Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена



Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена

Владельцы патента RU 2765749:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук" (RU)

Изобретение относится к новым хиральным цис-миртанилсульфонамидам структурной формулы (I)

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-). Технический результат: получены новые монотерпеновые сульфопроизводные, которые могут быть использованы в качестве потенциальных биологически активных соединений.

 

Изобретение относится к синтезу хиральных цис-миртанилсульфонамидов, потенциальных биологически активных соединений.

Природные терпены обладают бактерицидным, противогрибковым, противовирусным, обезболивающим и муколитическим действиями; оказывают химиопрофилактическое действие при раке, антигипергликемическое, противовоспалительное и противопаразитарное действие [R. Paduch, M. Kandefer-Szerszen, M. Trytek and J. Fiedurek, Arch. Immun. Ther. Exp., 2007, 55, 315].

Введение серы различной степени окисления в молекулу терпена повышает противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие активности [L. E. Nikitina, N. P. Artemova, V. A. Startseva, I. V. Fedyunina and V. V. Klochkov, Chem. Nat. Comp., 2017, 53, 811].

Монотерпеновые сульфонамиды на основе камфоры обладают ингибирующей активностью в отношении вирусов Эбола и Марбург [А.С. Соколова, Д.В. Баранова, О.И. Яровая, Д.С. Баев, О.А. Полежаева и др. Изв. АН, Сер. Хим., 2019, 5, 1041]. Энантиомеры транс-миртанилсульфонамида, содержащие группы NH2, пиперазиновый и хлорфенильный фрагменты, являются антагонистами белок-белкового взаимодействия Bcl-2 [N. Yusuff, M. Dore, C. Joud, M. Visser, C. Springer, X. Xie, K. Herlihy, D. Porter, B. B. Toure. ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3(7), 579. doi: 10.1021/ml300095a].

В патентах [Е.С. Изместьев, С.В. Пестова, О.М. Лезина, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Патент № 2726793. 2020. Бюл. № 20] и [О.М. Лезина, О.Н. Гребенкина, Е.С. Изместьев, С.Н. Субботина, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Патент № 2725878. 2020. Бюл. № 19] (наиболее близкий аналог) получена серия хиральных сульфонамидов на основе дегидроабиетана и (-)-β-пинена соответственно, однако заявленных в настоящей работе соединений выявлено не было.

Задачей настоящего изобретения является синтез хиральных цис- миртанилсульфонамидов, потенциальных биологически активных веществ.

Технический результат заключается в расширении арсенала монотерпеновых сульфопроизводных заданной структуры, потенциальных биологически активных соединений.

Технический результат достигается получением хиральных цис-миртанилсульфонамидов (RSO2R1) структурной формулы (I):

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-).

Для получения миртанилсульфонамидов из (-)-β-пинена (схема 1) использовали метод, включающий синтез оптически чистого миртантиола с последующим окислительным хлорированием диоксидом хлора и добавлении алифатического, ароматического или гетероциклического амина. Способ позволяет получить целевые продукты с сохранением структуры терпенового фрагмента с хорошим выходом.

В качестве исходного субстрата использовали (-)-β-пинен 1, из которого реакцией гидроборирования-окисления был получен цис-миртанол 2 [Кучин А.В, Фролова Л.Л. Изв. АН. Сер хим. 2000, 9, 1658], далее - йодид 3 [Garegg P.J., Samuelsson B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1980, 2866], а затем - взаимодействием с AcSK - тиоацетат 4 [T.-C. Zheng, M. Burkart, D. E. Richardson, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 603]. Последний деацилировали по методике [Banach A., Ja., Ozimek P. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2014, 189, 274] до тиола 5 (схема).

Из тиола 5 окислительным хлорированием диоксидом хлора (ClO2) в присутствии катализатора ацетилацетоната ванадила (VO(acac)2) с количественным выходом получен цис-миртанилсульфохлорид 6 (схема) [O. N. Grebyonkina, O. M. Lezina, E. S. Izmest'ev, S. A. Rubtsova and A. V. Kutchin, Russ. J. Org. Chem., 2019, 55(10), 1510)].

