Фармацевтические композиции для ингаляций, содержащие нитропростон

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции и саму фармацевтическую композицию для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит, отличающуюся тем, что она представляет собой раствор для ингаляций, включающий 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты, полисорбат 80, бензалкония хлорид в соотношении 1:2:1 и фармацевтически приемлемый растворитель, который представляет собой изотонический раствор натрия хлорида. Предлагаемая композиция обладает физико-химической стабильностью, устойчива к микробному обсеменению и включает минимальное количество вспомогательных ингредиентов. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области медицины и экспериментальной биологии и описывает фармацевтические композиции для ингаляций, содержащие активный фармакологический компонент с выраженным бронхорасширяющим эффектом на основе 1,3-динитроглицеринового эфира простагландина E2 (нитропростона), которые могут найти применение при терапии бронхиальной астмы и обструктивного бронхита путем ингаляций с использованием небулайзера. Настоящее изобретение описывает также методы приготовления фармацевтических композиций для ингаляций.

Уровень техники

Астма и другие бронхообструктивные заболевания входят в первую пятерку патологий, приводящих к наибольшей смертности пациентов. Согласно оценкам, к 2020 году эти заболевания выйдут на третье место по количеству смертельных исходов. Астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся гиперреактивностью бронхов, что приводит к частым эпизодам нарушения дыхания, приступам удушья и кашля. Хронические бронхообструктивные заболевания характеризуются частичной блокадой дыхательной системы, которая не полностью снимается лекарственными препаратами. Затрудненное дыхание часто прогрессирует и сопровождается чрезмерной воспалительной реакцией лёгких на чужеродные частицы или вредные газы (например, сигаретный дым) или аллергены.

Терапия для купирования или предотвращения приступов удушья, вызванного бронхоспазмом, в настоящее время включает применение бета-агонистов, холинолитиков и глюкокортикоидов. Однако у примерно половины пациентов с астмой, особенно с долгой историей применения бронхорасширяющих препаратов, отмечается недостаточность или отсутствие бронхорасширяющего эффекта после ингаляции указанными средствами. Решением проблемы расширения арсенала бронхолитических средств является использование альтернативных фармакологических мишеней. Такой новой для терапевтического применения мишенью является рецептор для простагландинов четвертого типа (EP4.Фармакологическим агентом для активации этого рецептора является 1,3-динитроглицериновый эфир простагландина E2 – нитропростон. Из уровня техники известно применение нитропростона в качестве бронхорасширяющего средства в виде раствора в физиологическом растворе (Безуглов В.В., Серков И.В. Бронхолитическое средство на основе простагландина. RU 2500397 Нитропростон – гидрофобное вещество и практически нерастворимо в воде. Описанное в патенте РФ № 2500397 применение нитропростона в качестве раствора в физиологическом растворе заключается в предварительном смешении спиртового раствора нитропростона с изотоническим раствором хлорида натрия при условии, что концентрация этилового спирта в готовой форме не превышает 1%, что приводит к образованию эмульсии. Полученное лекарственное средство может использоваться только сразу после приготовления. Кроме того, в данном случае затруднено точное дозирование препарата из-за неоднородности эмульсии и частичной сорбции нитропростона на стенках сосуда, используемого для приготовления лекарственной формы, и частей небулайзера, контактирующих с раствором.

Раскрытие изобретения

Задача данного изобретения – разработка фармацевтических композиций нитропростона, пригодных для использования в медицине в качестве бронхорасширяющего средства, доставляемого в виде аэрозоля с помощью небулайзера.

Решение поставленной задачи осуществляется путём создания фармацевтической композиции для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит, отличающаяся тем, что она представляет собой раствор для ингаляций, включающий 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13E-простадиеновой кислоты (1,3-динитроглицериновый эфир простагландина E2, нитропростон), полисорбат 80, бензалкония хлорид в соотношении 1:2:1 и фармацевтически приемлемый растворитель.

В частных вариантах изобретения фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой изотонический раствор натрия хлорида (0,9% раствор натрия хлорида, физиологический раствор).

В некоторых вариантах изобретения фармацевтическая композиция представляет собой композицию, имеющую следующий состав на 1 мл раствора:

Нитропростон – 10-250 мкг

Полисорбат 80 – 20-500 мкг

Бензалкония хлорид – 10-250 мкг

Натрия хлорид – 0,9 мг

Вода для инъекций – до 1 мл.

