Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
Изобретение относится к способу получения состава сухого порошка для применения в ингаляторе сухих порошков. Причем указанный состав порошка содержит: (A) носитель, содержащий: (a) фракцию грубых частиц физиологически приемлемого носителя, имеющих массовый диаметр, составляющий от 210 до 360 мкм;(b) фракцию мелких частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент, где по меньшей мере 90% всех указанных мелких частиц имеют объемный диаметр менее 15 микрометров; (B) микронизированные частицы бромида гликопиррония, ингалируемого кортикостероида (ICS) и β2–агониста длительного действия (LABA), в качестве активных ингредиентов. Указанный способ включает:(i) получение путем совместного помола микрочастиц, состоящих из бромида гликопиррония и первой части ICS в соотношении в диапазоне от 80:20 до 70:30 по массе, где объемный диаметр указанных микрочастиц не превышает 15 микрометров;(ii) смешение носителя, остальной части указанного ICS и β2–агониста длительного действия с получением первой смеси; и (iii) добавление совместно измельченных микрочастиц, полученных на стадии (i), в первую смесь, полученную на стадии (ii), с получением второй, конечной, смеси. Использование способа обеспечивает получение порошка, который является физически и химически стабильным, свободнотекучим и демонстрирует высокую гомогенность активных ингредиентов. При этом состав порошка способен доставлять высокую вдыхаемую фракцию при определении по фракции мелких частиц (FPF) для всех трех активных ингредиентов. 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к составу порошка для введения путем ингаляции с использованием ингалятора сухих порошков.
В частности, изобретение относится к способу получения состава сухого порошка, содержащего комбинацию антихолинергического средства, агониста бета2–адренорецептора и ингалируемого кортикостероида.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Респираторные заболевания являются частой и важной причиной заболеваемости и смертности по всему миру. Действительно, многие люди страдают воспалительными и/или обструктивными заболеваниями легких, которые представляют собой категорию заболеваний, характеризующуюся воспаленными и легко спадающимися дыхательными путями, препятствием току воздуха, проблемами при выдохе и частыми посещениями клиник и госпитализациями. Типы воспалительных и/или обструктивных заболеваний легких включают астму, бронхоэктаз, бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
В частности, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой многокомпонентное заболевание, характеризующееся ограничением тока воздуха и воспалением дыхательных путей. Обострения ХОБЛ оказывают значительное влияние на качество жизни, повседневную активность и общее благополучие пациентов, и являются существенной проблемой системы здравоохранения. Таким образом, цель контроля ХОБЛ включает не только смягчение симптомов и предупреждение прогрессирования заболевания, но также и предупреждение и лечение обострений.
В то время как доступные способы терапии улучшают клинические симптомы и уменьшают воспаление дыхательных путей, они не замедляют долговременное прогрессирование однозначно или направлены на все компоненты заболевания. По мере того как обременение вследствие ХОБЛ продолжает расти продолжаются исследования новых и улучшенных стратегий лечения для оптимизации фармакотерапии, и, в частности, комбинированных способов терапии с учетом их взаимодополняющих способов действия, позволяющих нацеливание на множество компонентов заболевания. Данные последних клинических испытаний указывают на то, что тройная терапия, сочетающая в себе антихолинергическое средство с ингалируемым кортикостероидом и агонист β2–адренорецептора длительного действия, может обеспечить клиническую пользу, которая дополняет пользу, ассоциированную с каждым способом лечения отдельно, у пациентов с более тяжелым ХОБЛ.
В настоящее время существует несколько рекомендованных классов терапии ХОБЛ, среди которых бронходилататоры, такие как β2–агонисты и антихолинэргические средства, являются основой контроля симптомов при мягком и умеренном заболевании, назначаемой по мере необходимости при мягком ХОБЛ и в качестве поддерживающей терапии при умеренном ХОБЛ.
Указанные бронходилататоры эффективно вводят путем ингаляции, таким образом, повышая терапевтический индекс и снижая побочные эффекты активного материала.
Для лечения более тяжелой ХОБЛ в руководствах рекомендуется добавление ингалируемых кортикостероидов (ICS) к терапии бронходилататором длительного действия. Комбинированные способы терапии были исследованы с учетом их взаимодополняющих механизмов действия, позволяющих нацеливание на множество компонентов заболевания. Данные последних клинических испытаний указывают на то, что тройная терапия, сочетающая в себе антихолинергическое средство с β2–агонистом длительного действия (LABA) и ICS, может обеспечить клиническую пользу, которая дополняет пользу, ассоциированную с каждым способом лечения отдельно, у пациентов с формой респираторных заболеваний от умеренной до тяжелой, в частности, с ХОБЛ от умеренной до тяжелой.
Представляющая интерес тройная комбинация, исследуемая в настоящее время, включает:
i) формотерол, в частности его фумарат (далее обозначаемый как FF) – агонист бета–2–адренергического рецептора длительного действия, в настоящее время клинически используемый для лечения астмы, ХОБЛ и сходных нарушений;
ii) гликопиррония бромид – антихолинергическое средство, недавно одобренное для поддерживающего лечения ХОБЛ;
iii) беклометазона дипропионат (BDP) – мощный противовоспалительный кортикостероид, доступный под широким количеством торговых наименований для профилактики и/или лечения астмы и других респираторных нарушений.
Однако несмотря на их популярность, состав pMDI может иметь некоторые недостатки, в частности, у пожилых и педиатрических пациентов, в основном вследствие трудности синхронизации ими приведения в действие устройства со вдохом.
Ингаляторы сухих порошков (DPI) являются надежной альтернативой MDI для введения лекарственных средств в дыхательные пути.
Как правило, лекарственные средства, предназначенные для ингаляции в качестве сухих порошков, должны использоваться в форме микронизированных частиц.
Например, порошковые составы для ингаляции посредством ингаляторов сухих порошков (DPI), содержащие все из указанных трех активных ингредиентов в микронизированной форме, описаны в WO 2015/004243. Указанный состав имеет преимущество технологической платформы, описанной в WO 01/78693, охватывающей применение носителя, состоящего из фракции грубых частиц эксципиента, и фракции, изготовленной из мелких частиц эксципиента и стеарата магния.
В описании описаны возможные способы получения микронизированного бромида гликопиррония, однако не отдается предпочтений.
С другой стороны, аналогично другим антимускариновым средствам, соли гликопиррония могут столкнуться со значительными проблемами стабильности, особенно сразу после общепринятых процессов микронизации посредством помола.
В действительности, бромид гликопиррония после микронизации имеет выраженную тенденцию к агрегации и/или агломерации, которые в значительной степени препятствуют последующей переработке лекарственных средств, в частности, получению составов сухих порошков для введения путем ингаляции, способных доставлять хорошую вдыхаемую фракцию.
Таким образом, задачей изобретения является предоставление способа получения состава порошка, пригодного для введения бромида гликопиррония в комбинации с LABA и ICS, преодолевающего проблемы, указанные выше.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения состава порошка для ингаляции для применения в ингаляторе сухих порошков, причем указанный состав порошка содержит:
(A) носитель, содержащий:
(a) фракцию грубых частиц физиологически приемлемого носителя, имеющих массовый диаметр по меньшей мере 60 микрометров; и необязательно
(b) фракцию мелких частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент, где по меньшей мере 90% указанных мелких частиц имеют объемный диаметр менее 15 микрометров,
(B) микронизированные частицы бромида гликопиррония, ингалируемого кортикостероида (ICS) и необязательно β2–агониста длительного действия (LABA), в качестве активных ингредиентов,
где указанный способ включает:
(i) получение путем совместного помола микрочастиц, состоящих из бромида гликопиррония и первой части ICS в соотношении в диапазоне от 80:20 до 70:30 по массе, где объемный диаметр указанных микрочастиц не превышает 15 микрометров;
(ii) смешение носителя, остальной части указанного ICS и необязательно β2–агониста длительного действия с получением первой смеси; и
(iii) добавление совместно измельченных микрочастиц, полученных на стадии (i), в первую смесь, полученную на стадии (ii), с получением второй, конечной, смеси.
