Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью



Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью
Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью

Владельцы патента RU 2772460:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к соединениям класса пиразолилтиосемикарбазонов, а именно 2-{1-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]этилиден}-N-арилгидразинкарботиоамидам общей формулы I. Технический результат – соединения пиразолилсемикарбазонов, обладающие противоопухолевой активностью в отношении культуры карциномы легкого и эпидермоидной карциномы гортани человека. 1 табл., 5 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Предлагаемое техническое решение относится к органической химии, конкретно, к новым индивидуальным соединениям класса пиразолилтиосемикарбазонов, проявляющим противоопухолевую активность в отношении культуры клеток карциномы легкого и эпидермоидной карциномы гортани человека.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одной из важнейших проблем современной химиотерапии злокачественных образований является множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток [SzumilakM.,Wiktorowska-Owczarek A., Stanczak A. Hybriddrugs – a strategy for over coming anticancer drug resistance? // Molecules. 2021, 26, 2601]. Исходя из этого, поиск веществ, обладающих высоким цитотоксическим действием по сравнению с известными и широко применяемыми препаратами в этой области, является актуальной задачей.

На протяжении нескольких десятилетий тиосемикарбазоны общей формулы 1 являются объектами пристального внимания благодаря доступным методам синтеза и разнообразным видам их биологической активности [Prajapati N.P.,Patel H.D. Novel thiosemicarbazone derivatives and their metal complexes: Recent development // Synth. Commun. 2019, 49(21),2767–2804]. Данный класс соединений проявляет широкий спектр действия против ряда заболеваний, в том числе демонстрируя противогрибковую, противодиабетическую, противоопухолевую, гербицидную, антиоксидантную и противовоспалительную активности.

Ряд замещенных ди-2-пиридилкетонтиосемикарбазонов и 2-бензоилпиридитиосемикарбазонов представляет перспективность с точки зрения дальнейшего применения в медицинской практике благодаря выраженной и селективной активности против рака легких человека [Richardson, D.R.; Lovejoy, D.B. Preparation of dipyridylthiosemicarbazone compound suseful in the treatment of cancer // Патент (2012), WO 2012079128 A1 20120621; Warner, J.C.; Gladding, J.A.; Cheruku, S.R. Preparation of dipyridylthiosemicarbazones as anticancer agents // Патент (2017), WO 2017058748 A1 20170406; Richardson, D. R.; Lovejoy, D. B. Thiosemicarbazone compounds and use in the treatment of cancer // Патент (2015), US 8927580 B2 20150106].Отмечается увеличение терапевтического эффекта от комбинированного использования тиосемикарбазонов с их производными меди (II) [Lovejoy, D. B.; Sharp, D. M.; Seebacher, N.; Obeidy, P.; Prichard, T.; Stefani, C.; Basha, M.T.; Sharpe, P.C.; Jansson, P.J.; Kalinowski, D.S.; et al. Novel second-generation di-2-pyridylketone thiosemicarbazones show synergism with standard chemotherapeutics and demonstrate potent activity against lung cancer xenografts after oral and intravenous administration in vivo // J. Med. Chem.2012, 55(16), 7230–7244]

Не менее популярным подходом при поиске биологически активных веществ является синтез веществ, содержащих пиразольное кольцо [MykhailiukP. K. Fluorinated pyrazoles: from synthesis to applications // Chem. Rev. 2021, 121(3), 1670–1715]. Помимо пиразольного и тиосемикарбазонного фрагмента, важным инструментом при улучшении фармакофорных свойств молекул является введение атомов фтора, что повышает мембранную проницаемость, метаболическую стабильность и т.д. [Müller, K., Faeh, C., Diederich, F. Fluorine in Pharmaceuticals: Looking beyond intuition // Science 2007, 317, 1881– 1886; Hagmann, W. K. Themanyroles for fluorine in medicinal chemistry // J. Med. Chem. 2008, 51, 4359–4369].

