Применение агониста kor в комбинации с агонистом mor для получения лекарственного средства для лечения боли

Изобретение относится к применению комбинации эффективного количества агониста κ-опиоидного рецептора (KOR), представляющего собой соединение 5, и агониста μ-опиоидного рецептора (MOR), представляющего собой соединение 20, для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения травматической боли, где массовое соотношение агониста KOR и агониста MOR составляет 1-50, доза введения агониста KOR составляет 0,005-0,5 мг, и доза введения агониста МOR составляет 0,001-0,01 мг. Технический результат: синергическое действие на облегчение и/или лечение травматической боли. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области медицины и относится к применению комбинации агониста KOR и агониста MOR для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль относится к функциональным или существенным чувствам человека. Классификация боли сложна. Согласно этиологии, боль в основном классифицируется как травматическая боль, патологическая боль, боль, вызванная метаболическими заболеваниями, нейропатическая боль, боль, вызванная пороком развития тканей и органов, психологическая боль и боль, вызванная комбинированными факторами. В зависимости от продолжительности, боль в основном классифицируется на проходящую боль, острую боль и хроническую боль. В зависимости от степени, боль классифицируется на слабую боль, умеренную боль, сильную боль и очень сильную боль. В зависимости от анатомии, боль в основном классифицируется на головную боль, челюстно-лицевую боль, боль в шейном и затылочном отделах, боль в шее и плече, боль в верхней конечности, боль в грудном отделе, абдоминальную боль и боль в пояснично-крестцовом отделе. В зависимости от местоположения и причины боль классифицируется на периферическую боль, центральную боль и психологическую боль. Причины болевых заболеваний сложны, а симптомы различные. Степень терпимости к боли и ответ на лечение сильно различаются между пациентами. В настоящее время клинически применяемые лекарственные средства для лечения боли в основном включают противовоспалительные анальгетики, наркотические анальгетики, местные анестезирующие вещества, противоэпилептические лекарственные средства, антидепрессанты и тому подобное. Хотя существует много лекарственных средств, направленных на обезболивание, все еще существуют такие проблемы, как запоры, угнетение дыхания, вялость и сонливость, тошнота и рвота, острые отравления, физическая зависимость и устойчивость микроорганизмов к лекарственному средству, психологическая зависимость и тому подобное.

Опиоиды являются широко применяемыми анальгетиками в клинической практике и особенно играют важную роль в лечении пациентов с очень сильной болью и прогрессирующим раком. Опиоиды оказывают обезболивающее действие, главным образом, воздействуя на опиоидный рецептор. Опиоидный рецептор является членом суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком, и участвует в различных физиологических действиях, таких как обезболивание, подавление моторики желудочно-кишечного тракта, угнетение дыхания, защита миокарда, иммунный ответ и тому подобное. В общем, опиоидный рецептор можно разделить на четыре подтипа: μ опиоидный рецептор (MOR), δ опиоидный рецептор (DOR), κ опиоидный рецептор (KOR) и опиоид-подобный рецептор 1 (ORL-1). Исследования показывают, что рецептор MOR обладает самой сильной способностью связываться с морфином-1. Следовательно, опиоидные анальгетики, применяемые в клинической практике, представляют собой главным образом агонисты MOR, такие как морфин, трамадол, фентанил, оксикодон и тому подобное. Однако длительное применение этих препаратов может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как устойчивость к обезболиванию, зависимость, привыкание и тому подобное. Агонист MOR, который в настоящее время находится в фазе III клинического испытания, включает TRV-130, который разработан Trevena Inc. В WO2017063509 раскрыт новый агонист MOR, структура которого представлена следующим образом:

В WO2012129495 раскрыт агонист MOR с подобной структурой.

Изучение структуры и функции различных подтипов опиоидных рецепторов нарушает прежнее понимание того, что высокоселективный лиганд, нацеленный на одиночный опиоидный рецептор, будет обладать высокой активностью и побочным эффектом низкой токсичности. В настоящее время больше исследований показывают, что высокоселективный агонист может усиливать побочные эффекты, а не уменьшать их. Исследования показывают, что существуют разные степени структурных или функциональных взаимодействий между различными подтипами опиоидных рецепторов, которые вместе участвуют в физиологических действиях, таких как обезболивание и тому подобное. Исследование Fujita-Hamabe и соавт. (Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62(8): 995-1002) демонстрирует, что KOR может ингибировать десенсибилизацию MOR, ускорять внутриклеточную циркуляцию MOR для увеличения поверхностного рецептора, и снижать активность протеинкиназы C, тем самым ингибируя устойчивость к обезболиванию и зависимость от агонистов MOR. Исследование Cunha TM и соавт. ([J]. Molecular pain, 2012, 8(1): 10) показало, что активация периферического MOR может ингибировать воспалительную боль и индуцированную простатином E2 прогрессирующую повышенную болевую чувствительность. Сообщалось, что активация KOR также может ингибировать воспалительную повышенную болевую чувствительность, и этот механизм может включать активацию сигнального пути PI3Kγ/AKT через сигнальный путь nNOS/NO. Rong LIU и соавт. ([J]. China Pharmaceuticals, 2016, 25(22): 41-44) сообщают об обезболивающем и седативном эффекте агониста KOR налбуфина и агониста MOR суфентанила после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у пожилых людей, демонстрируя, что комбинированное введение обладает лучшим обезболивающим эффектом чем введение по отдельности, и значительно уменьшает побочные реакции, такие как тошнота, рвота, кожный зуд и тому подобное.

В заявке на патент PCT/CN2017/087328 раскрыт новый агонист KOR. Он имеет чрезвычайно низкое распределение в ткани мозга, малое воздействие на центральную нервную систему и незначительное влияние на содержание натрия в сыворотке. Практически не вызывает зависимости, и имеет более высокую безопасность. Его структура представлена следующим образом:

В WO2008060552 раскрыт агонист KOR с аналогичной структурой и его применение для обезболивания в сочетании с другими агонистами опиоидных рецепторов, NSAID и антидепрессантами. В WO2016073443 раскрыто применение аналогичного агониста KOR для лечения хирургической боли и боли в склеротической ткани. В WO2008057608 раскрыто применение комбинации аналогичного агониста KOR и агониста MOR для лечения боли, а также снижение дозы агониста MOR и побочных реакций. В WO2015065867 раскрыто применение аналогичного агониста KOR, вводимого после введения агониста MOR, для уменьшения рвоты, вызванной агонистом MOR. Таким образом, комбинированное введение агониста KOR и агониста MOR является потенциальным способом облегчения и/или лечения боли. Настоящее изобретение обеспечивает применение комбинации новой структуры агониста KOR и агониста MOR для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача, которая должна быть решена с помощью настоящего изобретения, состоит в том, чтобы обеспечить применение комбинации агониста KOR и агониста MOR для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли.