В конкретном варианте изобретение относится к способу получения состава порошка для ингаляций для применения в ингаляторе сухих порошков, причем указанный состав порошка содержит:
(A) носитель, содержащий:
(a) фракцию грубых частиц физиологически приемлемого носителя, имеющих массовый срединный диаметр по меньшей мере 175 мкм; и
(b) фракцию мелких частиц, состоящую из смеси 90–99,5 процентов по массе частиц физиологически приемлемого эксципиента и 0,5–10 процентов по массе соли жирной кислоты, где по меньшей мере 90% указанных мелких частиц имеют объемный диаметр, равный или меньший 15 микрометров,
где соотношение масс указанных мелких частиц и указанных грубых частиц составляет от 5:95 до 30:70; и
(B) микронизированные частицы бромида гликопиррония, β2–агонист длительного действия (LABA) и ингалируемого кортикостероида (ICS) в качестве активных ингредиентов,
где указанный способ включает:
(i) получение путем совместного помола микрочастиц, состоящих из бромида гликопиррония и первой части ICS в соотношении в диапазоне от 80:20 до 70:30 по массе, где объемный диаметр указанных микрочастиц не превышает 15 микрометров;
(ii) смешение носителя, LABA и остальной части указанного ICS в емкости встряхивающего смесителя при скорости вращения не ниже 16 об/мин в течение периода времени не менее 60 минут с получением первой смеси; и
(iii) добавление совместно измельченных микрочастиц, полученных на стадии (i), в первую смесь, полученную на стадии (ii), с получением второй смеси и перемешивание указанной второй смеси со скоростью вращения не выше 16 об/мин в течение периода времени не более 40 минут с получением смеси.
В предпочтительном варианте осуществления ICS представляет собой беклометазона дипропионат.
В еще более предпочтительном варианте осуществления LABA представляет собой формотерола фумарата дигидрат.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины "антагонисты мускариновых рецепторов", "антимускариновые лекарственные средства" и "антихолинергические лекарственные средства" являются синонимами.
Термин "бромид гликопиррония" относится к бромиду соединения (3S,2'R),(3R,2'S)–3–[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния в рацемической смеси приблизительно 1:1, также известного как гликопирролат.
Термин "фармацевтически приемлемая соль формотерола" относится к соли соединения 2’–гидрокси–5’–[(RS)–1–гидрокси–2{[(RS)–п–метокси–α–метилфенэтил]амино}этил]форманилида.
Термин "беклометазона дипропионат" относится к соединению (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)–9–хлор–11–гидрокси–10,13,16–триметил–3–оксо–17–[2–(пропионилокси)ацетил]–6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17–додекагидро–3H–циклопента[a]фенантрен–17–илпропионату.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает неорганические и органические соли. Примеры органических солей включают формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензолсульфонат, ксинафоат, памоат и бензоат. Примеры неорганических солей включают фторид, хлорид, бромид, йодид, фосфат, нитрат и сульфат.
Термин "физиологически приемлемый эксципиент" относится к фармакологически инертному веществу для применения в качестве носителя. В контексте настоящего изобретения добавками считаются соли жирных кислот, которые также являются физиологически приемлемыми эксципиентами.
Выражение "встряхивающий смеситель" относится к универсальному смесителю, имеющему широкий и настраиваемый диапазон скоростей вращения и циклов переворачивания. В указанных смесителях контейнер для смешения устанавливается шарнирно. Две оси вращения расположены перпендикулярно друг другу и запускаются независимо. Направление вращения и скорость вращения обеих осей подвергается непрерывным и независимым изменениям. Установка этого типа параметров процесса смешения может гарантировать высокий показатель эффективности перемешивания. Типичный встряхивающий смеситель коммерчески доступен в качестве dyna–MIXTM (Willy A. Bachofen AG, Швейцария) или смесителя 3D.S (Erhard Muhr GmbH, Германия).
Выражение "барабанный смеситель" относится к смесителю, который работает с различным временем перемешивания и различными скоростями перемешивания, но с типичным движением, характеризующимся взаимодействием вращения, сдвига и переворачивания.
Типичный барабанный смеситель является коммерчески доступным в качестве TurbulaTM (Willy A. Bachofen AG, Швейцария).
Выражение "смеситель мгновенного действия" или "смеситель высокого усилия сдвига" относится к смесителям, в которых для обеспечения сдвига используется ротор или лопасть, совместно со стационарным компонентом, известным как статор, в емкости, содержащей порошок, подлежащий смешению.
Типичными смесителями высокого усилия сдвига являются P 100 и P 300 (Diosna GmbH, Германия), Roto Mix (IMA, Италия) и CyclomixTM (Hosokawa Micron Group Ltd, Япония).
Термин "микронизированный" относится к веществу, имеющему размер несколько микрометров.
Термин "грубый" относится к веществу, имеющему размер, составляющий одну или несколько сотен микрометров.
Как правило, размер частиц количественного определяют путем измерения характерного диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр, посредством лазерной дифракции.
Размер частиц также можно количественно определять путем измерения массового диаметра с использованием подходящего известного устройства, например, такого как ситовый анализатор.
Объемный диаметр (VD) относится к массовому диаметру (MD), умноженному на плотность частиц (предполагая независимую от размера плотность частиц).
В рамках настоящей заявки размер частиц активных ингредиентов и фракции мелких частиц выражают в значениях объемного диаметра, в то время как размер грубых частиц выражают в значениях массового диаметра.
Частицы имеют нормальное (гауссово) распределение, которое определяется в значениях объемного или массового срединного диаметра (VMD или MMD), который соответствует объемному или массовому диаметру 50 процентов по массе частиц, и необязательно в значениях объемного или массового диаметра 10% и 90% частиц, соответственно.
Другим общим подходом для определения распределения размера частиц является определение посредством трех величин: i) срединного диаметра d(0,5), который представляет собой диаметр, при котором 50% распределения находятся выше и 50% находятся ниже; ii) d(0,9), где 90% распределения находятся ниже этой величины; iii) d(0,1), где 10% распределения находятся ниже этой величины.
Размах представляет собой ширину распределения, исходя из 10%, 50% и 90% квантиля, и его вычисляют по следующей формуле.
В общем, частицы, имеющие одинаковые или сходные VMD или MMD, могут иметь различное распределение размера частиц и, в частности, различную ширину гауссова распределения, на что указывают величины d(0,1) и d(0,9).
При аэрозолировании размер частиц выражают в качестве массового аэродинамического диаметра (MAD), в то время как распределения размера частиц выражают в значениях массового срединного аэродинамического диаметра (MMAD) и геометрического стандартного отклонения (GSD). MAD указывает на способность частиц транспортироваться взвешенными в потоке воздуха. MMAD соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов по массе частиц.
В конечном составе размер частиц активных ингредиентов может быть определен посредством сканирующей электронной микроскопии в соответствии с известными способами.
Термин "твердые гранулы" относится к сферическим или полусферическим элементам, сердцевина которых состоит из грубых частиц эксципиента.
Термин "сферонизация" относится к процессу придания округлой формы частицам, который происходит в ходе обработки.