На основе сульфохлорида 6 реакцией с аминами синтезированы сульфонамиды 7-11. Реакцию проводили в хлороформе в соотношении сульфохлорид-амин, равном 1:2, по модифицированной методике [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 2, 612] (схема). Выходы сульфонамидов составляют 39-65%. Выход целевого продукта снижается за счет образования соответствующей сульфоновой кислоты или ее соли. Сульфонамид 7 выделен в виде аммониевой соли, где противоионом является цис-миртанильный сульфонат-анион.

Схема 1. Синтез миртанилсульфонамидов.

Водный раствор диоксида хлора (ClO2) - промышленный продукт, концентрацию которого определяли титрованием по методике [Петренко Н.Ф., Мокиенко А.В. Диоксид хлора: применение в технологиях водоподготовки. Одесса: Оптимум, 2005, 371].

Амины - коммерческие препараты производства Sigma Aldrich и Alfa Aesar, чистота 99% (ее 99%).

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1Н и 75.48 МГц для 13С) в растворах CDCl3 (внутренний стандарт - сигнал хлороформа) и ДМСО-d6. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо- (1H-1H COSY, 1H-1H NOESY) и гетероядерных экспериментов (1H-13C HSQC). Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле Alfa Aesar (0.06-0.2 мм).

Ниже представлены физико-химические характеристики полученных соединений 7-11.

((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло [3.1.1]гептан-2-ил)метансульфонат 2- (((1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло [3.1.1]гептан)-2-ил)метил)сульфонамидо)-N, N-диметилэтан-1-аммония (7). Выход 45%. Вязкая масса бежевого цвета. (с 0.22, CH3ОН). Спектр ЯМР 1Н (MeOD–d4, δ, м.д., J/Hz): 0.94-1.02 (с, 8 H, H(7α), H(7'α), H(8)Ме, H(8')Ме); 1.17, 1.18 (оба c, по 3 H, H(9)Ме, H(9')Ме); 1.68 (д.д.д, 2 H, H(3α), H(3'α), J1 = 15.2, J2 = 10.2, J3 = 4.9), 1.81-1.98 (м, 4 Н, H(4), H(4'), Н(5), Н(5')), 2.00-2.08 (м, 2 H, H(1), H(1')), 2.09-2.21 (м, 2 Н, H(3β), H(3'β)), 2.28-2.36 (м, 2 Н, H(7β), H(7'β)), 2.36 (с, 6Н, N(CH3)2), 2.57-2.66 (м, 4 Н, Н(2), Н(2'), Н(11)), 2.85-2.93 (м, 2 H, Н(10')), 3.12-3.23 (м, 4 Н, Н(10), Н(12)), 4.80 (уш.с, 2 Н, NH-SO2, NН(CH3)2). Спектр ЯМР 13С (MeOD-d4, δ, м.д.): 23.0, 23.3 C(3), C(3'), 23.7 C(8), C(8'), 27.1, 27.3 C(4), C(4'), 28.3, 28.5 C(9), C(9'), 33.5, 33.8 C(7), C(7'), 37.4 C(2), 38.5 C(2'), 39.6 C(6), C(6'), 41.1 C(12), 42.3, 42.4 C(5), C(5'), 45.3 (N(CH3)2), 47.8, 48.1 C(1), C(1'), 60.0 C(11), 60.4, 60.5 C(10), C(10'). ИК спектр (KBr), ν/см-1: 3431 (N-H), 1319 (SO2), 1186 (SO2-О), 1147 (SO2), 1039 (SO2-О). Найдено (%): C, 57.05; H, 9.18; N, 5.62; S, 12.43. C14H28N2O2S·C10H18O3S. Вычислено (%): C, 56.88; H, 9.15; N, 5.53; S, 12.65.