В некоторых вариантах изобретения рН фармацевтической композиции составляет 6,2-7,4.

В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит буферную смесь, обеспечивающую поддержание рН на уровне 6,2-7,4.

В некоторых частных вариантах изобретения буферная смесь в составе фармацевтической композиции состоит из смеси динатрий фосфата и лимонной кислоты, или лимонной кислоты и гидроокиси натрия, или лимонной кислоты и лимоннокислого натрия, преимущественно динатрий фосфата и лимонной кислоты, в некоторых вариантах, в конечной концентрации 1 – 100 миллимоль на 1 л фармацевтической композиции.

Решение поставленной задачи также осуществляется при получении фармацевтической композиции по изобретению, при этом способ включает смешивание растворов нитропростона и полисорбата 80 в этиловом спирте, удалении этилового спирта в вакууме, добавление раствора бензалкония хлорида и последующее добавление фармацевтически приемлемого растворителя.

В частных вариантах осуществления изобретения количество спиртовых растворов нитропростона и полисорбата 80 выбирают так, чтобы соотношение нитропростона и полисорбата 80 составляло 1:2.

Решение поставленной задачи также осуществляется в применении фармацевтической композиции по изобретению для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и хроническую обструктивную болезнь лёгких, а также других воспалительных состояний, сопровождающихся затруднением дыхания, и в способе лечения этих заболеваний путем введения фармацевтических композиций пациентам в виде аэрозолей ингаляционным путем, в том числе интраназально, например с помощью небулайзера или ручного ингалятора, или любым другим способом, обеспечивающим образование аэрозоля.

При осуществлении изобретения достигаются следующие технические результаты:

- разработана фармацевтическая композиция нитропростона, пригодная для использования в медицине в качестве бронхорасширяющего средства, доставляемого в виде аэрозоля с помощью небулайзера, а именно, композиция, представляющая собой:

- истинный раствор высоко гидрофобного нитропростона в диапазоне концентраций от 10 до 250 мкг в 1 мл изотонического раствора хлорида натрия, пригодный для использования в небулайзере,

- обладающая физико-химической стабильностью,

- устойчивая к микробному обсеменению,

- включающая минимальное количество вспомогательных ингредиентов.

Термины и определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, который общепринят в области, к которой принадлежит изобретение, и может быть понят специалистом, имеющим соответствующие навыки.

В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

«Раствор для небулайзера» относится к раствору, который диспергируется в виде аэрозоля и является формой аэрозоля. Внутри небулайзера жидкость или раствор распыляется на сверхмалые частицы с помощью метода, известного из уровня техники, включая, но не ограничивая, сжатый воздух, ультразвук, или вибрирующую насадку.

«Ингаляция» – метод введения лекарственного средства путём вдыхания паров, образованных мелкодисперсной смесью лекарственного вещества и воды.

«Фармацевтически приемлемые ингредиенты» – вещества, которые не обладают токсическим эффектом в указанных дозах и не изменяют характера и эффективности активного фармацевтического ингредиента.

«Смесь» – совместное включение двух и более веществ без образования химических связей, а физические свойства каждого из компонентов сохраняются без изменений.

«Композиция» – любая ассоциация двух и более составляющих компонентов.

«Вспомогательные вещества» – любые вещества (за исключением активных ингредиентов), входящие в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств.

«Активный фармацевтический ингредиент»- любое вещество, которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата, ответственно за фармакологический эффект и при производстве лекарственного средства становится его активным ингредиентом.

«Солюбилизаторы (сурфактанты)» – химические вещества, растворимые в воде и способные образовывать ассоциации с гидрофобными соединениями, способствуя их растворимости в водных растворах.

«Буферная смесь» - смесь веществ, обеспечивающая определенную устойчивую концентрацию водородных ионов (pH) в водных растворах.

Детальное описание изобретения.

Фармацевтические композиции для ингаляций через небулайзеры, как правило, представляют собой водные растворы активного фармацевтического ингредиента с добавлением определенных количеств вспомогательных веществ и не должны содержать этиловый спирт в количестве более 1%, поскольку этиловый спирт оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки дыхательных путей.