При этом исследования веществ в ряду тиосемикарбазонов на основе кетонов и альдегидов, содержащих пиразольный и фторсодержащий заместители, немногочисленны [Wang, J.; Gong, G. Q.; Zhou, Y.; Lee, W.-J.; Buchanan, C. M.; Denny, W. A.; Rewcastle, G. W.; Kendall, J. D.; Dickson, J. M. J.; Flanagan, J. U.;et. al. High-throughput screening campaigns against a PI3Ka isoform bearing the H1047R mutation identified potential inhibitors with novel scaffolds // ActaPharmacol.Sin. 2018, 39(11), 1816–1822; Pahontu, E.; Julea, F.; Rosu, T.; Purcarea, V.; Chumakov, Y.; Petrenco, P.; Gulea, A. Antibacterial, antifungal and in vitro antileukaemia activity of metal complexes with thiosemicarbazones // J. Cell. Mol. Med. 2015, 19(4), 865–878; Bazhin, D. N.; Kudyakova, Y. S.; Onoprienko, A.Ya.; Slepukhin, P. A.; Burgart, Y. V.; Saloutin, V. I. Synthesis and tuberculostatic activity of functionalized pyrazoles derived from (trifluoromethyl)pyrazole containing a hydrazone group // Chem. Heterocyclic Comp.2017, 53(12), 1324–1329].

Наиболее близкими к нашему изобретению являются трифторметилсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны, полученные из 4,4-диметокси-1-(трифторметил)пентан-1,3-дионаталития в несколько стадий синтеза согласно общей Cхеме 1 [Bazhin, D. N.; Kudyakova, Y. S.; Onoprienko, A. Ya.; Slepukhin, P. A.; Burgart, Y. V.; Saloutin, V. I. Synthesis and tuberculostatic activity of functionalized pyrazoles derived from (trifluoromethyl)pyrazole containing a hydrazone group // Chem. HeterocyclicComp. 2017, 53(12), 1324–1329].Суммарный выход тиосемикарбазонов 4a-в в результате трех стадийного процесса составил 41-43 %.

Ранее предложен одностадийный способ получения 1-[(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]этанонов 5, что открывает возможности для синтеза разнообразных производных с использованием реакций конденсации по карбонильной группе (Схема 2) [Кудякова Ю. С., Эдилова Ю. О., Оноприенко А. Я., Бургарт Я. В., Салоутин В. И., Бажин Д. Н. Способ получения 1-[5-(перфторалкил)-1Н-пиразол-3-ил]этанонов// Патент №RU 2741549 C1].

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является получение ряда фторсодержащих пиразолилтиосемикарбазонов, в том числе ранее неописанных, с высоким суммарным выходом, проявляющих противоопухолевую активность.

Задача решается путем синтеза пиразолилтиосемикарбазонов 4г-ж, который осуществляют следующим образом: смесь в эквимолярных количествах 1-[(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]этанона7и соответствующего тиосемикарбазида в этаноле кипятят при 76-78°С в течение 3-5 ч (Схема 3). После чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воды, осадок отфильтровывают. Суммарный выход тиосемикарбазонов 4г-ж в результате двухстадийного процесса составил 82-87 %.Структуры соединений подтверждены спектральными методами исследования (ЯМР и ИК спектроскопии), чистота продуктов согласуется с данными элементного анализа. Соединения 4г-ж получены и охарактеризованы впервые.

Анализ целевых соединений проводят с использованием ЯМР-спектроскопии (Спектры ЯМР 1H, 19F регистрировались на спектрометрах BrukerDRX-400 (400 МГц),BrukerAVANCEIII-500 (500 МГц), внутренние стандарты ТМС и C6F6), газовой хроматографии/масс-спектрометрии (газовый хроматограф-масс-спектрометр Agilent GC 7890А MS 5975С Inert XL EI/CI с квадрупольным масс-спектрометрическим детектором) и элементного анализа на автоматическом анализаторе Perkin-Elmer РЕ-2400.

Пример 1

Синтез N-(2,4-дифторфенил)-2-{1-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]этилиден}гид-разинкарботиоамида (4г)

К раствору 0.89 г (5 ммоль) 1-[(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]этанона5 в 15 мл 95%-ного этанола добавляли 1.016 г (5 ммоль) N-(2,4-дифторфенил)-гидразинкарботиоамида, 0.1 мл соляной кислоты, кипятили при 76-78°С в течение 5 ч, добавляли 50 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили. Выход соединения 4г составил 1.597 г (88 %).

Белый порошок, т.пл. 209-210°C.

Спектр ЯМР1H (500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:2.35 (с, 3H, CH3), 7.15 (м, 1Н), 7.23 (с, 1H), 7.39 (м, 1H), 7.49 (м, 1H), 10.11 (с, 1H, NH), 11.19 (с, 1Н, NH), 14.05 (с, 1Н, NHpyr).

