Группа изобретений относится к ингибиторам энтеропептидазы и/или трипсина. Заявлено соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I): , где: A¹ и A² каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, имеющего по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидазаингибирующей активности и трипсинингибирующей активности; Z представляет собой мостик, который соединяет A¹ с A² и означает простую связь, C₆-C₁₂ ариленовую группу, -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-, -(CH₂-O-CH₂)_m-, -(CH₂)_m-(C₆-C₁₂арилен)-(CH₂)_m- или -(CH₂)_n-; m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 2 до 12; A¹ и A²имеют определенные структуры, или его фармацевтически приемлемая соль. Также раскрыта фармацевтическая композиция для ингибирования энтеропептидазы и/или ингибирования трипсина. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств определенного назначения. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 23 табл., 37 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых двуглавых соединений, обладающих протеаза-ингибирующей активностью, которые могут применяться в качестве лекарственных средств, и содержащих их фармацевтических композиций, в особенности новых соединений и содержащих их фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, а также способов получения таких соединений.

Предшествующий уровень техники

Белки, поступающие с пищей, разлагаются пищеварительными ферментами и в конце концов превращаются в аминокислоты или пептиды, усваиваемые организмом. Главной протеазой является трипсин. Энтеропептидаза представляет собой серин-протеазу, которая секретируется клетками слизистой в двенадцатиперстной кишке и превращает трипсиноген, секретируемый поджелудочной железой из белков пищи, в трипсин. Известно также, что трипсин воздействует на прекурсоры протеаз, такие как химотрипсиноген, прокарбоксипептидаза, проэластаза и проколипаза, активируя различные ферменты. Соответственно, считается, что соединение, которое ингибирует энтеропептидазу и/или трипсин, будет в результате подавлять расщепление и всасывание белков, подавлять всасывание липидов и снижать способность переваривать сахара, и благодаря этому может применяться в качестве терапевтического лекарственного средства против ожирения и в качестве противодиабетического лекарственного средства.

В Патентном документе 1 раскрыто, что соединения, которые ингибируют и энтеропептидазу, и трипсин, оказывают действие, направленное против ожирения. В Патентном документе 2 раскрыто, что соединения, которые обладают ингибирующим эффектом на энтеропептидазу, трипсин, плазмин, калликреин и т.п., оказывают действие, направленное против ожирения. В Патентном документе 3 раскрыто, что введение ингибиторов энтеропептидазы оказывает действие, направленное против ожирения, и улучшает состояние при диабете 2-го типа. В качестве соединения, обладающего трипсин-ингибирующей активностью и подходящего для применения в профилактике, смягчении и/или лечении панкреатита и рефлюксного эзофагита, в Патентном документе 4 раскрыт камостата мезилат, имеющий изображенную ниже формулу, который клинически применяется в лечении хронического панкреатита и рефлюксного эзофагита.

В качестве соединений, обладающих трипсин-ингибирующей активностью и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении заболеваний почек и заболеваний, протекающих с участием трипсина, в Патентных документах 5 и 6 раскрыты соединения гуанидинобензойной кислоты, но в них не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению. В качестве соединений, обладающих энтеропептидаза-ингибирующей активностью и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения и заболеваний, вызванных нарушенным метаболизмом жиров, в Патентном документе 2 раскрыты борсодержащие пептиды, но в нем не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению. В качестве соединений, обладающих серинпротеаза-ингибирующей активностью, в особенности энтеропептидаза-ингибирующей активностью и трипсин-ингибирующей активностью, и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения, диабета и т.п., в Патентных документах 7-9 раскрыты сложноэфирные производные гетероарилкарбоновой кислоты, но в них не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению. В качестве соединений, обладающих энтеропептидаза-ингибирующей активностью и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения, диабета и т.п., в Патентных документах 3 и 10-12 раскрыты гетероциклические соединения, но в них не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению.

