц, состоящих из ядра, содержащего летучее вещество, и несплошного слоя (смотрите пример 1b, стадия 2)), помещали в технологическую камеру лабораторной установки псевдоожиженного слоя (DMR, WFP-Mini). Частицы подвергали псевдоожижению при объеме потока воздуха 10 м³/ч. Температуру воздуха на входе слегка повышали нагреванием до 25°C. Температура продукта составляла 29°C в течение всего процесса. После псевдоожижения в течение 5 минут начинали процесс нанесения покрытия, в связи с этим распыляющую форсунку использовали в нижнем положении распыления (давление распыляемого воздуха: 1 бар; воздух для очистки форсунки 0,3 бар). В качестве материала сплошного слоя использовали чистое гидрогенизированное подсолнечное масло (CAS №: 68002-71-1) (70 г). Материал сплошного слоя засасывался без контроля скорости распыления.

4b)

325 г частиц, состоящих из ядра, содержащего летучее вещество, и несплошного слоя (смотрите пример 1c, стадия 2)), помещали в технологическую камеру лабораторной установки псевдоожиженного слоя (DMR, WFP-Mini). Частицы подвергали псевдоожижению при объеме потока воздуха 10 м³/ч. Температуру воздуха на входе не повышали нагреванием. Температура продукта составляла около 23°C в течение всего процесса. После псевдоожижения в течение 5 минут начинали процесс нанесения покрытия, в связи с этим распыляющую форсунку использовали в нижнем положении распыления (давление распыляемого воздуха: 0,5 бар; воздух для очистки форсунки 0,2 бар). Материал сплошного слоя получали смешиванием материала покрытия (гидрогенизированного подсолнечного масла (CAS №: 68002-71-1, 116,82 г) с активным компонентом (кристаллическим ментолом (CAS №: 2216-51-5, 11,2 5 г). Материал сплошного слоя закачивали в систему. В связи с этим перистальтический насос (Watson Marlow 323) устанавливали на значение 12. После окончания добавления материала сплошного слоя продукт подвергали псевдоожижению без нанесения покрытия в течение еще 3 минут.

Контроль)

Параллельно ядра, полученные, как описано в примере 1а (ядра в отсутствии несплошного слоя), окружали сплошным слоем. В связи с этим 200 г ядер помещали в технологическую камеру лабораторной установки псевдоожиженного слоя (DMR, WFP-Mini). Частицы могли быть подвергнуты псевдоожижению при объеме потока воздуха 15 м³/ч. Температуру воздуха на входе слегка повышали нагреванием до 25°C. Температура продукта составляла 29°C в течение всего процесса. После псевдоожижения в течение 5 минут начинали процесс нанесения покрытия, в связи с этим распыляющую форсунку использовали в нижнем положении распыления (давление распыляемого воздуха: 1 бар; воздух для очистки форсунки 0,3 бар). В качестве материала сплошного слоя использовали чистое гидрогенизированное подсолнечное масло (CAS №: 68002-71-1) (70 г). Материал сплошного слоя засасывался без контроля скорости распыления.

Анализ ГХ проводили, как описано в примере 5, и выявили степень улавливания определенных летучих веществ, по меньшей мере, 80%.

Таблица 10.

Улавливание летучих веществ [%]

Партия №	Линалоол	Карвон	Тимол	Карвакрол
Контроль	66	78	83	82
4a	82	91	92	100
4b	80	93	92	96

ПРИМЕР 11

Ядра получали с применением того же процесса, который описан в примере 1а, однако с другой смесью летучих веществ, состоящей из 10 вес.% синтетического карвакрола (CAS №: 499-75-2), 19 вес.% синтетического тимола (CAS №: 89-83-8), 68 вес.% синтетического D-карвона (CAS №: 2244-16-8) и 3,0 вес.% синтетического метилсалицилата (CAS №: 119-36-8). Расчетное давление паров метилсалицилата в соответствии с примером 9 составляет 31,7730 мм рт.ст. при 125°C.

D₅₀ ядер составлял 540 мкм. D₅₀ определяется как размер частиц, ниже которого находится 50% частиц образца. Ядра обеспечивали несплошным слоем, содержащим 100 вес.% кристаллического ментола, как описано в примере 1с. Частицы окружали сплошным слоем, как описано в примере 10-4a.

В качестве контроля получали ядра с D₅₀ 200 мкм. Процесс был таким же, как описано в примере 1а. Ядра также обеспечивали несплошным слоем, содержащим 100 вес.% кристаллического ментола, как описано в примере 1с, и дополнительно окружали сплошным слоем, как описано в примере 10-4а.

