Способ прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии у новорожденных с низкой и очень низкой массой тела при преждевременных родах, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, перинатологии и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии при преждевременных родах, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек. Определяют срок родоразрешения, длительность безводного периода и концентрацию нейронспецифической енолазы в амниотической жидкости, которые включаются в модель пропорциональных рисков с помощью метода регрессии Кокса. Способ позволяет спрогнозировать тяжесть церебральных нарушений у недоношенных плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек для оптимизации тактики ведения их матерей. 2 ил., 3 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано в акушерстве, перинатологии и клинической лабораторной диагностике для прогнозирования риска развития тяжелой церебральной ишемии у новорожденных при преждевременных родах, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек (сроки гестации 26,0-33,6 недель) с помощью математической модели.

Последствия ишемии головного мозга у недоношенных новорожденных зависят от степени тяжести, наличия сопутствующей патологии и эффективности проводимой патогенетической терапии. Разработка информативных методов прогнозирования и ранней диагностики церебральных повреждений является ключевой задачей в решении проблемы перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности.

Известен способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС, основанный на определении в сыворотке крови новорожденного нейроспецифической енолазы (НСЕ) и гомокарнозина (ГК) и расчете прогностического коэффициента Р по формуле: Р=0,328×ГК+0,0004×НСЕ²-0,041×НСЕ+0,604. Если коэффициент Р меньше 0,54, то прогнозируют благоприятное течение заболевания на фоне стандартной базисной терапии и исчезновение неврологической симптоматики к концу первого года жизни, если больше 0,54 - неблагоприятное. Метод отличается точностью прогнозирования (91,25%) и высокой чувствительностью (90,70%), но длительным временем ожидания правильного прогноза (до 1 года) (патент RU 2286575 С1 от 26.05.2005).

Известен способ прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении путем определения концентрации нейрон-специфической енолазы, васкулоэндотелиального фактора и мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови с последующим вычислением прогностического индекса по математической формуле (патент RU №2548737 С от 12.02.2014). Данный способ дает высокую точность прогноза (85%), но является инвазивным и дорогостоящим, поскольку включает определение концентраций нескольких нейротрофических ферментов при рождении и в динамике.

Более экономичным представляется способ диагностики церебральных нарушений у недоношенных новорожденных по определению концентрации только НСЕ (Новопольцева Е.Г., Воробьева В.А., Овсянникова О.Б. и др. Нейроспецифическая енолаза в диагностике перинатальных поражений центральной нервной системы у недоношенных детей / Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7, №3. - С. 66-70; Пичугов Д.Г. Исследование нейроспецифической енолазы у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении с гипоксическим поражением центральной нервной системы. - Мед. наука и образование Урала. - 2013. - Т. 14, №1(73). - С. 109-111). Способ обладает высокой информативностью, но также является инвазивным.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному результату является способ диагностики перинатального поражения ЦНС путем определения концентрации НСЕ в образце амниотической жидкости с началом родоразрешения. При ее уровне выше 4,9 нг/мл диагностируют повреждение ЦНС плода (патент RU 2707952 С1 от 22.12.2019.)

Авторами предлагается способ прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии у плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО) в сроки гестации 26,0-33,6 недель и определении в образце амниотической жидкости концентрации нейрон-специфической енолазы (НСЕ). Техническим результатом предлагаемого авторами способа является прогнозирование тяжести церебральных нарушений у недоношенных плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек для оптимизации тактики ведения их матерей.

Технический результат достигается благодаря тому, что при преждевременных родах, инициированных ПРПО, в качестве доказательных предикторов тяжелой церебральной ишемии плодов/новорожденных выступают срок родоразрешения, длительность безводного периода и определяемая в амниотической жидкости нейронспецифическая енолаза, которые включаются в модель пропорциональных рисков с помощью метода регрессии Кокса:

h_i(t)=h₀(t)×exp(0,023×Х₁+0,038×Х₂),

где h_i(t) - прогнозируемый риск тяжелой церебральной ишемии для i-го пациента (в %);

h₀(t) - базовый риск развития тяжелой церебральной ишемии для данного гестационного срока t (в %);

X₁ - исходное значение концентрации НСЕ в амниотической жидкости (в нг/мл),

Х₂ - длительность безводного периода (часы).