Термин "высокая текучесть" относится к составу, который легко обрабатывать в процессе производства и который способен обеспечивать точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.
Характеристики текучести можно оценивать с использованием различных тестов, таких как угол трения, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость течения через отверстие.
В контексте настоящей заявки свойства текучести тестировали путем определения скорости потока через отверстие в соответствии со способом, описанным в Европейской фармакопее (Eur. Ph.) 8.6, 8th Edition. Выражение "высокая однородность" относится к порошку, где при смешении однородность распределения компонента, выражаемая в качестве коэффициента вариаций (CV), также известного как относительное стандартное отклонение (RSD), составляет менее 5,0%. Ее обычно определяют известными способами, например, путем взятия образцов из различных частей порошка и тестирования компонента посредством ВЭЖХ или других эквивалентных аналитических способов.
Выражение "вдыхаемая фракция" относится к индексу, составляющему процент активных частиц, которые достигают легких пациента.
Вдыхаемую фракцию оценивают с использованием подходящего устройства in vitro, такого как каскадный импактор Андерсена (ACI), многоступенчатый жидкостный импинджер (MLSI) или импактор последнего поколения (NGI), в соответствии с методиками, описанными в обычных фармакопеях, в частности в Европейской фармакопее (Eur. Ph.) 8.4, 8–е издание. Ее вычисляют в качестве процентного отношения массы мелких частиц (ранее дозы мелких частиц) и доставляемой дозы.
Доставляемую дозу вычисляют, исходя из совокупного накопления в устройстве, в то время как массу мелких частиц вычисляют из накопления частиц, имеющих диаметр <5,0 микрометров.
Как правило, вдыхаемая фракция выше 30% считается показателем хороших характеристик аэрозоля.
Состав определяют как "сверхмелкий состав", когда при ингаляции активные ингредиенты доставляются с фракцией частиц, имеющих размер, составляющий 2,0 микрометра или менее, равной или превышающей 20%.
Термин "средняя FPF" относится к фракции доставляемой дозы, имеющей размер частиц, составляющий от 2,0 до 5,0.
Выражение "физически стабильный в устройстве перед применением" относится к составу, в котором активные частицы по существу не сегрегируют и/или отделяются от поверхности частиц носителя как в ходе производства сухого порошка, так и в устройстве для доставки перед применением. Тенденцию к сегрегации можно оценивать в соответствии с Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700–706, 1982, и считается приемлемым, если распределение активного ингредиента в составе порошка после теста, выражаемое в качестве относительного стандартного отклонения (RSD), не изменяется значительно относительно распределения в составе перед тестом.
Выражение "химически стабильный" относится к составу, который при хранении удовлетворяет требованиям EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02, касающимся "испытания стабильности существующих активных веществ и родственных готовых продуктов".
Термин "покрытие поверхности" относится к покрытию поверхности частиц носителя посредством формирования пленки из стеарата магния вокруг указанных частиц. Толщина пленки, оцененная посредством рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляет приблизительно менее 10 нм. Процент покрытия поверхности указывает на степень, с которой стеарат магния покрывает все частицы носителя.
Термин "предупреждение" означает подход для снижения риска возникновения заболевания.
Термин "лечение" означает подход для получения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваются ими, смягчение или ослабление одного или нескольких симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, предупреждение распространения заболевания, отсрочивание или замедление прогрессирования заболевания, смягчение или облегчение болезненного состояния и ремиссия (как частичная, так и полная), как поддающиеся обнаружению, так и не поддающиеся обнаружению. Также термин может означать продление выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без лечения.
В соответствии с Глобальной инициативой по бронхиальной астме (GINA), "неконтролируемую персистирующую астму" определяют как форму, характеризующуюся дневными симптомами, частыми обострениями, частными ночными симптомами астмы, ограничением физической активности, объемом воздуха при форсированном выдохе в единицу времени в одну секунду (FEV1), равным или меньшим 80% от спрогнозированного и обладающим вариабельностью более 30%. В соответствии с руководством Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) от 2014 года, "частично не контролируемую астму" определяют как форму, характеризующуюся дневными симптомами менее два раза в неделю, ночными симптомами астмы менее два раза в месяц и объемом воздуха при форсированном выдохе в одну секунду (FEV1), превышающем 80%, с вариабельностью, составляющей от 20 до 30%.
В соответствии с руководством Глобальной инициативы по хроническому обструктивному заболеванию легких (GOLD), "тяжелое ХОБЛ" представляет собой форму, характеризующуюся соотношением между FEV1 и форсированной жизненной емкостью (FVC) менее 0,7 и FEV1 от 30% до 50% от спрогнозированной. Очень тяжелая форма, кроме того, характеризуется хронической дыхательной недостаточностью.
"Терапевтически эффективная доза" означает количество активных ингредиентов, вводимое за один раз посредством ингаляции при приведении в действие ингалятора. Указанную дозу можно доставлять посредством одного или нескольких приведений в действие, предпочтительно одного приведения в действие (дозирования) ингалятора. Термин "приведение в действие" относится к высвобождению активных ингредиентов из устройства посредством однократной активации (например, механического или посредством вдоха).
Термин "помол" относится к любому механическому процессу, при котором к частицам поступает достаточное количество энергии, которое способно разрушить грубые частицы до микронизированных частиц (микрочастиц), имеющих объемный диаметр не более 15 микрометров.
Термины "совместный помол" и "совместная микронизация" используются в качестве синонимов.
Когда в настоящем описании указан числовой диапазон, включены конечные результаты.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения состава сухого порошка для применения в ингаляторе сухого порошка (DPI), содержащего носитель и частицы бромида гидропиррония, ингалируемого кортикостероида (ICS) и необязательно β2–агониста длительного действия (LABA) в качестве активных ингредиентов, где на первой стадии получают микрочастицы гликопиррония бромида и ICS в определенном соотношении посредством совместного помола.
Примеры LABA, который может присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов, включают формотерол, салметерол, индакатерол, олодатерол, вилантерол и соединение агониста β2–адренорецепторов сверхдлительного действия (uLABA), упоминаемое под кодом AZD3199.
Примеры ICS, который может быть безводным или присутствовать в форме гидратов, включают беклометазона дипропионат и его форму моногидрата, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат и мометазона фуроат.
Предпочтительно ICS представляет собой беклометазона дипропионат. Более предпочтительно, LABA представляет собой формотерола фумарата дигидрат.
Микрочастицы, изготовленные из бромида гликопиррония и первой части ICS, получают путем совместного помола.
Преимущественно два активных ингредиента предварительно смешивают перед совместным помолом для получения однородной смеси с использованием устройства и в соответствии с условиями, известными специалисту в данной области.
Преимущественно соотношение бромида гликопиррония и ICS составляет от 80:20 до 70:30 по массе, предпочтительно 75:25 по массе.
Например, если требуется однократная терапевтически эффективная доза бромида гликопиррония, составляющая 25 микрограммов, подходящие количества активных ингредиентов можно использовать таким образом, чтобы соотношение бромида гликопиррония и первой части ICS в микрочастицах варьировалось от 25 микрограммов до 5 микрограммов и от 25 микрограммов до 15 микрограммов.
Если ICS, подлежащий доставке, представляет собой BDP в однократной терапевтически эффективной дозе 100 микрограммов, тогда подходящее количество будет добавляться в качестве остальной части, соответствующей однократной дозе, варьирующей от 95 до 85 микрограммов.
Является пригодным широкий диапазон измельчающих устройств и условий.