1-((((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)сульфонил) пиперазин (8). Выход 65%. Вязкая, густая масса бежевого цвета. (с 0.39, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (Ру-d5, δ, м.д., J/Hz): 0.89 (д, 1 H, H(7α), J = 9.9); 0.93, 1.12 (оба c, по 3 H, H(8)Ме, H(9)Ме); 1.67 -1.88 (м, 4 H, H(3α), H(4), Н(5)), 2.07-2.30 (м, 3 H, H(1), H(3β), H(7β)), 2.84-2.89 (м, 5 H, Н(2), Н(12), Н(13)), 3.17 (д, 2 Н, Н(10), J = 6.6), 3.28-3.35 (м, 4 Н, Н(11), Н(14)), 5.32 (уш.с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (Ру-d5, δ, м.д.): 22.5 C(3), 23.3 C(8), 26.5 C(4), 28.1 C(9), 33.1 C(7), 36.2 C(2), 38.8 C(6), 41.4 C(5), 46.4 C(12), С(13), 46.9 C(1), 47.2 C(11), С(14), 55.7 C(10). ИК спектр (KBr), ν/см-1: 3346 (N-H), 1317 (SO2), 1153 (SO2), 950 (S-N). Найдено (%): C, 59.05; H, 9.68; N, 9.82; S, 11.23. C14H26N2O2S. Вычислено (%): C, 58.71; H, 9.15; N, 9.78; S, 11.19.

1-((((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)сульфонил) пиперидин (9). Выход 65%. Порошок кремового цвета. Т. пл. 64°С. (с 0.25, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.96–1.04 (м, 4 H, H(7α), H(8)Ме), 1.19 c (3 H, H(9)Ме), 1.50-1.72 (м, 7 H, H(3α), H(13), Н(12), Н(14)), 1.84-1.97 (м, 3 H, H(5), Н(4)), 1.97-2.05 (м, 1 H, H(1)), 2.08-2.25 (м, 1 H, H(3β)), 2.28-2.43 (м, 1 H, H(7β)), 2.63-2.77 (м, 1 H, H(2)), 2.86-3.03 (м, 2 Н, Н(10)), 3.13-3.28 (м, 4 Н, Н(11), Н(15)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.9 C(3), 23.1 C(8), 23.8 C(13), 25.6 C(12), С(14), 25.9 C(4), 27.6 C(9), 32.6 C(7), 35.5 C(2), 38.4 C(6), 40.7 C(5), 46.5 C(11), С(15), 46.6 C(1), 56.0 C(10). ИК спектр (KBr), ν/см-1: 1321 (SO2), 1149 (SO2), 931 (S-N). Найдено (%): C, 63.52; H, 9.48; N, 4.82; S, 11.33. C15H27NO2S. Вычислено (%): C, 63.12; H, 9.53; N, 4.91; S, 11.23.

1-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)метансульфонамид (10). Выход 39%. Вязкая, густая прозрачная масса. (с 0.26, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Hz): 0.80 (c, 3 H, H(8)Ме), 0.93 (д.д, 1 H, H(7α), J = 9.9), 1.12 (c, 3 H, H(9)Ме), 1.53-1.66 (м, 5 H, H(1), H(3α), H(12)), 1.811.94 (м, 3 H, H(4), H(5)), 2.02-2.17 (м, 1 H, H(3β)), 2.23-2.35 (м, 1 H, H(7β)), 2.46-2.60 (м, 1 H, H(2)), 2.64-2.74 (м, 1 Н, Н(10а)), 2.80-2.91 (м, 1 Н, Н(10β)), 4.64 (т, 1 Н, Н(11), J = 6.9), 4.96 (д, 1 Н, N-H, J = 6.6), 7.31-7.43 (м, 5 H, Н(Ar)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.7 C(3), 22.9 C(8), 24.0 C(12), 25.8 C(4), 27.5 C(9), 32.4 C(7), 35.7 C(2), 38.4 C(6), 40.7 C(5), 46.7 C(1), 53.6 C(11), 61.6 C(10), 126.3, 127.8, 128.8 С(Ar), 142.8 С(Ar). ИК спектр (KBr), ν/см-1: 3275 (N-H), 1315 (SO2), 1149 (SO2), 962 (S-N). Найдено (%): C, 67.51; H, 8.57; N, 4.57; S, 10.15. C18H27NO2S. Вычислено (%): C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36; S, 9.97.

