Биоадгезивная антибактериальная композиция, способ ее изготовления (варианты)

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека. Биоадгезивная антибактериальная композиция содержит протеинат серебра, стабилизатор, который выполнен в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, а также воду. Компоненты используются в заявленных количествах. В других воплощениях обеспечиваются способы получения указанной композиции. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность терапии инфекционно-воспалительных заболеваний за счет возможности достаточного для лечения времени удерживаться на поверхности очага инфекции, что достигается повышенной адгезией и вязкостью. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Заявляемое техническое решение относится к области гигиены и медицины и может быть использовано для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека, для повышения эффективности терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, а именно острых и хронических ринитов, наружных отитов, конъюнктивита, блефарита и бленнореи, гонорейных хронических уретритов.

Используемые термины:

Адгезия - (от лат. Adhaesio - прилипание), возникновение связи между поверхностными слоями двух разнородных (твердых или жидких) тел (фаз), приведенных в соприкосновение. Является результатом межмолекулярного взаимодействия, ионной или металлической связей. (Физический энциклопедический словарь - М.: Советская энциклопедия. Главный редактор А.М. Прохоров. 1983). /URL: https://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_physics/

Композиция - однородная смесь полимера или полимеров с другими ингредиентами, такими как наполнители, пластификаторы, катализаторы и красители (Справочник технического переводчика. - Интент. 2009-2013). / URL: https://technical translator dictionary academic.ru/

Сочетание - я; ср. 1. к Сочетать и Сочетаться. С. теории и практики. 2. Соединение, расположение чего л., образующее единство, целое. - Энциклопедический словарь,/ URL: https://dic.academic.ru/dic.nsf/es/53864/

Лечебный (прил.) - соотносится с существительным лечение, связанный с ним. Свойственный лечению [лечение 1], характерный для него. Предназначенный для лечения [лечение 1] (Толковый словарь Ефремовой. Т.Ф. Ефремова. 2000. / URL: http://dic.academic.ru/dic.nsf/efremova

Реологические свойства (греч. rheo течь) - деформационные свойства материалов (твердых, жидких или газообразных) вне зависимости от того, из каких субъединиц (компонент) они состоят. Основные переменные (измеряемые в опытах или получаемые из расчетов), описывающие деформационное поведение среды, - деформации и скорости деформаций. Характер связи силовых напряжений в материале с этими переменными составляет главное содержание понятия Р. с. и отражается в виде реологического определяющего соотношения (уравнения). Важнейшее Р. с. жидкости - вязкость (Словарь физиологических терминов, М. 1987. Ответственный редактор академик О.Г. Газенко). / URL: http://www.cnshb.ru/AKDiL/0049/base/RR/002499.shtm

Полимер - вещество с большой молекулярной массой, связь между атомами которого представлена в виде линейной или разветвленной цепи, а также в виде трехмерной структуры. Внутри полимера зачастую можно выделить повторяющийся структурный элемент - мономер. В зависимости от происхождения полимеры бывают природные (белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды, каучук и другие органические вещества) и синтетические (Краткий электронный справочник по основным нефтегазовым терминам с системой перекрестных ссылок - М.: Российский государственный университет нефти и газа им. И.М. Губкина. М.А. Мохов, Л.В. Игревский, Е.С.Новик. 2004). / URL. https://neft.academic.ru/

Известны лечебные антибактериальные свойства серебра протеината, обусловленные содержанием коллоидного соединения оксида серебра, нитрата серебра или другой соли серебра с желатином, сывороточным альбумином, казеином или пептоном (Алфавитный указатель лекарств РЛС, http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1143.htm).

В лечебных целях используется водный раствор протеината серебра. Однако препарат в данной форме обладает малым сроком годности в виде водного раствора (2-3 недели), ввиду чего промышленное производство раствора протеината серебра является затруднительным, и препарат изготавливается исключительно в аптеке.

Известно техническое решение, которое направлено на стабилизацию протеината серебра в готовом водном растворе путем его предварительной обработки электронным потоком в заданной дозе. (Патент RU 2646105 С1, МПК A61K 38/17, приоритет от 28.12.2016, опубликовано 01.03.2018).