Выбор подходящих условий помола, например, интенсивности и длительности помола, для обеспечения требуемой степени усилия входит в пределы способностей специалиста в данной области, которому будет понятно, как организовывать эти условия помола, чтобы помол был способен разрушать грубые частицы. Предпочтительным способом является помол на шаровой мельнице. Альтернативно можно использовать гомогенизатор высокого давления, в котором жидкость, содержащую частицы, пропускают через клапан при высоком давлении, что создает условия высокого усилия сдвига и завихрение. Все из усилий сдвига в отношении частиц, столкновений между частицами и поверхностями устройства или другими частицами и кавитации вследствие ускорения жидкости могут вносить вклад в разрушение этих частиц. Такие гомогенизаторы могут быть более пригодными, чем шаровые мельницы, для применения в крупномасштабном получении описанных выше микрочастиц.
Подходящие гомогенизаторы включают гомогенизатор высокого давления EmulsiFlex, который способен обеспечивать давление вплоть до 4000 Бар, гомогенизаторы высокого давления Niro Soavi (способные обеспечивать давление вплоть до 2000 Бар) и микрофлуидизатор Microfluidics (максимальное давление 2750 Бар). Альтернативно стадия помола может вовлекать агитационную бисерную мельницу, например, мельницу DYNO–mill (Willy A. Bachofen AG, Швейцария) или мельницу с высокоэнергетической средой Netzsch. Также в рамках настоящего изобретения являются пригодными система Mechano–Fusion (Hosokawa Micron Ltd) и Hybridizer (Nara). Другие возможные устройства для помола включают воздухоструйные мельницы, мельницы спирального выброса, контактные мельницы, молотковые мельницы, ножевые мельницы и ультрацентрифужные мельницы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения можно использовать мельницы спирального выброса.
После стадии помола объемный диаметр микрочастиц составляет не более 15 микрометров, преимущественно не более 12 микрометров, более предпочтительно не более 10 микрометров. В предпочтительном варианте осуществления 90% по массе указанных микрочастиц могут иметь диаметр менее 8 микрометров, предпочтительно менее 7 микрометров, объемный диаметр может составлять от 1,0 до 3,0 микрометров, и не более 10% указанных микрочастиц могут иметь объемный диаметр менее 0,6 микрометра.
Носитель A) содержит фракцию грубых частиц эксципиента a) и фракцию мелких частиц b).
Грубые частицы эксципиента фракции a) должны иметь массовый диаметр, равный 60 микрометров или более, предпочтительно 90 микрометров или более, более предпочтительно 175 микрометров или более.
Преимущественно, все грубые частицы имеют массовый диаметр в диапазоне, составляющем от 40 до 600 микрометров.
В определенных вариантах осуществления изобретения массовый диаметр указанных грубых частиц может составлять от 60 до 90. В других вариантах осуществления он может составлять от 90 до 150 микрометров или от 150 до 500 микрометров. Предпочтительно, массовый диаметр составляет от 200 до 400 микрометров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения массовый диаметр грубых частиц составляет от 210 до 360 микрометров.
Как правило, специалист в данной области техники может выбрать наиболее подходящий размер грубых частиц эксципиента, если они являются коммерчески доступными, или получить его путем просеивания с использованием надлежащего сортировщика.
Преимущественно грубые частицы эксципиента могут иметь относительно более высоко растрескавшуюся поверхность, т.е. на них существуют щели и впадины и другие углубления, в совокупности называемые в настоящем описании трещинами. Грубые частицы с "относительно более высоко растрескавшейся поверхностью" могут быть определены с точки зрения индекса растрескивания и/или коэффициента шероховатости, как определено в WO 01/78695, в частности, со стр.15, строка 28, по стр.17, строка 26, и WO 01/78693, в частности, со стр.12, строка 16, по стр.14, строка 11, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с приведенным в указанном документе описанием. Преимущественно, индекс растрескивания указанных грубых частиц составляет по меньшей мере 1,25, предпочтительно по меньшей мере 1,5, более предпочтительно по меньшей мере 2,0. Указанные грубые частицы также могут быть охарактеризованы в значениях насыпной плотности или общей пористости, определяемой, как описано в WO 01/78695.
Насыпная плотность указанных грубых частиц преимущественно может составлять менее 0,8 г/см3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см3. Общая пористость может составлять по меньшей мере 0,8 см3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см3.
Фракция мелких частиц b) содержит частицы физиологически приемлемого эксципиента, где по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 15 микрометров, предпочтительно 12 микрометров или менее.
В предпочтительном варианте фракция мелких частиц b) состоит из смеси 90–99,5 процентов по массе частиц физиологически приемлемого эксципиента и от 0,5 до 10 процентов по массе соли жирной кислоты, где по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 15 микрометров, предпочтительно менее 12 микрометров, более предпочтительно 10 микрометров или менее.
В одном из вариантов осуществления изобретения описанную выше смесь можно получать, подвергая частицы эксципиента и частицы соли жирной кислоты совместной микронизации посредством помола, например, в шаровой мельнице.
В некоторых случаях совместная микронизация в течение по меньшей мере двух часов может оказаться преимущественной, хотя понятно, что время обработки в целом будет таким, чтобы достигнуть желаемого уменьшения размера. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения частицы совместно микронизируют с использованием струйной мельницы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 90% частиц фракции b) имеют объемный диаметр менее 15 микрометров, предпочтительно менее 12 микрометров, объемный срединный диаметр указанных частиц составляет от 3 до 7 микрометров, предпочтительно от 4 до 6 микрометров, и не более 10% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 2,5 микрометров, предпочтительно менее 2,0 микрометров.
Для обеспечения контроля указанного выше размера частиц, который позволяет улучшение текучести порошка, смесь микронизированных частиц эксципиента с необязательно микронизированными частицами соли жирной кислоты можно подвергать совместному смешению в любом подходящем смесителе, предпочтительно в течение по меньшей мере одного часа, более предпочтительно в течение по меньшей мере двух часов или в высокоэнергетическом смесителе в течение более чем 30 минут, предпочтительно в течение по меньшей мере одного часа, более предпочтительно в течение по меньшей мере двух часов; в ином случае компоненты подвергают совместному смешению в высокоэнергетическом устройстве в течение периода менее чем приблизительно 30 минут, предпочтительно менее 20 минут, как описано в WO 2015/004243, полное подробное описание изобретения которой включено посредством ссылки.
Поскольку стадия совместного смешения не изменяет размер частиц фракции указанных частиц, специалист в данной области техники может выбрать подходящий размер мелких частиц физиологически приемлемого эксципиента, а также соли жирной кислоты, путем просеивания с использованием сита для достижения требуемого распределения размера частиц.
Материалы с требуемым распределением размером частиц также являются коммерчески доступными.
Преимущественно мелкие и грубые частицы эксципиента состоят из любого фармакологически инертного, физиологически приемлемого материала или их комбинации; предпочтительными эксципиентами являются эксципиенты, изготовленные из кристаллических сахаров, в частности, лактозы; причем наиболее предпочтительными являются эксципиенты, изготовленные из моногидрата α–лактозы.
Предпочтительно как грубые частицы эксципиента, так и мелкие частицы эксципиента состоят из моногидрата α–лактозы.
Преимущественно соль жирной кислоты, которая выступает в качестве добавки для повышения вдыхаемой фракции, состоит из соли жирной кислоты, такой как лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как сложные эфиры и соли). Конкретными примерами таких материалов являются: стеарат магния; стеарилфумарат натрия; стеариллактилат натрия; лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния.
Предпочтительной солью жирной кислоты является стеарат магния.
Преимущественно, когда его используют в качестве добавки, стеарат магния может покрывать поверхность частиц эксципиента мелкой фракции b) таким образом, чтобы степень покрытия поверхности составляла по меньшей мере 10%, более преимущественно выше 20%.