Спектр ЯМР19F (470МГц, ДМСО-d6/C6F6), δ, м.д.:47.19 (д.д., J = 17 Гц, J = 9 Гц, 1F, C-FAr), 51.38 (м, 1F, C-FAr), 102.13 (с, 3F, CF3).

Спектр ЯМР13C (125МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:14.2, 104.4 (д.д., J = 27Гц, J = 25Гц), 104.5, 111.2 (д.д., J = 22Гц, J = 3Гц), 121.5 (кв, J =268 Гц), 123.4 (д.д., J = 12 Гц, J = 4 Гц), 131.8 (д., J = 10 Гц), 138.2, 141.6 (кв, J =37Гц), 142.7, 157.6 (д.д., J = 250 Гц, J = 13 Гц), 160.7 (д.д., J = 246 Гц, J = 12Гц), 178.9.

Элементный анализ для C13H10F5N5S (363.31).

Найдено(%): С,42.84; H, 2.65; N, 19.13.

Вычислено(%): С,42.98; H, 2.77; N,19.28.

Пример 2

Синтез2-{1-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]этилиден}-N-(м-фторфенил)гидра-зинкарботиоамида (4д).

К раствору 0.89 г (5 ммоль) 1-[(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]этанона5 в 15 мл 95%-ного этанола добавляли 0.926 г (5 ммоль) N-(м-фторфенил)гидразинкарботиоамида, 0.1 мл соляной кислоты, кипятили при 76-78°С в течение 4 ч, добавляли 50 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили. Выход соединения 4д составил 1.484 г (86 %).

Белый порошок, т.пл. 208-209°C.

Спектр ЯМР1H (500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:2.36 (с, 3H, CH3), 7.10 (м, 1Н), 7.24 (м, 1H), 7.38 (м, 1H), 7.45 (м, 1H), 7.54 (м, 1H), 10.34 (с, 1H, NH), 11.05 (с, 1Н, NH), 14.22 (с, 1Н, NHpyr).

Спектр ЯМР19F (470 МГц, ДМСО-d6/C6F6), δ, м.д.: 49.51 (д.д.д., J = 11Гц, J = 9 Гц, J = 7Гц, 1F, C-FAr), 102.15 (с, 3F, CF3).

Спектр ЯМР13C (125МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:14.4, 104.7, 112.4 (д., J = 21Гц), 113.0 (д., J = 24Гц),121.5 (кв, J =268 Гц), 121.9, 129.7 (д., J = 9Гц), 138.4, 140.5 (д., J =11Гц), 141.6 (д., J=37Гц), 142.6, 161.6 (кв., J = 242Гц), 176.9.

Элементный анализ для C13H11F4N5S (345.32).

Найдено(%): С,45.04; H,3.11; N,20.04.

Вычислено(%): С,45.22; H,3.21; N,20.28.

Пример 3

Синтез N-(м-трифторметилфенил)-2-{1-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]эти-лиден}гидразинкарботиоамида (4е).

К раствору 0.89 г (5 ммоль) 1-[(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]этанона 5 в 15 мл 95%-ного этанола добавляли 1.266 г (5 ммоль) N-(м-трифторметилфенил)гидразинкарботиоамида, 0.1 мл соляной кислоты, кипятили при 76-78°С в течение 5 ч, добавляли 50 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили. Выход соединения 4е составил 1.818 г (92 %).

Белый порошок, т.пл. 192-193°C.

Спектр ЯМР1H (500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:2.38 (с, 3H, CH3),7.25 (с, 1H, Ar),7.60-7.68 (м, 2H, Ar),7.90-7.91 (м, 1Н, Ar), 7.98 (c, 1Н, Ar), 10.46 (с,1H, NH),11.16 (с, 1Н, NH), 14.22 (с, 1Н, NHpyr).

Спектр ЯМР19F (470МГц, ДМСО-d6/C6F6), δ, м.д.: 101.4 (с, 3F, CF3), 102.15 (с, 3F, CF3).

Спектр ЯМР13C (125МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:14.9, 104.7, 121.5 (кв, J =268 Гц), 122.1 (д.д., J = 7, 4 Гц), 122.3 (д.д., J = 8, 4 Гц), 124.0 (кв, J =272Гц), 129.0 (кв, J =31Гц), 129.4, 130.0, 139.6, 139.5, 141.6 (кв, J =37Гц), 142.6, 176.9.