Существует два варианта фармацевтических композиций для ингаляций с помощью небулайзера, применяемых при бронхиальной астме: стерильные растворы для одноразовых контейнеров и нестерильные растворы для многократного применения, содержащие антимикробный ингредиент. Как правило, такие фармацевтические композиции не требуют дополнительного разбавления перед ингаляцией.

Однако, поскольку нитропростон практически нерастворим в воде, получить истинный раствор этого вещества в воде из сухого вещества практически невозможно. Из уровня техники известно, что в качестве вспомогательных веществ для получения растворов могут использоваться фармакологически приемлемые ингредиенты: сорастворители (например, этиловый спирт, пропиленгликоль); солюбилизаторы (например, полисорбат 20, полисорбат 80), добавление которых к гидрофобному веществу способствует переводу их в водную фазу.

Поскольку, как уже указывалось, использование этилового спирта в качестве растворителя не способствует получению истинных растворов (образующиеся эмульсии являются неоднородными и нестабильными и могут использоваться только сразу после приготовления), были предприняты попытки создания фармацевтической композиции на основе других сорастворителей и/или солюбилизаторов. На основании теоретических предпосылок (учитывая особенности химических свойств нитропростона, а именно, его неустойчивость в кислой и щелочной среде), а также в результате проведенных многочисленных экспериментов было выявлено, что наиболее подходящей субстанцией для создания истинных растворов нитропростона являются неионные солюбилизаторы, например, эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленсорбитаном (полисорбаты). Эти солюбилизаторы представляют собой смесь продуктов сополимеризации неполных эфиров сорбитола и его ангидридов с 20, 5 или 4 молями этиленоксида на 1 моль сорбитола или его ангидрида. Наиболее широко в фармацевтической индустрии используются полисорбаты, содержащие 20 частей оксиэтилена. В частности, они используются для приготовления водных растворов жирорастворимых витаминов и многих гидрофобных соединений. Обычно полисорбаты применяют в концентрации 1 – 15% (Handbook of Pharmaceutical Excipients. Sixth Edition. Ed. R.C. Rowe, P.J. Sheskey, M.E. Quinn, Pharmaceutical Press, RPS Publishing, London-Washington, 2009, P. 549 – 553).Неожиданно было выявлено, что добавление к композиции нитропростона с полисорбатом 80 антимикробного агента бензалкония хлорида не только способствует получению наиболее стабильных и прозрачных растворов нитропростона, отвечающих всем предъявляемым к ним требованиям физико-химической стабильности и устойчивости к микробному обсеменению, но позволяет снизить количество используемого полисорбата до минимальных значений (0,002-0,008 % при концентрации нитропростона в конечном растворе 10 мкг/мл). Такой эффект не наблюдается при добавлении к композиции вместо бензалкония хлорида других антимикробных агентов, а также других солюбилизаторов и/или сорастворителей. Эти значения существенно ниже известных концентраций из уровня техники по применению полисорбата 80 (см, например, Process for increasing the water solubility of lipophilic therapeutic substances – GB758550). Оптимальным соотношением компонентов водного раствора фармацевтической композиции нитропростон: полисорбат 80 : бензалкония хлорид является соотношение приблизительно (т.е. без существенного отклонения от этих значений) 1:2:1, более предпочтительно, точно 1:2:1. Именно такое соотношение способствует получению наиболее стабильных истинных растворов нитропростона.

В состав композиции могут входить также другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, например, но не ограничиваясь, такие как растворы неорганических соединений, используемые для доведения рН раствора до оптимального значения, а также такие, как ионные соединения, образующие буферные смеси, способствующие поддержанию значения рН раствора в заданных значениях. К таким фармацевтически приемлемым ингредиентам могут относиться, например, 0,1 н. раствор гидроксида натрия или 0,1 н. раствора соляной кислоты, которые вводятся в готовую композицию в количестве, достаточном для достижения необходимого значения рН (обычно в количестве 10 – 30 мкл на 20 - 100 мл раствора); а также буферные смеси, состоящие, например, из смеси динатрий фосфата и лимонной кислоты, или лимонной кислоты и гидроокиси натрия, или лимонной кислоты и лимоннокислого натрия, хорошо известные из уровня техники, которые вводятся в композицию в количестве, необходимом для поддержания рН в необходимом диапазоне (обычно в конечной концентрации 1 - 100 миллимоль на 1 л фармацевтической композиции. Оптимальное значение рН раствора для ингаляции составляет 6,2-7,4, более предпочтительно, 6,2-7,0.