В некоторых вариантах осуществления в зависимости от количества стеарата магния, а также от условий обработки, может быть достигнута степень покрытия поверхности более 50%, предпочтительно более 60%.
Степень, с которой стеарат магния покрывает поверхность частиц эксципиента, может быть определена способами, описанными в WO 2015/004243, содержание которой включено посредством ссылки, в частности, со стр.12, строка 16, по стр.14 строка 11.
Стадию смешения грубых частиц эксципиента a) с фракцией мелких частиц b) обычно проводят в любом подходящем смесителе, например, барабанных смесителях, таких как TurbulaTM, или смесителях высокого усилия сдвига, таких как смесители, доступные от Diosna, в течение по меньшей мере 5 минут, предпочтительно в течение по меньшей мере 30 минут, более предпочтительно в течение по меньшей мере двух часов.
В общем, специалист в данной области техники способен скорректировать время смешения и скорость вращения смесителя для получения однородной смеси.
Когда сферонизированные частицы носителя желательно получить из твердых гранул в соответствии с определением, приведенным выше, стадию смешения, как правило, проводят в течение по меньшей мере четырех часов.
В конкретном варианте осуществления носитель, состоящий из фракции грубых частиц a) и фракции мелких частиц b), можно получать путем смешения в любом подходящем смесителе. Например, если используют смеситель TurbulaTM, две фракции можно смешивать со скоростью вращения от 11 до 45 об/мин, предпочтительно от 16 до 32 об/мин в течение по меньшей мере 30 минут, предпочтительно от 30 до 300 минут, более предпочтительно от 150 до 240 минут.
В еще более конкретном варианте осуществления носитель может быть получен путем смешения грубых частиц эксципиента, микронизированных частиц эксципиента и микронизированных частиц соли жирной кислоты в подходящем смесителе. Например, если используют смеситель TurbulaTM, три компонента будут перемешиваться в течение периода времени, составляющего более 30 минут, преимущественно от 60 до 300 минут.
Соотношение между фракцией мелких частиц b) и фракцией грубых частиц a) может составлять от 1:99 до 30:70% по массе, предпочтительно от 2:98 до 20:80% по массе.
Предпочтительно соотношение может составлять от 5:95 до 15:85% по массе.
В определенных вариантах осуществления соотношение может составлять 10:90 по массе, в то время как в других вариантах осуществления соотношение может составлять 5:95 по массе.
Если способ проводят в соответствии с конкретным вариантом, на стадии ii) носитель, активный ингредиент LABA и активный ингредиент ICS загружают в емкость подходящего встряхивающего смесителя, имеющего широкий и регулируемый диапазон скоростей вращения и циклы переворачивания.
В действительности, было обнаружено, что указанный тип смесителей является особенно пригодным вследствие их универсальности. В действительности с использованием указанных смесителей частые изменения циклов вращения могут быть выбраны для непрерывного изменения потока порошка внутри перемешивающего барабана и создания различных паттернов течения для повышения эффективности перемешивания.
Носитель можно перемешивать в встряхивающем смесителе с остальной частью активных ингредиентов ICS и LABA со скоростью вращения не ниже 16 об/мин, предпочтительно составляющей от 16 до 32 об/мин, в течение периода времени не менее 60 минут, предпочтительно составляющего от 60 до 120 минут.
На стадии iii) к описанной выше смеси добавляют совместно измельченные микрочастицы бромида гликопиррония и ICS и перемешивают при скорости вращения не более 16 об/мин, предпочтительно 15 об/мин или ниже, в течение периода времени не более 40 минут, предпочтительно от 20 до 40 минут, с получением смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения используют смеситель dyna–MIXTM.
Необязательно полученную смесь просеивают через сито. Специалист в данной области техники может выбрать размер ячеек сита в зависимости от размера грубых частиц.
Смесь стадии iii) подвергают iv) конечному перемешиванию в любом подходящем смесителе до достижения однородного распределения активных ингредиентов.
Специалист в данной области техники может выбирать подходящий смеситель и регулировать время перемешивания и скорость вращения смесителя для получения однородной смеси.
Преимущественно каждый активный ингредиент присутствует в составе по изобретению в кристаллической форме, более предпочтительно со степенью кристалличности выше 95%, еще более предпочтительно выше 98% при определении известными способами.
Поскольку состав порошка, полученный способом по настоящему изобретению, необходимо вводить в легкие посредством ингаляции, по меньшей мере 99% указанных частиц активного ингредиента [d(v, 0,99)] будут иметь объемный диаметр, составляющий 10 микрометров или менее, и по существу все частицы будут иметь объемный диаметр, составляющий от 8 до 0,4 микрометра.
Преимущественно, для лучшего достижения отдаленных областей дыхательного дерева 90% микронизированных частиц активных ингредиентов ICS и LABA должны иметь объемный диаметр менее 6,0 микрометров, предпочтительно 5,0 микрометров или менее, объемный срединный диаметр должен составлять от 1,2 до 2,5 микрометров, предпочтительно от 1,3 до 2,2 микрометров и не более 10% указанных частиц должны иметь диаметр менее 0,6 микрометра, предпочтительно 0,7 микрометра или менее, более предпочтительно 0,8 микрометра или менее.
Следовательно, ширина распределения размера частиц активных ингредиентов ISC и LABA, выраженная как размах, преимущественно должна составлять от 1,0 до 4,0, более преимущественно от 1,2 до 3,5. В соответствии с Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162–168, размах соответствует [d(v, 0,9)–d(v, 0,1)]/d(v, 0,5).
Размер частиц активного вещества определяют путем измерения характерного диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр, посредством лазерной дифракции. В сообщенных примерах объемный диаметр определен с использованием устройства Malvern. Однако можно использовать другое эквивалентное устройство.
В предпочтительном варианте осуществления используют устройство Helos Aspiros (Sympatec GmbH, Clausthal–Zellerfeld, Германия). Типичные условия являются следующими: алгоритм Fraunhofer FREE или Fraunhofer HRLD, объективы R1 (0,1/0,18–35 микрометров) или R2 (0,25/0,45–87,5 микрометров), давление 1 бар.
Что касается определения размера частиц CV±30% для d(v0,1) и CV±20% для d(v0,5), d(v0,9) и d(v0,99) считаются находящимися в пределах экспериментальной ошибки.
Все микронизированные активные ингредиенты LABA и ICS в способе по настоящему изобретению можно получать путем переработки в подходящей мельнице известными способами.
В одном варианте осуществления изобретения их можно получать путем дробления с использованием общепринятой струйной мельницы, такой как коммерчески доступные микронизаторы со струйной мельницей, имеющие дробильные камеры различных диаметров.
В зависимости от типа устройства и размера партии специалист в данной области будет подходящим образом регулировать параметры помола, такие как рабочее давление, скорость подачи и другие условия эксплуатации для достижения требуемого размера частиц. Предпочтительно в ходе процесса микронизации все микронизированные активные ингредиенты получают без использования какой–либо добавки.
Состав порошка, содержащий микронизированные частицы бромида гликопиррония, LABA и ICS в качестве активных ингредиентов, которые могут быть получены способом по изобретению, является физически и химически стабильным, свободнотекучим и демонстрирует высокую гомогенную активных ингредиентов.
Более того, описанный выше состав порошка способен доставлять высокую вдыхаемую фракцию при определении по фракции мелких частиц (FPF) для всех трех активных ингредиентов.
Соотношение между частицами носителя и активными ингредиентами зависит от используемого типа ингалятора и требуемой дозы.