Способ осуществляется следующим образом.

При преждевременном разрыве плодных оболочек в сроки гестации 26,0-33.6 недель образцы амниотической жидкости забирают из заднего влагалищного свода в объеме не менее 1 мл через иглу, надетую на шприц для инъекций. Концентрация НСЕ определяется методом иммуноферментного анализа. Значение данного фермента используют в математической модели, что позволяет рассчитать прогноз риска тяжелой церебральной ишемии в каждом индивидуальном случае. В заявляемом способе используют оборудование и материалы: вертикальный фотометр «Multiscan» (Labsystems, Финляндия), автоматический дозатор с диапазоном дозирования 10-200 мкл, набор реагентов для определения концентрации нейронспецифической енолазы методом иммуноферментного анализа (Вектор-Бест, Россия), одноразовые стерильные пластиковые или стеклянные пробирки без антикоагулянта, шприцы, пластиковые наконечники для автоматического дозатора.

Для иллюстрации заявляемого способа даны фигуры в виде таблицы и рисунка.

На фиг. 1 представлены значения базового риска развития криза для преждевременных родов в зависимости от срока гестации.

На фиг. 2 представлены результаты ROC-анализа (receiver operating characteristic) при определении нижнего диагностического порога концентрации нейронспецифической енолазы в амниотической жидкости плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек в сроках беременности от 26,0 до 33,6 недель. Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза тяжелой церебральной ишемии и данной функции, составила 0,89±0,041 с 95% ДИ: 0,805-0,967. Модель статистически значима (р=0,001).

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1.

Беременная К., 31 год, жительница села, домохозяйка, поступила в Алтайский краевой клинический перинатальный центр с жалобами на излитие светлых околоплодных вод при сроке беременности 30,3 недели беременности. Беременность 5-я, в анамнезе искусственный аборт, самопроизвольный выкидыш в сроке 8 недель, двое срочных родов без осложнений. Интерпретация кардиотокографии (КТГ) - нормальный тип (по FIGO). Выбрана выжидательная тактика ведения с проведением курса профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС), восходящего инфицирования. Через 288 часов в сроке 32,1 неделя беременности родоразрешена путем кесарева сечения по поводу хорионамнионита. Родилась живая недоношенная девочка 1370 г., 37 см, с оценкой по шкале Апгар 5/6 баллов, по шкале Сильвермана - 4 балла. Концентрация НСЕ в амниотической жидкости - 22,18 нг/мл. С помощью математической модели произведен расчет прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии:

h=0,001 * ехр(0,023*22,18+0,038*288)=93,9%

После клинико-лабораторного обследования выставлен диагноз: Недоношенность 32,1 неделя. СДР, ДН II степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Церебральная лейкомаляция. Ретинопатия II типа. Анемия. Неонатальная желтуха.

Находился на респираторной поддержке, получал комплексную патогенетическую терапию. На 68 сутки выписан из стационара домой.

К возрасту 1 год имеет диагноз: ДЦП, спастический тетрапарез. Гидроцефалия. Грубая задержка нервно-психического развития. Задержка физического развития. Инвалид с детства.

Клинический пример 2.

Беременная Ж., 31 год, жительница села, служащая, поступила в Алтайский краевой клинический перинатальный центр при сроке беременности 29,1 неделя с преждевременным излитием светлых околоплодных вод.

В анамнезе искусственный аборт, самопроизвольные выкидыши в сроке 8 и 21 неделя, срочные роды путем кесарева сечения в связи со слабостью родовой деятельности. На момент поступления состояние удовлетворительное. Оценка состояния плода по КТГ - нормальный тип (FIGO). Выбрана выжидательная тактика ведения с курсом профилактики РДС, антибактериальная терапия. В сроке беременности 30,3 недели (233 часа выжидательного периода) развилась регулярная родовая деятельность.