Список процитированной литературы

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2006/050999 реферат

Патентный документ 2: WO 2009/071601 реферат

Патентный документ 3: WO 2015/122187 реферат

Патентный документ 4: JP S52-089640 A

Патентный документ 5: WO 2013/039187 реферат

Патентный документ 6: WO 2014/142219 реферат

Патентный документ 7: WO 2011/071048 реферат

Патентный документ 8: WO 2012/169579 реферат

Патентный документ 9: WO 2013/187533 реферат

Патентный документ 10: WO 2015/122188 реферат

Патентный документ 11: WO 2016/104630 реферат

Патентный документ 12: WO 2016/158788 реферат

Краткое описание изобретения

Задачи, на решение которых направлено изобретение

Настоящее изобретение касается новых двуглавых соединений, которые могут применяться для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, фармацевтических композиций с такими соединениями, а также способов их получения.

Способы решения поставленных задач

Авторы настоящего изобретения добросовестно исследовали соединения, имеющие энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или трипсин-ингибирующую активность, и показали, что после перорального введения в крови содержится очень малое их количество. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что двуглавые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, в которых две молекулы-ингибитора, имеющие по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности, соединены простой связью или подходящим мостиком, имеют прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или трипсин-ингибирующую активность, активно ингибируют энтеропептидазу и/или трипсин в кишечнике после перорального введения, содержатся в крови в очень малых количествах и могут применяться для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, в особенности для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения, что в итоге привело к настоящему изобретению.

В настощем изобретении описаны следующие пункты [1]-[29].

[1] Соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I):

где:

A¹ и A² каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, имеющего по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности; и

Z представляет собой мостик, который соединяет A¹ с A²]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение по п. [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ и A² каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, выбранной из следующей группы молекул-ингибиторов:

или молекулы-ингибитора, имеющей изображенную ниже общую формулу (II)

где:

кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу или гетероарильную группу;

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W представляет собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO₂-;

G представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

Y представляет собой -NG²G⁴, -NG²-L¹-COOH, -NG²-L¹-C(=O)-NH₂, -NG²-L¹-C(=O)-NG³-L²-COOH, -NG²-L¹-C(=O)-NG³-L²-C(=O)-NG³-L²-COOH, -NG²-L¹-C(=O)-NG³-L²-C(=O)-NH₂, -NG²-L³-OH или -NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH;

q представляет собой целое число от 1 до 6;

G² и G³ каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR³ группами, и -COOR³ группы;

G⁴ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или C₁-C₄ алкокси-C₁-C₄ алкильную группу;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

L¹ и L² каждый независимо представляют собой C₁-C₆ алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C₁-C₆ алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR⁴ группами, C₁-C₆ алкиленовую группу, замещенную C₇-C₁₂ аралкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C₁-C₄ алкилен-фениленовую группу или фенилен-C₁-C₄ алкиленовую группу;

L³ представляет собой C₁-C₄ алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR⁴ группами;

R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₄ алкильную группу, C₁-C₄ алкокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG²G⁴;

s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;

два или больше R⁵ и/или два или больше R⁶ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

или любой из R⁵ и любой из R⁶ могут быть объединены друг с другом с формированием C₁-C₄ алкиленокси-группы; и

Z представляет собой простую связь, ариленовую группу, гетероариленовую группу или C₂-C₃₀ алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR⁷-, -O-, -SiR⁸R⁹-, -SO_r-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляют собой C₁-C₄ алкильную группу, и r представляет собой целое число от 0 до 2).

[3] Соединение по п. [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ и A² каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, имеющей общую формулу (II).

[4] Соединение по любому из пп. [2]-[3] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ имеет структуру, представленную формулой

или

A² имеет структуру, представленную формулой

или

где:

кольцо B¹, кольцо B², кольцо C¹ и кольцо C² каждое независимо представляют собой арильную группу;

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X^1’ представляет собой -NG^Z-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

X^2’ представляет собой -SO₂-NG^Z-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или -COOR²;

G^Z представляет собой простую связь, которая соединяет X^1’ или X^2’ с Z;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-, -NG²¹-L³-O- или -NG²¹-G^4’-;

Y^1’ представляет собой -NG²¹H, -NG²¹-L¹¹-COOH или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-COOH;