1-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)-N-((S)-1-фенилэтил)метансульфонамид (11). Выход 40%. Вязкая, густая прозрачная масса. (с 0.36, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Hz): 0.82 (c, 3 H, H(8)Ме), 0.92 (д, 1 H, H(7α), J = 9.9), 1.16 (c, 3 H, H(9)Ме), 1.32-1.46 (м, 1 H, H(3α)), 1.57 (д, 3 H, H(12), J = 7.3), 1.74-2.06 (м, 5 H, H(1), H(3β), H(4), H(5)), 2.26-2.37 (м, 1 H, H(7β)), 2.50-2.62 (м, 1 H, H(2)), 2.80 (д, 2 Н, Н(10), J = 6.6), 4.60-4.71 (м, 1 Н, Н(11)), 5.11 (д, 1 Н, N-H, J = 6.6), 7.33-7.46 (м, 5 H, Н(Ar)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 21.7 C(3), 22.9 C(8), 24.0 C(12), 25.8 C(4), 27.6 C(9), 32.4 C(7), 35.7 C(2), 38.2 C(6), 40.6 C(5), 46.1 C(1), 53.6 C(11), 61.3 C(10), 126.3, 127.8, 128.8 С(Ar), 142.8 С(Ar). ИК спектр (KBr), ν/см-1: 3277 (N-H), 1317 (SO2), 1149 (SO2), 962 (S-N). Найдено (%): C, 67.51; H, 8.57; N, 4.47; S, 10.15. C18H27NO2S. Вычислено (%): C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36; S, 9.97.

Обоснование применения.

Полученные соединения - потенциальные биологически активные вещества, что обусловлено терпеновым фрагментом, модифицированным сульфонамидной группой. Нами проанализирована зависимость «структура - биологическая активность» с помощью компьютерного моделирования спектров биологической активности полученных соединений программой PASS (http://pharmaexpert.ru/passonline/). Результаты показали высокую степень проявления ими свойств антагонистов простагландина Е1 (81-83%), антагонистов вазопрессина (71-76%), сердечно-сосудистых аналептиков (60-89%), антагонистов антидиуретического гормона (64-77%), антиневротического действия (74%) и других.

Хиральные цис-миртанилсульфонамиды (RSO2R1) на основе (-)-β-пинена структурной формулы (I)