Известны технические решения, содержащие протеинат серебра, которые получают в форме таблеток для приготовления раствора протеината серебра перед применением.

Известно техническое решение, описывающее композицию, содержащую протеинат серебра, и способ ее производства (Патент RU 2675628 С2, МПК A61K 31/00 (2006.01), A61K 33/38 (2006.01), A61K 9/20 (2006.01), А61Р 31/04 (2006.01), МПК A61K 9/08, приоритет от 23.12.2016, опубликовано 21.12.2018).

Известно техническое решение, направленное на получение водного раствора протеината серебра в домашних условиях, в котором описана антибактериальная система для подавления роста патогенной микрофлоры, композиция на ее основе, способ организации композиции на основе антибактериальной системы для подавления роста патогенной микрофлоры, выбранное в качестве прототипа заявляемого изобретения (Патент RU 2563238 С1, МПК A61K 31/79 (2006.01), A61K 33/38, приоритет от 26.03.2014, опубликовано 20.09.2015).

Недостатком известных технических решений является то, что ввиду отсутствия или низкой концентрации стабилизаторов в лечебном растворе, а, следовательно, низкой вязкости и слабой адгезии, при попадании в очаг инфекции раствор протеината серебра не удерживается, на необходимое для лечебного эффекта время, на слизистой оболочке тканей человеческого организма, что значительно снижает терапевтический эффект лечебного средства.

Известно техническое решение, обеспечивающее оптимальное фармакологическое и клиническое действие при приеме один раз в день, которое представляет собой препарат ацеклофенака с медленным высвобождением действующего вещества (Патент RU 2540471 С2, МПК A61K 31/00, приоритет от 01.06.2011, опубликовано 20.07.2014).

Известное техническое решение описывает композицию веществ, предназначенных для формирования препарата в форме таблетки, в которой сочетание гидроксипропилметилцеллюлозы (далее ГПМЦ) и карбомера обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества, что приводит к пролонгации его терапевтического эффекта и сокращает периодичность применения препарата.

Недостатком известного технического решения является невозможность приготовления лекарственной формы для местного применения в виде раствора, что обусловлено низкой растворимостью действующего вещества (ацеклофенака). Таким образом, доставка действующего вещества в организм пациента будет ограничена воздействием факторов желудочно-кишечного тракта, которые могут негативно повлиять на стабильность действующего вещества и, как следствие, его эффективность.

Известно техническое решение - биоадгезивные прогрессивно набухающие таблетки и способы их получения и применения (Патент US 6248358 В1, МПК A61K 31/74; A61K 31/19, A61K 47/38; A01N 25/04 приоритет от 09.08.1994, опубликовано 04.02.1997).

Известно техническое решение - обратимая гелеобразующая композиция для замедленного высвобождения биологически активных субстанций и способ их применения (Патент US 6248358 В1, МПК A61K 9/20; приоритет от 25.08.1998, опубликовано 19.06.2001).

Известно техническое решение, описывающее технологию двойной адгезии (Патент US 2009/0324714 А1, МПК A61K 9/20, приоритет от 27.06.2008, опубликовано 31.12.2009). Согласно описанию, наличие ГПМЦ и карбомера в составе таблеток приводит к максимальному времени их удерживания на поверхности слизистой оболочки пациента и, таким образом, продлевает терапевтический эффект.

Недостатками известных технических решений является невозможность приготовления лекарственной формы для местного применения в виде раствора, что обусловлено высоким содержанием биоадгезивных компонентов в готовой композиции (от 10 до 50% для ГПМЦ и от 10 до 30% для карбомера).

Известно техническое решение - офтальмологические композиции, содержащие синергичную комбинацию трех полимеров (Патент US 7914803 В2, МПК A61K 31/70 (2006.01) 1971. A61K 31/75 (2006.01), приоритет от 13.06.2003, опубликовано 07.06.2007).

Известное техническое решение основано на совместном применении полимеров ГПМЦ и карбомера, для увеличения вязкости готового раствора, что позволило снизить количество загружаемых в раствор компонентов, и тем самым, снизить себестоимость готовой композиции.