Y² представляет собой -NG²²-, -C(=O)-L¹²-NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²-, -C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-, -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-, -O-L³-NG²²- или -G^4’-NG²²-;

Y^2’ представляет собой HNG²²-, HOOC-L¹²-NG²²- или HOOC-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

G²¹, G³¹, G²² и G³² каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR³ группами, и -COOR³ группы;

G^4’ представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу или C₁-C₄ алкиленокси-C₁-C₄ алкиленовую группу;

L¹¹, L²¹, L¹² и L²² каждый независимо представляют собой C₁-C₆ алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C₁-C₆ алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR⁴ группами, C₁-C₄ алкилен-фениленовую группу или фенилен-C₁-C₄ алкиленовую группу;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₄ алкильную группу или C₁-C₄ алкокси-группу;

s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;

два или больше R⁵ и/или два или больше R⁶ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

или любой из R⁵ и любой из R⁶могут быть объединены друг с другом с формированием C₁-C₄ алкиленокси-группы; и

символ означает точку присоединения к Z; и

Z представляет собой простую связь, ариленовую группу, гетероариленовую группу или C₂-C₃₀ алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR⁷-, -O-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, и R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу).

[5] Соединение по п. [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ имеет структуру, представленную формулой

или

A² имеет структуру, представленную формулой

или

Z представляет собой простую связь, C₆-C₁₂ ариленовую группу, -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-, -(CH₂-O-CH₂)_m-, -(CH₂)_m-(C₆-C₁₂арилен)-(CH₂)_m- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[6] Соединение по любому из пп. [4]-[5] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ имеет структуру, представленную формулой

или

, и

A² имеет структуру, представленную формулой

или

[7] Соединение по любому из пп. [4]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ имеет структуру, представленную формулой

A² имеет структуру, представленную формулой

[8] Соединение по любому из пп. [4]-[7], имеющее изображенную ниже общую формулу (III):

или изображенную ниже общую формулу (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[9] Соединение по п. [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X^1’ представляет собой -NG^Z-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

X^2’ представляет собой -SO₂-NG^Z-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или -COOR²;

G^Z представляет собой простую связь, которая соединяет X^1’ или X^2’ с Z;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

Y^1’ представляет собой -NG²¹H, -NG²¹-L¹¹-COOH или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-COOH;

Y^2’ представляет собой HNG²²-, HOOC-L¹²-NG²²- или HOOC-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

G^4’ представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу или C₁-C₄ алкиленокси-C₁-C₄ алкиленовую группу;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;

R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;

все R⁵ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[10] Соединение по п. [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X^1’ представляет собой -NG^Z-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

X^2’ представляет собой -SO₂-NG^Z-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или -COOR²;

G^Z представляет собой простую связь, которая соединяет X^1’ или X^2’ с Z;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L³-O-;

Y^1’ представляет собой -NG²¹H, -NG²¹-L¹¹-COOH или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-COOH;

Y² представляет собой -NG²²-, -C(=O)-L¹²-NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²-, -C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-, -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²- или -O-L³-NG²²-;

Y^2’ представляет собой HNG²²-, HOOC-L¹²-NG²²- или HOOC-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

G²¹, G³¹, G²² и G³² каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR³ группами, и -COOR³ группы;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;

L³ представляет собой C₁-C₂ алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR⁴ группами;

все R⁵ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-, -(CH₂-O-CH₂)_m-, -(CH₂)_m-бифенилен-(CH₂)_m- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[11] Соединение по п. [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый представляет собой атом водорода;

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X^1’ представляет собой -NG^Z-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)- или -SO₂-NG¹²-;

X^2’ представляет собой -SO₂-NG^Z-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

G^Z представляет собой простую связь, которая соединяет X^1’ или X^2’ с Z;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;

Y¹ представляет собой -NG²¹-;

Y^1’ представляет собой -NG²¹H;

Y² представляет собой -NG²²-;

Y^2’ представляет собой HNG²²-;

G²¹ и G²² каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;

все R⁵ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-, -(CH₂-O-CH₂)_m-, -(CH₂)_m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH₂)_m- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[12] Соединение по любому из пп. [4]-[7], имеющее изображенную ниже общую формулу (V):