Агонист KOR представляет собой соединение формулы (I), имеющее следующую структуру:

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

G выбран из группы, состоящей из O, -NR⁴ и -CR⁵R⁶,

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -S(O)_mR⁷ и -NR⁸R⁹, где каждый алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R² выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -OR⁷, -C(O)R⁷ и -C(O)OR⁷, где каждый алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -OR⁷, -C(O)R⁷ и -C(O)OR⁷, где каждый алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, гидроксиалкила, амино, алкоксикарбонила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -S(O)_mR⁷, -NR⁸R⁹ и -NHC(O)NR⁸R⁹, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, OR⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -S(O)_mR⁷, -NR⁸R⁹ и -NHC(O)NR⁸R⁹, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, амино, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R⁸ и R⁹ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и

m равно 0, 1 или 2.

Предпочтительно агонист KOR представляет собой соединение формулы (I-A):

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

G, R² и R³ являются такими, как определено для соединения формулы (I).

Более предпочтительно агонист KOR представляет собой соединение формулы (I-B):

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

G и R² являются такими, как определено для соединения формулы (I).

Еще более предпочтительно агонист KOR представляет собой соединение формулы (I-C):

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

R² является таким, как определено для соединения формулы (I).

Еще более предпочтительно агонист KOR или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

и

и предпочтительно.

В вышеуказанных предпочтительных вариантах осуществления агонист MOR представляет собой соединение формулы (II):

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

кольцо A выбрано из группы, состоящей из циклоалкила и гетероциклила,

R выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -S(O)_mR³ и -NR⁴R⁵,

каждый R¹ является одинаковым или различным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -S(O)_mR³ и -NR⁴R⁵, где каждый алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

каждый R² является одинаковым или различным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, оксо, алкенила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -S(O)_mR³ и -NR⁴R⁵, где каждый алкил, алкокси, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

или два R² взяты вместе для образования циклоалкила или гетероциклила, где циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, дейтерированного алкила, амино, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила,

р и q каждый независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4, и

m равно 0, 1 или 2.

Предпочтительно агонист MOR представляет собой соединение формулы (II-B):

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

R¹, R² и р являются такими, как определено для соединения формулы (II).

Более предпочтительно агонист MOR или его фармацевтически приемлемая соль выбран из группы, состоящей из:

, , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , и и предпочтительно .

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения агонист MOR выбран из группы, состоящей из дигидроморфона гидрохлорида, морфина, оксикодона, бупренорфина, суфентанила, фентанила, трифентанила, ремифентанила, тапентадола, NKTR-181, элуксадолина, бензогидрокодона, лоперамида, олицеридина, самидорфана, цебранопадола, тапентадола, метадона, трамадола, TV-46763, гидрокодона, декскетопрофена, оксиморфона, MH-200, леворфанола, седатина, десметил трамадола, IBCh-07, HS-731, Cyt-1010, тримебутин 3-тиокарбамоилбензолсульфоната, тиенорфина, тримебутина, TRV-734, TRK-130, гидроморфона, пролекарства гидроморфона, EU-178, OREX-1038, AIKO-152, TH-030418, CC-408, XE-440, CYX-6, Org-41793, DPI-125, KN-203, JVA-3025, субоксона, AT- 121, VRP-26, эндоморфина, NKTR-196, NKTR-174, NKTR-192, NESS-117-OPB, SYK-524, HS-731, HS-198, аналога Dmt-Tic, производного эндорфина 1, MMP-2200, SEO-16, TLI-0326, BU-08028, BU-08073, TLI-1186, KIN-3031, Neo-1509, GRT-6006, MCP-201, NE-2, MGM-9, EN-3231, NRP-290, NS-7051, CDS-PM-101, фракефамида, BCH-2687, SS-620, VANH-36, 443C81, OHM-329, аналога дерморфина тетрапептида, самеридина, OHM-3507, SEP-130551, BW-2378W92, сульфазоцина, Z-4349, RP-63494, BCH-150, CP-840 и CP-0719.

В вышеуказанных вариантах осуществления комбинация агониста KOR и агониста MOR оказывает синергическое действие на облегчение и/или лечение боли. Предпочтительно комбинация соединения 5 или его фармацевтически приемлемой соли и соединения 20 или его фармацевтически приемлемой соли оказывает синергическое действие на облегчение и/или лечение боли.

Настоящее изобретение предоставляет способ облегчения и/или лечения боли, включающий введение пациенту вышеуказанной соли агониста KOR и агониста MOR.

В соответствии с применением настоящего изобретения, боль выбрана из группы, состоящей из острой боли и хронической боли и хроническая боль выбрана из группы, состоящей из головной боли, челюстно-лицевой боли, боли в шейном и затылочном отделах, боли в шее и плече, боли в верхней конечности, боли в грудном отделе, абдоминальной боли в, боли в пояснично-крестцовом отделе, боли в половых путях, боли в мочевыводящих путях и дисменореи.

В соответствии с применением настоящего изобретения, боль выбрана из группы, состоящей из травматической боли, воспалительной боли, ишемической боли, боли, вызванной метаболическими заболеваниями, нейропатической боли, боли, вызванной пороком развития тканей и органов, родовой боли и боли, вызванной злокачественными пролиферативными заболеваниями.

В соответствии с применением настоящего изобретения, травматическая боль выбрана из группы, состоящей из боли, вызванной хирургическим вмешательством (например, послеоперационная боль, вызванная аппендэктомией, открытой колоректальной хирургией, восстановлением грыжи, простатэктомией, колонэктомией, гастрэктомией, спленэктомией, колэктомией, колостомией, тазовой лапароскопией, перевязкой маточных труб, гистерэктомией, вазэктомией или холецистэктомией), боли после лечения (например, боли после колоноскопии, цистоскопии, гистероскопии или биопсии шейки матки или эндометрия), боли при переломе, ожоговой боли, боли при абдоминальной травме, боли при травме позвоночника, боли при травме грудного отдела и посттравматической головной боли.

В соответствии с применением настоящего изобретения, воспалительная боль выбрана из группы, состоящей из воспалительной головной боли, воспалительной боли в ткани (например, при ревматоидном артрите, ревматическом артрите, остеоартрите), воспалительной боли в органах и железах (например, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, панкреатите, остром пиелонефрите, язвенном колите, холецистите, циррозе, кисте печени, гепатите, язве двенадцатиперстной кишки или язве желудка, эзофагите, гастрите, гастроэнтерите, колите, дивертикулите, кишечной непроходимости, кисте яичника, воспалении органов таза, прободении язвы, перитоните, простатите, интерстициальном цистите) и воспалительной сосудистой боли.

В соответствии с применением настоящего изобретения, ишемическая боль выбрана из группы, состоящей из ишемической головной боли, ишемической боли в конечностях, ишемической боли в тканях, органах и железах.

В соответствии с применением настоящего изобретения боль, вызванная метаболическими заболеваниями, выбрана из группы, состоящей из боли, вызванной подагрой, и боли, вызванной диабетом.

В соответствии с применением настоящего изобретения нейропатическая боль выбрана из группы, состоящей из фантомной боли в конечностях, боли культи, чувства жжения при невралгии, постгерпетической невралгии, боли, связанной с симпатической нервной системой, боли, вызванной синдромом жжения ног, периферической невралгии с дефицитом фолиевой кислоты, периферической невралгии с дефицитом витамина B12, множественной невралгии с дефицитом витамина B1 и невралгии при проказе.