Порошковые составы, получаемые способом по изобретению, могут быть пригодными для доставки терапевтического количества активных ингредиентов за одно или несколько приведений в действие (дозирований или нажатий) ингалятора.
Преимущественно указанные составы должны быть пригодными для доставки терапевтически эффективной дозы всех трех активных ингредиентов, составляющей от 50 до 600 мкг, предпочтительно от 100 до 500 мкг.
Например, состав может быть пригодным для доставки 3–15 мкг формотерола (в форме фумарата дигидрата) на приведение в действие, преимущественно 4–13,5 мкг на приведение в действие, 25–240 мкг беклометазона дипропионата (BDP) на приведение в действие, преимущественно 40–220 мкг на приведение в действие, и 5–65 мкг гликопиррония (в форме бромида) на приведение в действие, преимущественно 11–30 мкг на приведение в действие. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения состав является пригодным для доставки 3, или 6 мкг, или 12 мкг формотерола (в форме фумарата дигидрата) на приведение в действие, 50, или 100, или 200 мкг беклометазона дипропионата на приведение в действие, и 6,5, или 12,5, мкг, или 25 мкг гликопиррония (в форме бромида) на приведение в действие.
В конкретном варианте осуществления состав является пригодным для доставки 6 мкг формотерола (в форме фумарата дигидрата) на приведение в действие, 100 мкг беклометазона дипропионата на приведение в действие и 12,5 мкг гликопиррония (в форме бромида) на приведение в действие.
В другом варианте осуществления состав является пригодным для доставки 12 мкг формотерола (в форме фумарата дигидрата) на приведение в действие, 200 мкг беклометазона дипропионата на приведение в действие и 25 мкг гликопиррония (в форме бромида) на приведение в действие.
Сухой состав порошка можно использовать с любым ингалятором сухих порошков.
Ингаляторы сухих порошков (DPI) могут быть подразделены на два основных типа:
i) ингаляторы однократной дозы для введения единичных подразделенных доз активного соединения; причем каждая доза обычно находится в капсуле;
ii) ингаляторы многократных доз, предварительно загруженные количествами активных веществ, достаточными для более длительных курсов лечения.
Исходя из требуемой скорости вдоха (л/мин), которая в свою очередь строго зависит от конструкции и механических характеристик, DPI также подразделяют на:
i) устройства низкого сопротивления (> 90 л/мин);
ii) устройства среднего сопротивления (приблизительно 60–90 л/мин);
iii) устройства средне–высокого сопротивления (приблизительно 50–60 л/мин);
iv) устройства высокого сопротивления (менее 30 л/мин).
Приведенная классификация основана на скоростях потоков, требуемых для обеспечения падения давления 4 кПа (килопаскаль) в соответствии с Европейской фармакопеей (Eur Ph).
Сухие порошковые составы являются особенно пригодными для многодозовых DPI, содержащих резервуар, из которого при необходимости можно отбирать индивидуальные терапевтические дозировки посредством приведения устройства в действие, например, как описано в WO 2004/012801.
Другие многодозовые устройства, которые можно использовать, представляют собой, например, DiskusTM от GlaxoSmithKline, TurbohalerTM от AstraZeneca, TwisthalerTM от Schering, ClickhalerTM от Innovata, SpiromaxTM от Teva, NovolizerTM от Meda, и GenuairTM от Almirall.
Примеры выпускаемых в продажу устройств однократной дозы включают RotohalerTM от GlaxoSmithKline, HandihalerTM от Boehringer Ingelheim, и BreezehalerTM от Novartis.
Предпочтительно состав, особенно пригодный для доставки сверхмелких составов, который получают с использованием способа по изобретению, используют с устройством DPI, описанным в WO 2004/012801, в частности, со стр.1, первая строка, по стр.39, последняя строка, или его вариантами, описанными в WO2016/000983, в частности, со стр.1, строка 5, по стр.15, строка 34, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Для защиты DPI от доступа влаги к составу может быть желательным оборачивание устройства в гибкую упаковку, способную препятствовать поступлению влаги, такую как упаковка, описанная в EP 1760008, в частности, со стр.2, абзац [0009], по стр.9, абзац [102].
Введение состава, полученного способом по изобретению, показано для предупреждения и/или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) и астмы всех типов и степеней тяжести.
Состав, полученный способом по изобретению, также показан для предупреждения и/или лечения других респираторных нарушений, характеризующихся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, таких как хронический обструктивный бронхиолит.
В определенных вариантах осуществления указанный состав является особенно пригодным для предупреждения и/или лечения тяжелых и/или очень тяжелых форм ХОБЛ, и, в частности, для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ с симптомами, ограничением потока воздуха и обострениями в анамнезе.
Более того, он может быть пригодным для предупреждения и/или лечения персистирующей астмы и астмы у пациентов, не контролируемой средними или высокими дозами ICS в комбинации с LABA.
Изобретение детально иллюстрируется посредством следующих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 – Получение носителя
Использовали микронизированный моногидрат альфа–лактозы (DFE Pharma, Германия), имеющий следующий размер частиц: d(v0,1) = 1,7 микрометра; d(v0,5) = 4,3 микрометра и d(v0,9) = 9,8 микрометра.
Приблизительно 3388 г указанного микронизированного моногидрата альфа–лактозы, смешанного с приблизительно 69,17 г стеарата магния (Peter Greven, Германия), подавали в емкость смесителя dyna–MIXTM (Willy A. Bachofen AG, Германия) и смешивали с растрескавшимися грубыми частицами моногидрата α–лактозы, имеющими массовый диаметр 212–355 микрометров и соотношение 10:90 процентов по массе. Смешение проводили в течение 240 минут при скорости вращения 16 и 24 об/мин поочередно для двух осей вращения.
Соотношение между микронизированным моногидратом альфа–лактозы и стеаратом магния составляет 98:2 процентов по массе.
Полученные смеси частиц далее называют "носителем".
Степень, с которой стеарат магния (MgSt) покрывает поверхность мелких и грубых частиц лактозы, определяли путем определения угла контакта с водой, а затем с использованием уравнения, известного из литературы как уравнение Касье–Бакстера, в соответствии с условиями, описанными в описании.
Оказалось, что покрытие поверхности составляло 26%.
Пример 2 – Получение и охарактеризация совместно измельченных микрочастиц
Использовали коммерчески доступные бромид Rac–гликопиррония (rac–GB) и беклометазона дипропионат (BDP).
Кристаллические активные ингредиенты предварительно смешивали в смесителе TurbulaTM в соотношении 75:25 по массе для получения однородной смеси.
Затем кристаллическую смесь микронизировали с использованием мельницы со струйным выбросом MC50 (Micro–Macinazione, Lugano, Швейцария) с использованием следующих параметров:
– Скорость подачи порошка: 0,875 кг/ч
– Объемная скорость потока при помоле: 16 нм3/ч
– Объемная скорость потока при подаче: 8 нм3/ч.
Для сравнительных целей кристаллический rac–GB отдельно микронизировали при следующих параметрах процесса:
– Скорость подачи порошка: 0,875 кг/ч
– Объемная скорость потока при помоле: 16 нм3/ч
– Объемная скорость потока при подаче: 8 нм3/ч.
Совместно микронизированные микрочастицы и эталонный микронизированный бромид гликопиррония подвергали следующим условиям:
– Тонкий слой (~0,5 см) в открытом лотке в течение 3 суток при 30°C/относительной влажности 65% (RH);
– Тонкий слой (~0,5 см) в открытом лотке в течение 4 часов при 25°C/90%RH.