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO2-).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы (2) и его вариантам, которые являются антагонистами рецептора FLT3 и могут быть использованы для лечения болевых расстройств. Болевые расстройства выбраны из нейропатической боли, ятрогенной боли, включая раковую боль, инфекционной боли, включая герпетическую боль, центральной боли, ноцицептивной боли, включая послеоперационную боль, и боли в спине и ротолицевой области.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к соединениям формулы I: где: R1, R2, R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, обозначает водород, галоген, циано, нитро или C1-6алкил; X обозначает О или S; RYa обозначает -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -С(О)NR1bR1c, -С(S)NR1bR1c, -С(NNO2)NR1bR1c, -S(O)2R1a или -S(О)2NR1bR1c; при условии, что RYa не является -С(О)О-трет-бутилом; и каждый R1a, R1b и R1c независимо обозначает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С3-7циклоалкил, С6-14арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О, N или S, или морфолинил; или каждая пара R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует морфолинил; при условии, что соединение не представляет собой 4-(2-(3,5-диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбальдегид; причем каждый алкил, алкенил, арил и 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О, N или S, необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (а) циано, галогена и нитро; (b) C1-6алкила, C6-14арила, фуранила и морфолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; (с) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -ORa и -SRa, причем каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (а) циано, галогена и нитро; (b) С1-6алкила и С2-6алкенила; и (с) -C(O)Re, -C(O)ORe, и -SRe; где каждый Re, Rf и Rg независимо обозначает (i) водород; (ii) С1-6алкил или С2-6алкенил, которые являются пригодными для модуляции активности CCR3.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и к их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, в которой W обозначает C(H)2, C(H)2-C(H)2 или C(H)(CH3); X выбран из группы, включающей: (1) O, (2) N(H), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)2; Y обозначает углерод или азот; R1 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) C1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) C1-7алкилсульфонил; R2 обозначает водород, фтор, хлор или C1-7алкоксигруппу; R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил; R4 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, необязательно замещенный фтором, (4) C3-7циклоалкил, и (5) этенил; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, (4) цианогруппу и (5) C3-7циклоалкил; R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей: (1) C1-7алкил, (2) C3-7циклоалкил, (4) С1-7алкиламиногруппу, (5) С1-7диалкиламиногруппу, (6) низш.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3. В общей формуле I R1 и R2 представляют собой галоген или C1-6алкил; R3 представляет собой циано или нитро; R4 представляет собой или ; R5 представляет собой оксо; C1-6алкил, необязательно замещенный атомами галогена; или C(O)OR1a; X представляет собой O или S; Y представляет собой -O-, -S-, -N(R1a)-, -С(R1a)(R1d)- или -C(R1a)(NR1bR1c)-; m представляет собой целое число от 0 до 2; n представляет 1; p представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет собой 1 или 2; и каждый R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой (a) водород; (b) C3-7циклоалкил; или (c) C1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом; или каждая пара R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют имидазоимидазолил, замещенный оксо, бутилом или хлором, или гетероциклил, содержащий 5 или 6 атомов в цикле.

Изобретение относится к новым бензолсульфонамидным соединениям, где соединения выбраны из группы следующих соединений, включая аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры этих соединений: 1) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 2) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 3) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 4) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 5) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 6) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 7) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид, 8) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 9) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 10) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат, 11) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 12) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 13) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид, 14) гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 15) дифторацетат трет-бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат, 16) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 17) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 18) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 19) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 20) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, 21) (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 22) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 23) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 24) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 25) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 26) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, и 27) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид.

Изобретение относится к 2,5-дизамещенным арилсульфонамидам формулы (Ia) или к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, стереоизомерам или таутомерам, где X представляет собой S, SO или SO2; Y и Z представляют собой (i) Y представляет собой NR5; и Z представляет собой =O, CO2R6 или C1-6алкил; или (ii) Y представляет собой CH2, CHF, CHCH3, O, S или SO2; и Z представляет собой водород или C1-6алкил; R1 и R2 каждый независимо представляют собой галоген, C1-6алкил или C1-6 галогеналкил; R3 представляет собой CN или NO2; R4 представляет собой водород или C1-6алкил; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и R6 представляет собой водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к производным N-гидроксилсульфонамида формул (I) или (III), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой H; n представляет собой 0; b является целым числом в диапазоне 1-4; R3, R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, галогена, карбоксила, сложного эфира карбоксила, выбранного из группы, включающей -С(O)O-морфолино, -С(O)O-С1-С 8алкил и -С(O)O-замещенный С1-С8алкил, где заместителем является морфолино; ациламино, представляющего собой группу -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой С1-С 8алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и сульфониламино, представляющего собой группу SO2NR2, где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; R8 выбран из галогена и карбониламино, выбранного из группы -CONH-замещенный С1-С8 алкил, где заместителем является морфолино; и -CONR2 , где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 , которые независимо выбраны из С, СН и S, при условии, что по меньшей мере один из фрагментов Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 представляет собой S.

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства. .

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-06-18 2022-02-23T14:59:55
Наверх