где:

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

G^4’ представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу или C₁-C₄ алкиленокси-C₁-C₄ алкиленовую группу;

R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₄ алкильную группу или C₁-C₄ алкокси-группу;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[13] Соединение по п. [12], имеющее изображенную ниже общую формулу (VI):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[14] Соединение по п. [13] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₂ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый представляет собой атом водорода;

G²¹, G³¹, G²² и G³² каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR³ группами;

G^4’ представляет собой C₁-C₂ алкиленовую группу или C₁-C₂ алкиленокси-C₁-C₂ алкиленовую группу;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;

L¹¹, L²¹, L¹² и L²² каждый независимо представляют собой C₁-C₂ алкиленовую группу;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[15] Соединение по п. [14] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый представляет собой атом водорода;

W¹ и W² каждый представляет собой простую связь;

X¹ представляет собой -C(=O)-;

X² представляет собой -C(=O)-;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L³-O- или -NG²¹-G^4’-;

Y² представляет собой -NG²²-, -O-L³-NG²²- или -G^4’-NG²²-;

G²¹ и G²² каждый независимо представляют собой C₁-C₃ алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;

G^4’ представляет собой C₁-C₂ алкиленовую группу или C₁-C₂ алкиленокси-C₁-C₂ алкиленовую группу;

R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[16] Соединение по любому из пп. [1]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ имеет структуру, представленную формулой

A² имеет структуру, представленную формулой

где:

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-;

Y² представляет собой -NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²- или -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или C₁-C₄ алкокси-группу, или R⁵ и R⁶ могут быть объединены друг с другом с формированием C₁-C₄ алкиленокси-группы; и

символ

означает точку присоединения к Z; и

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[17] Соединение по п. [16] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ имеет структуру, представленную формулой

A² имеет структуру, представленную формулой

[18] Соединение по любому из пп. [1] и [16]-[17], имеющее изображенную ниже общую формулу (VII):

где:

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-;

Y² представляет собой -NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²- или -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[19] Соединение по п. [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;

W¹ и W² каждый представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-;

Y² представляет собой -NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²- или -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;

R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[20] Соединение по п. [19] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;

W¹ и W² каждый представляет собой C₁-C₂ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -O-C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)-O- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-;

Y² представляет собой -NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²- или -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

G²¹, G³¹, G²² и G³² каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR³ группы, и -COOR³ группы;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;

L¹¹, L²¹, L¹² и L²² каждый независимо представляют собой C₁-C₂ алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C₁-C₂ алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR⁴ группами, C₁-C₂ алкилен-фениленовую группу или фенилен-C₁-C₂ алкиленовую группу;

R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[21] Соединение по п. [20] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый представляет собой атом водорода;

W¹ и W² каждый представляет собой C₁-C₂ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;

Y¹ представляет собой -NG²¹-;

Y² представляет собой -NG²²-;

G²¹ и G²² каждый независимо представляют собой C₁-C₃ алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[22] Соединение по любому из пп. [1] и [16]-[17], имеющее изображенную ниже общую формулу (VIII):

где:

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-;

Y² представляет собой -NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²- или -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[23] Соединение по п. [22] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;

W¹ и W² каждый независимо представляют собой простую связь или C₁-C₂ алкиленовую группу;

X¹ представляет собой -C(=O)- или -NG¹¹-SO₂-;

X² представляет собой -C(=O)- или -SO₂-NG¹²-;

G¹¹ и G¹² каждый представляет собой атом водорода;

Y¹ представляет собой -NG²¹-, -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NH- или -NG²¹-L¹¹-C(=O)-NG³¹-L²¹-C(=O)-NH-;

Y² представляет собой -NG²²-, -NH-C(=O)-L¹²-NG²²- или -NH-C(=O)-L²²-NG³²-C(=O)-L¹²-NG²²-;

R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;

L¹¹, L²¹, L¹² и L²² каждый независимо представляют собой C₁-C₂ алкиленовую группу;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- или -(CH₂)_n-;

m представляет собой целое число от 1 до 6; и

n представляет собой целое число от 2 до 12.