Согласно настоящему изобретению боль, вызванная злокачественными пролиферативными заболеваниями, представляет собой боль, вызванную опухолями, включая, но не ограничиваясь ими, боль, вызванную лейкемией, лимфомой, миеломой, раком молочной железы, раком легкого, раком пищевода, раком желудка, колоректальным раком, раком печени, раком поджелудочной железы, раком головы и шеи, раком почки, раком мочевого пузыря, раком предстательной железы, раком яичников, раком эндометрия, раком шейки матки, остеосаркомой, саркомой мягких тканей, меланомой, опухолью головного мозга.

В соответствии с применением настоящего изобретения, боль представляет собой боль от умеренной до очень сильной. Предпочтительно боль от умеренной до очень сильной выбрана из группы, состоящей из травматической боли, родовой боли, боли, вызванной опухолями, и воспалительной боли.

В соответствии с применением настоящего изобретения, при боли от умеренной до очень сильной не применяют неопиоидные анальгетики или слабые опиоидные анальгетики и/или боль от умеренной до сильной не чувствительна к неопиоидным анальгетикам или слабым опиоидным анальгетикам.

Настоящее изобретение предлагает комбинацию вышеуказанного агониста KOR и вышеуказанного агониста MOR для применения в качестве лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли.

В соответствии с применением настоящего изобретения, массовое отношение агониста KOR к агонисту MOR составляет от 0,01 до 1000 или выбрано из группы, состоящей из 1000/1, 750/1, 500/1, 400/1, 250/1, 200/1, 100/1, 100/3, 90/1, 80/1, 75/1, 70/1, 60/1, 50/1, 40/1, 30/1, 30/7, 20/1, 20/7, 20/3, 20/9, 25/1, 25/2, 25/3, 25/4, 25/6, 25/7, 25/8, 25/9, 25/18, 15/1, 15/2, 15/4, 18/1, 18/5, 18/7, 14/1, 14/3, 14/5, 14/9, 12/1, 12/5, 12/7, 10/1, 10/3, 10/7, 10/9, 9/1, 9/2, 9/4, 8/1, 8/3, 8/5, 7/1, 7/2, 7/3, 7/4, 7/5, 7/6, 6/1, 6/5, 5/1, 5/2, 5/3, 5/4, 4/1, 4/3, 3/1, 3/2, 2/1, 1/1, 1/2, 1/3, 1/5, 1/10, 1/20, 1/25, 1/30 и 1/50, и предпочтительно 1/1, 5/3, 2/1, 15/7, 5/2, 3/1, 10/3, 15/4, 4/1, 9/2, 5/1, 6/1, 25/4, 20/3, 15/2, 8/1, 9/1, 10/1, 12/1, 25/2, 15/1, 20/1, 25/1, 30/1, 40/1, 50/1, 60/1, 70/1, 75/1, 80/1, 90/1, 100/3, 100/1, 200/1 или 250/1.

В соответствии с применением настоящего изобретения, доза введения агониста KOR составляет от 0,001 до 250 мг и предпочтительно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,003 мг, 0,004 мг, 0,005 мг, 0,006 мг, 0,007 мг, 0,008 мг, 0,009 мг, 0,01 мг, 0,02 мг, 0,03 мг, 0,05 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,75 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2 мг, 2,25 мг, 2,5 мг, 2,75 мг, 3 мг, 3,25 мг, 3,5 мг, 3,75 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 18 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг или 250 мг, а доза введения агониста MOR составляет от 0,001 до 50 мг и предпочтительно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,003 мг, 0,004 мг, 0,005 мг, 0,006 мг, 0,007 мг, 0,008 мг, 0,009 мг, 0,01 мг, 0,02 мг, 0,025 мг, 0,03 мг, 0,04 мг, 0,05 мг, 0,06 мг, 0,07 мг, 0,075 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,75 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,2 мг, 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2 мг, 2,2 мг, 2,25 мг, 2,5 мг, 2,75 мг, 3 мг, 3,25 мг, 3,5 мг, 3,75 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг.

В соответствии с применением настоящего изобретения, более предпочтительно агонист KOR представляет собой соединение 5 или его фармацевтически приемлемую соль, где доза введения составляет от 0,001 до 20 мг и предпочтительно 0,005 мг, 0,01 мг, 0,03 мг, 0,05 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,75 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2 мг, 2,25 мг, 2,5 мг, 2,75 мг, 3 мг, 3,25 мг, 3,5 мг, 3,75 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 18 мг или 20 мг.

В соответствии с применением настоящего изобретения, более предпочтительно, агонист MOR представляет собой соединение 20 или его фармацевтически приемлемую соль, где доза введения составляет от 0,001 до 20 мг и предпочтительно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,003 мг, 0,004 мг, 0,005 мг, 0,006 мг, 0,007 мг, 0,008 мг, 0,009 мг, 0,01 мг, 0,02 мг, 0,025 мг, 0,03 мг, 0,04 мг, 0,05 мг, 0,06 мг, 0,07 мг, 0,075 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,75 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,2 мг, 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2 мг, 2,2 мг, 2,25 мг, 2,5 мг, 2,75 мг, 3 мг, 3,25 мг, 3,5 мг, 3,75 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг или 20 мг.

В соответствии с применением настоящего изобретения, доза введения агониста KOR составляет от 0,01 до 500 мкг/кг и предпочтительно 0,01 мкг/кг, 0,05 мкг/кг, 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,25 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг, 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 2,5 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 8 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 24 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 50 мкг/кг, 60 мкг/кг, 70 мкг/кг, 75 мкг/кг, 80 мкг/кг, 90 мкг/кг, 100 мкг/кг, 200 мкг/кг, 250 мкг/кг 300 мкг/кг, 400 мкг/кг или 500 мкг/кг, а доза введения агониста MOR составляет от 0,001 до 500 мкг/кг и предпочтительно 0,003 мкг/кг, 0,005 мкг/кг, 0,01 мкг/кг, 0,05 мкг/кг, 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,25 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг, 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 2,5 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 8 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 24 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 50 мкг/кг, 60 мкг/кг, 70 мкг/кг, 75 мкг/кг, 80 мкг/кг, 90 мкг/кг, 100 мкг/кг, 200 мкг/кг, 250 мкг/кг, 300 мкг/кг, 400 мкг/кг или 500 мкг/кг.

Согласно применению настоящего изобретения, агонист KOR представляет собой соединение 5 или его фармацевтически приемлемую соль, где доза введения составляет от 0,01 до 150 мкг/кг и предпочтительно 0,01 мкг/кг, 0,05 мкг/кг, 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,25 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг, 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 2,5 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 8 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 24 мкг/кг, 25 мкг/кг, 40 мкг/кг, 50 мкг/кг, 75 мкг/кг или 100 мкг/кг.