Недостатком известного технического решения является способ дозирования композиций в виде капель, что не позволяет точно дозировать действующее вещество. Кроме того, высокая вязкость раствора значительно увеличит время распределения капли на поверхности очага инфекции, что позволит инфекции распространиться на неповрежденные ткани и увеличит время, необходимое для лечения.

Известно техническое решение в виде биоадгезивных препаратов для наружного применения (Патент US 8920782 В2, МПК A61K 8/0 (2006.01), А61К 45/06 (2006.01), приоритет от 14.01.2005, опубликовано 18.06.2009).

Недостатком известного технического решения является то, что оно предполагает содержание в составе препаратов органических растворителей, в том числе спирта этилового, в количестве 2-30%, что ограничивает использование композиции для пациентов детского возраста.

Перед автором ставилась задача разработки доступной для применения пациентами детского возраста биоадгезивной антибактериальной композиции, содержащей протеинат серебра, обладающей повышенной адгезией и вязкостью, которая позволяла бы проводить дисперсное распыление, при этом иметь возможность доставлять протеинат серебра наиболее точно к очагу местного воспаления, охватывая каждый его участок, при этом минимально захватывая прилежащие ткани, и возможностью достаточное для лечения время удерживаться на поверхности очага инфекции, чтобы обеспечить максимальную лечебную эффективность протеината серебра в растворенной форме.

Поставленная задача решается тем, что биоадгезивная антибактериальная композиция, содержащая протеинат серебра и стабилизатор, выполнена в виде лечебного раствора, стабилизатор выполнен в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, при этом лечебный раствор выполнен готовым к применению и с возможностью точного дозирования с использованием дозирующего устройства, а соотношение компонентов лечебного раствора в мас. % составляет:

Протеинат серебра	0,5-5,0
ГПМЦ	0,05-0,5
Карбомер	0,0025-0,025
вода очищенная	остальное

В качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра сильного действия, протеинат серебра мягкого действия, в качестве воды очищенной может быть использована вода для инъекций, при этом лечебный раствор выполнен с возможностью хранения при комнатной температуре, содержащим от 0,037 до 1,0% серебра, а молекулярная масса ГПМЦ составляет не менее 200000 г/моль. Кроме того, лечебный раствор выполнен с возможностью дисперсного распыления дозы через дозирующее устройство, в том числе в виде спрея, через дозирующее устройство, в том числе в виде пипетки.

В первом варианте способа получения биоадгезивной антибактериальной композиции, включающем использование протеината серебра и стабилизатора, стабилизатор выполняют в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, готовят раствор стабилизатора, при этом в качестве растворителя используют воду очищенную, в полученный раствор стабилизатора вводят протеинат серебра, перемешивают до растворения, фильтруют с получением лечебного раствора, последний помещают в плотно укупоренный сосуд, а содержание компонентов лечебного раствора выбирают в мас. %,:

Протеинат серебра	0,5-5,0
ГПМЦ	0,05-0,5
Карбомер	0,0025-0,025
вода очищенная	остальное

В качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра сильного действия, протеинат серебра мягкого действия, в качестве воды очищенной может быть использована вода для инъекций. При этом лечебный раствор выполняют хранящимся при комнатной температуре, содержим от 0,037 до 1,0% серебра, с возможностью упаковки в герметичный сосуд. Последний может быть выполнен в виде флакона с возможностью использования дозирующего устройства, в том числе в виде спрея; дозирующего сосуда, в том числе в виде пипетки.