[24] Соединение по п. [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ каждый представляет собой атом водорода;

W¹ и W² каждый представляет собой простую связь;

X¹ представляет собой -C(=O)-;

X² представляет собой -C(=O)-;

Y¹ представляет собой -NG²¹-;

Y² представляет собой -NG²²-;

G²¹ и G²² каждый независимо представляют собой C₁-C₃ алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;

Z представляет собой -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-; и

m представляет собой целое число от 1 до 6.

[25] Соединение по любому из пп. [1]-[7], выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;

(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;

(2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;

(2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;

(2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновая кислота;

(2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновая кислота;

(2S,2’S)-2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;

(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;

(2S,2’S)-2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота:

3,18-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;

2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарная кислота;

(3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовая кислота;

(3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовая кислота;

(3S,22S)-3,22-бис(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;

(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-тетракис(карбоксиметил)-3,30-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диовая кислота;

(3S,22S)-3,22-бис((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;

(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1- фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)азандиил))диянтарная кислота;

(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;

3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;

(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;

(2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;

(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;

3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиовая кислота;

(2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарная кислота;

(2S,13S)-3,12-бис(N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;

(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;

(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;

(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота;

(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота; и

(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-гуанидинобензоил)окси) бензоил)азандиил))диянтарная кислота

или его фармацевтически приемлемая соль.

[26] Соединение по любому из пп. [1]-[7], выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[27] Соединение по любому из пп. [1]-[26] или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие молекулярный вес 1000 или больше.

[28] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. [1]-[27] или его фармацевтически приемлемую соль.

[29] Фармацевтическая композиция по п. [28] для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения.

Эффект изобретения

Соединения, имеющие общую формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению имеют прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или прекрасную трипсин-ингибирующую активность, и имеют фармакокинетические свойства, позволяющие после перорального введения эффективно ингибировать энтеропептидазу и/или трипсин в кишечнике и содержаться в крови в очень малых количествах. Поэтому соединения, имеющие общую формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве средств для профилактики, смягчения и/или лечения различных заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, таких как ожирение. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью безопасности и менее выраженными побочными эффектами, вызываемыми содержанием в крови.

Пути практической реализации изобретения

Варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже. В настоящем тексте "соединение, имеющее общую формулу (I)" и т.п. именуется также "Соединение (I)" и т.п., соответственно. Различные заместители, определенные или проиллюстрированные ниже, опционально можно выбирать и комбинировать друг с другом. Варианты осуществления, создаваемые при опциональном выборе или комбинировании любых описанных ниже вариантов осуществления, также входят в объем настоящего изобретения.

Ниже приведены определения каждого термина, используемого в настоящей заявке.

Термин "ингибитор" в выражениях "ингибитор", "молекула-ингибитор" и "остаток ингибитора" при использовании в настоящем тексте означает соединение, имеющее по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности.

Термин "атом галогена" при использовании в настоящем тексте означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. Предпочтительные примеры атома галогена включают атом фтора и атом хлора.

Термин "C₁-C₄ алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-4 атомов углерода. Примеры C₁-C₄ алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу. Ее предпочтительные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и трет-бутильную группу.

Также термин "C₁-C₆ алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры C₁-C₆ алкильной группы включают группы, охватываемые описанной выше "C₁-C₄ алкильной группой", а также н-пентильную группу, изопентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу. Ее предпочтительные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.

Примеры более предпочтительных вариантов "C₁-C₄ алкильной группы" и "C₁-C₆ алкильной группы" включают C₁-C₃ алкильную группу (а именно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, и изопропильную группу, предпочтительно метильную группу, этильную группу и н-пропильную группу), и C₁-C₂ алкильную группу (а именно метильную группу и этильную группу, предпочтительно метильную группу).

Термин "C₁-C₄ алкиленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от описанной выше "C₁-C₄ алкильной группы". Примеры C₁-C₄ алкиленовой группы включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, этилметиленовую группу, диметилметиленовую группу и тетраметиленовую группу. Ее предпочтительные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу и тетраметиленовую группу.