В соответствии с применением настоящего изобретения, агонист MOR представляет собой соединение 20 или его фармацевтически приемлемую соль, где доза введения составляет от 0,001 до 150 мкг/кг и предпочтительно 0,003 мкг/кг, 0,005 мкг/кг, 0,01 мкг/кг, 0,05 мкг/кг, 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,25 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг, 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 2,5 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 8 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 24 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 40 мкг/кг, 50 мкг/кг, 60 мкг/кг, 70 мкг/кг, 75 мкг/кг, 80 мкг/кг, 90 мкг/кг или 100 мкг/кг.

Способ введения комбинации по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из: одновременного введения, совместного введения после раздельного получения и последовательного введения после раздельного получения.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации агониста MOR и агониста KOR для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли, где начальная доза введения агониста KOR в 0,05-50 раз превышает поддерживающую дозу, и начальная доза введения агониста MOR в 1-50 раз превышает поддерживающую дозу.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации агониста KOR и агониста MOR для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли, где частота введения агониста KOR составляет один раз в день, два раза в день, три раза в день, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц, и частота введения агониста MOR составляет один раз в день, два раза в день, три раза в день, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц.

В вышеуказанных вариантах осуществления комбинация также необязательно содержит третий компонент, выбранный из группы, состоящей из опиоида, глюкокортикоида, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, местного анестезирующего средства, антидепрессанта, антагониста кальциевых каналов, противосудорожного средства, блокатора бета-рецепторов надпочечников, анестезирующего средства и стимулятора обезболивания.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции агониста KOR и агониста MOR, необязательно содержащей один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или разбавителей. Фармацевтическая композиция может быть получена в виде любой из фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Например, фармацевтическая композиция, содержащая агонист KOR и агонист MOR в качестве активных ингредиентов, может быть получена в виде таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, раствора, суспензии, сиропа, инъекции (включая инъекционный раствор, стерильный порошок для инъекций и концентрированный раствор для инъекций), суппозитория, ингалятора или спрея.

Фармацевтическую композицию агониста KOR и агониста MOR по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами.

При применении агониста KOR и агониста MOR для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли по настоящему изобретению, агонист KOR и агонист MOR можно вводить перорально или парентерально (включая, но не ограничиваясь ими, подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию и внутрибрюшинную инъекцию).

Компоненты, которые должны быть объединены (например, агонист KOR и агонист MOR, агонист KOR и агонист MOR и необязательный третий компонент), можно вводить одновременно или последовательно раздельно. Кроме того, компоненты, которые должны быть объединены, также можно вводить совместно в одной и той же композиции или раздельно в разных композициях.

В настоящем изобретении термин "комбинированное введение" или "совместное введение" представляет собой способ введения, включающий различные ситуации, при которых два или более лекарственных средства вводят последовательно или одновременно. Термин "одновременно" в данном документе означает, что агонист KOR и агонист MOR или агонист KOR и агонист MOR и необязательный третий компонент вводят в течение одного цикла введения, например, два или более лекарственных средства вводят в течение одного дня, трех дней, одной недели, двух недель или одного месяца. Термин "последовательное или следующее друг за другом" введение включает ситуации, при которых агонист KOR и агонист MOR или агонист KOR и агонист MOR и необязательный третий компонент вводят соответственно в разных циклах введения. Все эти способы введения относятся к комбинированному введению по настоящему изобретению.

Термин "эффективное количество" в соответствии с настоящим изобретением относится к количеству, достаточному для улучшения или предотвращения симптома, или признака медицинского состояния. Термин "эффективное количество" также относится к количеству, достаточному для того, чтобы позволить или облегчить диагностику. Эффективное количество для конкретного пациента или субъекта, относящегося к животному, может варьироваться, в зависимости от таких факторов, как состояние, подлежащее лечению, общее состояние здоровья пациента, путь и доза введения, а также серьезность побочных эффектов. Эффективное количество может быть максимальной дозой или схемой введения, которая позволяет избежать значительных побочных эффектов или токсических эффектов.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В описании и формуле изобретения настоящей заявки, если не указано иное, используемые здесь научные и технические термины имеют значения, обычно понятные специалисту в данной области техники. Однако для лучшего понимания настоящего изобретения приведены определения и пояснения некоторых родственных терминов. Кроме того, когда определения и объяснения терминов, представленных в настоящей заявке, не соответствуют значениям, обычно понимаемым специалистом в данной области техники, определения и пояснения терминов, представленных в настоящей заявке, имеют преимущественную силу.

Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более гидрокси, где алкил является таким, как определено выше.

Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где алкил является таким, как определено выше.

Термин "гидрокси" относится к группе -ОН.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "циано" относится к группе -CN.

Термин "нитро" относится к группе -NO₂.

Термин "карбокси" относится к группе -C(O)OH.

Термин "алкоксикарбонил" относится к группе -C(O)O(алкил) или -C(O)O(циклоалкил), где алкил и циклоалкил являются такими, как определенно выше.

Все из "X выбран из группы, состоящей из A, B или C", "X выбран из группы, состоящей из A, B и C", "X представляет собой A, B или C", "X представляет собой A, B и C" и тому подобное имеют одинаковое значение, то есть X может быть любым одним или более из A, B и C.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может происходить, но не обязательно происходит, и такое описание включает ситуацию, где событие или обстоятельство происходит, или не происходит. Например, фраза "гетероциклил, необязательно замещенный алкилом" означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно присутствует, и такое описание включает ситуацию, когда гетероциклил замещен алкилом и ситуацию, когда гетероциклил не замещен алкилом.

"Замещенный" относится к одному или более атомам водорода в группе, предпочтительно вплоть до 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещенных соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют только в своем возможном химическом положении. Специалист в данной области техники, не прилагая чрезмерных усилий способен определить с помощью экспериментов или теории, возможно ли замещение или невозможно. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющая свободные атомы водорода и углерода, имеющие ненасыщенные связи (такие как олефиновые), может быть нестабильной.

"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений по настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Цель фармацевтической композиции заключается в облегчении введения соединения в организм, что способствует абсорбции активного ингредиента таким образом, чтобы показать биологическую активность.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной для млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью.

Термин "алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода и более предпочтительно алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, замещающая(ие) группа(ы) может(гут) быть замещена(ы) в любой доступной точке присоединения. Замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной замещающей группе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.

Термин "спироциклоалкил" относится к 5-20-членной полициклической группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатом), где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спироциклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спироциклоалкил. В соответствии с числом общих спироатомов между кольцами, спироциклоалкил можно разделить на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и спироциклоалкил предпочтительно представляет собой моноспироциклоалкил или диспироциклоалкил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:

.

Термин "конденсированный циклоалкил" относится к 5-20-членной цельноуглеродной полициклической группе, где каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В зависимости от числа колец, конденсированный циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:

.