Элементный анализ для C14H11F6N5S (341.36).

Найдено (%): С,42.41; H,2.69; N,17.57.

Вычислено (%): С,42.54; H,2.80; N,17.72.

Пример 4

Синтез2-{1-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]этилиден}-N-(п-фторфенил)гидра-зинкарботиоамида (4ж).

К раствору 0.89 г (5 ммоль) 1-[(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]этанона5 в 15 мл 95%-ного этанола добавляли 0.926 г (5 ммоль) N-(п-фторфенил)гидразинкарботиоамида, 0.1 мл соляной кислоты, кипятили 4 часа, добавляли 50 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили. Выход соединения 4ж составил 1.571 г (91 %).

Белый порошок, т.пл. 211-212°C.

Спектр ЯМР1H (500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:2.35 (с, 3H, CH3),7.23 (с, 1H, Ar),7.24-7.27 (м, 2H, Ar),7.50-7.53 (м, 2Н, Ar), 10.31 (с,1H, NH),10.98 (с, 1Н, NH), 14.18 (с, 1Н, NHpyr).

Спектр ЯМР19F (470МГц, ДМСО-d6/C6F6), δ, м.д.: 46.09 (м, 1F, C-FAr), 102.17 (с, 3F, CF3).

Спектр ЯМР13C (125МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.:14.3, 104.5, 115.0 (д., J = 22 Гц), 121.5 (кв, J =268 Гц), 128.5 (д., J = 8 Гц),135.1 (д., J = 8Гц), 138.0, 141.6 (кв., J =37Гц), 142.7 (д., J =243Гц), 177.5.

Элементный анализ для C13H11F4N5S (345.32).

Найдено (%): С,45.06; H,3.09; N,20.07.

Вычислено (%): С,45.22; H,3.21; N,20.28.

Пример 5

Исследование цитотоксичности заявляемых тиосемикарбазонов.

Культура клеток А549, карцинома легкого человека. Получена из коллекции клеточных культур лаборатории клеточных культур ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева».

Культура клеток Hep-2, эпидермоидная карцинома гортани человека. Получена из коллекции клеточных культур лаборатории клеточных культур ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева».

Состав ростовой среды: среда D-МЕМ (Биолот), ципрофлоксацин (2 мкг/мл), глутамин, (300 мкг/мл).

Цитотоксичность соединений на культурах клеток А549 и Hep-2 была определена с помощью МТТ-теста (микротетразолиевый тест).Растворы исследуемых соединений в концентрациях от 1000 до 16 мкг/мл (с использованием двукратного шага при разведении) вносили в объеме 100 мкл в 96ЛП на культуру клеток и инкубировали в течение 24 часов при температуре 37°С и 5% СО2. Далее клетки промывали раствором PBS и вносили раствор метилтетразолиум бромида на поддерживающей среде в концентрации 0,5 мкг/мл, после чего инкубировали в течение 1,5 часов при температуре 37°С и 5% СО2. По окончании срока инкубации раствор МТТ удаляли, растворяли осадок в 96%-м этиловом спирте и определяли оптическую плотность раствора при длине волны 535 нм на планшетном ридере WallacPerkinElmer [Aletvan Tonder, Annie MJoubert, A Duncan Cromarty//Limitations of the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromide (MTT) assay when compared to three commonly used cellenumeration assays.BMCResearch Notes-2015. DOI 10.1186/s13104-015-1000-8]. На основании полученных данных с помощью программного обеспечения GraphPadPrizm 5.0 была определена ЦТД50 (концентрация препарата, вызывающая гибель 50% клеток)[GraphPadCurveFittingGuide [Электронный ресурс] - URL: https://www.graphpad.com/guides/prism/7/curve-fitting/index.htm?reg_dr_inhibit_variable.htm (дата обращения 23.12.2020)]. В качестве контроля использовали клетки, к которым вносили культуральную среду.

Оценку цитотоксичности проводили на культурах клеток А549 и Hep-2 через 24 часа инкубации клеток монослоя с тестируемыми образцами с помощью МТТ-теста с использованием планшетного анализатора Victor2 Wallac (PerkinElmer). Итоговые результаты определения цитотоксичности соединений in vitro представлены в таблице 1. В качестве референтных соединений использованы лекарственные средства: доксорубицин и камптотецин.