Композиции по изобретению изготавливают путем последовательного смешивания фармакологически приемлемых ингредиентов, предварительно растворённых в фармакологически приемлемых растворителях (например, этиловом спирте, воде, изотоническом растворе).

Важным моментом получения композиций по изобретению является последовательность смешивания ингредиентов. Согласно изобретению, вначале необходимо смешать спиртовые растворы нитропростона и полисорбата 80 и удалить спирт, что приводит к образованию гомогенной смеси этих двух компонентов. Затем к этой смеси добавляют раствор бензалкония хлорида в изотоническом растворе и перемешивают до образования эмульсии и только после этого разбавляют изотоническим раствором хлорида натрия. Если изменить последовательность добавления раствора бензалкония и хлорида натрия, раствор остается мутным при данном соотношении нитропростон-полисорбат 80 (1:2). Именно за счет технологии удалось достичь таких низких концентраций вспомогательных веществ.

Таким образом, задача создания многодозовой фармацевтической композиции для ингаляций на основе нитропростона решается путем комбинации в определенных пропорциях нитропростона, солюбилизатора (полисорбата 80), антимикробного ингредиента (бензалкония хлорида), дополнительно, других фармацевтически приемлемых ингредиентов, и воды для инъекций. Такая композиция обладает фармакологическим действием, подобным действию чистого нитропростона в эквивалентной концентрации, и может быть использована при терапии воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит путем вдыхания паров фармакологической композиции по изобретению, полученных путем сверхмалого дисперсного распыления в небулайзере. Рекомендуемую дозу (1 - 2 мл фармацевтической композиции) следует разводить физиологическим раствором до конечного объема, составляющего 3-4 мл и применять полностью с помощью небулайзера ингаляционно или интраназально.

Нижеследующие примеры приведены в целях иллюстрирования настоящего изобретению и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.

Пример 1.

На первом этапе были получены композиции нитропростона с использованием в качестве сорастворителей этилового спирта и пропиленгликоля. Физико-химический анализ полученных композиций показал, однако, что такие композиции не отвечают критерию «прозрачность» вплоть до концентрации пропиленгликоля 15%. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Номер композиции Нитропростон, раствор в 96 % этиловом спирте, мл Пропиленгликоль, мл Вода, мл Прозрачность
1 1 1 До 100 мл Мутный раствор
2 1 10 Опалесценция
3 1 15 Слабая опалесценция

В следующем варианте было изучено влияние полисорбата 80 (Tween 80) на солюбилизацию субстанции нитропростона. Полисорбат 80 широко применяется для получения растворов гидрофобных соединений и входит в состав многих растворов для ингаляции, применяемых в медицине. Показано, что использование 3-3,5% полисорбата 80 с водой для инъекций позволяет получить устойчивый раствор нитропростона с содержанием основного вещества 0,1 мг/мл при наблюдении за ним в течение 10 суток (см. Таблицу 2).

Таблица 2.

Номер композиции Нитропростон, раствор в 96 % этиловом спирте, мл Пропилен-гликоль, мл Полисорбат 80, мл Вода, мл Прозрачность
4 1 - 3 До 100 мл Прозрачный
5 1 - 3,5 Прозрачный
6 1 10 2,5 Прозрачный
7 1 9 2,5 Прозрачный
8 1 8 2,5 Прозрачный
9 1 8 2 Прозрачный

Для данной композиции оптимальный состав лекарственной формы был следующим:

раствор нитропростона 10 мг/мл в 95 % этиловом спирте 1,0 мл
полисорбат 80 2,0 мл
пропиленгликоль 8,0 мл
вода для инъекций до 100 мл

Полученный раствор, тем не менее, не отвечал критериям стабильности. Кроме того, отсутствие должной осмолярности в сочетании с присутствием спиртов может вызывать раздражение дыхательных путей, поэтому в композицию был введен натрий хлорид в количестве, необходимом для получения 0,9% раствора (см. Таблицу 3).

Таблица 3.