Проводили следующий анализ:
i) распределение размера частиц (PSD) в значениях d(v0,1), d(v0,5) и d(v0,9) в соответствии с анализом Malvern,
ii) удельная площадь поверхности (SSA) в соответствии со способом адсорбции азота Брунауэра–Эммета–Теллера (BET) по известной методике, и
iii) перекристаллизация из воды с использованием устройства для динамической сорбции паров (DVS) (Mettler Toledo GmbH, Швейцария).
Результаты анализа обобщенно представлены в таблице 1.
Таблица 1
| SSA (м2/г) | PSD | Перекристаллизация из воды (%масс./масс.) | ||||
| d(v0,1) (мкм) | d(v0,5) (мкм) | D(v0,9) (мкм) | ||||
| Совместно микронизированные GB/BDP | Изначально | 5,8 | 0,61 | 2,07 | 5,71 | 0,19 |
| Открытый тонкий слой 4 часа при 25°C/90%RH |
Не измеряли | 0,68 | 2,42 | 5,99 | Не измеряли | |
| Открытый тонкий слой 3 суток при 30°C/65%RH |
4,07 | 0,62 | 2,30 | 5,97 | 0,10 | |
| Микронизированный GB | Изначально | 7,31 | 0,60 | 1,54 | 3,95 | 0,12 |
| Открытый тонкий слой 4 часа при 25°C/90%RH |
Не измеряли | 2,74 | 156 | 1657 | Не измеряли | |
| Открытый тонкий слой 3 суток при 30°C/65%RH |
1,85 | 1,00 | 3,91 | 7,59 | 0,02% |
Как может быть понятно, совместно микронизированные микрочастицы демонстрируют отсутствие значительной вариабельности распределения размера частиц и других родственных параметров при воздействии обоих условий, в то время как микронизированный GB отдельно демонстрировал значительное увеличение размера частиц, в частности, при 25°C и 90% RH, что указывает на то, что происходила значительная агломерация.
Пример 3 – Получение состава сухого порошка
Использовали микрочастицы, полученные согласно примеру 2.
Использовали микронизированынй формотерола фумарат дигидрат, имеющий следующий размер частиц: d(v0,1)=0,9 микрометра; d(v0,5)=2,3 микрометра; и d(v0,9)=4,2 микрометра.
Использовали беклометазона дипропионат (BDP), имеющий следующий размер частиц: d(v0,1) = 0,7 микрометра; d(v0,5) = 1,5 микрометра и d(v0,9) = 2,8 микрометра.
Носитель, полученный согласно примеру 1, смешивали в смесителе dyna–MIXTM с формотерола фумарата дигидратом и BDP для достижения конечной терапевтической эффективной дозы 100 микрограммов на приведение в действие ингалятора.
Смеситель работал при скорости вращения от 22 до 28 об/мин для двух осей вращения в течение периода времени 88 минут.
Затем добавляли микрочастицы и перемешивали при скорости вращения от 15 до 13 об/мин поочередно для двух осей вращения в течение периода времени 36 минут.
Полученную смесь пересыпали в просеивающее устройство, доступное от Frewitt (Fribourg, Швейцария), оборудованное ситом с размером ячеек 600 микрометров.
При просеивании смесь в конечном итоге перемешивали в смесителе dyna–MIXTM в течение 60 минут при 15 и 13 об/мин поочередно для двух осей вращения для достижения однородного распределения активных ингредиентов.
Доля активных ингредиентов на 10 мг носителя составляет 6 микрограммов (мкг) FF дигидрата (теоретическая доставляемая доза 4,5 мкг), 100 микрограммов (мкг) BDP и 12,5 микрограмма (мкг) бромида гликопиррония (теоретическая доставляемая доза 10,0 мкг).
Состав порошка охарактеризовывали с точки зрения единообразия распределения активных ингредиентов и характеристик аэрозоля после загрузки в многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2004/012801.
Единообразие распределения активных ингредиентов оценивали путем взятия 12 образцов из различных частей смеси и оценки посредством ВЭЖХ.
Результаты (среднее значение ± RSD) приведены в таблице 2.
Оценку характеристик аэрозоля проводили с использованием импактора последнего поколения (NGI) в соответствии с условиями, описанными в Европейской фармакопее 8.5th Ed 2015, par 2.9.18, стр.309–320. После аэрозолирования 3 доз из устройства для ингаляции устройство NGI разбирали и лекарственное средство, накопившееся на столиках, извлекали путем промывания смесью растворителей, а затем количественно определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Вычисляли следующие параметры: i) доставляемая доза, которая представляет собой количество лекарственного средства доставляемое из устройства, извлеченное из всех частей импактора; ii) масса мелких частиц (FPM), которая представляет собой количество доставляемой дозы, имеющее размер частиц, равный 5,0 микрометров или менее; iii) средняя FPM, которая представляет собой количество доставляемой дозы, имеющее размер частиц, равный 2,0 микрометров или менее и/или равный 1,0 микрометр или менее, и; iv) FPM для средних частиц, которая представляет собой количество доставляемой дозы, имеющее размер частиц, составляющий от 2,0 до 5,0 микрометров, v) доля мелких частиц (FPF), которая представляет собой соотношение между массой мелких частиц и доставляемой дозой; vi) MMAD.
Результаты (среднее значение ± S.D) представлены в таблице 2.
Таблица 2
| Активный ингредиент | |
| FF | |
| Единообразие распределения | 99,4 (± 1,4) |
| Доставляемая доза [мкг] | 5,99 (± 0,3) |
| Масса мелких частиц [мкг] | 4,14 |
| Фракция мелких частиц [%] | 69,4 |
| Средняя масса мелких частиц [мкг] | 1,46 |
| Масса сверхмелких частиц < 2 мкм [мкг] | 2,67 |
| Масса сверхмелких частиц < 1 мкм [мкг] | 1,19 |
| Средняя фракция мелких частиц [%] | 24,4 |
| Фракция сверхмелких частиц < 2 мкм [%] | 44,6 |
| Фракия сверхмелких частиц < 1 мкм [%] | 19,9 |
| MMAD [мкм] | 1,65 |
| GB | |
| Единообразие распределения | 100,8 (± 1,6) |
| Доставляемая доза [мкг] | 11,66 (± 0,4) |
| Масса мелких частиц [мкг] | 7,85 |
| Фракция мелких частиц [%] | 67,2 |
| Средняя масса мелких частиц [мкг] | 3,46 |
| Масса сверхмелких частиц < 2 мкм [мкг] | 4,39 |
| Масса сверхмелких частиц < 1 мкм [мг] | 1,8 |
| Средняя фракция мелких частиц [%] | 29,6 |
| Фракция сверхмелких частиц < 2 мкм [%] | 37,6 |
| Фракция сверхмелких частиц < 1 мкм [%] | 15,4 |
| MMAD [мкм] | 1,92 |
| BDP | |
| Единообразие распределения | 101,8 (± 1,1) |
| Доставляемая доза [мкг] | 97,4 (± 3,2) |
| Масса мелких частиц [мкг] | 67,6 |
| Фракция мелких частиц [%] | 69,4 |
| Средняя масса мелких частиц [мкг] | 17,6 |
| Масса сверхмелких частиц < 2 мкм [мкг] | 50 |
| Масса сверхмелких частиц < 1 мкм [мкг] | 27,9 |
| Средняя фракция мелких частиц [%] | 18 |
| Фракция сверхмелких частиц < 2 мкм [%] | 51,4 |
| Фракция сверхмелких частиц < 1 мкм [%] | 28,7 |
| MMAD [мкм] | 1,25 |
Из данных, приведенных в таблице 2, можно понять, что состав порошка демонстрирует как превосходную однородность, так и высокую вдыхаемую фракцию (FPF), для всех трех активных ингредиентов.