Во втором варианте способа получения биоадгезивной антибактериальной композиции, включающем использование протеината серебра и стабилизатора, стабилизатор выполняют в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, готовят твердую форму, последнюю выполняют растворимой в воде, содержащей стабилизатор и протеинат серебра, полученную твердую форму растворяют в растворителе, в качестве последнего используют воду очищенную, фильтруют с получением лечебного раствора, последний помещают в плотно укупоренный сосуд, а содержание компонентов лечебного раствора выбирают в мас. %:

Протеинат серебра	0,5-5,0
ГПМЦ	0,05-0,5
Карбомер	0,0025-0,025
вода очищенная	остальное

Твердая форма выполнена в виде таблетки, гранул, порошка или капсул. При этом в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра сильного действия, может быть использован протеинат серебра мягкого действия, в качестве воды очищенной может быть использована вода для инъекций. Лечебный раствор выполнен хранящимся при комнатной температуре, содержит от 0,037 до 1,0% серебра, а молекулярная масса ГПМЦ составляет не менее 200000 г/моль. Плотно укупоренный сосуд выполняют в виде флакона, выполненного с возможностью использования дозирующего устройства, в том числе в виде спрея, в виде дозирующего сосуда, в том числе в виде пипетки.

Технический эффект, достигаемый заявляемыми техническим решением, заключается в возможности задерживаться на поверхности очага инфекции в течение более длительного времени, соответственно, в увеличении лечебного эффекта, в возможности воздействия протеинатом серебра только на очаг местного воспаления, покрывая всю его поверхность, соответственно, в уменьшении воздействия на здоровые ткани, прилегающие к очагу местного воспаления, в уменьшении возникновения побочных реакций организма человека, в том числе аллергических, в возможности применения пациентами детского возраста, в расширении арсенала средств данного назначения.

Суть заявляемого технического решения поясняется следующим.

Основным методом повышения эффективности лекарственных веществ, наносимых на очаг инфекции, особенно на слизистых оболочках, является придание препарату на его основе возможности задерживаться на поверхности очага инфекции в течение более длительного времени. Данное свойство приведет к более длительному действию лекарственного вещества, которое при обычных условиях способно вымываться с поверхности слизистой оболочки.

В заявляемом техническом решении лекарственным веществом, которое оказывает лечебный эффект является протеинат серебра, который стабилизирован стабилизатором, который выполнен в виде сочетания, при определенном их соотношении, полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера. Авторы использовали свойства ГПМЦ высокой молекулярной массы (от 200000 г/моль) при растворении в воде образовывать вязкие растворы, что снижает их текучесть и позволяет лучше удерживаться на наклонных поверхностях по сравнению с водой. Авторы использовали свойства карбомера обладать способностью к биоадгезии, заключающиеся в том, что растворы полимеров, принадлежащих к данной группе, имеют сродство к поверхности слизистой оболочки человека, за счет чего растворы карбомеров легко удерживаются на ее поверхности в течение длительного времени (Rowe R. С, Sheskey P., Quinn М. Handbook of pharmaceutical excipients. - Libros Digitales-Pharmaceutical Press, 2009, c. 110).

Авторами подобрано соотношение ГПМЦ и карбомера, которое при подобранном соотношении содержания протеината серебра и воды, позволило использовать синергетическое действие, оказываемое полимерами ГПМЦ и карбомером на реологические свойства раствора, заключающееся в совместном влиянии на вязкость и биоадгезивные свойства раствора за счет образования упорядоченной структуры в растворенном виде.

Заявляемый состав биоадгезивной антибактериальной композиции позволяет получить протеинат серебра в лекарственной форме, обеспечивающей максимальный антибактериальный эффект серебра за счет уменьшения текучести лечебного раствора и увеличения времени удерживания лечебного раствора на поверхности слизистой оболочки пациента. Кроме того авторами предусмотрена возможность точного дозирования лечебного раствора только на очаг инфекции, особенно на слизистую поверхность тканей, например, в виде капель или в виде спрея.

В первом варианте способа получение биоадгезивной антибактериальной композиции осуществляют следующим образом:

- ГПМЦ (с ММ не менее 200000 г/моль) и карбомер растворяют в воде очищенной;

- К полученному раствору при перемешивании добавляют протеинат серебра;

- Полученный раствор фильтруют;

- Проводят упаковку раствора в герметичный флакон, выполненный с возможностью дисперсного распыления дозы через дозирующее устройство, в том числе в виде спрея, или с возможностью дозирования пипеткой, а также с возможностью хранения при комнатной температуре.