Термин "C₁-C₆ алкиленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от описанной выше "C₁-C₆ алкильной группы". Примеры C₁-C₆ алкиленовой группы включают группы, охватываемые описанной выше "C₁-C₄ алкиленовой группой", а также пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу. Ее предпочтительные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

Примеры более предпочтительных вариантов "C₁-C₄ алкиленовой группы" и "C₁-C₆ алкиленовой группы" включают C₁-C₂ алкиленовую группу (а именно метиленовую группу и этиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу).

Термин "C₂-C₃₀ алкиленовая группа (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR⁷-, -O-, -SiR⁸R⁹-, -SO_r-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляют собой C₁-C₄ алкильную группу, и r представляет собой целое число от 0 до 2)" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей 2-30 атомов углерода, где одна или больше метиленовых групп в цепочке могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR⁷-, -O-, -SiR⁸R⁹-, -SO_r-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, и ее примеры включают -(CH₂-CH₂-C(=O))_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH₂-CH₂-NR⁷)_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH₂-CH₂-O)_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH₂-CH₂-SiR⁸R⁹)_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH₂-CH₂-SO_r)_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH₂-CH₂-арилен)_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH₂-CH₂-гетероарилен)_M-CH₂-CH₂- (где M представляет собой целое число от 1 до 9) и -(CH₂)_N- (где N представляет собой целое число от 2 до 30). Ее предпочтительные примеры включают -(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), -(CH₂-O-CH₂)_m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), -(CH₂)_m-(C₆-C₁₂ арилен)-(CH₂)_m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), и -(CH₂)_n- (где n представляет собой целое число от 2 до 12). Предпочтительные примеры -(CH₂)_m-(C₆-C₁₂ арилен)-(CH₂)_m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6) включают -(CH₂)_m-бифенилен-(CH₂)_m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), и ее более предпочтительные примеры включают -(CH₂)_m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH₂)_m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6).

Термин "фениленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от фенильной группы. Примеры фениленовой группы включают o-фениленовую группу, м-фениленовую группу и п-фениленовую группу. Термин "бифениленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образовавшуюся при связывании двух фениленовых групп простой связью. Примеры бифениленовой группы включают [1,1’-бифенил]-2,2’-диильную группу, [1,1’-бифенил]-3,3’-диильную группу и [1,1’-бифенил]-4,4’-диильную группу, и ее предпочтительные примеры включают [1,1’-бифенил]-3,3’-диильную группу.

Термин "арильная группа" при использовании в настоящем тексте означает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-12 атомов углерода в кольце (C₆-C₁₂), например C₆-C₁₁. Ее примеры включают моноциклические арильные группы, такие как фенильная группа; и необязательно частично насыщенные бициклические арильные группы, содержащие 9-12 атомов углерода в кольце (C₉-C₁₂), например C₉-C₁₁, например нафтильную группу, тетрагидронафтильную группу, инденильную группу и инданильную группу. Предпочтительные примеры арильной группы включают фенильную группу и нафтильную группу, и ее более предпочтительные примеры включают фенильную группу.

Термин "ариленовая группа" или "C₆-C₁₂ ариленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода из описанной выше "арильной группы".

Термин "гетероарильная группа" при использовании в настоящем тексте означает 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, и ее примеры включают 5-6-членные моноциклические гетероарильные группы, содержащие 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, такие как пирролильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа и триазинильная группа; 8-11-членные бициклические гетероарильные группы, содержащие 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, такие как индолильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, индазолильная группа, тетрагидроиндазолильная группа, бензофуранильная группа, дигидробензофуранильная группа, дигидроизобензофуранильная группа, бензотиофенильная группа, дигидробензотиофенильная группа, дигидроизобензотиофенильная группа, бензоксазолильная группа, дигидробензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, дигидробензотиазолильная группа, хинолильная группа, тетрагидрохинолильная группа, изохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа, нафтиридинильная группа, тетрагидронафтиридинильная группа, хиноксалинильная группа, тетрагидрохиноксалинильная группа и хиназолинильная группа. Ее предпочтительные примеры включают пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу и триазинильную группу, и ее более предпочтительные примеры включают пирролильную группу, фурильную группу и тиенильную группу.