Через естественные родовые пути родился живой недоношенный мальчик 1480 г., 40 см, с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов, по шкале Сильвермана - 5 баллов. Концентрация НСЕ в амниотической жидкости составила 10,31 нг/мл. С помощью математической модели произведен расчет риска тяжелой церебральной ишемии:

h=0,001 * ехр(0,023* 10,31+0,03 8*233)=8,8%.

После клинико-лабораторного обследования выставлен диагноз: Недоношенность к сроку гестации 30 недель. СДР, ДН II степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Неонатальная желтуха.

Новорожденный нуждался в респираторной поддержке NCPAP в условиях АРО, переведен на II этап выхаживания. На 42 сутки выписан домой. К возрасту 1 год нервно-психическое развитие соответствует возрасту, физическое развитие среднее гармоничное.

Клинический пример 3.

Беременная Е, 40 лет, жительница города, служащая, поступила в Алтайский краевой клинический перинатальный центр при сроке беременности 28 недель с жалобами на излитие околоплодных вод. В анамнезе индуцированный выкидыш по медицинским показаниям в сроке 21 неделя по поводу врожденного порока развития плода, самопроизвольный выкидыш в сроке 8 недель, преждевременные роды в 30 недель абдоминальным путем по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Сопутствующая патология: нейросенсорная тугоухость. При поступлении состояние удовлетворительное, гемодинамика стабильная, подтекают светлые околоплодные воды. По КТГ - нормальный тип (FIGO). Выбрана выжидательная тактика ведения с курсами профилактики респираторного дистресс-синдрома и восходящего инфицирования. Через 192 часа выжидательного периода в сроке беременности 29,5 недели беременности родоразрешена путем кесарева сечения в связи с развитием хорионамнионита. Родился живой недоношенный мальчик 1300 г., 43 см, с оценкой по шкале Апгар 5/6 баллов, по шкале Сильвермана - 5 баллов. Концентрация НСЕ в амниотической жидкости составила 10,07 нг/мл. Произведен расчет риска тяжелой церебральной ишемии: h=0,002 * ехр(0,023* 10,07+0,038* 192)=3,73%

Клинический диагноз новорожденного: Недоношенность к сроку гестации 29 недель. Очень низкая масса тела. СДР, ДН II степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Анемия недоношенного легкой степени. Неонатальная желтуха, связанная с преждевременным родоразрешением.

Новорожденный 2-е суток нуждался в респираторной поддержке NCPAP в условиях АРО, далее переведен на II этап выхаживания. На 40 сутки выписан домой. К возрасту 1 год нервно-психическое развитие соответствует возрасту, физическое развитие среднее гармоничное.

Существенным преимуществом данного способа является небольшое количество необходимой для исследования амниотической жидкости (1 мл) в сочетании с высокой диагностической точностью 92%.

Способ не травматичен, не имеет противопоказаний и апробирован на клиническом материале.

Способ прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии у новорожденных с низкой и очень низкой массой тела при преждевременных родах, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек, отличающийся тем, что в качестве предикторов используются клинико-лабораторные показатели: срок родоразрешения, длительность безводного периода и концентрация нейронспецифической енолазы в амниотической жидкости, которые включаются в модель пропорциональных рисков с помощью метода регрессии Кокса:

h_i(t)=h₀(t)×exp(0,023×X₁+0,038×Х₂),

где h_i(t) - прогнозируемый риск тяжелой церебральной ишемии для i-го пациента в %;

h₀(t) - базовый риск развития тяжелой церебральной ишемии для данного гестационного срока t в %;

- при сроке родоразрешения 26 недель значение базового риска составляет 0, 068%,

- 27 недель – 0,032%,

- 28-29 недель – 0,002%,

- 30 недель и более – 0, 001%;

X₁ - исходное значение концентрации НСЕ в амниотической жидкости в нг/мл,

Х₂ - длительность безводного периода в часах.