Номер композиции Нитропростон раствор в 96 % этиловом спирте, мл Пропилен-гликоль, мл Полисор-бат 80, мл Изотоничес-кий раствор хлорида натрия в воде, мл Прозрачность
10 1 8 2 До 100 мл Опалесценция
11 1 10 2,5 Опалесценция
12 1 10 3 Прозрачный

Для данной композиции оптимальный состав лекарственной формы был следующим:

раствор нитропростона 10 мг/мл в 95 % этиловом спирте 1 мл
пропиленгликоль 10,0 мл
полисорбат 80 3,0 мл
натрия хлорид 0,009 г
вода для инъекций до 100 мл

Полученный состав был стабильным и содержал нитропростон в необходимом количестве, что было подтверждено методами количественного анализа. Однако данная композиция содержит 1% этилового спирта и также пропиленгликоль, что может оказать нежелательное воздействие на дыхательные пути пациентов с бронхиальной астмой.

Для достижения технического результата было необходимо уменьшить количество полисорбата 80 и отказаться от использования пропиленгликоля и этилового спирта в финальной концентрации более 0,2%.

Неожиданным решением этой проблемы оказалось включение в состав композиции бензалкония хлорида. При этом оказалось, что при использовании полисорбата 80 в соотношении с нитропростоном 1:1 раствор не становится прозрачным и желаемый результат достигается только начиная с соотношения нитропростон-полисорбат 80 1:2 (см. Таблицу 4).

Таблица 4.

Номер компо-зиции Нитропростон лиофилизован-ный, мг Бензалко-ния хлорид, мг Полис-орбат 80, мг Изотоничес-кий раствор хлорида натрия в воде, мл pH Прозрачность
13 1 1 3 До 100 мл 6,4 Прозрачный
14 1 1 2 6,4 Прозрачный
15 1 1 1 6,4 Опалесценция

Оптимальный состав этой лекарственной формы приведен ниже:

Нитропростон 1,0 мг
Бензалконий хлорид 1,0 мг
Полисорбат 80 2,0 мг
Раствор натрия хлорида 0,9% для инфузий, стерильный До 100 мл

Стабильность данной композиции была изучена при хранении в течение года. Установлено, то такая композиция, содержащая минимальное количество вспомогательных веществ, стабильна при хранении при температуре от +2°С до + 8°С в течение не менее года. Результаты исследования приведены в Таблице 5.

Таблица 5.

Срок хранения, мес. pH Посторонние примеси Количественное определение
6,2 до 7,4 Примесь 1,3-динитро-глицеринового эфира простагландина A2 не более 0,5% От 9,8 до 10,2 мкг нитропростона в 1 мл раствора лекарственной формы
0 6,4 0,02 9,9
3 6,4 0,03 9,9
6 6,35 0,05 9,9
9 6,35 0,07 9,9
12 6,3 0,09 9,9

Таким образом, технический результат – получение стабильного раствора нитропростона в изотоническом растворе хлорида натрия, содержащего минимальное количество вспомогательных веществ - был достигнут.

Пример 2. Приготовление раствора нитропростона для ингаляций 25 мкг/мл.

В реакционный сосуд для работы под вакуумом помещают 0,875 мл 1% раствора нитропростона в спирте этиловом медицинском 95% и 3,5 мл 0,5% раствора полисорбата 80 в спирте этиловом медицинском 95%. Перемешивают до полного смешения растворов и растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 3,5 мл 0,25% раствора бензалкония хлорида в изотоническом растворе хлорида натрия. Перемешивают до образования однородной эмульсии и медленно прибавляют порциями при перемешивании 346,5 мл изотонического раствора хлорида натрия. Перемешивают 30 минут до образования прозрачного раствора фармацевтической композиции.

Состав на 1 мл композиции:

Нитропростон – 25 мкг

Полисорбат 80 – 50 мкг

Бензалкония хлорид – 25 мкг

Натрия хлорид – 0,9 мг

Вода для инъекций – до 1 мл.

Пример 3. Приготовление раствора нитропростона для ингаляций 250 мкг/мл.