Термин "циклоалкил с внутренним мостиком" относится к 5-20-членной цельноуглеродной полициклической группе, где каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома углерода, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Циклоалкил с внутренним мостиком предпочтительно представляет собой 6-14-членный циклоалкил с внутренним мостиком и более предпочтительно 7-10-членный циклоалкил с внутренним мостиком. В зависимости от числа колец, циклоалкил с внутренним мостиком можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический циклоалкил с внутренним мостиком и циклоалкил с внутренним мостиком предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический циклоалкил с внутренним мостиком и более предпочтительно бициклический или трициклический циклоалкил с внутренним мостиком. Неограничивающие примеры циклоалкилов с внутренним мостиком включают:

Кольцо циклоалкила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное и, предпочтительно, бензоциклопентил, тетрагидронафтил. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенной, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "гетероциклил" относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, O и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы, более предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 8 атомов кольца, где от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы, и наиболее предпочтительно гетероциклил имеет от 5 до 6 атомов кольца, где от 1 до 2 или от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное, и, предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.

Термин "спирогетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом (называемый спироатом), где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Спирогетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спирогетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спирогетероциклил. В соответствии с числом общих спироатомов между кольцами, спирогетероциклил может быть разделен на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, и спирогетероциклил предпочтительно представляет собой моноспирогетероциклил или диспирогетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклилов включают:

.

Термин "конденсированный гетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную π-электронную систему, и где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, O и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В зависимости от числа колец конденсированный гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил и конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:

и.

Термин "гетероциклил с внутренним мостиком" относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы и где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, O и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Гетероциклил с внутренним мостиком предпочтительно представляет собой 6-14-членный гетероциклил с внутренним мостиком и более предпочтительно 7-10-членный гетероциклил с внутренним мостиком. В соответствии с числом колец, гетероциклил с внутренним мостиком может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический гетероциклил с внутренним мостиком, и гетероциклил с внутренним мостиком предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический гетероциклил с внутренним мостиком и более предпочтительно бициклический или трициклический гетероциклил с внутренним мостиком. Неограничивающие примеры гетероциклилов с внутренним мостиком включают:

.

Кольцо гетероциклила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Неограничивающие примеры его включают:

и тому подобное.

Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенной, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "арил" относится к 6-14-членному цельноуглеродному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (т.е. каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно 6-10-членный арил и более предпочтительно 5-6-членный арил, например, фенил и нафтил. Кольцо арила может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Неограничивающие примеры их включают:

и.

Арил может быть замещенным или незамещенным. Будучи замещенной, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "гетероарил" относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 2 гетероатомов, предпочтительно, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и тому подобное, предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил, тиазолил, и более предпочтительно пиразолил. Кольцо гетероарила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Неограничивающие примеры их включают:

и.

Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенной, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "алкокси" относится к группе -O-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенной, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "аминозащитная группа" относится к группе, подходящей для защиты (предотвращения воздействия) аминогруппы от химической реакции, и ее легко удалить после завершения химической реакции в других частях молекулы. Типичные представители этих групп включают незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный аллил, арил, арилалкоксиметил, арилалкил или гетероциклил, образованные вместе с атомом азота и солью. Неограничивающие примеры аминозащитной группы включают трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил, изобутоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), бензоил, замещенный бензоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, фталоил (Pht), сукцинимидил, малеимидо, бензил, аллилоксилкарбонил, п-метоксибензил и тому подобное. Эти группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, гидрокси, нитро, ациламино, бензила, замещенного ацилом и тому подобным, о-метилбензила, тритила и дифенилметила. Аминозащитная группа предпочтительно представляет собой трет-бутоксикарбонил и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc).

Термин "синергическое действие" включает аддитивное действие, потенцирующее действие и сенсибилизирующее действие. "Синергическое действие" по настоящему изобретению включает, но не ограничивается ими, снижение устойчивости, когда агонист KOR или агонист MOR применяют в режиме монотерапии, уменьшение дозы, когда агонист KOR или агонист MOR применяют в режиме монотерапии, уменьшение побочных эффектов, когда агонист KOR или агонист MOR применяют в режиме монотерапии, улучшение действия облегчения и/или лечения боли, когда дозу агониста KOR и/или такую же дозу агониста MOR применяют в режиме монотерапии.

Термин "острая боль" относится к боли, вызванной вредным раздражением, в результате повреждения и/или заболевания кожи, глубоких структур тела или органов, или кратковременной боли, вызванной ненормальной функцией мышц или органов, которая не вызывает реального повреждения ткани.

Термин "хроническая боль" относится к боли, которая продолжается после обычного течения острого заболевания или разумного времени для заживления травмы, боли, связанной с хроническим патологическим процессом, вызывающим постоянную боль, или боли, которая повторяется через определенный интервал (несколько дней, недель, месяцев и лет). Кроме того, хроническая боль также включает боль, которая все еще присутствует после достижения излечения или после обычного курса лечения.

Термин "воспалительная боль" относится к боли, вызванной стимуляцией нервов при местном остром воспалении или хроническом воспалении.

Термин "ишемическая боль" относится к боли, вызванной плохим кровоснабжением конечностей или органов.

Термин "нейропатическая боль" относится к боли, вызванной первичным или вторичным повреждением, или дисфункцией или временным нарушением периферической или центральной нервной системы.

Термин "боль, вызванная злокачественными пролиферативными заболеваниями" относится к боли, вызванной опухолями и раком, возникающей в результате злокачественной пролиферации соматических клеток, боли, вызванной повреждениями, возникающими в результате злокачественной пролиферации вируса в органах, железах, системе крови и коже человека, и боли, вызванной повреждениями, возникающими в результате злокачественного размножения бактерий в органах, железах, системе крови и коже человека.

Термин "ткань" относится к популяции клеток, которые являются идентичными или сходными по морфологии и идентичными по функции, включая, но не ограничиваясь ими, эпителиальную ткань, соединительную ткань, мышечную ткань и нервную ткань, например, хрящевую ткань, костную ткань, скелетные мышцы, миокард и гладкие мышцы.

Термин "боль от умеренной до очень сильной" относится к очень сильной боли, которая может быть ослаблена только обезболивающим, к боли, которая влияет на лечение заболевания и/или жизненные признаки, и к постоянной боли, которая влияет на выздоровление.

Термин "начальная доза" относится к дозе, вводимой впервые для устранения клинических симптомов, когда требуется непрерывное введение.

Термин "поддерживающая доза" относится к дозе, вводимой для консолидации и поддержания эффективности после того, как клинические симптомы взяты под контроль или облегчены.

Термин "введение в соответствии с потребностью при боли" относится к введению с целью облегчения и/или лечения боли в соответствии со степенью субъективного восприятия боли у млекопитающих.

Значение термина "хирургическое вмешательство" не ограничивается общепринятым определением хирургического вмешательства, которое включает содержание, раскрытое в каталоге классификации хирургии (издание 2011 г.) Министерства здравоохранения. Хирургическое вмешательство по настоящему изобретению в широком смысле включает хирургические процедуры, при которых производят по меньшей мере один разрез на коже и слизистой оболочке, и нетрадиционные медицинские процедуры (например, интервенционные процедуры, включающие диагностику и лечение).