Термин "гетероариленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от описанной выше "гетероарильной группы".

Термин "C₁-C₄ алкокси-группа" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, где описанная выше C₁-C₄ алкильная группа связана с окси-группой. Примеры C₁-C₄ алкокси-группы включают метокси-группу, этокси группу, н-пропокси-группу, изопропокси-группу, н-бутокси-группу, изобутокси-группу, втор-бутокси-группу и трет-бутокси-группу. Ее предпочтительные примеры включают метокси-группу, этокси-группу и н-пропокси-группу.

Термин "C₁-C₄ алкокси-C₁-C₄ алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает группу где описанная выше C₁-C₄ алкильная группа замещена C₁-C₄ алкокси-группой. Примеры C₁-C₄ алкокси-C₁-C₄ алкильной группы включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу, этоксиэтильную группу, н-пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, н-бутоксиметильную группу, изобутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу и трет-бутоксиметильную группу. Ее предпочтительные примеры включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу и этоксиэтильную группу.

Термин "C₁-C₄ алкиленокси-группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, где описанная выше C₁-C₄ алкиленовая группа связана с окси-группой. Примеры C₁-C₄ алкиленокси-группы включают метиленокси-группу, этиленокси-группу, метилметиленокси-группу, триметиленокси-группы, этилметиленокси-группу, диметилметиленокси-группу и тетраметиленокси-группу. Ее предпочтительные примеры включают этиленокси-группу, триметиленокси-группу и тетраметиленокси-группу.

Термин "C₇-C₁₂ аралкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает группу, где описанная выше C₁-C₆ алкильная группа замещена описанной выше арильной группой. Примеры C₇-C₁₂ аралкильной группы включают бензильную группу и фенетильную группу. Ее предпочтительные примеры включают бензильную группу.

Термин "любой атом водорода" в термине "группа образующаяся при удалении любого атома водорода или любой гидрокси-группы" при использовании в настоящем тексте означает любой атом водорода, связанный с атомом углерода, атомом азота или атомом кислорода.

Термин "любая гидрокси-группа" в термине "группа образующаяся при удалении любого атома водорода или любой гидрокси-группы" при использовании в настоящем тексте означает гидрокси-группу или гидрокси-группу в составе карбоксильной группы.

Термин "при комнатной температуре" при использовании в настоящем тексте означает температуру в диапазоне от 1 до 30°C, предпочтительно от 10 до 30°C.

Соединение (I)

Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В общей формуле (I),

Z представляет собой мостик, который соединяет A¹ с A², а также включает простую связь.

В приведенном выше определении, термин "остаток ингибитора" означает остаток ингибитора, в котором атом водорода или гидрокси-группа удалена из молекулы-ингибитора, имеющей по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности. Примеры такого ингибитора включают (но не ограничиваются только ими) соединения, раскрытые в Патентных документах 1-12, и соединения, синтезированные в настоящей заявке.

Кроме того, термин "мостик" означает структуру, которая соединяет два остатка, и его примеры включают линкеры.

В Соединении (I), A¹ и A² могут иметь одинаковую структуру или отличающиеся друг от другуа структуры.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения,

или молекулы-ингибитора, имеющей изображенную ниже общую формулу (II)

где:

кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу или гетероарильную группу;

R¹ каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C₁-C₄ алкильная группа);

W представляет собой простую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO₂-;

G представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или -COOR²;

R² представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;

q представляет собой целое число от 1 до 6;

G⁴ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или C₁-C₄ алкокси-C₁-C₄ алкильную группу;

s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;

два или больше R⁵ и/или два или больше R⁶ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

или любой из R⁵ и любой из R⁶ могут быть объединены друг с другом с формированием C₁-C₄ алкиленокси-группа; и

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A¹ и A² каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, имеющей общую формулу (II).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения,

A¹ имеет структуру, представленную формулой

или

A² имеет структуру, представленную формулой

или