Пример 4 – Получение дополнительного состава сухого порошка
Состав порошка получали, как описано в примере 3, однако для активных ингредиентов на 10 мг носителя составляет 6 микрограммов (мкг) FF дигидрата (теоретическая доставляемая доза 4,5 мкг), 100 микрограммов (мкг) BDP и 25 микрограммов (мкг) гликопиррония бромида (теоретическая доставляемая доза 20,0 мкг).
Единообразие распределения активных ингредиентов и характеристики аэрозоля оценивали, как описано в примере 2.
Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3
| Активный ингредиент | |
| FF | |
| Единообразие распределение | 99,6 (± 1,6) |
| Доставляемая доза [мкг] | 4,76 (± 0,2) |
| Масса мелких частиц [мкг] | 3,05 |
| Фракция мелких частиц [%] | 66,3 |
| Средняя масса мелких частиц [мкг] | 1,05 |
| Масса сверхмелких частиц < 2 мкм [мкг] | 2,10 |
| Масса сверхмелких частиц < 1 мкм [мкг] | 0,78 |
| Средняя фракция мелких частиц [%] | 22,0 |
| Фракция сверхмелких частиц < 2 мкм [%] | 44,1 |
| Фракия сверхмелких частиц < 1 мкм [%] | 16,3 |
| MMAD [мкм] | 1,63 |
| GB | |
| Единообразие распределения | 101,5 (± 2,5) |
| Доставляемая доза [мкг] | 21,30 |
| Масса мелких частиц [мкг] | 10,8 |
| Фракция мелких частиц [%] | 50,7 |
| Средняя масса мелких частиц [мкг] | 5,94 |
| Масса сверхмелких частиц < 2 мкм [мкг] | 5,49 |
| Масса сверхмелких частиц < 1 мкм [мг] | 1,75 |
| Средняя фракция мелких частиц [%] | 27,9 |
| Фракция сверхмелких частиц < 2 мкм [%] | 25,8 |
| Фракция сверхмелких частиц < 1 мкм [%] | 8,2 |
| MMAD [мкм] | 2,15 |
| BDP | |
| Единообразие распределения | 100,2 (± 1,2) |
| Доставляемая доза [мкг] | 80,9 (± 3,1) |
| Масса мелких частиц [мкг] | 50,0 (± 1,2) |
| Фракция мелких частиц [%] | 61,8 |
| Средняя масса мелких частиц [мкг] | 17,3 |
| Масса сверхмелких частиц < 2 мкм [мкг] | 32,7 |
| Масса сверхмелких частиц < 1 мкм [мкг] | 13,1 |
| Средняя фракция мелких частиц [%] | 21,4 |
| Фракция сверхмелких частиц < 2 мкм [%] | 40,3 |
| Фракция сверхмелких частиц < 1 мкм [%] | 16,2 |
| MMAD [мкм] | 1,62 |
Из данных, приведенных в таблице 3, можно сделать заключение, что состав порошка демонстрирует как превосходную однородность, так и высокую вдыхаемую фракцию (FPF), для всех трех активных ингредиентов.
Пример 5 – Определение тенденции к слеживанию
Известно, что влага повышает силу сцепления между частицами бромида гликопиррония (GB) до той степени, что это может привести к слеживанию. Кроме того, трансформация фаз (т.е. кристаллизация аморфной фракции, присутствующей в микронизированных частицах GB), вызываемая относительной влажностью внешней среды (RH) выше 45%, может приводить к слиянию/агломерации частиц GB, что приводит к возникновению комков и серьезному слеживанию.
Проводили испытание для определения тенденции к аггломерации/слеживанию совместно измельченных микрочастиц по изобретению против эталонного микронизированного GB.
Материалы получали, как описано в примере 2.
Образцы тестировали при следующих условиях внешней среды:
– 30% RH, 22°C;
– 60% RH, 32°C;
– Переход от 30% RH, 32°C к 60% RH, 32°C.
Эксперименты проводили с использованием анализатора динамической сорбции паров (DVS) от Surface Measurement Systems (Лондон, Великобритания).
Совместно измельченные микрочастицы по изобретению значительно менее вероятно будут слеживаться по сравнению с эталонным материалом.
1. Способ получения состава порошка для ингаляции для применения в ингаляторе сухих порошков, причем указанный состав порошка содержит:
(A) носитель, содержащий:
(a) фракцию грубых частиц физиологически приемлемого носителя, имеющих массовый диаметр, составляющий от 210 до 360 мкм;
(b) фракцию мелких частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент, где по меньшей мере 90% всех указанных мелких частиц имеют объемный диаметр менее 15 микрометров,
(B) микронизированные частицы бромида гликопиррония, ингалируемого кортикостероида (ICS) и β2–агониста длительного действия (LABA) в качестве активных ингредиентов,
где указанный способ включает:
(i) получение путем совместного помола микрочастиц, состоящих из бромида гликопиррония и первой части ICS в соотношении в диапазоне от 80:20 до 70:30 по массе, где объемный диаметр указанных микрочастиц не превышает 15 микрометров;
(ii) смешение носителя, остальной части указанного ICS и β2–агониста длительного действия с получением первой смеси; и
(iii) добавление совместно измельченных микрочастиц, полученных на стадии (i), в первую смесь, полученную на стадии (ii), с получением второй, конечной, смеси.
2. Способ получения состава порошка для ингаляции для применения в ингаляторе сухих порошков по п.1, где указанный состав порошка содержит:
(A) носитель, который содержит:
(a) фракцию грубых частиц физиологически приемлемого носителя, имеющих массовый срединный диаметр по меньшей мере 175 мкм; и
(b) фракцию мелких частиц, состоящую из смеси 90–99,5 процентов по массе частиц физиологически приемлемого эксципиента и 0,5–10 процентов по массе соли жирной кислоты,
где соотношение масс указанных мелких частиц и указанных грубых частиц составляет от 5:95 до 30:70; и
(B) активные ингредиенты, включающие β2–агонист длительного действия,
где в указанном способе:
– смешение стадии (ii) проводят в емкости встряхивающего смесителя при скорости вращения не ниже 16 об/мин в течение периода времени не менее 60 минут с получением первой смеси; и
– вторую смесь, полученную на стадии (iii), перемешивают при скорости вращения не выше 16 об/мин в течение периода времени не более 40 минут с получением смеси.
3. Способ по п.2, дополнительно включающий: (iv) дополнительное перемешивание смеси, полученной на стадии (iii), для достижения однородного распределения указанных активных ингредиентов.
4. Способ по любому из пп.1–3, где ICS выбран из группы, состоящей из беклометазона дипропионата и его формы моногидрата, будезонида, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата и мометазона фуроата.
5. Способ по любому из пп.1–4, где LABA выбран из группы, состоящей из формотерола, салметерола, индакатерола, олодатерола и вилантерола.
6. Способ по п.1 или 2, где ICS представляет собой беклометазона дипропионат, и LABA представляет собой формотерола фумарата дигидрат.
7. Способ по п.2, где соль жирной кислоты выбрана из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариллактилата натрия, лаурилсульфата натрия и лаурилсульфата магния.
8. Способ по п.7, где соль жирной кислоты представляет собой стеарат магния.
9. Способ по любому из пп.2–8, где на стадии ii) смешение проводят при 16–32 об/мин в течение периода времени, составляющего от 60 до 120 минут.
10. Способ по любому из пп.2–9, где стадию iii) проводят в течение периода времени, составляющего от 20 до 40 минут.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где физиологически приемлемый эксципиент представляет собой моногидрат альфа–лактозы.