Результаты, представленные в таблице 11, показывают, что даже при использовании более крупных ядер и различных смесей эфирных масел, введенных в ядро, максимальная потеря летучих веществ в ядре составляет 11%.

Таблица 11.

Улавливание летучих веществ [%]

D₅₀ ядра [мкм]	Карвон	Метилсалицилат	Тимол	Карвакрол
200	100	91	94	100
540	100	89	93	100

ПРИМЕР 12

Частицы, состоящие из ядра, содержащего летучее вещество и несплошного слоя, получали согласно примеру 1b, однако для несплошного слоя использовали разные материалы-носители. Ядра разделяли на различные партии. Каждую партию обеспечивали несплошным слоем, состоящим из различных материалов-носителей (смотрите партии 1-8, таблица 12). Каждый материал-носитель наполняли максимальным количеством гидрофобного вещества. В этом случае «максимальное количество» определяется как максимальная концентрация гидрофобного вещества, которым можно наполнить материал-носитель без образования влажных липких комочков. Разница между различными материалами-носителями заключается в их среднем размере частиц (D₅₀). При использовании всех испытанных материалов-носителей улавливание всех летучих веществ было выше 80% (смотрите таблицу 13).

Поглощающую способность в вес.%, приведенную в таблице 12, определяли визуально. В связи с этим 20 г каждого материала-носителя взвешивали в чашке. При однородном перемешивании ложкой добавляли гидрофобное вещество по каплям. Максимальную поглощающую способность определяли как точку, в которой смесь материалов начинала образовывать влажные комочки. Фиксировали точный вес гидрофобного вещества, который был добавлен до этого момента.

Все партии подвергали псевдоожижению в течение 20 минут в тех же условиях, как описано в примере 5, и улавливание летучего вещества ядра определяли посредством ГХ, как описано в примере 5. В таблице 13 приведено улавливание определенных отдельных соединений из смеси летучих веществ.

Таблица 12.

Материалы-носители, использованные в партиях 1-8

Партия №	Название продукта	D₅₀ инертного носителя [мкм]	Удельная поверхность [м²/г]	Насыпная плотность [г/л]	Содержание SiO₂ [вес.%]	Поглощающая способность [вес.%]
1	Cab-O-Sil MF5		192	30-150	>99,9	391
2	Syloid XDP 3050	61.4	320	275	99,9	232
3	Perkasil GT 3000 PD	12,9	164	70-80	98	292
4	Zeofree 5162	13	160	110	100	236
5	Hubersorb 600	6,7				226
6	Perkasil SM 660	19,5	178		96,6	222
7	Tixosil 38AB	5-20	100-250		>96	205
8	Tixosil 43	10			97,5	206

Таблица 13.

Улавливание летучих веществ после нанесения сплошного слоя [%]

Партия №	Карвон	Тимол	Карвакрол	Линалоол	Ментол
1	96	97	97	90	94
2	100	100	100	95	100
3	100	100	100	94	99
4	100	100	109	100	100
5	95	86	100	82	91
6	100	100	100	95	100
7	98	100	100	93	96
8	97	100	98	92	97

ПРИМЕР 13

Частицы, полученные в примере 10-4b, анализировали с использованием СЭМ таким же образом, как описано в примере 2. На изображении поперечного сечения одной частицы показаны три основные части частиц, ядро (А), несплошной слой покрытия, прикрепленный к поверхности ядра (B) и сплошной слой покрытия (C) (фиг.3).

1. Частица для сохранения летучего вещества, содержащая, по меньшей мере, одно летучее вещество, включающая:

(i) ядро, содержащее, по меньшей мере, один матричный материал и, по меньшей мере, одно летучее вещество и,

(ii) по меньшей мере, один слой покрытия,

характеризующаяся тем, что

(a) матричный материал выбирают из группы жиров, гидрогенизированных триглицеридов и восков, которые являются твердыми или полутвердыми при 20°С и 1 атмосфере,

(b) ядро содержит от 30 вес.% до 97 вес.% матричного материала в пересчете на общую массу ядра,

(e) материал-носитель представляет собой неорганический материал, имеющий пористую структуру и D₅₀ от 2 мкм до 150 мкм,

(f) ядро имеет среднее значение площади покрытия поверхности несплошным слоем от 1% до 50%.

2. Частица по п.1, отличающаяся тем, что ядро содержит от 3 вес.% до 50 вес.%, предпочтительно от 5 вес.% до 40 вес.% и еще более предпочтительно от 10 вес.% до 30 вес.% летучих веществ в пересчете на общую массу ядра.