В ряду соединений 4а-в, в котором тиосемикарбазонный фрагмент не содержит атомов фтора, только продукт 4а проявляет активность, сопоставимую с камптотецином (табл. 1). Из данных таблицы 1 следует, что цитотоксическое действие соединений 4д, 4ж сравнимо с доксорубицином и превосходит камптотецин. Тогда как соединение 4е проявляет высокую цитотоксическую активность как в отношении культуры клеток А549 (карцинома легкого человека), так и в отношении культуры клеток Hep-2 (эпидермоидная карцинома гортани человека).

Таким образом, введение атомов фтора в арилтиосемикарбазонный фрагмент ряда веществ 4 является определяющим фактором для повышения их цитотоксического действия, в частности, наиболее активное соединение 4е содержит трифторметильную группу в мета-положении ароматического кольца.

Цитотоксичность исследуемых соединений свидетельствует об их перспективности для проведения дальнейших разработок противоопухолевых лекарственных средств.

2-{1-[3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]этилиден}-N-арилгидразинкарботиоамиды общей формулы I, обладающие противоопухолевой активностью:



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к сульфонилмочевинам формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям: где А, В, D и Е независимо выбраны из С, N, О и S, но по меньшей мере один из них представляет собой С и по меньшей мере один из них представляет собой N; каждая пунктирная линия может обозначать связь; каждый случай R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогенида, циано, C1-С6 алкила, С1-С6 алкиламино, C1-C6 алкилгидрокси, С3-С6 циклоалкила, алкилфенила, фенила, бензила, C1-C6 сложного эфира, С2-С6 алкенила, С1-С6 трифторалкила и С1-С6 алкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; С6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; С1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 - каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R2 выбран из 2,6-диалкилфенила, 2,6-диалкил-4-галофенила, 2,6-дициклоалкилфенила, 2,6-дициклоалкил-4-галофенила, и: где каждый случай Y независимо выбран из С, N, S и О, который может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; C6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гало, циано, амида, сульфонамида, ацила, гидроксила, C1-C6 алкила, С1-С6-галоалкила, С3-С5 циклоалкила и С1-С6 алкокси, все из которых могут быть необязательно замещены, по необходимости, гало, циано или C1-С6 алкокси, проявляющим полезную активность в ингибировании активации инфламмасомы NLRP3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям пиразола формулы (I), в которой R означает , где R', R'', R''' означают водород, C1-C4 алкил, C1-C4 галогенированный алкил или галоген, R', R'', R''' могут быть одинаковыми или разными; R1 означает C1-C3 алкил; R2 означает водород или C1-C4 алкил; R3 означает водород, C1-C6 алкилкарбонил, C1-C6 алкоксилкарбонил, C1-C6 алкоксилкарбонилметил, C1-C4 алкилсульфонил, или фенилсульфонил, замещенный алкилом, или бензоил, или его соль.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли. Соединение по изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP) и предназначено для получения лекарственного средства для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек.

Изобретение относится к новым бис-сульфонамидным производным формулы I: , а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения воспалительных заболеваний глаз или кожных воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой радикалы A1, А2, А3, А4, L, Q, R1, Т и W имеют значение, приведенное в описании, и к применению соединений для борьбы с животными-вредителями. Кроме того, изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I).

Изобретение относится к новым аминотетралиновым производным формулы (I) и их физиологически переносимым солям. Соединения обладают свойствами ингибиторов транспортера глицина, в частности активности GlyT1, и могут найти применение при лечении неврологических и психиатрических расстройств, таких как деменция, биполярное расстройство, шизофрения и др., или при лечении боли, связанной с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейропередачи.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относиться к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-R)-1H-пиразолов общей формулы, приведенной ниже, нуклеофильным замещением с тиолами. Данные соединения могут являться исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-[4-(2-адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли. .

Изобретение относится к способу ингибирования опухолевого роста или достижения регрессии опухоли у субъекта, имеющего эпителиальный рак или опухоль яичника, экспрессирующие ERα, включающий введение указанному субъекту суточной пероральной дозы, составляющей от 100 до 1000 мг RAD1901 или его фармацевтически приемлемой соли.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-08-10 2022-09-01T13:06:24
Наверх