Термин "боль, вызванная хирургическим вмешательством" относится к болевому ответу после травмы или стимуляции при хирургическом вмешательстве на ткани тела, включающему предоперационную, интраоперационную и послеоперационную боль в течение периоперационного периода, включая, но не ограничиваясь, боль после хирургических процедур (например, послеоперационную боль, вызванную аппендэктомией, открытой колоректальной хирургией, восстановлением грыжи, простатэктомией, колонэктомией, гастрэктомией, спленэктомией, колэктомией, колостомией, тазовой лапароскопией, перевязкой маточных труб, гистерэктомией, вазэктомией или холецистэктомией), боль после лечения (например, боль после колоноскопии, цистоскопии, гистероскопии или биопсии шейки матки или эндометрия).

Термин "боль, вызванная опухолями" относится к боли, непосредственно вызванной опухолями, боли, вызванной лечением опухолей, боли, косвенно вызванной опухолями.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показано влияние комбинации агониста KOR и агониста MOR (соединение 5 и соединение 20) по настоящему изобретению на пороговую величину механического синдрома отмены у крыс в тесте на боль при разрезе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Иллюстративные экспериментальные решения для применения композиции по настоящему изобретению для облегчения и/или лечения боли обеспечены ниже, чтобы продемонстрировать благоприятную активность и полезные технические эффекты композиции по настоящему изобретению. Однако следует понимать, что следующие экспериментальные решения являются просто примерами настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Специалист в данной области техники, основываясь на положениях описания, может сделать подходящие модификации или изменения в технических решениях настоящего изобретения, не отступая от сущности и объема настоящего изобретения.

Пример 1. Получение соединения 5

Соединение 5 идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). Сдвиги ЯМР (δ) приведены в 10^-6 (млн^-1). ЯМР осуществляли на приборе Bruker AVANCE-400. Растворителями для определения служили дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), дейтерированный хлороформ (CDCl₃) и дейтерированный метанол (CD₃OD), а внутренним стандартом служил тетраметилсилан (ТМС).

МС определяли с помощью масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ИЭР) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).

Силикагельную пластину Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254 применяли в качестве пластины для тонкослойной хроматографии на силикагеле (ТСХ). Размер силикагельной пластины, применяемой при ТСХ, составлял от 0,15 до 0,2 мм, а размер силикагельной пластины, применяемой при очистке продукта, составлял от 0,4 мм до 0,5 мм.

В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно применяли силикагель Yantai Huanghai размером от 200 до 300 меш.

Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) или SFC-multigram (Berger Instruments Inc.) применяли для хиральной препаративной колоночной хроматографии.

Известные исходные материалы по настоящему изобретению могут быть получены известными в данной области способами или могут быть получены у ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. или Dari Chemical Company и т.д.

Если не указано иное, раствор относится к водному раствору.

Если не указано иное, температура реакции представляет собой комнатную температуру от 20 до 30°С.

Процесс реакции в примерах контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и система проявляющих растворителей, применяемая в реакциях, включала: A: систему дихлорметана и метанола, B: систему н-гексана и этилацетата, C: систему петролейного эфира и этилацетата, D: ацетон. Объемное соотношение растворителей регулировали в соответствии с полярностью соединений. Элюентная система в колоночной хроматографии и система проявляющих растворителей в тонкослойной хроматографии для очистки соединений включали: A: систему дихлорметана и метанола, B: систему н-гексана и этилацетата, C: систему дихлорметана и ацетона. Объемное соотношение растворителей регулировали в соответствии с полярностью соединений, и небольшое количество щелочного реагента, такого как триэтиламин, или кислотного реагента, такого как уксусная кислота, также может быть добавлено для корректировки.

Хроматограф, применяемый для осуществления высокоэффективной жидкостной хроматографии в примерах, представлял собой Gilson-281, хроматографическая колонка представляла собой Shim-pack PREP-ODS, приобретенная у Shimadzu, применяемая подвижная фаза представляла собой буферную систему трифторуксусной кислоты, т.е. воду (содержащую 0,05 % трифторацетат)-ацетонитрила.

Каждое из соединений в форме трифторацетатной соли в примерах может быть получено в свободном состоянии следующим общим способом: его трифторацетатную соль растворяли в подходящем растворителе (таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, ацетон и т.д.) и добавляли слабое основание (такое как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.) для доведения рН до нейтрального, раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали для получения свободного состояния.

4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Стадия 1

4-бензил 1-трет-бутил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-1,4-дикарбоксилат 1b

4-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту 1а (1,2 г, 0,0032 моль, полученную известным способом, раскрытым в "Bioorganic Medicinal Chemistry Letters", 2007, 7(9), 2448-2451"), бензилбромид (0,65 г, 0,0038 моль) и карбонат цезия (2,1 г, 0,0064 моль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией с элюирующей системой B с получением указанного в заголовке соединения 1b (800 мг, бесцветное вязкое вещество, выход: 53 %).

Стадия 2

Бензил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат гидрохлорид 1с

1b (800 мг, 1,71 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли 2 мл раствора 4М соляной кислоты в 1,4-диоксане. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенное указанное в заголовке соединение 1с (800 мг, светло-желтое вязкое вещество), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 3

(R)-Бензил 1-(2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексаноил)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат 1е

Неочищенное соединение 1c (800 мг, 1,97 ммоль) и (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановую кислоту 1d (926 мг, 1,97 ммоль, полученную известным способом, раскрытым в "ChemMedChem, 2015, 10(7), 1232-1239") растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида. Добавляли 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (1,12 г, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 3,94 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре реакционный раствор выливали в 2 Н раствор лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенное указанное в заголовке соединение 1е (1,6 г, желтое вязкое вещество), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 4

(R)-Бензил 1-(2-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексаноил)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат 1f

Неочищенное соединение 1е (1,6 г, 0,002 моль) растворяли в 10 мл дихлорметана и затем добавляли 10 мл пиперидина. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией с элюирующей системой A с получением указанного в заголовке соединения 1f (900 мг, светло-желтое твердое вещество, выход: 77 %).

Стадия 5

(R)-Бензил 2-((R)-2-(2-хлорацетамидо)-3-фенилпропионамидо)-4-метилпентаноат 1i

(R)-Бензил 2-((R)-2-амино-3-фенилпропанамидо)-4-метилпентаноат 1 г (500 мг, 1,36 ммоль, полученный способом, раскрытым в заявке на патент "US20110212882A1") и триэтиламин (275 мг, 2,72 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и затем по каплям добавляли хлорацетилхлорид (230 мг, 2 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре реакционный раствор выливали в воду и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 1i (500 мг, желтое вязкое вещество), который применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 6

(R)-Бензил 4-метил-2-((R)-3-фенил-2-(2-(((R)-2-фенилпропил)амино)ацетамидо)пропанамидо)пентаноат 5b

1i (500 мг, 1,12 ммоль) и (R)-2-фенилпропан-1-амин 5а (228 мг, 1,68 ммоль), полученный известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(39), 4793-4795") растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и затем добавляли йодид калия (372 мг, 2,24 ммоль) и карбонат калия (309 мг, 2,24 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 60 °С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 5b (600 мг, коричневое вязкое вещество), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 7

(9R,12R)-Бензил 9-бензил-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат 5с

Неочищенное соединение 5b (600 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана и затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (361 мг, 1,66 ммоль) и триэтиламин (222 мг, 2,2 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элюирующей системой A с получением указанного в заголовке соединения 5c (580 мг, светло-желтое вязкое вещество, выход: 82 %).