3. Частица по п.1 или 2, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно летучее вещество, содержащееся в ядре, имеет давление паров при 125°С от 30 мм рт. ст. до 70 мм рт. ст.

4. Частица по пп.1, 2 или 3, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно летучее вещество, содержащееся в ядре, выбирают из эфирного масла или растительного экстракта, причем и то и другое предпочтительно получено из растения, выбранного из группы, включающей орегано, тимьян, тмин, мяту, мяту перечную, анис, апельсин, лимон, фенхель, бадьян, гвоздику, корицу, гаультерию и чеснок; или из ингредиента, компонента или соединения эфирного масла или растительного экстракта, предпочтительно выбранного из группы, включающей транс-анетол, D-лимонен, γ-терпинен, п-цимен, 2-карен, линалоолоксид, изоментон, камфору, линалоол, терпинен-4-ол, 2-изопропил-1-метокси-4-метилбензол, L-ментол, этиламин, α-терпинеол, β-кариофиллен, D-карвон, метилсалицилат, α-кариофиллен, лавандулилацетат, кариофилленоксид, эвгенол, тимол и карвакрол.

5. Частица по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что ядро имеет диаметр от 50 мкм до 1000 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 300 мкм и еще более предпочтительно от 175 мкм до 225 мкм.

6. Частица по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что ядро содержит предпочтительно от 50 вес.% до 85 вес.% и еще более предпочтительно от 58 вес.% до 70 вес.% матричного материала в пересчете на общую массу ядра.

7. Частица по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один матричный материал выбирают из гидрогенизированных триглицеридов, предпочтительно растительных триглицеридов, таких как пальмовое масло, подсолнечное масло, кукурузное масло, рапсовое масло, арахисовое масло или соевое масло, или из восков, предпочтительно канделильского воска или карнаубского воска.

8. Частица по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что ядро, в дополнение к по меньшей мере одному матричному материалу, содержит по меньшей мере один текстуризатор, предпочтительно выбранный из группы полимеров, таких как белки, предпочтительно сывороточный белок, кукурузный белок, пшеничный белок, рапсовый белок и гороховый белок, полисахаридов, таких как целлюлоза, крахмалы и пектин; монтмориллонитов; стеаратов; сульфатов и силикатов, предпочтительно осажденного диоксида кремния, при этом количество указанного по меньшей мере одного текстуризатора составляет до 20 вес.% от общего количества по меньшей мере одного матричного материала и текстуризатора.

9. Частица по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что ядро имеет среднее значение площади покрытия поверхности несплошным слоем от 2% до 25% и наиболее предпочтительно 3% до 15%.

10. Частица по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что неорганические материалы имеют пористую структуру с D₅₀ от 5 мкм до 30 мкм.

11. Частица по одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что несплошной слой дополнительно содержит, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, и/или частица дополнительно окружена, по меньшей мере, одним сплошным слоем и/или дополнительным(и) несплошным(и) слоем(ями).

12. Частица по п.11, отличающаяся тем, что материал-носитель несплошного слоя содержит, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество.

13. Частица по п.12, отличающаяся тем, что носитель несплошного слоя содержит, по меньшей мере, 100 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, 150 вес.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 220 вес.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 вес.%, по меньшей мере, одного полутвердого или жидкого гидрофобного вещества в пересчете на массу материала-носителя без учета данного по меньшей мере одного полутвердого или жидкого гидрофобного вещества.

14. Частица по п.12 или 13, отличающаяся тем, что гидрофобное вещество выбирают из группы эфирных масел, предпочтительно монотерпенов, предпочтительно α-терпинена, линалоола, гераниола, ментола, цитронеллаля, карвона, ментона, сесквитерпенов, предпочтительно фарнезола, фарнезена, α-бисаболола и α-кариофиллена; и ароматических соединений предпочтительно карвакрола, тимола, циннамальдегида, анетола и эвгенола.

15. Частица по п.11, отличающаяся тем, что частица окружена, по меньшей мере, одним сплошным слоем.

16. Способ получения частицы, содержащей, по меньшей мере, одно летучее вещество, включающий стадии:

(i) образования расплава, по меньшей мере, одного матричного материала, при этом матричный материал выбирают из группы, состоящей из жиров, гидрогенизированных триглицеридов и восков, которые являются твердыми или полутвердыми при 20°С и 1 атмосфере, где по меньшей мере одно летучее вещество, содержащееся в ядре, имеет давление паров при 125°С от 10 мм рт. ст. до 200 мм рт. ст.,

(iv) охлаждения отдельных ядер,

(v) смешивания ядер, по меньшей мере, с одним материалом-носителем, в результате чего образуется первый несплошной слой, при этом материал-носитель представляет собой неорганический материал, имеющий пористую структуру и D₅₀ от 2 мкм до 150 мкм, а ядро имеет среднее значение площади покрытия поверхности несплошным слоем от 1% до 50%.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что ядро получают методом инкапсулирования в матрицу, предпочтительно посредством распылительного охлаждения.