В реакционный сосуд для работы под вакуумом помещают 17,5 мл 1% раствора нитропростона в спирте этиловом медицинском 95% и 70 мл 0,5% раствора полисорбата 80 в спирте этиловом медицинском 95%. Перемешивают до полного смешения растворов и растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 70 мл 0,25% раствора бензалкония хлорида в изотоническом растворе хлорида натрия. Перемешивают до образования однородной эмульсии и медленно прибавляют при перемешивании порциями 630 мл изотонического раствора хлорида натрия. Перемешивают 30 минут до образования прозрачного раствора фармацевтической композиции.

Состав на 1 мл композиции:

Нитропростон – 250 мкг

Полисорбат 80 – 500 мкг

Бензалкония хлорид – 250 мкг

Натрия хлорид – 0,9 мг

Вода для инъекций – до 1 мл.

Пример 4. Фармакологическая активность композиции нитропростона, полученной в примере 3.

Исследования проведены на крысах самцах массой 200-220 г. Для исследования были выбраны дозы композиции по изобретению 0,85 мкг/кг, 2,13 мкг/кг, 4,26 мкг/кг, которую вводили ингаляционно.

Для реализации модели крыс иммунизировали однократным внутрибрюшинным введением 0,5 мл раствора, содержащего 100 мкг/мл овальбумина и 100 мг/мл гидроокиси алюминия (адъювант). На 29, 30 и 31 день эксперимента проводили провокацию бронхоспастической реакции путем ингаляционного введения раствора овальбумина в возрастающих концентрациях - 0,1, 0,3 и 0,5%. На 32-й день проводили оценку бронхоспастической реакции. Регистрировали время экспозиции (время от начала ингаляции овальбумина до наступления острой фазы бронхоспазма), длительность острой и подострой фаз, длительность восстановленного дыхания (от момента восстановления дыхания до окончания регистрации).

В контрольной группе ингаляция разрешающей дозы овальбумина предварительно сенсибилизированным крысам вызывала выраженную бронхоспастическую реакцию. Максимальное время ингаляции овальбумина, согласно методике, составляло 300 сек. В данной группе оно составило 182,5 сек, т.е. острая фаза у большинства животных наступала до окончания ингаляции овальбумина. Боковое положение у животных (острая фаза) отмечалось в среднем в течении 51,9 сек, после чего наблюдалась подострая фаза, которая характеризуется глубоким учащенным дыханием длительностью 225,6 сек, соответственно. А длительность восстановленного дыхания после бронхоспастической реакции составила 140 сек.

У животных, которым вводили композицию нитропростона по изобретению в дозе 0,85 мг/кг, по всем показателям отличий от контрольной группы выявлено не было.

У животных, которым вводили композицию нитропростона по изобретению в дозах 2,13 и 4,26 мг/кг, острая фаза наступала позже (статистически значимо) по сравнению с контрольной группой: время экспозиции составило 312,5 сек и 295,6 сек, соответственно. Статистически значимое уменьшение длительности подострой фазы наблюдалось после введения композиции нитропростона по изобретению в дозах 2,13 и 4,26 мг/кг.

Сводные данные по фармакологической активности фармацевтической композиции нитропростона для ингаляций приведены в Таблице 6.

Таблица 6: оценка бронхопротективной активности фармацевтической композиции нитропростона для ингаляций 250 мкг/мл после однократного введения на модели антиген-индуцированного бронхоспазма у крыс.

Время экспозиции,сек Длительность острой фазы, сек Длительность подострой фазы, сек Длительность восстановленного дыхания, сек
Интактные 300±0 0±0 0±0 300±0
Контроль 182,5±17,4* 51,9±11,7* 225,6±32,9* 140±40,2*
Нитропростон, 0,85 мг/кг 231,3±30,8 47,5±13,2* 180±25* 141,3±27,5*
Нитропростон, 2,13 мг/кг 312,5±16,8 & 22,5±9*& 98,8±26,5*& 166,3±23,8*
Нитропростон,
4,26 мг/кг
295,6±21,9 & 31,3±11,7* 72,5±58,9 & 200,6±55,3

* - достоверно относительно интактных животных (р<0,05)

& - достоверно относительно контроля (р<0,05)

Полученные данные свидетельствуют о наличии бронхопротективной активности на модели антиген-индуцированного бронхоспазма у фармацевтической композиции нитропростона 250 мкг/мл по изобретению в дозах 2,13 и 4,26 мг/кг.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит, отличающаяся тем, что она представляет собой раствор для ингаляций, включающий 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты, полисорбат 80, бензалкония хлорид в соотношении 1:2:1 и фармацевтически приемлемый растворитель, который представляет собой изотонический раствор натрия хлорида.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, имеющая следующий состав на 1 мл композиции:

1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты 10-250 мкг
полисорбат 80 20-500 мкг
бензалкония хлорид 10-250 мкг
натрия хлорид 0,9 мг
вода для инъекций до 1 мл

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, pH которой составляет 6,2-7,4.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, которая дополнительно содержит буферную смесь, обеспечивающую поддержание pH на уровне 6,2-7,4.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой буферная смесь состоит из смеси динатрий фосфата и лимонной кислоты, или лимонной кислоты и гидроокиси натрия, или лимонной кислоты и лимонно-кислого натрия.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий смешивание растворов 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13E-простадиеновой кислоты и полисорбата 80 в этиловом спирте, удаление этилового спирта в вакууме, добавление раствора бензалкония хлорида и последующее добавление фармацевтически приемлемого растворителя, представляющего собой изотонический раствор натрия хлорида.

7. Способ по п. 6, в котором количество спиртовых растворов 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты и полисобрата 80 выбирают так, чтобы соотношение 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты и полисобрата 80 составляло 1:2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Описаны кристаллические микрочастицы, состоящие из формотерола или его фармацевтически приемлемых солей и миристиновой кислоты в количестве от 1,0 до 2,0 % масс. Миристиновая кислота образует непрерывную пленку на поверхности микрочастиц.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А может представлять собой простую связь, двойную связь, О, S, NR3, C(R3)R4, СО, C(O)N(R3), N(R3)C(O) и C(R3)-(CH2)-C(R4); m представляет собой целое число от 1 до 4; n равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; R1 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-членного гетероарила, содержащего один гетероатом S, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкоксила; X- представляет собой физиологически приемлемый анион; R2 представляет собой группу формулы (Y) где р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; q равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из СО, N(R3)C(O) и C(O)N(R3); W выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С10)алкоксила, фенила, гетероарила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо (=O), CO2R3, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксила и фенила; где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 9 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, атомов галогена, CONH2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алканоила и (С3-С8)циклоалкила, в качестве селективных антагонистов рецептора М3, к способу их получения, к содержащей их композиции и к их терапевтическому применению при лечении респираторного заболевания, такого как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и физиотерапии. Проводят базисную терапию и осуществляют электростимулирующее воздействие импульсным током транскраниально с длительностью импульса 4-5 мс, частотой 76 Гц, силой тока от 0,5 мА до 2,75 мА.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, анестезиологии и реаниматологии. Осуществляют высокочастотную искусственную вентиляцию легких.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому 2-пиридил-замещенному производному имидазола формулы (I), где R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматические насыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до двух гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и конденсированное фенильное кольцо необязательно замещено одной группой, независимо выбранной из галогена, -O-C1-6алкила, -C1-6алкила, -О-(СН2)q-NR4R5, или 5-членного гетероарила, содержащего до двух гетероатомов, независимо выбранных из N; или R1 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -С1галогеналкила, -CN, -(СН2)p-NR4R5, -(СН2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или N-связанного 6-членного гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит два гетероатома, независимо выбранных из О, N, и необязательно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой -C1-6алкил; R3 представляет собой Н, -(СН2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(СН2)p-CO2R4, -(СН2)p-CONR4R5, -(СН2)p-OR4, -(СН2)p-NHCOR4; R4 и R5 независимо представляют собой Н или -C1-6алкил; p обозначает целое число в интервале от 0 до 1; q обозначает 2; n обозначает целое число в интервале от 1 до 2; X представляет собой NR7; и R7 представляет собой Н или -CO-C1-6алкил.
Способ относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения внебольничной пневмонии. Для этого начиная с третьего дня традиционного лечения антибиотиками или противовирусными препаратами больному осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 15-20 мг на введение ежедневно один раз в день в течение 7-10 дней.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингаляций. Указанная композиция содержит в качестве единственного активного ингредиента аклидиний в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем в форме сухого порошка, где массовое соотношение аклидиния и носителя составляет от 1:25 до 1:75, а отмеренная номинальная доза аклидиния эквивалентна 400 мкг (плюс/минус 10%) аклидиния бромида.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), , действующим как антагонисты мускариновых рецепторов или агонисты бета2-адренорецепторов, а также к фармацевтическим композициям на их основе и к терапевтическим применениям для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, таких как астма, хронический бронхит и т.д.
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и пульмонологии, и касается активации факторов противовирусной защиты при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к ряду соединений, выбранных из группы, состоящей из 4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоксилата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)бутаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пентаноата; 4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-метил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата; (S)-4-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-циклогексил-2-(4-((3-((S)-фенил((((R)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноата и т.д, которые обладают действием как антагониста мускариновых рецепторов, так и агониста бета-2-адренергических рецепторов.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, аллергологии и физиотерапии, и может быть использовано для медицинской реабилитации больных с частично контролируемой бронхиальной астмой лёгкой степени.