Стадия 8

(9R,12R)-9-бензил-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овая кислота 5d

5с (580 мг, 0,9 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и затем добавляли палладированный уголь (60 мг, каталитическое количество). После завершения добавления, реакционную систему продували водородом три раза и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенное указанное в заголовке соединение 5d (500 мг, светло-желтое вязкое вещество), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 9

Бензил 1-((9R,12R,15R)-9-бензил-15-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оил)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат 5e

Неочищенное соединение 5d (365 мг, 0,66 ммоль), 1f (393 мг, 0,66 ммоль), 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (376 мг, 0,99 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,99 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элюирующей системой A с получением указанного в заголовке соединения 5e (170 мг, светло-желтое твердое вещество, выход: 23 %).

Стадия 10

4-амино-1-((9R,12R,15R)-9-бензил-15-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оил)пиперидин-4-карбоновая кислота 5f

5е (80 мг, 0,0706 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, затем добавляли палладированный уголь (10 мг, каталитическое количество). После завершения добавления реакционную систему продували водородом три раза и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенное указанное в заголовке соединение 5f (60 мг, белое твердое вещество), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 11

Трифторацетат 4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оил)пиперидин-4-карбоновой кислоты 5g

Неочищенный продукт 5f (60 мг, 0,066 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана и затем добавляли 1 мл раствора 4М соляной кислоты в 1,4-диоксане. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 5g (30 мг, белое твердое вещество).

МС m/z (ИЭР): 708,6 [М+1].

Стадия 12

4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оил)пиперидин-4-карбоновая кислота 5

5g (30 мг, 0,028 ммоль) растворяли в 5 мл смешанного растворителя метанол/вода (об:об = 10:1), а затем добавляли твердый бикарбонат натрия (10 мг) для доведения рН до 7. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10 мл дихлорметана, перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали 10 мл дихлорметана и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 5 (17 мг, белое твердое вещество).

МС m/z (ИЭР): 708,6 [М+1].

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,33-7,19 (m, 10H), 4,90-4,84 (m, 2H), 4,64-4,61 (m, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 5H), 3,20-3,12 (m, 4H), 2,94-2,84 (m, 4H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 3H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 8H), 1,45-1,40 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 5H), 0,99-0,76 (m, 6H).

Пример 2. Получение соединения 20

Устройство, оборудование и материалы, необходимые для получения соединения 20, указаны в примере 1.

(1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин

Стадия 1

(S)-Терт-бутил (1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 11a

(S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин 10а (3 г, 20,41 ммоль), полученный в соответствии с известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie-International Edition, 45(28), 4641-4644, 2006") растворяли в 100 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (5,7 мл, 40,82 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,9 г, 22,45 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов реакционный раствор последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 11а (5,6 г) в виде светло-желтого масла, которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

МС m/z (ИЭР): 248,3 [М+1]

Стадия 2

(S)-Терт-бутил (4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 11b

Неочищенный (S)-трет-бутил (1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 11a (5,6 г, 20,41 ммоль) растворяли в 90 мл смешанного раствора ацетона и воды (об/об = 2:1), затем добавляли сульфат магния (5,5 г, 45,66 ммоль) и при перемешивании медленно добавляли перманганат калия (7,22 г, 45,66 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением системы н-гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке продукта 11b (3,1 г, выход 52 %) в виде не совсем белого твердого вещества.

МС m/z (ИЭР): 262,3 [М+1].

Стадия 3

Трет-бутил ((1S,4S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 14a

(S)-Терт-бутил (4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 11b (100 мг, 0,883 ммоль) растворяли в 5 мл толуола. Реакционный раствор охлаждали до 0 °С, добавляли (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин (0,1 мл, 0,076 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли боран-метилсульфид (0,88 мл, 0,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с системой дихлорметан/метанол с получением указанного в заголовке продукта 14a (60 мг, выход 60 %) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ИЭР): 208,3 [М-55].

Стадия 2

Трет-бутил ((1S,4S)-4-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 19a

Неочищенный трет-бутил ((1S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамат 14a (850 мг, 3,23 ммоль), оксид серебра (76 мг, 0,33 ммоль) и йодэтан (1,3 мл, 16,15 ммоль) растворяли в 30 мл дихлорметана и реакционный раствор перемешивали в течение 48 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 19а (800 мг) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

МС m/z (ИЭР): 236,1 [М-55]

Стадия 3

(1S,4S)-4-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин 19b

Неочищенное соединение 19a (698 мг, 2,4 ммоль) растворяли в 4 мл дихлорметана, затем добавляли 8 мл раствора 4М соляной кислоты в 1,4-диоксане. После перемешивания в течение 2 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, растирали с этилацетатом (30 мл) и фильтровали. Фильтрационный осадок растворяли в 20 мл смешанного раствора дихлорметана и метанола (об:об = 5:1). Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли для доведения рН реакционного раствора до значения от 7 до 8. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, промывали смешанным раствором дихлорметана и метанола (об:об = 5:1) (30 мл×2) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 19b (310 мг) в виде желтой жидкости, которую применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

МС m/z (ИЭР): 191,1 [М+1]

Стадия 4

(1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин 20

(R)-2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)ацетальдегид 5a (500 мг, 1,85 ммоль), полученный в соответствии со способом, раскрытым в заявке на патент "WO2012129495") и неочищенное соединение 19b (310 мг, 1,85 ммоль) растворяли в 30 мл дихлорметана, и смесь перемешивали в течение 40 минут, затем добавляли триацетоксиборгидриб натрия (980 мг, 4,63 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов реакционный раствор последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл×3) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с системой дихлорметан/метанол с получением указанного в заголовке продукта 20 (280 мг, выход 35 %) в виде желтого вязкого твердого вещества.

МС m/z (ИЭР): 435,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,74 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 4,30-4,33 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,70 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 2,82-2,85 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,39-2,41 (m, 4H), 2,30-2,33 (m, 4H), 1,85 (s, 2H), 1,48-1,52 (m, 6H), 1,27 (m, 3H).

Пример 3. Лечебное действие комбинации агониста KOR и агониста MOR по настоящему изобретению на боль при разрезе у крыс

Тестируемые соединения

Соединение 5 (полученное в соответствии со способом, описанным в Примере 1) и соединение 20 (полученное в соответствии со способом, описанным в Примере 2). Дозу соединения рассчитывали по исходным данным.

Тестируемые животные

Экспериментальные самцы крыс Wistar были приобретены у Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd. Масса тела крыс составляла от 140 до 160 г при покупке, и их содержали по 5 крыс на клетку, в условиях 12/12 часов регулировки цикла свет/темнота, при постоянной температуре 23 ± 1 °C, влажности от 50 до 60 % и свободном доступе к еде и воде. После покупки животных подвергали адаптивному кормлению в течении более 3 дней до начала эксперимента.

Устройство для проведения эксперимента

Electronic Von Frey: UGO BASILE, тип 38450.