Во втором варианте получение биоадгезивной антибактериальной композиции протеината серебра осуществляют следующим образом:

- Субстанцию протеината серебра смешивают с ГПМЦ (с ММ не менее 200000 г/моль) и карбомером;

- Полученную массу увлажняют смесью воды и спирта этилового;

- Полученную смесь высушивают;

- Проводят получение твердой растворимой в воде формы (порошка, гранул, таблеток или капсул);

- Растворяют полученную твердую форму (порошок, гранулы, таблетки или капсулы) в воде очищенной объемом, достаточным для получения серебра в концентрации 0,037-1%.

- Проводят упаковку раствора в герметичный флакон, выполненный с возможностью дисперсного распыления дозы через дозирующее устройство, в том числе в виде спрея, или с возможностью дозирования пипеткой, а также с возможностью хранения при комнатной температуре.

Заявляемое техническое решение характеризуется следующими примерами, которые приведены в виде таблицы 1, которые отражают влияние содержания в составе композиции протеината серебра, ГПМЦ или карбомера на ее свойства.

Как следует из приведенных примеров, наиболее оптимальными с точки зрения реологических свойств раствора (вязкость, биоадгезивные свойства) и его терапевтической эффективности наиболее оптимальными является содержание компонентов готового лечебного раствора в мас. %:

1. Биоадгезивная антибактериальная композиция, содержащая протеинат серебра и стабилизатор, отличающаяся тем, что она выполнена в виде лечебного раствора, стабилизатор выполнен в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, а соотношение компонентов лечебного раствора составляет, мас. %:

Протеинат серебра	0,5-5,0
ГПМЦ	0,05-0,5
Карбомер	0,0025-0,025
Вода очищенная	остальное

2. Биоадгезивная антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра сильного действия.

3. Биоадгезивная антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра мягкого действия.

4. Биоадгезивная антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что лечебный раствор содержит от 0,037 до 1,0% серебра.

5. Биоадгезивная антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что молекулярная масса ГПМЦ составляет не менее 200000 г/моль.

6. Биоадгезивная антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве воды очищенной может быть использована вода для инъекций.

7. Способ получения биоадгезивной антибактериальной композиции, включающий использование протеината серебра и стабилизатора, отличающийся тем, что стабилизатор выполняют в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, готовят раствор стабилизатора, при этом в качестве растворителя используют воду очищенную, в полученный раствор стабилизатора вводят протеинат серебра, перемешивают до растворения, фильтруют с получением лечебного раствора, последний помещают в плотно укупоренный сосуд, а содержание компонентов лечебного раствора выбирают, мас. %:

Протеинат серебра	0,5-5,0
ГПМЦ	0,05-0,5
Карбомер	0,0025-0,025
Вода очищенная	остальное

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра сильного действия.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра мягкого действия.

10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что лечебный раствор содержит от 0,037 до 1,0% серебра.

11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что молекулярная масса ГПМЦ составляет не менее 200000 г/моль.

12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве воды очищенной может быть использована вода для инъекций.

13. Способ получения биоадгезивной антибактериальной композиции, включающий использование протеината серебра и стабилизатора, отличающийся тем, что стабилизатор выполняют в виде сочетания полимера ГПМЦ и биоадгезивного карбомера, готовят твердую форму, последнюю выполняют растворимой в воде, содержащей стабилизатор и протеинат серебра, полученную твердую форму растворяют в растворителе, в качестве последнего используют воду очищенную, фильтруют с получением лечебного раствора, последний помещают в плотно укупоренный сосуд, а содержание компонентов лечебного раствора выбирают, мас. %:

Протеинат серебра	0,5-5,0
ГПМЦ	0,05-0,5
Карбомер	0,0025-0,025
Вода очищенная	остальное

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что твердая форма выполнена в виде таблетки, гранул, порошка или капсул.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра сильного действия.

16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве протеината серебра может быть использован протеинат серебра мягкого действия.

17. Способ по п. 13, отличающийся тем, что лечебный раствор выполнен содержащим от 0,037 до 1,0% серебра.

18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что молекулярная масса ГПМЦ составляет не менее 200000 г/моль.

19. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве воды очищенной может быть использована вода для инъекций.