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли , где A выбирают из фенила, изоиндолинила, хинолинила, пиридинила,, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; p равно 2, 3 или 4; R1 выбирают из: галогена, оксо (=O), C1-6алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C1-6алкила, C3-6циклоалкилC0-6алкила, гетероарил(карбонил)0-1C0-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, азота и кислорода, и азота и серы, (C3-12)гетероциклоалкил(карбонил)0-1C0-6алкила, где 3-12-членный гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, азота и кислорода, и кислорода и серы, C1-6алкил(окси)1(карбонил)1аминоC1-6алкила, гетероарил(карбонил)1аминоC1-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C0-6алкиламино(карбонил)0-1C1-6алкила, гетероариламино(карбонил)1C1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, C1-6алкилсульфонила, (C3-6)циклогетероалкилсульфонилC0-6алкила, где циклогетероалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-6алкилсульфонимидоила, C1-6алкилтиоC1-6алкила, -CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6алкил), -SO2N(C1-6алкил)2, -(C1-6алкил)OH, -C1-6алкилалкокси, циано, и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевыми атомами, к которым они присоединены с образованием 3-6-членного кольца; R2 выбирают из: галогена, C1-6алкила, (C3-6)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом азота, C3-6циклоалкилC1-6алкиламино, (C1-6 алкил)1-2амино, и гидрокси, где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 и R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3; R3 независимо выбирают из: галогена, C1-6алкила, фенила, C3-6циклоалкила, пиперидинила, -CO2(C1-6 алкил), -CO2H, амино, (C1-6алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-6алкил)OH, C1-6алкоксиC1-6алкила, (C1-6алкил)циано, C1-6алкилсульфинилC1-6алкила, -O(C=O)C1-6алкила, оксо и C1-6галогеналкила.

Изобретение относится к солям и кристаллическим формам (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, где соль выбрана из группы, состоящей из калевой соли и меглюминовой соли, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения заболеваний, опосредованных ингибитором циклооксигеназы-2, способу ее получения и ее применению.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле (I) R1 представляет собой низший алкил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним R1', циклоалкил или пиридил; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH2 или циано; R2 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R3 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R4 отсутствует или представляет собой морфолинил-низший алкиленил; X представляет собой СН или N; и Y представляет собой СН или N.

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической иммунологии и аллергологии, и касается способа лечения бронхиальной астмы. Способ включает предварительное получение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного.
Группа изобретений относится к медицине. Описан фармацевтический аэрозольный препарат для применения при введении лекарственных средств путем ингаляции, включающий беклометазона дипропионат и соль формотерола, для использования в дозирующих ингаляторах под давлением (ДИД) при определенных соотношениях.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером менее 50 нм, включающую фосфатидилхолин растительного происхождения, мальтозу и дециловый эфир сарколизина при следующем соотношении компонентов, % масс.: фосфатидилхолин 20-42; мальтоза 56-73; дециловый эфир сарколизина 2-7.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции и саму фармацевтическую композицию для лечения воспалительных иили обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит, отличающуюся тем, что она представляет собой раствор для ингаляций, включающий 1,3-динитроглицериновый эфир 11,15-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты, полисорбат 80, бензалкония хлорид в соотношении 1:2:1 и фармацевтически приемлемый растворитель, который представляет собой изотонический раствор натрия хлорида. Предлагаемая композиция обладает физико-химической стабильностью, устойчива к микробному обсеменению и включает минимальное количество вспомогательных ингредиентов. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.

Наверх