Композиция раствора тестируемого соединения

Как соединение 5, так и соединение 20 получали с применением физиологического раствора.

Тестируемый способ

Крыс случайным образом разделили на следующие группы в зависимости от массы тела: контрольная группа (n = 10), модельная группа (n = 10) и группа, которой вводили лекарственное средство (n = 50). Группу, которой вводили лекарственное средство, разделили на следующие группы: группа соединение 20-0,03 мг/кг (n = 10), группа соединение 5-0,3 мг/кг (n = 10), группа соединение 5-0,1 мг/кг + соединение 20-0,03 мг/кг (n = 10), группа соединение 5-0,3 мг/кг + соединение 20-0,03 мг/кг (n = 10) и группа соединение 5-1 мг/кг + соединение 20-0,03 мг/кг (n = 10). Модельную группу и группу, которой вводили лекарственное средство, подвергали хирургическому вмешательству с разрезом. Во время операции крыс анестезировали изофлураном. Разрез (длиной 1 см), проходящий через кожу и фасцию, был сделан хирургическим лезвием № 10 в середине левой задней лапы. Кожу зашивали стерильным шелковым хирургическим швом 3-0. Поврежденный участок продезинфицировали мазью с антибиотиком и йодофором. Животных возвращали в их первоначальное место для восстановления в течение ночи. Через 24 часа лекарственное средство вводили через хвостовую вену, и контрольной группе и модельной группе дважды вводили физиологический раствор два раза с интервалом в 15 минут. Группе, которой вводили только соединение 20, внутривенно вводили соответствующую дозу соединения 20 и чистый растворитель для получения соединения 5. Группе, которой вводили только соединение 5, внутривенно вводили соответствующую дозу соединения 5 и чистый растворитель для получения соединения 20. Группе, которой вводили комбинацию, внутривенно вводили соответствующую дозу соединения 5, а затем внутривенно вводили соответствующую дозу соединения 20 через 15 минут. Порог механической боли в каждой группе измеряли с помощью устройства Electronic Von Frey через 30 минут после инъекции, чтобы оценить обезболивающее действие лекарственного средства на боль при хирургическом разрезе и ее интенсивность.

Представление данных и статистическая обработка

Экспериментальные данные выражали в виде среднего значения ± стандартное отклонение (стандартное отклонение). Статистические сравнения были выполнены с применением t-теста в программном обеспечении Excel. Данные между модельной группой и контрольной группой анализировали и сравнивали, чтобы определить наличие значимых статистических различий. #P менее 0,05 указывает на то, что существует значимое различие между модельной группой и контрольной группой, а ##P менее 0,01 указывает на то, что существует высоко значимое различие между модельной группой и контрольной группой. ΔP менее 0,05 указывает на то, что существует значимое различие между группой, которой вводили лекарственное средство, и модельной группой, а ΔΔP менее 0,01 указывает, что существует высоко значимое различие между группой, которой вводили лекарственное средство, и модельной группой. *P менее 0,05 указывает на то, что существует значимое различие между группой, которой вводили комбинацию лекарственных средств, и группой, которой вводили одно лекарственное средство, а **P менее 0,01 указывает, что существует высоко значимое различие между группой, которой вводили комбинацию лекарственных средств и группой, которой вводили одно лекарственное средство.

Результаты эксперимента

Результаты показаны на фигуре 1.

Экспериментальные выводы

Результаты эксперимента (Фигура 1, mpk - аббревиатура мг/кг) показали, что порог чувствительности контрольной группы крыс составлял 14,48 г, и порог чувствительности в модельной группе составлял 8,91 г. По сравнению с контрольной группой порог чувствительности в модельной группе был значительно снижен (P менее 0,05). После введения лекарственного средства по сравнению с модельной группой порог чувствительности в группе соединения 20-0,03 мг/кг (соединение 20, доза 0,03 мг/кг) значительно увеличился (P менеее 0,01) до 14,46 г, с увеличением на 62,3 %, порог чувствительности в группе соединения 5-0,3 мг/кг был значимо повышен (P менее 0,01) до 17,92 г, с увеличением на 101,1 %.

По сравнению с модельной группой, все комбинации соединения 20-0,03 мг/кг и соединения 5-0,1 мг/кг, соединения 5-0,3 мг/кг или соединения 5-1 мг/кг могут значимо увеличить (P менее 0,01) порог чувствительности у крыс до 17,96 г, 22,29 г или 33,46 г, с увеличением на 101,6 %, 150,1 % или 275,5 % соответственно, что указывает на зависимость доза-эффект агониста KOR. Комбинированные эффекты с тремя дозами были лучше, чем эффект одного соединения 20-0,03 мг/кг. Комбинация соединения 20-0,03 мг/кг и соединения 5-0,3 мг/кг или соединения 5-1 мг/кг имела статистически значимое различие (P менее 0,01).

По сравнению с одним соединением 5-0,3 мг/кг, комбинация соединения 20-0,03 мг/кг + соединения 5-0,1 мг/кг имела эквивалентное повышение порога чувствительности. Комбинированные эффекты соединения 20-0,03 мг/кг и соединения 5-0,3 мг/кг или соединения 5-1 мг/кг были лучше, чем действие одного соединения 5-0,3 мг/кг. Комбинация соединения 20-0,03 мг/кг и соединения 5-1 мг/кг имела статистически значимое различие (P менее 0,01).

Таким образом, введение крысе соединения 20-0,03 мг/кг отдельно или соединения 5-0,3 мг/кг отдельно имело хороший эффект уменьшения боли при разрезе (P менее 0,01). Кроме того, результаты тестирования группы комбинированного введения показали, что соединение 20 и соединение 5 оказывали синергическое действие, и совместное действие соединения 20 и соединения 5 было эффективнее, чем действие соединения, вводимого отдельно в той же дозе.

1. Применение комбинации эффективного количества агониста κ-опиоидного рецептора (KOR) и агониста μ-опиоидного рецептора (MOR) для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения травматической боли, характеризующееся тем, что агонист KOR представляет собой

,

и агонист MOR представляет собой

,

где массовое соотношение агониста KOR и агониста MOR составляет 1-50, доза введения агониста KOR составляет 0,005-0,5 мг, и доза введения агониста МOR составляет 0,001-0,01 мг.

2. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что травматическая боль выбрана из группы, состоящей из боли, вызванной хирургическим вмешательством, боли при переломе, ожоговой боли, боли при абдоминальной травме, боли при травме позвоночника, боли при травме грудного отдела и посттравматической головной боли.

3. Применение по п. 2, характеризующееся тем, что при травматической боли не применяют неопиоидные анальгетики или слабые опиоидные анальгетики и/или травматическая боль не чувствительна к неопиоидным анальгетикам или слабым опиоидным анальгетикам.

4. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что комбинация также содержит третий компонент, выбранный из группы, состоящей из опиоида, глюкокортикоида, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, анестезирующего средства, местного анестезирующего средства, антидепрессанта, антагониста кальциевых каналов, противосудорожного средства, блокатора бета-рецепторов надпочечников и стимулятора обезболивания.