18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что материал ядра смешивают встряхиванием, медленным перемешиванием или циркуляцией в порционном контейнере при температуре 20°С±5°С с материалом покрытия.

19. Способ по одному из пп.16-18, отличающийся тем, что материал-носитель на стадии (v) дополнительно содержит, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество.

20. Способ по одному из пп.16-19, который дополнительно включает, после стадии (v), стадию

(vi) окружения частицы, по меньшей мере, одним сплошным слоем и/или дополнительным(и) несплошным(и) слоем(ями).

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что сплошной слой наносят подходящим методом нанесения покрытия, предпочтительно нанесением покрытия в псевдоожиженном слое.

Настоящее изобретение относится к композиции спрея на основе раствора для местного применения для лечения ран или повреждений, содержащей от 1 до 10 вес.% транексамовой кислоты, от 0,1 до 1 вес.% хитозана, от 1 до 5 вес.% полиэтиленгликоля, от 0,1 до 1 вес.% полисорбата 80, от 0,1 до 0,5 вес.% поливинилпирролидона, ледяную уксусную кислоту и воду.

Способ получения препарата для удаления ревматоидного фактора из крови больных ревматоидным артритом // 2739352

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу получения препарата для удаления ревматоидного фактора из крови больных ревматоидным артритом. Способ включает пропускание крови через сорбент, представляющий собой полиакриламидные железосодержащие гранулы, в которых в результате эмульсионной полимеризации иммобилизован Fc-фрагмент иммуноглобулина G, полученный при папаиновом гидролизе и очистке нативного человеческого иммуноглобулина G.

Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения // 2734506

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, представляющему собой 1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ол (31) или к его кристаллической фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы солей, таких, как определено в формуле изобретения.

Высокостабильные невезикулярные наночастицы и их применение при лечении микробной инфекции // 2733320

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к невезикулярной наночастице, способу получения такой частицы и применению при лечении микробных инфекций.

Ингаляционная лекарственная форма рапамицина для лечения легочной гипертензии // 2732908

Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики легочной артериальной гипертензии (PAH) у человека, причем способ включает введение субъекту путем ингаляции фармацевтической аэрозольной композиции в форме сухого порошка, содержащей микрочастицы рапамицина, где частицы рапамицина имеют среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD) от 1 до 5 мкм, и частицы носителя, где лекарственная форма является эффективной для доставки терапевтического количества рапамицина в легкие, где композиция содержит от 5 до 500 мкг рапамицина и соотношение рапамицина и носителя в порошке составляет от 0,5 до 2% по массе.

Состав на основе абиратерона ацетата // 2732136

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, более конкретно, к способу получения композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, и к способу получения твердой пероральной композиции на ее основе.

Двухслойные таблетки витамина b и способ их получения // 2732029

Изобретение относится к композиции для перорального введения. Двухслойная мультиактивная композиция содержит первый слой, содержащий базовые дрожжи и первый набор активных компонентов, а также второй слой, содержащий базовые дрожжи и второй набор активных компонентов.

Способ введения фармацевтической субстанции в полимерную подложку перевязочного средства // 2730480

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к поверхностной обработке полимерных материалов, применяемых при производстве перевязочных средств, активными фармацевтическими субстанциями, и раскрывает способ введения фармацевтической субстанции в полимерную подложку перевязочного средства.

Водная композиция, содержащая дантролен // 2729043

Настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей либо дантролен, либо его фармацевтически приемлемую соль и производное циклодекстрина, где величина рН водной композиции больше 7.

Препарат активатора глюкокиназы для перорального введения и способ его получения // 2728824

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. Первое изобретение - твердая дисперсия для лечения или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения гликемии натощак и гипергликемии, которая содержит полимерный носитель и активатор глюкокиназы HMS5552, его изотопно-меченые аналоги или фармацевтически приемлемые соли, Также группа изобретений относится к композиции, таблетке и капсуле, включающим указанную твердую дисперсию, и к применению указанных дисперсий, композиций, таблеток и капсул для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения гликемии натощак и гипергликемии.

Способ ухода за полостью рта // 2739757

Изобретение относится к стоматологии, в частности к способам ухода за полостью рта. Способ включает ежедневную обработку полости рта первым и вторым составами препарата REMARS путем поочередного воздействия, без полоскания рта водой между обработками.